TWI728589B - 以熱作用於活體組織的方法及裝置 - Google Patents
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Abstract
一種以熱作用於活體組織的方法，主要以高溫-低溫-高溫的溫度變化來使用一裝置對該活體組織的至少局部進行熱作用，且在加熱時使該活體組織的該至少局部的溫度保持於攝氏39-46度之間，且時間不長於30分鐘，而在低溫時，則使該活體組織的該至少局部降溫，且低溫的時間不能大於一自然降溫時間區段，此外，低溫的時間也必須短於加熱的時間。藉此可以在不傷害正常細胞的條件下，對不正常的細胞選擇性的使其復原或凋亡。
Description
本發明係與對活體細胞進行熱作用之技術有關，特別是指一種以熱作用於活體組織的方法及裝置。
目前已知的技術中，對活體細胞進行熱作用之技術，主要的目的是在於對癌細胞加熱，藉由癌細胞對熱較為敏感的特性，來達到使癌細胞凋亡的效果。然而，目前已知對癌細胞的加熱技術，通常在加熱的過程中，會連同正常細胞一併使其凋亡，因此，目前尚未有一個有效的方法可以達到：既能有效使癌細胞凋亡，又能保留正常細胞使其存活的技術。
世界專利WO 2018/169969 A1號專利，揭露了一種使用脈衝能量來對活體組織進行加熱的方法，此案主要以加熱及冷卻的週期性來對細胞作用，並在加熱時使細胞產生熱衝擊蛋白(heat shock protein)，提升治療效果，並且其停止加熱(halted)的時間必須長於加熱時間，藉此來提高細胞內的熱衝擊蛋白的數目，而且不會損傷細胞。
上述的技術主要使用在治療，而且，其停止加熱時間必須長於加熱時間，此種技術雖可用在治療活體組織上，但其加熱時間與停止時間的技術並不適用於使癌細胞凋亡，而且對於正常細胞與不正常細胞(即病態細胞)而言，並沒有一個可以兼顧不損及正常細胞的情況下，對不正常細胞予以治療或
使其凋亡的技術，且其停止時間(halted interval)必須長於加熱時間，對於活體細胞而言，過長的停止時間會導致活體細胞內的蛋白質訊號傳遞中斷，進而導致修復的連續性中斷。因此，前述技術似乎尚有未盡完善之處。
美國Cancer Res 2007；67(9)：4418.May 1,2007期刊論文Thermal Cycling Enhances the Accumulation of a Temperature-Sensitive Biopolymer in Solid Tumors，揭露了一種對細胞加熱及中斷加熱的技術，其圖5中揭露了在攝氏41.5至37度之間的加熱-降溫技術，其加熱的效果是使得腫瘤血管內大分子載體粒子的顆粒量變大，藉以說明抗癌藥物可能經由微米級粒子的大分子載體送進癌症組織內。然而，此件論文並沒有說明為何加熱時間必須大於降溫時間，且其加熱的標的物為大分子載體粒子，並非針對活體細胞進行熱處理以獲得正常細胞存活而不正常細胞凋亡或復原的技術。
本發明之主要目的乃在於提供一種以熱作用於活體組織的方法及裝置，其可在不傷害正常細胞的條件下，對不正常的細胞選擇性的使其復原。
為了達成上述目的，本發明提出一種以熱作用於活體組織的方法，包含有下列步驟：S1)高溫：在一第一時間區段內對一活體組織的至少局部進行加熱，並於一第一有效時間區段內使該活體組織的該至少局部的溫度保持於攝氏39-46度之間，該第一時間區段不長於30分鐘，其中，該活體組織之該至少局部係具有複數正常細胞以及複數不正常細胞，不正常細胞係指該細胞為病態者；S2)低溫：以該第一時間區段的結束時間點做為一第二時間區段的起
