TWI737366B - 良性顫抖症之風險評估方法 - Google Patents

Abstract

本發明係提供一種良性顫抖症之風險評估方法，包含使用運動測量模組數位化對象進行預定動作的顫抖程度；以及使用腦功能核磁造影模組評估對象的腦部功能；其中對象的顫抖程度及腦部功能評估之量化分數越高即表示原發性顫抖症之風險越高。

Description

良性顫抖症之風險評估方法

本發明涉及一種顫抖症之風險評估方法，具體而言，涉及一種針對良性原發性顫抖症(Benign Essential Tremor)之風險評估方法。

震顫的臨床分類是基於病史，震顫的特點，相關的神經系統和全身症狀，而且在某些情況下，須進一步的測試。國際帕金森和運動障礙學會提出了一種臨床和病因分類方法。在此框架上可以定義當前公認的和新的顫抖症候群。原發性顫抖症是一種原發性的神經系統疾病，由於動作時拮抗肌的交替或同步收縮所造成，引起身體一個或多個部位某些肌肉群的不自主但有節奏的晃動。活動顫抖(Action tremor)則是其中最常見的類型，部分患者會表現出如動作性顫抖(Kinetic tremor)的特徵，尤其是在進行自主活動時，會產生注意震顫，例如在把水瓶中的水倒到杯子裡、舉起水杯喝水、拿筆寫字、或是進行繪螺旋圖時；另外有部分的患者，則會有姿勢性顫抖的症狀，也就是進行維持固定姿勢時會發生顫抖，尤其當患者在雙手平舉懸空的狀態下。通常，原發性顫抖症會對稱地影響手臂、手或手指，也會涉及頭部，聲帶或其他身體部位。要注意的是它與帕金森氏病不同，後者通常呈現靜止性顫抖。原發性顫抖症也需與其他因疾病，藥物，毒素和某些物質、心理特殊意圖等引起的顫抖區別。

原發性顫抖症是最常見的運動障礙之一，是一種進行性疾病，發病通常在40歲以後。但是原發性顫抖有不小的比例好發於年輕族群，隨著年齡的增長，原發性顫抖症的發生率顯著增加。根據整合分析的結果，在全年齡段的平均盛行率(pooled prevalence)為0.9%，原始患病率(所有年齡段)為0.4%，在大於60歲的年齡段中，原發性顫抖症的盛行率約為5%。而在大於95歲的年齡段中，盛行率上升到21.7%。

原發性顫抖症的疾病機制難以捉摸。儘管它的盛行率不低，但目前真正病因不明，儘管在有家族史的所謂家族式震顫患者中研究支持遺傳因素或基因變異有關，在神經病理機轉上並沒有顯著發現，亦無法歸因於腦部某區域的病兆。另有諸多理論討論到小腦、腦幹、丘腦、以及運動神經迴路等因素。然而在研究中並沒有獲得一致性的結果。更進一步的神經功能性影像顯現的異常亦困難證實與臨床症狀高度相關。運動中的原發性顫抖症往往比靜止時更糟，這有時會與其他類型的顫抖相混淆，若有其他生理訊號或影像分析等資訊系統幫助或許可取代人眼的監測及提供更客觀的判斷。

原發性顫抖症的治療通常只用於需要時，並不是所有病人皆需藥物治療。通常只用於造成外觀的影響或影響生活活動時。另外，原發性顫抖症會隨著時間(年紀)惡化，通常很難完全用藥物來治療。原發性顫抖症的藥物治療並不是專門使用於此類病患，這些非特異性藥物例如β受體阻滯劑、抗癲癇藥，抗焦慮藥，或抗憂鬱藥等在證據醫學上屬GRADE 2B，也須注意可能的副作用出現。

對於嚴重顫抖症影響生活及社交功能且藥物治療無效時，手術治療或許可經評估後施行。原發性顫抖症的藥物治療試驗的一個重複出現的特徵 是，對特定藥物的反應通常是不一致的，大約一半的患者表現出一定程度的顫抖減輕和其他症狀。除其他可能性外(例如，接受治療的患者之間疾病持續時間的差異)，這種反應的異質性可能是患者亞群中不同潛在疾病機制的標誌，儘管這有待證明。原發性顫抖症的替代療法包括經顱磁共振引導聚焦超音波丘腦治療、伽瑪刀丘腦手術、深部腦刺激和肉毒梭菌毒素注射、中醫針灸。

