TWI742181B

TWI742181B - 喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽、其消旋體或對映異構體、其製備方法、其藥物組合物及應用

Info

Publication number: TWI742181B
Application number: TW106135504A
Authority: TW
Inventors: 張志強; 王錫娟; 張學輝; 邱俊霞; 楊結合; 張曉凱; 姚鵬
Original assignee: 大陸商北京康辰藥業股份有限公司
Priority date: 2016-10-18
Filing date: 2017-10-17
Publication date: 2021-10-11
Also published as: US10723701B2; CA3040788A1; WO2018072614A1; JP2019531354A; US20190256470A1; KR102262280B1; SG11201903463PA; AU2017346104A1; EP3530654A4; JP6875537B2; EP3530654B1; KR20190066626A; CN109496212B; CN109496212A; CA3040788C; TW201815765A; EP3530654A1; AU2017346104B2

Abstract

本發明提供了一種如式(I)所示的一種喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，同時進一步公開了該化合物的製備方法及應用和含該喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽的製劑。這類化合物是蛋白激酶AXL及/或VEGFR2的抑制劑，可用於治療因這兩種激酶活性異常所引起的疾病，例如腫瘤等。

Description

喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽、其消旋體或對映異構體、其製備方法、其藥物組合物及應用

本申請要求2016年10月18日提交、申請號為201610909448.4的中國專利申請的優先權，其所公開的內容作為參考全文併入本申請。

本發明涉及有機化學及藥物化學領域，具體涉及喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽、其製備方法、以及包含該化合物的藥物組合物及其應用。

蛋白質激酶是一種磷酸轉移酶，其作用是將ATP的γ-磷酸基轉移到受質特定的氨基酸殘基上，使蛋白質磷酸化，發揮其生理生化功能。蛋白激酶是一類重要的激酶，在訊號傳遞中主要作用有兩個方面：其一是藉由磷酸化調節蛋白質的活性；其二是藉由蛋白質的逐步磷酸化，使訊號逐步放大，引起細胞反應。

蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤的增殖、凋亡、轉移等與細胞內外的一系列訊號傳遞通路中某個環節的異常密切相關，同時也是導致一系列其他與炎症或增殖反應有關的人類疾病，例如類風濕性關節炎、心血管和神經系統疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關，這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶聯受體之後的另一大類重要藥物標靶。

蛋白激酶家族由500多個成員組成，通常可分為蛋白質酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases or PTKs)及絲氨酸-蘇氨酸激酶(serine-threonine kinases)兩類。按照激酶在細胞中所處的位置，又可分為受體激酶(receptor kinases)及非受體激酶，又稱細胞內激酶。受體激酶一般屬酪氨酸激酶，也稱酪氨酸受體激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，這類受體激酶由細胞膜外部分、跨膜區及細胞質內部分組成，具有催化活性的激酶部分位於細胞質內。絲氨酸-蘇氨酸激酶絕大多數位於細胞內，屬非受體激酶或稱細胞質激酶(cytosolic kinases)。

RTKs家族中的典型代表為生長因子受體(growth factor receptors)，至少存在19個亞家族，以下是幾個主要的亞家族：

(a)HER家族酪氨酸受體激酶，包括表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor or EGFR)、HER2、HER3及HER4。EGFR為治療非小細胞肺癌的合成小分子藥Tarceva^®、Tykerb^®及單克隆抗體Erbitux^®的標靶。

(b)由胰島素受體(insulin receptor or IR)、類胰島素生長因子I型受體(insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R)及與胰島素受體相關的受體(insulin receptor-related receptor or IRR)組成。其中的IGF-1R是公認的抗癌標靶，但由於它與IR太相似，尤其是細胞內的激酶部分，其氨基酸序列為100%相同，抑制IGF-1R的活性，通常也會抑制IR的活性。有證據顯示IR也是有效的抗癌標靶，但因為抑制IR有導致血糖升高的風險，IR抑制劑用於抗癌需要找到效益與安全風險的平衡。

(c)血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及c-fms。其中c-KIT也是白血病治療藥物Gleevec^®的分子標靶，用於治療胃腸間質瘤。

(d)血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括FLT1(Fms-like tyrosine kinase 1或VEGFR1)、KDR(或VEGFR-2)及FLT4(或VEGFR3)。其中的成員為Sutent^®和Naxavar^®的分子標靶。

(e)纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4及7個配體FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及FGF7。其中的成員作為分子標靶的藥物還在臨床實驗階段。

(f)MET家族，包括c-Met或稱人類肝細胞生長因子受體(human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)及RON。其中c-Met在初始腫瘤的生長及轉移中扮演重要的角色。其作為分子標靶的藥物還處於臨床實驗階段。

(g)RET家族，RET是GDNF家族成員的受體，存在RET51、RET43和RET9異構物(isoforms)。其作為分子標靶的藥物還處於臨床實驗階段。

(h)Eph家族是酪氨酸受體激酶中最大的家族，由16個受體(EPHA1、EPHA2、EPHA3,EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6)和9個配體(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3)組成。這些成員在動物的發育中具重要作用，有些成員在腫瘤中扮演角色。

AXL是另一個重要的酪氨酸受體激酶，AXL也叫UFO/ARK/Tyro，其配體是維生素K依賴性的生長促進因子GAS6。AXL的首次發現是作為慢性髓細胞性白血病(CML)的轉化基因。AXL在轉移性結腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤中過度表達。抑制AXL的活性可達到抑制腫瘤生長、擴散和轉移的目的。

非受體激酶不存在細胞膜外部分及跨膜區部分，整個激酶處於細胞漿(enchylema)中。現在已知至少有24種非受體激酶分為11個亞家族，它們是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak及AcK亞家族。其中Src亞家族為最大，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2及Yrk激酶。更詳細的資料見Neet,K.；Hunter,T.Genes to Cells 1996,1,147-169及該文引用的文獻。雖然有幾個非受體激酶屬酪氨酸激酶，但絕大多數非受體激酶屬於絲氨酸-蘇氨酸激酶。其中的幾個成員是白血病治療藥物Gleevec^®及Sprycel^®的分子標靶。

如上所述，受體激酶及非受體激酶作為抗腫瘤標靶已經在臨床上及實際應用中得到充分的證明，多個抗腫瘤藥已經批准上市治療病人。除了腫瘤治療以外，抑制受體激酶及非受體激酶的異常活性還可用於治療包括但不限於以下疾病：銀屑病或稱牛皮癬、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病、與年齡有關的黃斑退化、風濕性關節炎及別的炎症、免疫系統疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟疾病等。因此繼續研發這些激酶的抑制劑是非常必要的。

本發明的目的是提供一種具有蛋白激酶抑制活性的喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽及其製備方法。

本發明的另一個目的是提供上述喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備治療因蛋白激酶異常活性引起的疾病的藥物的應用。