始點，於該第二時間區段內使該活體組織的該至少局部降溫，且於該第二時間區段內之該活體組織的該至少局部的溫度係低於其在該第一時間區段內的最高溫的溫度，並定義該活體組織的該至少局部在環境溫度為36.5-37度之間的條件下由攝氏45度以自然降溫的方式降至攝氏39度所需時間為一自然降溫時間區段，該第二時間區段短於該自然降溫時間區段；以及S3)高溫：以該第二時間區段的結束時間點做為一第三時間區段的起始點，於該第三時間區段內對該活體組織的該至少局部進行加熱，使該活體組織的該至少局部受熱而升溫，並於一第三有效時間區段內使該活體組織的該至少局部的溫度保持於攝氏39-46度之間，該第三時間區段不長於30分鐘；該第二時間區段短於該第一時間區段，且該第二時間區段短於該第三時間區段。
藉由上述步驟，本發明所提出的方法可在不傷害正常細胞的條件下，對不正常的細胞選擇性的使其復原。
較佳地，還可以在步驟S1)及步驟S3)中，對該活體組織的該至少局部施加一預定化合物或天然複合物(natural complex)。
藉此，本發明所提出的方法還可以在不傷害正常細胞的條件下，對不正常的細胞選擇性的使其凋亡。
此外，本發明還提出一種使用前述方法的裝置，包含有：一微電腦；一非揮發性記憶體，電性連接於該微電腦，該非揮發性記憶體儲存有一熱作用邏輯而供該微電腦執行；一加熱裝置，電性連接於該微電腦；以及一溫度感測器，電性連接於該微電腦，且用以感測該活體組織的該至少局部的目前溫度；其中，該熱作用邏輯係包含前述步驟S1)至步驟S3)之技術特徵，該微電
腦執行該熱作用邏輯時，係執行前述步驟S1)至步驟S3)之方法，並在需要進行加熱時控制該加熱裝置對該活體組織的該至少局部進行加熱。
藉由上述裝置，本發明可以對該活體組織的該至少局部直接進行前述方法的步驟，而獲得前述在不傷害正常細胞的條件下，對不正常的細胞選擇性的使其凋亡或復原的效果。
40:使用以熱作用於活體組織的方法的裝置
41:微電腦
43:非揮發性記憶體
43L:熱作用邏輯
45:加熱裝置
47:溫度感測器
49:冷卻裝置
T1:第一時間區段
TE1:第一有效時間區段
T2:第二時間區段
T3:第三時間區段
TE3:第三有效時間區段
TM:自然降溫時間區段
圖1係本發明第一較佳實施例之流程圖。
圖2係本發明第一較佳實施例之溫度與時間關係圖。
圖3係本發明第一較佳實施例之自然降溫時間區段示意圖。
圖4係本發明第一較佳實施例之另一流程圖。
圖5A係本發明第一較佳實施例之細胞存活率示意圖，顯示人類神經細胞(SH-SY5Y)有/無施用雙氧水及熱作用的結果，且熱作用最高溫為攝氏40.9度。
圖5B係本發明第一較佳實施例之另一細胞存活率示意圖，顯示人類神經細胞(SH-SY5Y)有/無施用雙氧水及熱作用的結果，且熱作用最高溫為攝氏42度。
圖6係本發明第一較佳實施例之又一細胞存活率示意圖，顯示人類神經細胞(SH-SY5Y)經由乙型類澱粉蛋白(Amyloid beta peptide)處理後之熱作用結果。
圖7係本發明第二較佳實施例之溫度與時間關係圖。
圖8A係本發明第二較佳實施例之細胞存活率示意圖，顯示人類胰臟正常細胞有/無施用蜂膠及熱作用的結果。
圖8B係本發明第二較佳實施例之細胞存活率示意圖，顯示人類胰臟癌細胞有/無施用蜂膠及熱作用的結果。
圖9係本發明第三較佳實施例之溫度與時間關係圖。
圖10A係本發明第三較佳實施例之細胞存活率示意圖，顯示人類胰臟正常細胞有/無施用氯原酸及熱作用的結果。
圖10B係本發明第三較佳實施例之細胞存活率示意圖，顯示人類胰臟癌細胞有/無施用氯原酸及熱作用的結果。
圖11係本發明第三較佳實施例之另一細胞存活率示意圖，顯示人類胰臟癌細胞有/無施用吉西他濱及熱作用的結果。
圖12係本發明第四較佳實施例之電路方塊圖。
為了詳細說明本發明之技術特點所在，茲舉以下之較佳實施例並配合圖式說明如後，其中：
如圖1至圖6所示，本發明第一較佳實施例提出一種以熱作用於活體組織的方法，主要具有下列步驟：