有鑑於原發性顫抖症對於生活的影響以及病因的不明瞭，為了協助醫師對後續的臨床診斷治療，一種針對原發性顫抖症的風險評估方法是亟需建立的。因此，本發明的目的在於提供一種針對原發性顫抖症的風險評估方法。

基於上述目的，本發明提供一種原發性顫抖症的風險評估方法，包含：使用運動測量模組數位化評估對象進行預定動作時的顫抖程度；以及使用腦功能核磁造影模組評估對象的腦部功能；其中對象的顫抖程度及腦部功能評估之量化分數越高即表示原發性顫抖症之風險越高。

較佳地，預定動作包含對象的頸部顫抖、站立顫抖、指尖鼻尖對準、螺旋圖描繪、倒水、使用餐具、水杯喝水中的至少一種。

較佳地，運動測量模組包含：攝影機，用以拍攝對象；以及影像分析模組，係分析攝影機所獲得的影像中對象的顫抖程度。

較佳地，影像分析模組係分析影像中對象運動速度變化以及方向複雜度。

較佳地，影像分析模組係採用光流技術分析影像中像素的位置以判定移動速度。

較佳地，腦功能核磁造影模組包含：進行動手肘任務以及寫字任務時的腦功能核磁造影。

承上所述，本發明所提供之針對原發性顫抖症的風險評估方法可具有一或多個下述優點：

(1)本發明所提供的評估方法以量化的方式降低人為判斷的失誤。

(2)本發明所提供的評估方法透過運動測量模組捕捉對象顫抖的強度，有助於醫師診斷以及後續治療後效果的評估。

(3)藉由本發明的評估方法，可以結合評估量表、運動測量模組以及腦功能核磁造影模組更加精確的判別原發性顫抖症的程度及風險，並且有助於後續關於原發性顫抖症之研究。

100:原發性顫抖症的風險評估方法

S101~S102:步驟

200:運動測量模組

201:攝影機

202:影像分析模組

第1圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法的流程圖。

第2圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法的運動測量模組的方塊圖。

第3圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法所實際拍攝的影像截圖。

第4圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法透過影像分析模組所繪出的顫抖方向圖。

第5圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法透過影像分析模組所繪出的顫抖速度圖。

第6圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法的腦功能核磁造影模組的所得之腦部造影示意圖。

第7圖係為依據本發明實施例的針對原發性顫抖症的風險評估方法所配合的評估量表。

為利 貴審查員瞭解本發明之技術特徵、內容與優點及其所能達成之功效，茲將本發明配合附圖，並以實施例之表達形式詳細說明如下，而其中所使用之圖式，其主旨僅為示意及輔助說明之用，未必為本發明實施後之真實比例與精準配置，故不應就所附之圖式的比例與配置關係解讀、侷限本發明於實際實施上的申請專利範圍，合先敘明。

空間相關的用語，例如「上」、「下」以及其他相似用語，可用於本文中以便描述說明圖式中所繪示之元件或特徵與另一元件或特徵的關係。將理解的是，除了圖式中描繪的方位之外，空間相關的用語旨在包含使用或操作中裝置之不同方位。例如，如將圖式中的結構翻轉，描述在其他元件或特徵「下」的元件將被定向為在其他元件或特徵的「上」。因此，例示性用語「下方」及「下」可同時包含上方與下方的方向。結構可轉向其他方位(例如，旋轉90度或其他方位)，而在此使用的空間相關描述用語應據此作相應的解釋。

以下將參照相關圖式，說明依本發明之針對原發性顫抖症的風險評估方法的實施例，為使便於理解，下述實施例中之相同元件係以相同之符號標示來說明。

第1圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法100的流程圖。原發性顫抖症的風險評估方法100可以包含顫抖程度數位化評估步驟S101以及腦部功能評估步驟S102。以下將詳細說明各步驟之實施方式。