本發明又一個目的是提供一種包含上述喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽的能夠治療因蛋白激酶異常活性引起的疾病的藥物組合物。

本發明所採用的技術方案如下：一種喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物分子結構式如式(I)所示：

式中，V¹和V²分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；R表示氫、C_1-12烷基或C_1-12烷氧基，且R中的氫可選擇性地被G¹取代：L為C_1-12亞烷基，且L中的氫可選擇性地被G²取代；M選自：(a)氫、氘、C_2-12烷基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或C_3-12雜脂環基，且M中的氫可選擇性地被G³取代；或 (b)一價、二價、三價或四價金屬離子，較佳地為一價和二價金屬離子，更佳地為鋰、鈉、鉀、銣、銫、鎂、鈣、鍶、鋇離子；或(c)銨離子或質子化的有機胺，該有機胺包括但不限於C_1-12烷基、C_3-12環烷基或C_3-12雜脂環基取代的脂肪胺，這些脂肪胺可選擇性地被一個或多個鹵素或羥基取代；其中：G¹、G²及G³分別獨立地選自氫、氘、-CN、-CF₃、-CO₂H、鹵素、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、C_3-12雜脂環基、R¹O-、R¹R²N-、R¹S(=O)_m-、R¹R²NS(=O)_m-、R³C(=O)-、R¹R²NC(=O)-、R¹OC(=O)-、R³C(=O)O-、R¹R²NC(=O)O-、R³C(=O)NR¹-、R¹R²NC(=O)NR⁴-、R¹OC(=O)NR⁴-、R¹S(=O)_mNR⁴-、R¹R²NS(=O)_mNR⁴-、R¹R²NC(=NR⁵)NR⁴-、R¹R²NC(=CHNO₂)NR⁴-、R¹R²NC(=N-CN)NR⁴-、R¹R²NC(=NR⁵)-、R¹S(=O)(=NR⁵)NR⁴-或R¹R²NS(=O)(=NR⁵)-；R¹、R²、R³、R⁴及R⁵分別獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或C_3-12雜脂環基；當R¹和R²連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C_3-12雜脂環，所述C_3-12雜脂環可選擇性地包含O、N、S(=O)_m雜原子；且R¹、R²、R³、R⁴及R⁵中的氫可選擇性地被鹵素、CN、C_1-12烷基或C_3-12環烷基取代；m=0-2。

較佳地，本發明如式(I)所示的結構中：V¹和V²分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；R表示氫、C_1-12烷基或C_1-12烷氧基；L為C_1-12亞烷基；M選自：氫、氘、C_2-12烷基；或鋰、鈉、鉀、銣、銫、鎂、鈣、鍶、鋇離子；或(c)銨離子或質子化的有機胺，該有機胺包括C_1-12烷基、C_3-12環烷基或C_3-12雜脂環基取代的脂肪胺，這些脂肪胺可選擇性地被一個或多個鹵素或羥基取代。

較佳地，本發明如式(I)所示的結構中：V¹和V²分別獨立地選自氫、氘或鹵素；更佳地為V¹和V²同時為氫、氘或鹵素；且取代位點分別在各自所在六元環的2位和4位。

較佳地，本發明如式(I)所示的結構中：V¹和V²分別獨立地選自氫、氘或鹵素時，R為C_1-12烷氧基、L為C_1-12亞烷基。

較佳地，本發明如式(I)所示的結構中：V¹和V²分別獨立地選自氫或鹵素；R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；L為C_1-6亞烷基。

以及，在上述列舉的任一種情況下：本發明所述的如式(I)所示的喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，M選自氫、氘或C_2-6烷基；或如式(I)所示的喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，M選自鋰、鈉、鉀、鎂或鈣離子；或如式(I)所示的喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，M選自銨離子或質子化的甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、異丁胺、仲丁胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、二正丁胺、二異丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三仲丁胺、三叔丁胺、二異丙基乙基胺或2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇。

更具體而言，本發明所述如式(I)所示的喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為下列任意一種：2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽； 3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽； 4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽； 5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽； 7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽； 2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽； 3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽； 5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽； 6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽； 7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽； 3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽； 4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽； 5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽； 7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽； 2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽； 3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽； 5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽； 6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽；或 7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽。

本發明同時保護上述的任意一種喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽的消旋體或對映異構體。

本發明同時保護一種喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，該方法包括，但不限於由方案1所示的實驗步驟：

其中，化合物A-1可以按照WO2013/040801A1所公開的方法合成；其中，V¹、V²、R、L和M的指代同上文中關於該喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽中V¹、V²、R、L和M的限定一致。

如：V¹和V²分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；R表示氫、C_1-12烷基或C_1-12烷氧基，且R中的氫可選擇性地被G¹取代；L為C_1-12亞烷基，且L中的氫可選擇性地被G²取代；M選自： (a)氫、氘、C_2-12烷基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或C_3-12雜脂環基，且M中的氫可選擇性地被G³取代；或(b)一價、二價、三價或四價金屬離子，較佳地為一價和二價金屬離子，更佳地為鋰、鈉、鉀、銣、銫、鎂、鈣、鍶、鋇離子，給出化合物Ib；或(c)銨離子或質子化的有機胺，給出化合物Ic；該有機胺包括但不限於C_1-12烷基、C_3-12環烷基或C_3-12雜脂環基取代的脂肪胺，這些脂肪胺可選擇性地被一個或多個鹵素或羥基取代；RR表示氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或C_3-12雜脂環基，且RR中的氫可選擇性地被G⁴取代；LG表示有機化學中常見的離去基團，為F、Cl、Br、I、CH₃SO₃、CH₃CH₂SO₃、CH₃(CH₂)₂SO₃、(CH₃)₂CHSO₃、tert-BuSO₃、PhSO₃、o-CH₃PhSO₃、m-CH₃PhSO₃、p-CH₃PhSO₃、o-O₂NPhSO₃、m-O₂NPhSO₃、p-O₂NPhSO₃或CF₃SO₃中的任意一個；其中：G¹、G²、G³及G⁴分別獨立地選自氫、氘、-CN、-CF₃、-CO₂H、鹵素、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、C_3-12雜脂環基、R¹O-、R¹R²N-、R¹S(=O)_m-、R¹R²NS(=O)_m-、R³C(=O)-、R¹R²NC(=O)-、R¹OC(=O)-、R³C(=O)O-、R¹R²NC(=O)O-、R³C(=O)NR¹-、R¹R²NC(=O)NR⁴-、R¹OC(=O)NR⁴-、R¹S(=O)_mNR⁴-、R¹R²NS(=O)_mNR⁴-、R¹R²NC(=NR⁵)NR⁴-、R¹R²NC(=CHNO₂)NR⁴-、R¹R²NC(=N-CN)NR⁴-、R¹R²NC(=NR⁵)-、R¹S(=O)(=NR⁵)NR⁴-或R¹R²NS(=O)(=NR⁵)-；R¹、R²、R³、R⁴及R⁵分別獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或C_3-12雜脂環基；當R¹和R²連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C_3-12雜脂環，所述C_3-12雜脂環可選擇性地包含O、N、S(=O)_m雜原子；且R¹、R²、R³、R⁴及R⁵中的氫可選擇性地被鹵素、CN、C_1-12烷基或C_3-12環烷基取代；m=0-2。