S1)高溫：如圖2所示，在一第一時間區段T1內對一活體組織的局部(圖中未示)進行加熱，並於一第一有效時間區段TE1內使該活體組織的該局部的溫度保持在攝氏39-46度之間。該第一時間區段T1不長於30分鐘，其中，該活體組織之該局部具有複數個正常細胞以及複數個不正常細胞，不正常細胞係指該細胞為病態者，而在活體組織較小時，亦可以直接對該活體組織的整體來進行加熱。在實際實施時，該活體組織的該局部可以是存在於人體上的神經的局部，或是由人體切片下來再於培養皿中培養使其存活的神經的局部，或是實驗動物例如老鼠的活體切片，於本第一實施例中將以呈退化性狀態的人類神
經母細胞瘤細胞株(SH-SY5Y)為例，在本實施例中是以雙氧水(H2O2)處理在培養皿(圖中未示)內以培養液培養之人類神經細胞(SH-SY5Y)，在雙氧水之高氧化壓力的作用下，此神經細胞會有部分是呈現退化性狀態或受損狀態而屬於病態的不正常細胞。在加熱的方式上，可以使用高強度聚焦超聲波(High intensity focused ultrasound,HIFU)、水浴法(water bath)、紅外線裝置、射頻電磁波或微波來進行加熱，使用高強度聚焦超聲波可以穿透人體的體表而對體表內部的局部組織進行加熱，而不會破壞人體體表和體內其他組織區域，而且可藉由調整聚焦的焦點大小來控制加熱範圍，但在本實施例中係以水浴法為例。此外，在加熱的過程中，可以調整功率來持續進行加熱，亦可以使用脈衝的方式來間隔性加熱，藉由調整每個脈衝之間的時間間隔來調整整體加熱能量，藉以保持被加熱物的溫度於一定範圍內。
此外，在本步驟S1)中，由於該活體組織的該局部在加熱前是存在於培養皿中的，因此，在加熱前其溫度即為同培養皿溫度而在一般狀況下是攝氏37度，進而，在對該活體組織的該局部加熱後，其溫度在還沒提升到攝氏39之前，是還沒有進入該第一有效時間區段TE1之內的。在本第一實施例中係以人類的神經細胞(SH-SY5Y)為例，圖2中方形點所連成的線即為加熱溫度最高為攝氏40.9度的加熱方式，而加熱的方式以水浴法為例，因此，該活體組織的該局部被加熱而溫度提升到攝氏39的時間點，即為該第一有效時間區段TE1的開始，之後即於該第一有效時間區段TE1內繼續加熱至攝氏40.9度並保持於該溫度，此溫度即是在攝氏39-46度之間。於本第一實施例中，如圖2所示，該第一時間區段T1為15分鐘，該第一有效時間區段TE1為13分鐘。
須再說明是，在前述的第一有效時間區段TE1中，對活體組織加熱時，該活體組織本身被加熱後的溫度最好不要高於攝氏46度，否則細胞可能會凋亡，此外，由於活體織組在被加熱至溫度達攝氏39度以上時，其細胞即會承受熱壓力(heat stress)，因此，該第一時間區段T1選擇在30分鐘以內，可以避免活體細胞因為熱壓力的持續時間過長而造成損害。在本實施例的上述說明中，其第一時間區段T1為15分鐘，且該活體組織的該局部則是被加熱至攝氏40.9度並保持於攝氏40.9度，因此都屬於安全範圍之內，但又能對該活體組織的該局部的所有細胞產生適當的熱壓力，而適當的熱壓力可以促進受損的神經細胞復原。
S2)低溫：以該第一時間區段T1的結束時間點做為一第二時間區段T2的起始點，於該第二時間區段T2內使該活體組織的該局部降溫，且於該第二時間區段T2內之該活體組織的該局部的溫度係低於其在該第一時間區段T1內最高溫的溫度，並定義該活體組織的該局部在環境溫度為36.5-37度之間的條件下由攝氏45度以自然降溫的方式降至攝氏39度所需時間為一自然降溫時間區段TM，該第二時間區段T2短於該自然降溫時間區段TM。前述的降溫，在實際實施時，可以使用自然降溫的方式，即，不進行加熱也不進行冷卻，而讓該活體組織的該局部於該第二時間區段T2內自然降溫。在其他降溫手段中，也有使用冷卻的方式來進行降溫的技術，例如施加可溫控之循環冷卻液(circulating coolant)，或是以稍微加熱但功率低於前述第一時間區段T1內的加熱功率，使得該活體組織的該局部仍然會因加熱功率不足以維持其目前溫度而造成溫度的下降。