顫抖程度數位化評估步驟S101中係藉由運動測量模組200來進行評估。第2圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法的運動測量模組200的方塊圖。運動測量模組200包含攝影機201以及影像分析模組202。運動測量模組200係可藉由攝影機201對對象進行影像拍攝，收集了針對患者顫抖部位的影像，可以是一般的手部顫抖、手持物品時、臉部、腿部或其他身體部位之不自主抖動，治療之前和治療之後的錄像等。接著，將所攝得之影像使用影像分析模組202進行分析。影像分析模組202係包含結合醫學工程及人因工程所開發之軟體，可將治療之前和治療之後的影像片段隨機解剖分段，以進行分析比較。在影像上隔離了來自不同患者的特定動作和姿勢顫抖，或來自同一位患者但側重於不同的顫抖位置。

此外，影像分析模組202還分析影像中對象的身體部位的運動速度變化以及方向複雜度。影像分析模組202藉由光流技術(optical flow technique)來描述圖像中每個像素(pixel)的速度。它測量影像序列中兩個連續圖像中每個重合點對的偏移。光流的長度大小提供移動速度，並可用作患者運動強度的定量指示器。微分光流的基礎是常量亮度假設(constant-brightness assumption)下的運動約束方程：f(x,y,t)=f(x+dx,y+dy,t+dt) (1) 其中f(x,y,t)之像素(x，y)的灰色值(gray value)在時間t時，並在時間上由各自的x軸和y軸移動。運動約束方程可以通過一階泰勒擴展(the first-order Taylor expansion)來大約近似來獲得，該擴展由以下公式給出：

在這項研究中，盧卡斯-卡納德差分法(Lucas-Kanadedifferential method)用於計算移位向量，即光流向量(u,v)。假設在小鄰域視窗(small neighborhood window)中發生恒定偏移，對於像素(x,y)(W_x,y，用於像素)，光流量向量(u,v)(the optical flow vector)可以通過局部最小二乘計算以以下矩陣形式求解： u = A ⁺． b (3) A ⁺的偽反比(pseudo-inverse)為A，以及

此處，

,

和

是導數的離散形式(discrete forms of the derivatives)

/

,

/

，和

/

來針對像素(pixel)(x _i ,y _i )

w _x,y 。其中，

通過求解矩陣方程(matrix equation)(3)，得到像素pixel(x,y)的流量向量：

像素位置pixel(x,y)處的光流長度(移位向量的幅度)定義為：

如果光流長度Lt(x,y)非常小，則表示時間(或框架(frame))t上的像素(x,y)是背景點(即L _t (x,y)

1影像中的像素)給定一個尺寸為NxM的影像，在框架(frame)t處與光流長度Lt(x,y)，第t幀處的平均流長度定義為：

g=1 if L _t (x,y)>1(即前景物件像素)；否則，背景點的g=0。 影像序列的總體平均流長度定義為：

其中T是影像中影像框架的總數。影像(Video)序列中平均流長度的總體標準差為：

在上面的公式(6)中，g(x,y)的總和給出了圖像中移動物件的區域(即像素總數)。是時間t時整個圖像的平均移動強度。隨著影像中的目標物件移動更快且不穩定，光流長度的平均值和方差(mean and variance of flow length)將顯著增加。

藉由影像分析模組202評估影像中光流長度的平均值及方差，可以將光流長度的平均值、方差結合顫抖頻率進行加權運算後得到顫抖強度值。藉由影像分析可以更客觀的評斷對象的顫抖程度。此外，由於顫抖程度數位化評估步驟S101的操作部分僅需要拍攝對象的影片，因此可由對象自己或是其照護者自行拍攝，將拍攝之影片傳送至包含影像分析模組202的雲端系統後即可得到相應之顫抖程度分析。

實際拍攝到的影像請接著參考第3圖至第5圖。第3圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法100透過攝影機201所實際拍攝的影像截圖。第4圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法100透過影像分析模組202所繪出的顫抖方向圖。第5圖係 為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法透過影像分析模組202所繪出的顫抖速度圖。從第4圖、第5圖中可以看出在影像中像素移動的速度及角度的數位化結果，也就是影像中位置朝上下左右各方向產生向量移動的像素以白色顯示。藉此可以簡單判斷對象顫抖症主要發生的位置。

接著說明腦部功能評估步驟S102，腦功能評估步驟102包含姿態式功能性核磁共振造影。姿態式功能性磁振造影分為兩部分，第一部分為執行動手肘的任務，執行15秒休息30秒共做4次，掃描時間約3分鐘38秒，透過攝影機確保受檢者有執行動作。第二部分為執行寫字的任務執行15秒休息30秒共做4次，透過攝影機確保受檢者有執行動作，利用麥克風的方式告知受檢者執行動作，將應用統計學參數製圖軟體和靜息態功能性磁振造影的數據分析工具來分析功能性影像數據。