「鹼(Base)」、「溶劑(Solvent)」、「水解(Hydrolysis)」和「成鹽反應(Salt formation)」的意思見“術語定義”部分，不構成對製備步驟保護範圍的限定。

本發明進一步涉及了一種包含喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。

上述藥物組合物除了喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽以外，進一步包含一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

上述藥物組合物的製劑形式為：口服劑、注射劑、肛塞劑、鼻孔吸入劑、滴眼劑或皮膚貼劑。

如式(I)所示喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽或包含該化合物的藥物組合物的應用，在於用於治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病。該激酶為AXL或/及VEGFR2。該疾病為腫瘤，包括實體瘤和液體腫瘤。

本發明化合物或/及包含該化合物的藥物組合物的應用中所述的腫瘤具體包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經中樞系統(CNS)贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一種或任意多種的組合。

一種治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病的藥物，包含上述任意一種或任意多種化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥，或上述任意一項中所述的任意一種或任意多種化合物的消旋體、對映異構體或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

本發明所述的藥物，除了喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽以外，進一步包含一種或多種藥學上可接受的載體或/及稀釋劑。

本發明上述任意一種藥物的製劑形式如下：(1)口服劑、(2)注射劑、(3)肛塞劑、(4)鼻孔吸入劑、(5)滴眼劑或(6)皮膚貼劑。

經過一系列的試驗證明，本發明喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽具有如下有益效果(1)藉由抑制激酶活性的試驗，可以看出本發明化合物對AXL和VEGFR2激酶具有很強的抑制作用；(2)藉由對動物的腫瘤抑制試驗可以看到，該類喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽可以顯著抑制腫瘤，且沒有明顯的毒性；(3)本發明所述的化合物可與其他抗腫瘤藥物共同使用從而起到協同(synergistic)或加成(additive)效應；(4)本發明中的化合物可以與其他的腫瘤療法，例如放射線療法、介入療法等一同使用。由此可見，本發明一種喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為一種有效治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病的藥物。

本發明所述化合物在治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病中，該腎癌為腎上腺癌、腎細胞癌、腎盂癌；膠質瘤為腦幹神經膠質瘤、神經內分泌膠質腫瘤、神經膠質瘤。

本發明所述化合物在治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病中，除腫瘤外還可以為銀屑病(或稱牛皮癬)、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病例如AMD、風濕性關節炎及別的炎症、免疫系統疾病例如自免疫疾病(例如，愛滋病等)、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟疾病、癲癇、神經退化性疾病，比如阿茲海默症、亨廷頓氏病、帕金森氏症等。

由本發明所述化合物組成的藥物組合物用於治療哺乳動物，如人類病人，因蛋白激酶異常活性引起的疾病。

本發明所述化合物(包括消旋體、對映異構體及別的立體異構體)或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥藉由製劑(formulation)過程，與適合的藥學上可接受的載體及藥學上常用的輔劑製備成利於給藥的藥物組合物。

本發明所述化合物組成的藥物給藥途徑可以為：(1)口服：例如片劑、膠囊等；(2)注射：例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等；(3)肛塞：例如栓劑、凝膠劑等；(4)鼻孔吸入：例如噴霧劑、氣霧劑等；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。也可使用藥物釋放系統，例如，脂質體(liposome)、緩釋技術、控釋技術等，其中較佳選用的方法為口服及注射，更佳選用的方法為口服。

本發明由所述化合物組成的藥物組合物的各種劑型可以採用醫藥工業常用的方法製備。例如，混合、溶解、制粒、研磨、乳化、膠囊、糖衣、冷凍乾燥、冷凍噴霧等。

本發明中的化合物在前述藥物組合物中的含量範圍為0.001-100%。該藥物組合物施用於包括人在內的哺乳動物的有效劑量為每日每千克體重0.1-500毫克，更佳的劑量為每日每千克體重使用1-100毫克。在這個有效劑量範圍內，本發明中的化合物發揮其抑制蛋白激酶活性及治療因異常蛋白激酶活性異常引起的疾病(例如癌症)的藥理作用。

本發明藥物的使用頻率依所使用的化合物或其藥物組合物及應用的疾病而有所變化，本發明中的藥物組合物通常是每日給藥1-6次，優化較佳的給藥頻率為每日給藥1-3次。

本發明所述藥物的包裝和保存和一般西藥類似，例如固體劑型的藥物可直接裝入玻璃、塑膠、紙質或金屬瓶中，瓶內最好放入乾燥劑等以保持藥物的品質；液體劑型的藥物一般裝入玻璃、塑膠或金屬瓶或軟管中；起霧劑型的藥物一般裝入耐壓的附有減壓閥等裝置的金屬或塑膠容器中。

術語的定義

以下為本發明中所涉及的術語定義。在本發明中使用的可變基團，例如R^a、R^b、g等只適用於本小節(即“術語的定義”部分)。

根據所屬技術領域具通常知識者的通常知識，化學反應多數情況下需要在溶劑中進行，製備本發明的化合物常用的溶劑(Solvent)包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、2,2,2-三氟乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、二氧六環、DME、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁醚、己烷、環己烷、甲苯、乙腈、DMF、DMSO或這些溶劑中的兩種或多種的組合。

本發明化合物的製備過程中，有些步驟需要在鹼(Base)的存在發生反應，所述的鹼包括但不限於有機鹼，例如，MeNH₂、Me₂NH、Me₃N、EtNH₂、Et₂NH、Et₃N、n-PrNH₂、n-Pr₂NH、n-Pr₃N、i-PrNH₂、i-Pr₂NH、i-Pr₃N、n-BuNH₂、n-Bu₂NH、n-Bu₃N、s-BuNH₂、s-Bu₂NH、s-Bu₃N、i-BuNH₂、i-Bu₂NH、i-Bu₃N、t-BuNH₂、t-Bu₂NH、t-Bu₃N、i-Pr₂NEt、2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇、環丙胺、二環丙胺、環丁胺、二環丁胺、環戊胺、二環戊胺、環己胺、二環己胺、吡啶、DBU、DABCO、四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、五乙基胍、嗎啉、1-甲基嗎啉、呱啶、1-甲基呱啶、1-乙基呱啶、呱嗪、1-甲基呱嗪、1-乙基呱嗪、1,4-二甲基呱嗪、1,4-二乙基呱嗪、吡咯烷、1-甲基吡咯烷、1-乙基吡咯烷、MeONa、MeOK、MeOLi、EtOLi、EtONa、EtOK、n-PrOLi、n-PrONa、n-PrOK、i-PrOLi、i-PrONa、i-PrOK、n-BuOLi、n-BuONa、n-BuOK、i-BuOLi、i-BuONa、i-BuOK、s-BuOLi、s-BuONa、s-BuOK、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe₃)₂、LiN(SiMe₃)₂、KN(SiMe₃)₂等。所述的鹼也包括但不限於無機鹼，例如，氨氣、氨水、LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、Cs₂CO₃、Rb₂CO₃、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、LiF、NaF、KF、RbF、CsF、K₃PO₃、K₂HPO₄、KH₂PO₄、Na₃PO₃、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、Li₃PO₃、Li₂HPO₄、LiH₂PO₄、NaH、LiH、KH、RbH、CsH、CaO、Ca(OH)₂、Ca₂CO₃、MgO、Mg(OH)₂、Mg₂CO₃等，或上述鹼中的兩種或多種的組合。