另外，在上述的步驟S2)中，由於活體細胞不能一直被加熱，否則時間過長時仍然可能會損害到活體細胞，或是讓已受損的活體細胞受到更大的損害，因此在高溫階段之後就需要有一個低溫階段來讓活體細胞休息，而這個低溫階段，就是該第二時間區段T2，也就是讓活體細胞在加熱後的休息時間。而該第二時間區段T2是不能夠過長的，因為高溫階段是要使活體細胞承受適當的熱壓力後激起細胞保護作用，藉以使受損的細胞進行修復而復原，而低溫階段如果時間過長(亦即在加熱後讓活體細胞休息過久)，會使得活體細胞內的蛋白質訊號傳遞中斷而導致修復的連續性中斷。由上述的條件，再考慮到活體細胞在低於攝氏39度時幾乎不會感受到熱壓力的條件，本案發明人認為，在環境溫度為體溫或培養液溫度為接近體溫的攝氏36.5-37度的條件下，該活體組織的該局部由攝氏45度以自然降溫的方式降低至攝氏39度的時間即為最大可能的低溫時間，超過這個時間，就很可能發生活體細胞內的蛋白質訊號傳遞中斷而導致修復的連續性中斷的問題，因此本發明即定義這段時間為該自然降溫時間區段TM，發明人經由在環境溫度36.5度的條件下實驗所得到的自然降溫時間區段TM為5分鐘(300秒)，如圖3所示。由於該自然降溫時間區段TM為最大的低溫時間，因此，該第二時間區段T2即必須短於該自然降溫時間區段TM，於本第一實施例中，該第二時間區段T2係為45秒。
在前述的步驟S1)中的該第一時間區段T1結束時該活體組織的該局部的溫度，相較於步驟S2)中該第二時間區段T2結束時該活體組織的該局部的溫度而言，必須高出攝氏0.5度以上，這樣才能使該活體組織的該局部在熱壓力上有所變化。在本第一實施例中，如圖2所示，在該第二時間區段T2結束
時，該活體組織的該局部的溫度為攝氏39.4度，而該第一時間區段T1結束時，該活體組織的該局部的溫度為攝氏40.9度，兩者相差攝氏1.5度。
S3)高溫：以該第二時間區段T2的結束時間點做為一第三時間區段T3的起始點，於該第三時間區段T3內對該活體組織的該局部進行加熱，使該活體組織的該局部受熱而升溫，由於在步驟S2)溫度並沒有降到低於攝氏39度，而是在高於攝氏39度的攝氏39.4度，因此第三時間區段T3即等同於整段都是第三有效時間區段T3，之後即於該第三時間區段T3內繼續加熱至攝氏40.9度並保持於該溫度，此溫度即是在攝氏39-46度之間。該第三時間區段T3不長於30分鐘，於本第一實施例中，如圖2所示，該第三時間區段T3小於15分鐘，該第三有效時間區段TE3與第三時間區段T3的時間長度相同。其中，該第二時間區段T2短於該第一時間區段T1，且該第二時間區段T2短於該第三時間區段T3。
於本第一實施例中，該第三有效時間區段TE3係與該第一有效時間區段TE1的時間長度相近，此外，該第二時間區段T2短於該第一時間區段T1以及該第三時間區段T3，即代表著該活體組織的該局部處於高溫的時間必須長於低溫的時間，這樣一來，可以確保該活體組織的該局部處於適當的受熱時間而承受足夠的熱壓力，再於每次受熱之後的低溫時間中進行適當的休息，藉此，本發明之前述高溫、低溫、再高溫的方式可以使得該活體組織的該局部中呈病態的受損細胞產生復原的效果，而且又使得原來的正常細胞得以存活而不受到損害。
須要額外考慮到的是，加熱的時間也不能過短，亦即，在步驟S1)及步驟S3)的高溫步驟中，加熱的時間最好是不短於30秒，亦即，該第一時間區段T1及該第三時間區段T3不短於30秒，藉此可以確保該活體組織的該局部
能得到足夠的熱量而升至其應有的溫度。此外，低溫的時間也不能過短，亦即，在步驟S2)的低溫步驟中，該第二時間區段T2不能短於5秒，藉此可以確保該活體組織的該局部在被加熱後的降溫休息是有效的。