接著透過功能掃描涉及生成感興趣區域的一系列4mm軸向切片，這些切片是使用具有以下參數的梯度回波平面成像(EPI)獲取的：TR重複時間=2000ms，TE回波時間=30ms，FA翻轉角=78°，FOV面內視野=192×192mm²，採集矩陣=64×64×26，以覆蓋整個大腦。經過所有功能磁共振成像掃描後，獲得了空間分辨率為0.64×0.64×1.2mm³的一個渦輪場迴聲(TFE)。隨後進行功能性磁振造影數據採集和預處理。丟棄前五個體積以使磁化達到動態平衡。圖像的預處理是通過SPM12(Wellcome Neuroimaging信任中心；http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)跨功能數據集將每個體積與參考基本體積對齊。使用頻率範圍為0到0.1Hz的低Chebyshev II型濾波器(在MATLAB中；美國馬薩諸塞州內蒂克市的MathWorks公司)對每個函數數據集進行濾波。濾波後，消除了線性趨勢，以消除由系統不穩定引起的信號漂移。通過應用從全腦覆蓋EPI圖像和蒙特利爾神經病學研究所模板計算得出的傳遞參數，將各個功能圖像標準 化為相應的蒙特利爾神經病學研究所(MNI)空間，並線性重採樣為各向同性分辨率(2×2×2mm³)。最後，使用6mm FWHM半高全寬高斯核對所有數據集進行平滑處理，以最大程度地減少個體之間的差異並增強信雜比。

功能性磁振造影成像數據分析

在執行任務的功能性磁振造影分析中，通過血流動力學響應函數，進行卷積的實驗方案通過通用線性模態分析用於個體模態擬合。然後，將學生t檢驗應用於分析的功能性磁振造影數據中，以計算在誘發運動或不引起顫抖的同時執行運動任務時的有效活動體素(voxel)。我們利用spm來進行統計，首先我們把健康群組和原發性顫抖症組，利用單一樣本t檢定來做各組間的動手與寫字的群組分析，選取一個適當的閾值，就可以得到感覺運動皮質區和運動輔助區小腦間的活化變化。再來可以利用每個球形種子感興趣區的半徑設置為4mm(每個感興趣區包含33個體素)。在單次數據分析中，計算相關係數圖和整個掃描的大腦區域，並將從大腦脊髓液區域和白質獲得的時間序列數據的平均值用作協變量因子以及六個運動參數協變量，使用SPM12軟件包進行估算。為後進行兩組之間的分析，使用二樣本t檢定來做分析結果是否有顯著的差異。

第6圖為腦功能核磁造影結果在t檢定下的示意圖。從圖中可看出顫抖組在執行預定動作時的感興趣區中的有效活動體素與健康組有明顯區隔，可知有效活動體素可以作為客觀的原發性顫抖症判定依據。

經過分析，發現在動手任務時，左小腦區(left cerebellum)、右側中央溝前迴(Right precentral gyrus)、輔助運動區(Supplementary Motor Area)、右前額葉(Right frontal lobe)、左前額葉(Left frontal lobe)、左頂葉(Left parietal lobe)、左顳下葉(Left inferior temporal lobe)、右緣上回(Right supramarginal gyrus)、左腦島(Left insula)的原發性顫抖症患者的腦功能核磁造影會明顯比健康組活躍。在寫字任務時，左腦島、左扣帶皮質區(Left cingulate cortex)以及左緣上回(Left supramarginal gyrus)健康組的腦功能核磁造影會明顯比原發性顫抖症患者活躍；右腦島(Right insula)的原發性顫抖症患者的腦功能核磁造影會明顯比健康組活躍。

據此，可以將動手任務時的左小腦、右側中央溝前迴、輔助運動區、右前額葉、左前額葉、左頂葉、左顳下葉、右緣上回、左腦島，以及寫字任務時的左腦島、左扣帶皮質區、左緣上回及右腦島的共13項腦功能核磁造影結果作為評估原發性顫抖的風險的依據。