本發明化合物的製備過程中，有些步驟需要用到水解反應(Hydrolysis)，該反應一般是在鹼(Base)或酸(Acid)的存在下進行，所述的鹼的定義同上；所述酸包括但不限於HCO₂H、AcOH、TFA(三氟醋酸)、HCl(鹽酸)、H₂SO₄、HNO₃、H₃PO₄、p-TsOH、PhSO₃H、CSA、MsOH等或Lewis酸ZnCl₂、AlCl₃、BF₃.OEt₂等的一種或多種組合。

本發明化合物的製備過程中，有些步驟需要用到成鹽反應(Salt formation)，該反應是指羧酸化合物A-3與上述鹼(Base)發生反應生成羧酸鹽化合物Ib或Ic的過程。

製備本發明的化合物的反應通常在室溫下進行，但有時需要降低至-78℃或加熱至200℃；反應通常在前述的溶劑及溫度及常規攪拌條件下進行，但有時需要在微波爐中進行；當使用的鹼、試劑、催化劑對水或氧氣敏感時，反應需在無水無氧條件下進行，在這種情況下，不能使用質子性溶劑。

“溶劑合物”指本發明所述化合物與化學上常用的溶劑以共價鍵、氫鍵、離子鍵、凡得瓦力、絡合、包合等形成的穩定物質，該溶劑可以為：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、乙腈、乙醚、甲基叔丁醚等。

“水合物”指溶劑合物，其中的溶劑為水。

“前藥”指藉由化學合成或物理的方法將本發明中的化合物轉化為另一種化合物，並將該化合物給予哺乳動物後，在動物體內被轉化成本發明所述的化合物。利用“前藥”方法通常是為了克服藥物化合物本身不良或欠佳的物理化學性質或成藥性。

“消旋體、對映異構體、順反異構體及別的立體異構體”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由於原子之間的不同鍵結方式及空間安排順序而形成不同的化合物，這樣的化合物叫異構體或稱立體異構體。當這些立體異構體互為鏡像關係，即看起來很像，卻不能完全重合，就如左手與右手，這些化合物叫對映異構體。對映異構體的絕對構型通常用(R)-及(S)-或R-及S-來標示。具體確定對映異構體的絕對構型的規則見Chapter 4 of“Advanced Organic Chemistry,”4^th edition(by J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。(R)-及(S)-對映異構體對偏振光具有相反的旋轉作用，即左旋和右旋。當(R)-及(S)-對映異構體按1：1的比例混合或存在時，該混合物對偏振光沒有旋轉作用，這時該混合物稱為消旋體。

本發明所述化合物還可能存在互變異構體(tautomers)、旋轉異構體(rotamers)、順反異構體等，這些概念都可在J.March的“Advanced Organic Chemistry,”4^th edition中找到並得到理解。只要這些異構體具有與本發明所述化合物相同或類似的抑制AXL和/或VEGFR2活性的作用，這些異構體也涵蓋於本發明中。

本發明中的化合物被給予哺乳動物(例如人)後，據本領域的常識，有可能在動物體內被不同的酶代謝成各種代謝產物，只要這些代謝產物具有與本發明所述化合物類似的抑制AXL和/或VEGFR2活性的作用，這些代謝產物也涵蓋於本發明中。

“藥物組合物”指將本發明所述化合物中的一個、多個、藥學上可接受的鹽或溶劑合物或水合物或前藥與別的化學成分(例如藥學上可接受的載體或稀釋劑)混合製得的製劑。藥物組合物的目的是促進給動物給藥的過程。上述的藥物組合物中，除了包括藥學上可接受的載體外，還可以包括在藥(劑)學上常用的輔劑，例如：抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、保質劑、調色劑、增溶劑、增稠劑、表面活性劑、絡合劑、蛋白質、氨基酸、脂肪、糖類、維生素、礦物質、微量元素、甜味劑、色素、香精或它們的結合等。

“藥學上可接受的載體”或”稀釋劑”指藥物組合物中的非活性成分，可以是但不限於：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(例如乳糖、甘露醇等)、澱粉、環糊精、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝膠、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、氫化蓖麻油、多乙氧基氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

“烷基”指具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳氫化合物基團，例如C_1-12烷基指含最少1個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈基團。C₀烷基代表一個共價單鍵。本發明所述的烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。本發明所述的烷基有時也指“亞烷基”，亞烷基是指烷基失去一個氫原子形成的基團。烷基或亞烷基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“環烷基”或“環烷”指具有指定數目碳原子的單、雙或多環的碳氫化合物基團，雙環或多環時，可以以稠合(兩個環或多個環共用兩個相鄰的碳原子)或螺合(兩個環或多個環共用一個碳原子)的形式結合，例如C_1-12環烷基指含最少1個，最多12個的單、雙或多環的碳氫化合物基團。C₀環烷基代表一個共價單鍵。環烷基中可以包含不飽和的雙鍵或三鍵，但不具有完全共軛的π電子體系。本發明所述的環烷基有時也指亞環烷基，即環烷基失去一個氫原子形成的基團。本發明所述的環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環己基、環戊烯基、環庚三烯基、金剛烷等(舉例如表A)：

環烷基或環烷中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“雜脂環基”或“雜脂環”指由3至12個非氫環原子組成的單環、雙環或多環體系，其中至少一個環原子為選自O、N、S或P的雜原子，其餘環原子為碳原子，例如，C₈雜脂環基指的是由8個非氫環原子構成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個環原子選自O、N、S或P。這種環中除單鍵外，進一步可包含雙鍵或三鍵，但這些雙鍵或三鍵不構成全部共軛的芳香結構。這些單環、雙環或多環體系可以以稠環、橋環或螺環的形式存在。本發明所述的雜脂環基有時也指亞雜脂環基，即雜脂環基失去一個氫原子形成的基團。本發明中的雜脂環基或雜脂環包括但不限於：呱啶、嗎啉、呱嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氫吡啶、四氫呋喃、托品醇等(舉例如表B)：

