TWI670257B - 具四聚體結構之香草素 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於一種具四聚體結構之香草素，係包含一第一單體、一第二單體、一第三單體，以及一第四單體，其中第一~第四單體皆由C
8H
8O
3所構成，且第一單體與第四單體間具有一第一分子內氫鍵，而第二單體與第三單體間具有一第二分子內氫鍵，以穩定結構。
Description
本發明係有關於一種具四聚體結構之香草素，尤其係指由四個C
8H
8O
3單體所構成之香草素聚合體，由X-射線晶體學(X-ray crystallography)可知，此香草素聚合體係產生兩個分子內氫鍵(intermolecular hydrogen bond)以穩定結構。
高山新木薑子(
Neolitsea acuminatissima)係台灣的常綠小喬木，主要存在於天然常綠闊葉林中。根據研究，新木薑子屬(樟科)具有多種生物活性(
J Ethnopharmacol.2006 Jan 16;103(2):208-16)。在過去新木薑子屬的植物化學研究中，曾分離出倍半萜烯類化合物(sesquiterpene)以對抗人類肝癌細胞株；然而其是否具有其他生物活性之物質仍需進一步探究。因此，為了進一步了解高山新木薑子的生物活性成分，本發明人由高山新木薑子萃取並分離出多種生物活性成分，其中包括 新木姜子内酯B (neolitacumone B) 以及香草素。
香草素(vanillin, 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, C
8H
8O
3) 係一種具芳香味的化合物，通常用於食物(如冰淇淋及烘焙產品)的調味。過去一直認為香草素在各種化學或物理試劑中，可作為抗突變劑(antimutagen)、抗染色體斷裂劑(anticlastogen)，以及抗癌劑(anticarcinogen)。再者，亦有研究指出在含有多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids)的食品中，香草素可做為抗氧化劑(antioxidant) (
Fitzgerald, D. J.; Stratford, M.; Narbad, A. Int. J. Food Microbiol. 86 (2003) 113-22)。然，常見植物內具有生物活性的有效成分及香草素多以單體形式存在，鮮少知道具有四聚體結構之分子。
本發明主要目的為提供一種具四聚體結構之香草素，尤其係指由四個C
8H
8O
3單體所構成之香草素聚合體，由X-射線晶體學(X-ray crystallography)可知，此香草素聚合體係產生兩個分子內氫鍵(intermolecular hydrogen bond)以穩定結構。
為了達到上述實施目的，本發明一種具四聚體結構之香草素，其係包含一第一單體、一第二單體、一第三單體，以及一第四單體，其中該第一~第四單體皆由C
8H
8O
3所構成，如式(I)所示，且該第一單體與該第四單體間具有一第一分子內氫鍵，而該第二單體與該第三單體間具有一第二分子內氫鍵；其中，該第一分子內氫鍵係由該第一單體甲氧基的氧原子與該第四單體羥基之氫原子所形成，以及該第二分子內氫鍵係由該第三單體甲氧基的氧原子與該第二單體羥基之氫原子所形成；第一分子內氫鍵之鍵結長度為1.875 Å，以及該第二分子內氫鍵之鍵結長度為1.818 Å。
於本發明之一實施例中，香草素係具有下列之特性:(i)
1H NMR (CDCl
3) δ：3.95 (3H, s, C
3-OCH
3), 6.20 (1H, br s, OH), 7.09 (1H, d,
J= 8.0 Hz, H-5), 7.30 (1H, d,
J= 2.0 Hz, H-2), 7.42 (1H, dd,
J= 8.0, 2.0 Hz, H-6), 9.76 (1H,s, CHO)；以及(ii) 於室溫(295 K)下，晶胞大小(Unit cell dimensions)：a=14.0368(9) Å、b=7.8583(5) Å、c=14.9937(9 )Å；α=90°, β=115.446(1)°, γ=90°；空間群(Space group)= P2(1)；體積(volume)：1493.19(10) Å
3；Z=8；以及D
calc=1.354 Mgm
-3。
本發明之目的及其結構功能上的優點，將依據以下圖面所示之結構，配合具體實施例予以說明，俾使審查委員能對本發明有更深入且具體之瞭解。
本發明一種具四聚體結構之香草素(vanillin)，其可例如分離自高山新木薑子之莖部(stems of
Neolitsea acuminatissima)，香草素如第一圖，係包含一第一單體(1)、一第二單體(2)、一第三單體(3)，以及一第四單體(4)，其中該第一~第四單體皆由如式I之化合物C
8H
8O
3所構成，如式(I)所示，且該第一單體(1)與該第四單體(4)間具有一第一分子內氫鍵(5)(鍵結長度為1.875 Å)，而該第二單體(2)與該第三單體(3)間具有一第二分子內氫鍵(6)(鍵結長度為1.818 Å)；其中，該第一分子內氫鍵(5)係由該第一單體(1)甲氧基的氧原子與該第四單體(4)羥基之氫原子所形成，以及該第二分子內氫鍵(6)係由該第三單體(3)甲氧基的氧原子與該第二單體(2)羥基之氫原子所形成；再者，香草素具有下列之特性：(i)
1H NMR (CDCl
3) δ：3.95 (3H, s, C
3-OCH
3), 6.20 (1H, br s, OH), 7.09 (1H, d,