由上述可知，步驟S1)~步驟S3)是一種高溫後低溫，之後再高溫的一種循環式熱作用方式，而實際上，還可以再增加高溫-低溫的循環次數。實際的作法是，如圖4所示，可以再增加步驟S4)重覆執行：重覆依序執行步驟S2)及步驟S3)，亦即在步驟S1)之後，保持一次低溫步驟及一次高溫步驟的循環。這個步驟S4)主要是用來說明在步驟S1)之後，可以重覆多次的低溫-高溫的循環。
上述的該活體組織的該局部在經過八次的高溫-低溫步驟之後，即一次的步驟S1)再加上七次的步驟S2)及S3)後，其結果如圖5A所示，其中，黑色柱代表人類神經細胞(SH-SY5Y)未受雙氧水作用之細胞存活率，由此圖5A比較控制組和熱作用八次加熱組的黑色柱來看，正常神經細胞在受到本發明之熱作用後其存活率完全沒有受到任何影響，這表示本發明之熱作用方法它不會傷害正常人類神經細胞(SH-SY5Y)，而圖5A中右方之白色柱是代表此神經活體組織的該局部在受到熱作用和雙氧水處理後之細胞存活率，此處控制組則代表未受本發明之方法來進行熱作用的對照組，而在圖5A中的熱作用八次是代表加熱至最高溫40.9度並進行了八次的高溫-低溫步驟的結果(此處熱作用之最高和最低溫度分別是40.9度和39.4度)。由此圖5A比較控制組的白色柱(未使用本發明之熱作用)來看，該神經活體組織的該局部受到熱作用和雙氧水處理後的細胞存活率(如圖5A右方之白色柱所示)，由未受熱作用的55%提升到了70%，足以證明本發明之熱作用方法是有助於神經細胞在高氧化壓力環境下的修復。
再如圖2所示，其中由三角形符號所呈現的另一溫度曲線，則是本第一實施例中，以不同的溫度來進行熱作用的不同結果，其中，在步驟S1)及S3)中係將該神經活體組織的該局部加熱至最後的時間點溫度為攝氏42度，而在步驟S2)中則其降溫至最後的時間點溫度為攝氏40.3度。以此條件進行熱作用八次的結果如圖5B所示，其中，黑色柱代表人類神經細胞(SH-SY5Y)未受雙氧水作用之細胞存活率，由此圖5B比較控制組和熱作用八次加熱組的黑色柱來看，正常神經細胞在受到本發明之熱作用後其存活率完全沒有受到任何影響，這表示本發明之熱作用方法不會傷害正常人類神經細胞(SH-SY5Y)。另外，由圖5B中比較控制組的白色柱(未使用本發明之熱作用)來看，在此加熱溫度最高溫為42度的條件下(此處熱作用之最高和最低溫度分別是42.0度和40.3度)，該神經活體組織的該局部受到熱作用和雙氧水處理後的細胞存活率(如圖5B右方之白色柱所示)，由未受熱作用的55%提升到了82%，足以證明本發明之方法可以讓被雙氧水攻擊而處於高氧化壓力下的神經細胞提高抗氧化之能力以達到神經修復之功效。
又如圖6所示，係以經由乙型類澱粉蛋白(Amyloid beta peptide)處理人類神經細胞株(SH-SY5Y)而呈退化性狀態的SH-SY5Y神經細胞為例，在此處步驟S1)及S3)中係將該神經活體組織的該局部加熱至最後的時間點溫度為攝氏42度，而在步驟S2)中則其降溫至最後的時間點溫度為攝氏40.3度，以上描述之加熱狀況則亦如圖2中三角形符號所呈現之溫度曲線。以前述的條件來進行熱作用八次的結果如圖6所示，其中已經過乙型類澱粉蛋白處理過後但未經熱作用八次的SH-SY5Y神經細胞的生存率僅剩57%，但將這個經過乙型類澱粉蛋白處理過後的SH-SY5Y神經細胞以本發明之方法進行熱作用八次之
後，受損之該神經活體組織的該局部的細胞存活率，由未受熱作用的57%大幅提升到了82%，足以證明本發明之方法是可以有效的使受損的神經細胞復原。
由上可知，本第一實施例之技術可以在不傷害正常細胞的條件下，對不正常的細胞選擇性的使其復原。
如圖7至圖8A及圖8B所示，本發明第二較佳實施例提出一種以熱作用於活體組織的方法，主要概同於前揭第一實施例，不同之處在於：