雜脂環基或雜脂環中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“烯基”指包含至少兩個碳原子及至少一個雙鍵的直鏈或支鏈碳氫化合物基團，例如C_2-12烯基指含最少2個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈含至少一個雙鍵的不飽和基團。本發明中的烯基包括但不限於：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。

“炔基”指包含至少兩個碳原子及至少一個三鍵的直鏈或支鏈碳氫化合物基團，例如C_2-12炔基指含最少2個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈含至少一個三鍵的不飽和基團。本發明中的炔基包括但不限於：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。

“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

“烷氧基”指具有指定數目碳原子的烷基藉由氧原子與其他基團相連。本發明中的烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環戊氧基、環己氧基、異丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。

“環烷氧基”指具有指定數目碳原子的環烷基藉由氧原子與其他基團相連。本發明中的環烷氧基包括但不限於：環丙烷氧基、環丁烷氧基、環己烷氧基等。

“雜脂環氧基”指雜脂環基藉由氧原子與其他基團相連。本發明中的雜脂環氧基包括但不限於：呱啶-4基氧基、氧雜環丁烷-3-基氧基等。

“芳基”指由指定數目碳原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個環具有完全共軛的π電子體系並符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛。例如，C₆芳基指苯基。芳基也可以以伸芳基的形式出現，即芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的芳基包括但不限於：苯基、萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘等。芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“雜芳基”指由指定數目非氫環原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個環原子為選自O、N、S或P的雜原子，其餘環原子為碳原子，並且，其中至少一個環具有完全共軛的π電子體系並符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛，例如，C₅雜芳基指的是由5個非氫環原子構成的芳香環基團，其中至少一個環原子選自O、N、S或P。雜芳基也可以以亞雜芳基的形式出現，即雜芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的雜芳基包括但不限於：砒啶、砒碇酮、四氫砒碇酮、咪啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮雜吲哚、苯並咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹嚀等(舉例如表C)：

雜芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“含氮原子雜芳基”指雜芳基，但是該雜芳基中包含至少一個氮原子。本發明中的含氮原子雜芳基包括但不限於：吡啶基、喹啉基、吡嗪基、噠嗪基等。

“芳氧基”指芳基藉由氧原子與其他基團相連。本發明中的芳氧基包括但不限於：苯氧基、萘氧基等。

“雜芳氧基”指雜芳基藉由氧原子與其他基團相連。本發明中的雜芳氧基包括但不限於：4-吡啶氧基、2-噻吩氧基等。

“N-氧化物”指分子中的N原子與O原子藉由雙鍵相連，形成N=O或N⁺-O^-結構。

“氨基”指H₂N-或其中氫原子被取代的H₂N-，即R^aHN-及R^aR^bN-。

“oxo”或“氧基”指=O或-O-，即氧原子藉由雙鍵或單鍵與碳或N、S、P等雜原子相連接。被氧基取代的例子包括但不限於表D中所示物質：

“羥基”指-OH。

“硝基”指-NO₂。

“羧基”指-CO₂H。

“巰基”指-SH。

“烷基巰基”指烷基-S-。

“芳基巰基”指芳基-S-。

“羰基”指-C(=O)-。

“硫羰基”指-C(=S)-。

“C-醯胺基”指-C(=O)NR^aR^b。

“N-醯胺基”指C(=O)NR^a-。

“O-氨羰氧基”指-O-C(=O)NR^aR^b。

“N-氨羰氧基”指O-C(=O)NR^a-。

“O-硫代氨羰氧基”指-O-C(=S)NR^aR^b。

“N-硫代氨羰氧基”指O-C(=S)NR^a-。

“C-酯基”指-C(=O)OR^a。

“N-酯基”指C(=O)O-。

“乙醯基”指CH₃C(=O)-。

“磺醯基”指-SO₂R^a。

“三氟甲磺醯基”指CF₃SO₂-。

以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明，以便讀者進一步理解本發明所述化合物、其製備方法及有益效果等，但本發明的具體實施方式對本發明要求保護的內容不具有限制作用。

下面列出在實施例中出現的英文縮寫及相應的中文含義。如果實施例中出現沒有列於此的縮寫，則代表普遍接受的含義。

HPLC：高效能液相層析

g：克

mg：毫克

mol：莫耳

mmol：毫莫耳

nM：奈莫耳(濃度單位)

μM：微莫耳(濃度單位)

M：莫耳(濃度單位)

N：當量濃度

L：升

μL：微升

[M+H]⁺：質譜中的分子離子峰

m/z：質荷比

δ：化學位移

MeOH：甲醇

EtOH：乙醇

DMSO-d ₆：六氘代二甲基亞碸

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

TMS：四甲基矽烷

HCl：氯化氫或鹽酸

LiOH.H₂O：氫氧化鋰水合物

Ca(OH)₂：氫氧化鈣

KOH：氫氧化鉀

NaOH：氫氧化鈉

DBU：1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯

DABCO：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷

一般實驗條件：

核磁共振氫譜及碳譜於Varian 300或400MHz或Bruker 300或400MHz儀器上獲得(氘代DMSO，氘代氯仿，氘代甲醇等為溶劑，TMS為內標)。質譜由液相層析-質譜聯用儀獲得(採用ESI或APCI離子源ZQ4000，美國Waters公司)。紫外光譜由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度計測得。紅外光譜使用NICOLET6700紅外光譜分析儀(KBr壓片)。高效液相層析使用Waters 2695 ZORBAX高效液相色譜層析儀(Bx-C₈ 5μ 150×4.6mm色譜層析柱)或另外說明。熔點的測定使用Electrothermal數字式熔點儀IA9100，並且未校正。

起始原料、試劑及溶劑從下列供應商購買：Beta-Pharma；Shanghai PI Chemicals；AndaChem；Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,USA；Acros,Morris Plains,NJ,USA；Frontier Scientific,Logan,Utah,USA；Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA等或利用文獻報道的方法合成。除非特別指出，溶劑一般不經乾燥，而直接使用供應商的產品或經過分子篩乾燥。

實施例1

2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸(I-2)的製備，反應式如下：

往2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸甲酯(I-1,60mg,0.104mmol，按照WO2013/040801A1中描述的方法製備)的甲醇(1.0mL)和水(0.3mL)溶液中加入LiOH.H₂O(44mg,1.04mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1h，反應液用水稀釋、並用1N的HCl調節pH至4。過濾收集固體產物，並用乙腈洗，得到2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸(I-2)，26mg(產率：44%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=13.29(s,br,1 H),10.44(s,1 H),10.00(s,1 H),8.63(s,1 H),7.94(d,J=12.8Hz,1 H),7.66-7.46(m,5 H),7.37(s,1 H),7.18-7.14(m,2 H),6.66-6.62(m,1 H),4.97(s,2 H),4.02(s,3 H),1.49(d,J=6.8Hz,4 H)。質譜(ESI)m/z：564.1[M+H]⁺。