為了將數位化的顫抖程度進行量化，可以配合現在實際使用之量表如第7圖所示。第7圖係為依據本發明實施例所提供的針對原發性顫抖症的風險評估方法所使用之評估量表，其為改良版本的華盛頓高地因伍德顫抖等級量表(Washington Heights-Inwood Tremor Rating Scale)。

此量表中所評估的項目包含對象固定姿勢時的頸部顫抖、對象站立時的整體顫抖、在對象將指尖移動至鼻尖之動作時的顫抖、讓對象執筆描繪螺旋圖時的顫抖、倒水時的顫抖、使用湯匙盛水時的顫抖及使用水杯喝水時的顫抖。藉由此評估量表，可以對對象的身體各處是否存在非意圖之顫抖、進行精細操作時所發生的顫抖以及在負重狀態下時的顫抖等做出初步的判定。顫抖程度從0分至4分細分為7個量級，除頸部顫抖外，均有左右之分。在習知診斷判定時依照顫抖程度從無顫抖的0分至重度顫抖的4分給予評價。依據累積總分判斷對象的顫抖程度。

在本發明的一實施例中，將上述數位化的結果應用至習知之量表，例如顫抖強度值為0至5時為0分、5至10時為0.5分、10至20時為1分、20至40時為2分、40至60時為3分以及60至100時為4分。同時，亦整合腦功能核磁造影的結果，將動手任務及寫字任務時前述的13個項目進行分類，當0項與健康組出 現顯著差異時為0分、1至2項時為0.5分、3至4項時為1分、5至6項時為2分、7至9項時為3分以及10至13項時為4分。

在另一實施例中，可將光流長度的平均值及方差以及顫抖速度等對分數進行加權，以區分慢速輕微顫抖、快速輕微顫抖、慢速大幅顫抖、快速大幅顫抖等不同的表徵。

因此，藉由數位化顫抖程度可以使以往人為視覺主觀判定的顫抖程度具有更客觀而準確的判定，而腦功能核磁造影可以將腦部活動與病人的顫抖進行連接，有助於醫師診斷及治療效果評估。

依據本發明的另一實施例，所採用的量表可以不限於華盛頓高地因伍德顫抖等級量表，亦可採用法恩-托洛薩-馬林顫抖等級量表(Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale)等其他量表。

藉由依據本發明實施例的原發性顫抖症的風險評估方法，藉由運動測量模組可以將對象的顫抖程度數位化進行分析，也可配合評估量表使分析結果變的顯而易見，最後配合腦功能核磁造影評斷對象的腦功能與顫抖症之關聯性。藉此，可以評估原發性顫抖症的風險，協助醫師做出診斷及處置，並且可以用於治療後的治療效果評估，還可以助於後續關於原發性顫抖症病因之研究。

以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。

100:原發性顫抖症的風險評估方法

S101~S102:步驟

Claims (4)

1. 一種原發性顫抖症的風險評估方法，包含：使用一運動測量模組數位化評估對象進行一預定動作的顫抖程度，該運動測量模組包含用以拍攝該對象的一攝影機以及用以分析該預定動作的一影像分析模組；以及使用一腦功能核磁造影模組評估對象的腦部功能；其中對象的顫抖程度及腦部功能評估之量化分數越高即表示原發性顫抖症之風險越高；其中該預定動作係包含指尖鼻尖對準、螺旋圖描繪、倒水、使用餐具、水杯喝水、及維持固定姿勢時的頸部顫抖、站立顫抖中的至少一種；其中該腦功能核磁造影模組包含進行動手肘任務以及寫字任務時的腦功能核磁造影。
2. 如請求項1所述之原發性顫抖症的風險評估方法，其中該影像分析模組係分析該影像中對象運動速度變化以及方向複雜度。
3. 如請求項1所述之原發性顫抖症的風險評估方法，其中該影像分析模組係採用光流技術分析影像中像素的位置以判定移動速度。
4. 如請求項1所述之原發性顫抖症的風險評估方法，其中該腦功能核磁造影模組包含評估動手任務時的左小腦、右側中央溝前迴、輔助運動區、右前額葉、左前額葉、左頂葉、左顳下葉、右緣上回、左腦島，以及寫字任務時的左腦島、左扣帶皮質區、左緣上 回及右腦島的腦功能核磁造影結果。

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