在步驟S1)及步驟S3)中，係對該活體組織的該局部施加一預定化合物或天然複合物(natural complex)，於本第二實施例中係以天然複合物蜂膠(Propolis)為例，其濃度為0.3%。而該活體組織的該局部，則不是以神經細胞為例，而是以人類胰臟癌細胞株(PANC-1)的活體胰臟癌細胞為例，並且仍置於培養皿內之培養液中來進行本發明之熱作用方法，在實際操作時，由於在步驟S1)中施加了蜂膠之後，則蜂膠即會留存在培養皿中，因此，在步驟S2)及S3)中自然就還是保持著施加蜂膠的狀態。
如圖7所示，在本第二實施例中，該第一時間區段T1以及該第三時間區段T3為5分鐘，而該第二時間區段T2為1分鐘。
如圖7所示，在步驟S1)中係將該活體組織的該局部加熱至最後的時間點溫度為攝氏近45度，在步驟S3)中係將該活體組織的該局部加熱至最後的時間點溫度為攝氏45度，而在步驟S2)中則其降溫至最後的時間點溫度為攝氏約42度。在此加熱溫度為攝氏近45度的條件下，使用本發明之方法對該活體組織的該局部進行六次的高溫-低溫步驟之後，即一次的步驟S1)再加上五次的步驟S2)及S3)後，其結果如圖8A及圖8B所示，其中，圖8A中的黑色柱代表未受蜂膠作用的正常人類胰臟細胞(H6c7)，白色柱代表受0.3%蜂膠作用之正常人類胰臟
細胞(H6c7)，控制組代表未被熱作用，而作用六次即代表施加熱作用六次高溫-低溫步驟的結果，此圖8A代表正常的人類胰臟細胞即使受到本發明之方法來進行熱作用，其存活率不會受影響而降低，這表示本發明的熱作用它不會造成正常人類胰臟細胞的損傷。而圖8B中的黑色柱代表人類胰臟癌細胞(PANC-1)未受蜂膠作用的存活率，白色柱代表人類胰臟癌細胞(PANC-1)受蜂膠作用的存活率，而控制組即代表未受本發明之方法來進行熱作用的對照組，而熱作用六次則代表進行了六次的高溫-低溫步驟的結果。由此圖8B來看，使用本發明之方法進行熱作用之後，未受蜂膠作用的胰臟癌細胞的存活率由100%降低至95%，其存活率大致上沒有太大的改變，而受蜂膠作用的胰臟癌細胞存活率，則由100%減少到了受到熱作用之後的44%，此結果足以證明本發明之方法配合適當的天然複合物(natural complex)之後，可以有效的使胰臟癌細胞凋亡。
由上可知，本第二實施例之技術可以在不傷害正常細胞的條件下，對不正常的細胞選擇性的使其凋亡。
本第二實施例的其餘技術特徵及所能達成的效果均概同於前揭第一實施例，容不再予贅述。
如圖9至圖11所示，本發明第三較佳實施例提出一種以熱作用於活體組織的方法，主要概同於前揭第二實施例，不同之處在於：
本第三實施例中，該預定化合物係以氯原酸(chlorogenic acid,CGA)為例，其濃度為200μM。而該活體組織的該局部，則仍是以人類胰臟癌細胞株(PANC-1)的活體胰臟癌細胞為例，並且仍置於培養皿內之培養液中來進行本發明之熱作用方法。
如圖9所示，在本第三實施例中，該第一時間區段T1以及該第三時間區段T3為3分鐘，而該第二時間區段T2為2分30秒，此數值T2仍也小於前述第一實施例的該自然降溫時間區段TM 5分鐘，所以在此亦不會有因為細胞休息時間過久而導致造成癌細胞凋亡的蛋白質訊號傳遞中斷之問題。此外，在本第三實施例中，步驟S2)的低溫步驟，係以一冷卻手段進行降溫，使該活體組織的該局部以較快的速度降溫，且在該第二時間區段T2結束的時間點時，該活體組織的該局部的溫度也降低至攝氏37度以下。
如圖9所示，在步驟S1)及S3)中係將該活體組織的該局部加熱至最後的時間點溫度為攝氏43.5度，而在步驟S2)中則其降溫至最後的時間點溫度為攝氏約36度。在此加熱溫度為攝氏43.5度的條件下，使用本發明之方法對該活體組織的該局部進行十次的高溫-低溫步驟之後，即一次的步驟S1)再加上九次的步驟S2)及S3)後，其結果如圖10A及圖10B所示，其中，圖10A中的黑色柱代表未受氯原酸作用的正常人類胰臟細胞(H6c7)，白色柱代表受200μM氯原酸作用之正常人類胰臟細胞(H6c7)，控制組代表未被熱作用，而作用十次即代表施加熱作用十次高溫-低溫步驟的結果，此圖10A代表正常的人類胰臟細胞即使受到本發明之方法來進行熱作用，其存活率完全不會受影響，這表示本發明的熱作用不會傷害正常人類胰臟細胞。