實施例2

2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽(1：1)(I-3)的製備，反應式如下：

往2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸(I-2,35mg,0.062mmol)的甲醇溶液(0.5mL) 中，加入Ca(OH)₂的水溶液(0.031N,1mL,0.031mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16h，用水稀釋，冷凍乾燥得到2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽(1：1)(I-3)，29mg(產率：80%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=10.49(s,1 H),10.11(s,1 H),8.42(d,J=4.5Hz,1 H),7.91-7.86(m,1 H),7.67-7.62(m,2 H),7.49-7.34(m,4 H),7.19-7.12(m,3 H),6.35(d,J=5.1Hz,1 H),4.40(s,2 H),3.94(s,3 H),1.46(s,4 H)。質譜(ESI)m/z：564.1[M+H]⁺。

實施例3

4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸(II-2)的製備，反應式如下：

往4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸甲酯(II-1,280mg,0.463mmol，按照WO2013/040801A1中描述的方法製備)的甲醇(3.0mL)和水(1.0mL)溶液中加入LiOH.H₂O(194mg,4.628mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1h，反應液用水稀釋、並用1N的HCl調節pH至4。過濾收集固體產物，並用乙腈洗，得到4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸(II-2)，191.3mg(產率：70%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=12.22(s,1 H),10.49(s,1 H),10.00(s,1 H),8.75(d,J=6.0Hz,1 H),7.97(d,J=12.8Hz,1 H),7.71(s,1 H),7.67-7.50(m,5 H),7.18-7.14(m,2 H),6.83(d, J=6.4Hz,1 H),4.25(t,J=6.4Hz,2 H),4.03(s,3 H),2.51-2.45(m,2 H),2.12-2.05(m,2 H),1.49(d,J=9.6Hz,4 H)。質譜(ESI)m/z：592.1[M+H]⁺。

實施例4

4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽(II-3)的製備，反應式如下：

往4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸(II-2,24mg,0.041mmol)的甲醇溶液(0.5mL)中，加入NaOH的水溶液(0.041N,1mL,0.041mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16h，用水稀釋，冷凍乾燥得到4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽(II-3)，23mg(產率：92%)，。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=10.45(s,1 H),10.10(s,1 H),8.47(d,J=5.4Hz,1 H),7.92(d,J=11.1Hz,1 H),7.69-7.40(m,6 H),7.20-7.12(m,2 H),6.42-6.40(m,1 H),4.18(t,J=6.6Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.37(d,J=6.9Hz,2 H),2.07-1.98(m,2 H),1.48(s,4 H)。質譜(ESI)m/z：592.1[M+H]⁺。

實施例5

4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽(II-4)的製備，反應式如下：

往4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸(II-2,24mg,0.041mmol)的甲醇溶液(0.5mL)中，加入2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇的甲醇溶液(0.041N,1mL,0.041mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16h，用水稀釋，冷凍乾燥得到4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽(II-4)，27mg(產率：93%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=10.41(s,1 H),10.03(s,1 H),8.47(d,J=5.1Hz,1 H),7.94-7.87(m,1 H),7.68-7.39(m,6 H),7.19-7.12(m,2 H),6.43-6.41(m,1 H),5.12(br,2 H),4.18(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.44(s,6 H),2.50-2.42(m,2 H),2.09-2.00(m,2 H),1.48(s,4 H)。質譜(ESI)m/z：592.1[M+H]⁺。

實施例6

5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸(III-2)的製備，反應式如下：

往5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸甲酯(III-1,220mg,0.354mmol，按照WO2013/040801A1中描述的方法製備)的甲醇(3.0mL)和水(1.0mL)溶液中加入LiOH.H₂O(149mg,3.54mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1h，反應液用水稀釋、並用1N的HCl調節pH至4。過濾收集固體產物，並用乙腈洗，得到5-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸(III-2)，184mg(產率：85%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=12.12(s,1 H),10.51(s,1 H),10.01(s,1 H),8.76(d,J=6.0Hz,1 H),8.00-7.96(m,1 H),7.71(s,1 H),7.67-7.51(m,5 H),7.19-7.15(m,2 H),6.83(d,J=6.4Hz,1 H),4.24(t,J=6.4Hz,2 H),4.03(s,3 H),2.37-2.33(m,2 H),1.90-1.86(m,2 H),1.76-1.70(m,2 H),1.53-1.47(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：606.1[M+H]⁺。

實施例7

5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽(III-3)的製備，反應式如下：

往5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸(III-2,24mg,0.040mmol)的甲醇溶液(0.5mL)中，加入KOH的水溶液(0.040N,1mL,0.040mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16h，用水稀釋，冷凍乾燥得到5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽(III-3)，24mg(產率：94%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=10.35(s,br,2 H),8.47(d,J=5.4Hz,1 H),7.94-7.89(m,1 H),7.68-7.38(m,6 H),7.19-7.13(m,2 H),6.42-6.40(m,1 H),4.15(t,J=6.3Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.28-2.21(m,2 H),1.87-1.66(m,4 H),1.47(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：606.1[M+H]⁺。

實施例8

5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽(III-4)的製備，反應式如下：

往5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸(III-2,24mg,0.040mmol)的甲醇(0.3mL)及水(0.5mL)溶液中，加入三乙基胺的乙腈溶液(0.040N,1mL,0.040mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16h，用水稀釋，冷凍乾燥得到5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽(III-4)，24mg(產率：86%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=12.07(s,1 H),10.40(s,1 H),10.02(s,1 H),8.49(d,J=5.1Hz,1 H),7.94-7.89(m,1 H),7.67-7.40(m,6 H),7.19-7.13(m,2 H),6.44(d,J=4.5Hz,1 H),4.17(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.12-3.06(m,2.5 H),2.34(d,J=6.9Hz,1 H),2.28-2.21(m,2 H),1.87-1.68(m,4 H),1.48(m,4 H),1.19(t,J=7.2Hz,2.5 H)。質譜(ESI)m/z：606.1[M+H]⁺。

實施例9

6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸(IV-2)的製備，反應式如下：

在攪拌下，往6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸甲酯(IV-1,35.0g,55.2mmol，按照WO2013/040801A1中描述的方法製備)的乙醇(350mL)溶液中滴加NaOH(4.4g,110mmol)，滴加完成後，加入水(50mL)。所得混合物在20-25℃溫度下攪拌18h，反應液用水(100mL)稀釋、攪拌20min，用1N的HCl調節pH至3-4。減壓濃縮反應混合物，蒸餾出大約300mL的乙醇。過濾收集固體產物，得到28.4g粗產物，用矽膠柱色譜純化(洗脫劑：乙酸乙酯：甲醇=1：1,v/v)得到6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸(IV-2)，9.6g(產率：28.1%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.17(d,J=8.0Hz,1 H),7.81(dd,J=2.8,13.4Hz,1 H)7.62(m,2 H),7.51(m,4 H),7.39(t,J=2.4Hz,2 H),6.44(d,J=20.0Hz,1 H),4.13(t,J=8.5Hz,2 H),3.85(s,3 H),2.27(t,J=4.0Hz,2 H),1.83(m,2 H),1.68-1.46(m,8 H)。質譜(ESI)m/z：620.2[M+H]⁺。