而圖10B中的黑色柱代表人類胰臟癌細胞(PANC-1)未受氯原酸作用的存活率，白色柱代表人類胰臟癌細胞(PANC-1)受氯原酸作用的存活率，而控制組代表未受本發明之方法來進行熱作用的對照組，而熱作用十次則代表進行了十次的高溫-低溫步驟的結果。由此圖10B來看，使用本發明之方法進行熱作用之後，未受氯原酸作用的胰臟癌細胞的存活率由100%降低至98%，其存活率沒有太大的改變，而受氯原酸作用的胰臟癌細胞存
活率，則由未受到熱作用的存活率88%減少到了熱作用之後的53%，此結果足以證明本發明之方法配合適當的化合物之後，可以有效的使胰臟癌細胞凋亡。
於本第三實施例中，若僅改變該預定化合物為吉西他濱(gemcitabine,Gem)，其濃度為5μM，而該第一時間區段T1、該第二時間區段T2以及該第三時間區段T3以及加熱及冷卻溫度均與前述的氯原酸的熱作用方式相同的情況下，其進行十次的高溫-低溫步驟之後的結果如圖11所示。其中，圖11中的黑色柱代表人類胰臟癌細胞(PANC-1)未受吉西他濱作用的存活率，白色柱代表人類胰臟癌細胞(PANC-1)受5μM吉西他濱作用的存活率，而控制組代表未受本發明之方法來進行熱作用的對照組，由圖11可知在使用本發明之方法進行熱作用之後，未受吉西他濱作用的胰臟癌細胞的存活率由100%降低至96%，而受吉西他濱作用的胰臟癌細胞存活率，則由未受到熱作用的存活率90%減少到了熱作用之後的55%，此結果同樣的足以證明本發明之方法配合適當的化合物之後，可以有效的使胰臟癌細胞凋亡。
本第三實施例的其餘技術特徵及所能達成的效果均概同於前揭第一實施例，容不再予贅述。
如圖12所示，本發明第四較佳實施例提出一種使用以熱作用於活體組織的方法的裝置40，主要由一微電腦41、一非揮發性記憶體43、一加熱裝置45以及一溫度感測器47所組成，其中：
該非揮發性記憶體43，電性連接於該微電腦41，該非揮發性記憶體43儲存有一熱作用邏輯43L而供該微電腦41執行。該熱作用邏輯43L係包含了前述步驟S1)至步驟S3)的技術內容，在該微電腦41執行該熱作用邏輯43L時，
係執行前述步驟S1)至步驟S3)的方法，並在需要進行加熱時控制該加熱裝置45對該活體組織的該局部進行加熱。
該加熱裝置45，電性連接於該微電腦41。該加熱裝置45在實際實施時可以選用水浴裝置、高能聚焦超音波裝置、紅外線裝置、射頻電磁波、或微波裝置其中一個，於本案的前述各實施例中，係以水浴裝置為例。
該溫度感測器47，電性連接於該微電腦41，且用以感測該活體組織的該局部的目前溫度。在實際實施時，若該局部是位於該活體組織的內部而難以使用接觸式測溫方法時，則該溫度感測器47可以是一種以非接觸方法來進行測溫之裝置，例如，超音波測溫裝置、核磁共振測溫裝置等已知裝置，藉此可以測得該活體組織內部的該局部的溫度。
須說明的是，在前述步驟S2)的低溫步驟中，如果是使用自然降溫或降低加熱功率的手段，就不需要額外使用冷卻手段，然而，若是使用冷卻手段來進行降溫，則需要再配合備置一冷卻裝置49，且使該冷卻裝置49電性連接於該微電腦41，於該微電腦41執行該熱作用邏輯43L時，係控制該冷卻裝置49對該活體組織的該局部進行冷卻降溫。在實際操作時，冷卻降溫通常是用冷卻液體或冷卻裝置以接觸的方式來對該活體組織進行冷卻降溫，然而，若欲被冷卻的該局部是位於該活體組織的內部，則實務上必須先將該活體組織的外部或相接觸的其他組織冷卻，再藉由熱傳導的方式間接的來使該活體組織的該局部冷卻降溫。
上揭四個實施例僅為說明舉例，並非用來限制本案申請專利範圍，而且，還須再補充的一點是，該第一時間區段T1以及該第三時間區段T3的長度也可以彼此不同，視操作者的實際需求而定。
T1:第一時間區段
TE1:第一有效時間區段
T2:第二時間區段