實施例10

6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽(IV-3)的製備，反應式如下：

往6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸(IV-2,500mg,0.807mmol)的乙醇溶液(20mL)中，加入NaOH(34.29mg,0.857mmol)的水溶液(5mL)，所得混合物在室溫下攪拌30min，減壓蒸餾(溫度控制在40℃)得到6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽(IV-3)，617.2mg(產率：96%)。質譜(ESI)m/z：620.2[M+H]⁺。

實施例11

6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽(IV-4)的製備，反應式如下：

往6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸(IV-2,500mg,0.807mmol)的乙醇溶液(20mL)中，加入KOH(55.44mg,0.988mmol)的水溶液(5mL)，所得混合物在室溫下攪拌30min，減壓蒸餾(溫度控制在40℃)得到6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽(IV-4)，555.46mg(產率：100%)。質譜(ESI)m/z：620.2[M+H]⁺。

實施例12

6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽(1：1)(IV-5)的製備，反應式如下：

往6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸(IV-2,500mg,0.807mmol)的乙醇溶液(20mL)中，加入Ca(OH)₂(30.245mg,0.408mmol)的水溶液(5mL)，所得混合物在室溫下攪拌30min，減壓蒸餾(溫度控制在40℃)得到6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽(1：1)(IV-5)，309.19mg(產率：58%)。質譜(ESI)m/z：620.2[M+H]⁺。

實施例13

6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽(IV-6)的製備，反應式如下：

往6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸(IV-2,500mg,0.807mmol)的乙醇溶液(20mL)中，加入2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇的(102.75mg,0.848mmol)的水溶液(5mL)，所得混合物在室溫下攪拌1h，減壓蒸餾(溫度控制在40℃)得到淺黃色油狀物，乾燥得到6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽(IV-6)，394.11mg(產率：66%)。質譜(ESI)m/z：620.2[M+H]⁺。

實施例14

7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸的製備，反應式如下：

將7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸甲酯(VI-1，1.0g,1.53mmol)的乙醇(10mL)溶液，加入氫氧化鉀(86.4mg)的水(2mL)溶液，所得混合物於室溫攪拌5小時。調節反應液pH值至3左右。乙酸乙酯萃取反應液，萃取液減壓蒸乾即得目標產物(VI-2)，715mg，收率74%。質譜(ESI)m/z：635.4[M+H]⁺。

實施例15

7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸的製備，反應式如下：

將7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸甲酯(VII-1，1.0g,1.51mmol)的乙醇(10mL)溶液，加入氫氧化鉀(84.3mg)的水(2mL)溶液，所得混合物於室溫攪拌4.5小時。調節反應液pH值至3左右。乙酸乙酯萃取反應液，萃取液減壓蒸乾即得目標產物(VII-2)，700mg，收率71%。質譜(ESI)m/z：651.1[M+H]⁺。

實施例16

7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣的製備，反應式如下：

將7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸(VIII-1，1.0g,1.54mmol)的乙醇(10ml)溶液，加入氫氧化鈣(43.1mg)的水(5mL)溶液，所得混合物於50℃左右攪拌4小時。反應液減壓蒸乾即得目標產物(VIII-2)，909mg，收率90%。

實施例17

2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-異丙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸的製備，反應式如下：

將2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-異丙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸甲酯(IX-1，800mg,1.32mmol)的乙醇(12mL)溶液，加入氫氧化鉀(147.8mg)的水(5mL)溶液，所得混合物於室溫攪拌4小時。調節反應液pH值至3左右。乙酸乙酯萃取反應液，萃取液減壓蒸乾即得目標產物(IX-2)，633mg，收率81%。質譜(ESI)m/z：593.3[M+H]+。

實施例18

2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀的製備，反應式如下：

將2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸(X-1，500mg,0.865mmol)的乙醇(10mL)溶液，加入氫氧化鉀(57.0mg)的水(5mL)溶液，所得混合物於室溫攪拌4小時。反應液減壓蒸乾即得目標產物(X-2)，513mg，收率96%。

實施例19

2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽的製備，反應式如下：

往2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸(XI-1,500mg,0.865mmol)的乙醇溶液(15mL)中，加入2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇(105mg,0.865mmol)的水溶液(5mL)，所得混合物在室溫下攪拌3h。反應液減壓蒸乾，得目標產物(XI-2)，450mg(產率：74%)。

實施例20

對AXL和VEGFR2激酶的生化抑制活性：本發明中化合物抑制AXL和VEGFR2激酶的生化IC₅₀值由ProQinase GmbH公司(Breisacher Str.117,D-79106 Freiburg,Germany.www.proqinase.com)測定。具體步驟如下：首先，將本發明所述的化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，配製成1x10^-3M的原液備用。採用半-對數序列稀釋(serial semi-logarithmic diluton)成10個不同的濃度(1x10⁵M至3x10^-10M)。

AXL和VEGFR2的生化活性由放射性蛋白激酶測定方法(33PanQinase® Activity Assay)測定。試驗使用Perkin Elmer(Boston,MA,USA)生產的FlashPlates^TM 96孔板進行，反應體積50μL。反應混合物由以下四步藉由滴管加入：(1)20μL的緩衝液(標準緩衝液)；(2)5μL的ATP水溶液； (3)5μL的化合物(10% DMSO溶液)；(4)10μL的受質/10μL的激酶溶液。

測定溶液含70mM的HEPES-NaOH，pH=7.5、3mM的MgCl₂、3mM的MnCl₂、3μM的原釩酸鈉(Na-orthovanadate)、1.2mM的DTT、50μg/mL的PEG₂₀₀₀₀、ATP(其濃度與激酶的K_m相同，並且因不同的激酶而不同)、[γ-³³P]-ATP(大約4x10⁵cpm/孔)、激酶和受質。

每一孔中激酶和受質的用量總結在表1中：

反應在30℃進行60分鐘，加入50μL的2%(v/v)磷酸終止反應。板孔中的反應混合物吸出，用200μL的0.9%(w/v)NaCl溶液洗兩次。參入³³P的量(incoporation of ³³P)用微孔板閃爍計數器(microplate scintillation counter)測定。

測定結果總結於表2中：

由上述數據可看出，本發明所述的化合物對AXL和VEGFR2兩種激酶具有很強的抑制活性，其抑制AXL的IC₅₀值介於6.08-55.3nM之間，同時，抑制VEGFR2的IC₅₀值介於6.56-24.5nM之間。因而，本發明中的化合物可以用於治療因這些激酶的異常活性引起的疾病，例如，腫瘤等。

實施例21：藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)