T3:第三時間區段
TE3:第三有效時間區段
Claims (10)
- 一種以熱作用於活體組織的方法，包含有下列步驟：S1)高溫：在一第一時間區段內對一活體組織的至少局部進行加熱，並於一第一有效時間區段內使該活體組織的該至少局部的溫度保持於攝氏39-46度之間，該第一時間區段不長於30分鐘，其中，該活體組織之該至少局部係具有複數正常細胞以及複數不正常細胞，不正常細胞係指該細胞為病態者；S2)低溫：以該第一時間區段的結束時間點做為一第二時間區段的起始點，於該第二時間區段內使該活體組織的該至少局部降溫，且於該第二時間區段內之該活體組織的該至少局部的溫度係低於其在該第一時間區段內的最高溫的溫度，並定義該活體組織的該至少局部在環境溫度為36.5-37度之間的條件下由攝氏45度以自然降溫的方式降至攝氏39度所需時間為一自然降溫時間區段，該第二時間區段短於該自然降溫時間區段；以及S3)高溫：以該第二時間區段的結束時間點做為一第三時間區段的起始點，於該第三時間區段內對該活體組織的該至少局部進行加熱，使該活體組織的該至少局部受熱而升溫，並於一第三有效時間區段內使該活體組織的該至少局部的溫度保持於攝氏39-46度之間，該第三時間區段不長於30分鐘；該第二時間區段短於該第一時間區段，且該第二時間區段短於該第三時間區段。
- 依據申請專利範圍第1項所述之以熱作用於活體組織的方法，其中：在步驟S1)中的該第一時間區段結束時的該活體組織的該至少局部的溫度，相較於步驟S2)中的該第二時間區段結束時該活體組織的該至少局部的溫度，係高出攝氏0.5度以上。
- 依據申請專利範圍第1項所述之以熱作用於活體組織的方法，其中，更包含有：步驟S4)重覆執行：重覆依序執行步驟S2)及步驟S3)，保持一次低溫步驟及一次高溫步驟的循環。
- 依據申請專利範圍第1項所述之以熱作用於活體組織的方法，其中：在步驟S1)中，該第一時間區段不短於30秒；在步驟S2)中，該第二時間區段不短於5秒鐘；在步驟S3)中，該第三時間區段不短於30秒。
- 依據申請專利範圍第1項所述之以熱作用於活體組織的方法，其中：於步驟S1)及步驟S3)中，係對該活體組織的該至少局部施加一預定化合物或天然複合物(natural complex)。
- 依據申請專利範圍第5項所述之以熱作用於活體組織的方法，其中：在步驟S1)中的該第一時間區段結束時的該活體組織的該至少局部的溫度，相較於步驟S2)中的該第二時間區段結束時該活體組織的該至少局部的溫度，係高出攝氏0.5度以上。
- 依據申請專利範圍第5項所述之以熱作用於活體組織的方法，其中，更包含有：步驟S4)重覆執行：重覆依序執行步驟S2)及步驟S3)，保持一次低溫步驟及一次高溫步驟的循環。
- 依據申請專利範圍第5項所述之以熱作用於活體組織的方法，其中：在步驟S1)中，該第一時間區段不短於30秒；在步驟S2)中，該第二時間區段不短於5秒鐘；在步驟S3)中，該第三時間區段不短於30秒。
- 一種使用第1項所述方法之以熱作用於活體組織的裝置，包含有：一微電腦； 一非揮發性記憶體，電性連接於該微電腦，該非揮發性記憶體儲存有一熱作用邏輯而供該微電腦執行；一加熱裝置，電性連接於該微電腦；以及一溫度感測器，電性連接於該微電腦，且用以感測該活體組織的該至少局部的目前溫度；其中，該熱作用邏輯係包含前述步驟S1)至步驟S3)之技術特徵，該微電腦執行該熱作用邏輯時，係執行前述步驟S1)至步驟S3)之方法，並在需要進行加熱時控制該加熱裝置對該活體組織的該至少局部進行加熱。
- 依據申請專利範圍第9項所述之以熱作用於活體組織的裝置，其中：更包含一冷卻裝置，電性連接於該微電腦；該微電腦執行該熱作用邏輯時，係控制該冷卻裝置對該活體組織的該至少局部進行冷卻降溫。
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