實施例1製備的化合物：100；乳糖，Ph EUR：182.75；羧甲基纖維素鈉：12.0；玉米澱粉漿(5w/v%)：2.25；硬脂酸鎂：3.0；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例22：藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)

實施例5製備的化合物：100，其它物質含量同實施例21；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例23：藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)

實施例9製備的化合物：50；乳糖，Ph EUR：223.75；羧甲基纖維素鈉：6.0；玉米澱粉：15.0；聚乙烯吡咯烷酮(5w/v%)：2.25；硬脂酸鎂：3.0；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例24：藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)

實施例9製備的化合物：50，其它物質含量與實施例23相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例25：藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)

實施例13製備的化合物：1.0；乳糖，Ph EUR：93.25；羧甲基纖維素鈉：4.0；玉米澱粉漿(5w/v%)：0.75；硬脂酸鎂：76；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例26：藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)

實施例13製備的化合物：1.0，其它物質含量與實施例25相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例27：藥物組成及製劑：膠囊(毫克/膠囊)

實施例7製備的化合物：10.0；乳糖，Ph EUR：488.5；鎂：1.5；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例28：藥物組成及製劑：膠囊(毫克/膠囊)

實施例2製備的化合物：10.0，其它物質含量與實施例27相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例29：藥物組成及製劑：注射劑(50毫克/毫升)

實施例6製備的化合物：5%；1M氫氧化鈉溶液：15%；0.1M鹽酸溶液(調節pH=7.6)；聚乙二醇400：5%；注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例30：藥物組成及製劑：注射劑(50毫克/毫升)

實施例12製備的化合物：5%，其它物質含量與實施例29相同，最後用注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例31：藥物組成及製劑：注射劑(10毫克/毫升)

實施例11製備的化合物：1%；磷酸氫二鈉BP：3.6%；0.1M氫氧化鈉溶液：15%；注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例32：藥物組成及製劑：注射劑(10毫克/毫升)

實施例9製備的化合物：1%，其它物質含量與實施例31相同，注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例33：藥物組成及製劑：注射劑(1毫克/毫升)(pH調節至6)

實施例6製備的化合物：0.1%；磷酸氫二鈉BP：2.26%；檸檬酸：0.38%；聚乙二醇400：3.5%；注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例34：藥物組成及製劑：注射劑(1毫克/毫升)(pH調節至6)

實施例10製備的化合物：0.1%，其它物質的含量與實施例33相同，最後用注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例35：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例1製備的化合物：10；失水山梨醇油酸酯：13.5；三氯氟甲烷：910.0；二氯二氟甲烷：490.0；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例36：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例3製備的化合物：10，其它物質含量與實施例35相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例37：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例4製備的化合物：0.2；失水山梨醇油酸酯：0.27；三氯氟甲烷：70.0；二氯二氟甲烷：280.0；二氯四氟乙烷：1094.0；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例38：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例7製備的化合物：0.2，其它物質含量與實施例37相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例39：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例8製備的化合物：2.5；失水山梨醇油酸酯：3.38；三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；二氯四氟乙烷：191.60；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例40：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例11製備的化合物：2.5，其它物質含量與實施例39相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例41：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例4製備的化合物：2.5；大豆卵磷脂：2.7；三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；二氯四氟乙烷：191.60；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例42：藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)

實施例13製備的化合物：2.5，其它物質含量與實施例41相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例43：藥物組成及製劑：軟膏(/毫升)

實施例1製備的化合物：40毫克；乙醇：300微升；水：300微升；1-十二烷基氮雜環庚酮：50微升；丙二醇：至1毫升；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

實施例44：藥物組成及製劑：軟膏(/毫升)

實施例7製備的化合物：40毫克，其它物質含量與實施例43相同；適用人群：適用於各種因AXL及/或VEGFR2蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。

上述實施例中的實施方案可以進一步組合或者替換，且實施例僅僅是對本發明的較佳的實施例進行描述，並非對本發明的構思和範圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的前提下，所屬技術領域具有通常知識者對本發明的技術方案作出的各種變化和改進，均屬本發明的保護範圍。

Claims

一種喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物的分子結構式如式(I)所示：
式中，V¹和V²分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-6烷基以及C_1-6烷氧基；R表示氫、C_1-12烷基或C_1-12烷氧基；L為C_1-12亞烷基；M選自：(a)氫以及氘；(b)鋰、鈉、鉀、鎂以及鈣離子；以及(c)銨離子以及質子化的有機胺，所述有機胺包括選自C_1-12烷基取代的脂肪胺，該脂肪胺可選擇性地被一個或多個羥基取代。
如請求項1所述之喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，其中V¹和V²同時為氫、氘或鹵素；且取代位點分別在各自所在六元環的2位和4位。
如請求項1所述之喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，其中V¹和V²分別獨立地選自氫或鹵素；R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；L為C_1-6亞烷基。
如請求項1所述之喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，其中M選自銨離子或質子化的甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、異丁胺、仲丁胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、二正丁胺、二異丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三仲丁胺、三叔丁胺、二異丙基乙基胺或2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇。
如請求項1所述之喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為下列任意一種：2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽； 2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-7氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽； 5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(3-氯苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽； 2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽； 4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸； 7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽；2-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽； 3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽；3-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽；5-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽； 6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽；7-[[4-[2-氯-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鋰鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈉鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鉀鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鎂鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸鈣鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸銨鹽； 2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸三乙基銨鹽；2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鋰鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈉鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鉀鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鎂鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸鈣鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸三乙基銨鹽；3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丙酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鋰鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈉鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鉀鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鎂鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸鈣鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸三乙基銨鹽；4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鋰鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈉鹽； 5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鉀鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鎂鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸鈣鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸三乙基銨鹽；5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鋰鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈉鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鉀鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鎂鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸鈣鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸三乙基銨鹽；6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]己酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鋰鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈉鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鉀鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鎂鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸鈣鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸銨鹽；7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸三乙基銨鹽；或 7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲醯基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-乙氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸-1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨鹽。
一種如請求項1-5任一項所述之喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽的消旋體或對映異構體。
一種藥物組合物，包含：如請求項1-5任一項所述之喹啉基取代的羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽，或如請求項6所述之消旋體或對映異構體。
如請求項7所述之藥物組合物，更包含一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
如請求項7所述之藥物組合物，其中該藥物組合物的製劑形式為口服劑、注射劑、肛塞劑、鼻孔吸入劑、滴眼劑或皮膚貼劑。
一種如請求項7所述之藥物組合物在製備治療因蛋白激酶異常活性所引起疾病之藥物的應用，其中該蛋白激酶為AXL或/及VEGFR2。
一種如請求項10所述的應用，其中該疾病為腫瘤。
一種如請求項11所述的應用，其中該腫瘤包括實體瘤和液體瘤。
一種如請求項11所述之應用，其中該腫瘤包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經中樞系統贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤和淋巴瘤中的一種或任意多種的組合。