J= 8.0 Hz, H-5), 7.30 (1H, d,
J= 2.0 Hz, H-2), 7.42 (1H, dd,
J= 8.0, 2.0 Hz, H-6), 9.76 (1H,s, CHO)；以及(ii) 於室溫(295 K)下，晶胞大小(Unit cell dimensions)：a=14.0368(9) Å、b=7.8583(5) Å、c=14.9937(9 )Å；α=90°, β=115.446(1)°, γ=90°；空間群(Space group)= P2(1)；體積(volume)：1493.19(10) Å
3；Z=8；以及D
calc=1.354 Mgm
-3。
此外，藉由下述具體實施例，可進一步證明本發明可實際應用之範圍，但不意欲以任何形式限制本發明之範圍。
首先，係由高山新木薑子(
Neolitsea acuminatissima)之莖部分離出香草素，並進一步利用X射線分析其立體化學結構(stereochemical structure)。
(a) 萃取香草素與新木姜子内酯B (neolitacumone B)
在室溫下用MeOH重複提取
N. acuminatissima的莖(4.0 Kg)，接著使MeOH萃取物蒸發並分層，得到CHCl
3萃取液和水萃取液；將CHCl
3萃取液乾燥並並蒸發，以得到黏性殘餘物；將黏性殘餘物置於矽膠柱上，用富含MeOH的CHCl
3逐漸洗脫，得到15等分分餾物(fractions)，其中第三等分分餾物在矽膠上重新色譜分離，用CHCl
3/ MeOH(40:1)梯度洗脫，得到46.0 mg 新木姜子内酯B (neolitacumone B)，如式(II)所示；通過矽膠色譜（CHCl
3/MeOH (10:3)純化第八等分分餾物，得到38.0mg香草素，如式(I)所示。
經分析，分離出的neolitacumone B與香草素係具有下列特徵：
新木姜子内酯B : 熔點(mp) : 159~161℃. [α] :+254.0°(
c0.118, CHCl
3). UV (MeOH) λ
maxnm=218. IR ν (Neat) n cm
-1: 3449, 1738, 1648. HREIMS m/z : 248.1417 (calc. 248.1412).
1H-NMR ( CDCl
3) δ : 0.82 (1H,
t,
J= 12 Hz, H-9α), 1.42 (1H,
m, H-2β), 1.66 (1H,
m, H-2α), 1.66 (1H,
m, H-5), 1.90 (1H,
td,
J= 13.6, 4.4, H-3α), 2.35 (1H,
td,
J= 13.6, 4.4, H-3β), 2.22 (1H,
d,
J= 13.9, H-6β), , 2.56 (1H,
dd,
J= 13.9, 3.2, H-6α), 2.65 (1H,
dd,
J= 12, 6.4, H-9β), 3.24 (1H,
dd,
J= 11.4, 4.4, H-1), 4.48 (1H,
brd s, H-15b), 4.72 (1H,
brd s, H-15a), 1.62 (3H,
d,
J= 1.6, 13-CH
3), 0.69 (3H,
s, 14-CH
3).
13C-NMR (100 MHz, CDCl
3) δ: 77.6 (C-1), 30.1 (C-2), 33.5 (C-3), 146.8 (C-4), 47.6 (C-5), 24.9 (C-6), 162.9 (C-7), 178.3 (C-8), 43.5 (C-9), 41.2 (C-10), 119.9 (C-11), 175.3 (C-12), 7.8 (C
11-CH
3), 10.1 (C
10-CH
3), 107.9 (C-15)。
香草素：
1H-NMR (CDCl3) δ：3.95 (3H, s, C
3-OCH
3), 6.20 (1H, br s, OH), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, H-6), 9.76 (1H, s, CHO)。
由於分子結構對於分子的化學性質扮演特別重要的角色，舉例而言，在生物分子之結構上僅做一個輕微的變化就可能完全破壞其在細胞的有效性，甚至使原本正常的細胞癌化。因此，進一步了解化合物之幾何結構亦是不可或缺之重點。
(b)製備單晶(Production of single crystal)
通過再結晶(recrystallization)與晶體生長程序(crystal-growing process)，得到香草素單晶，將乙酸乙酯緩慢加入混合物中直至化合物完全溶解，香草素在MeOH中再結晶；接續，加入硫酸鎂並趁熱過濾混合物，然後將過濾後的產物放入晶體生長瓶中；使甲醇蒸氣緩慢擴散到晶體生長瓶中，直到產生完美的晶體，再利用X射線晶體學分析所得單晶的結構。先選擇合適的晶體，然後使用黏性油(viscous oil)將其固定在薄玻璃纖維上，所有測量均在溫度295K且具有MoKα輻射(l=0.7107Å)的SMART CCD繞射儀上進行。之後，使用掃描技術(w-step scan technique)收集數據，使用所有有效反射確定晶胞參數。針對洛倫茲(Lorentz)和偏振效應(polarization effects)校正強度數據，並且使用以等效反射(equivalent reflection)為主的實驗吸收校正(empirical absorption correction)執行細化處裡(refinement)。香草素和新木姜子内酯B兩種結構通過直接方法求解，並經由F
2全矩陣最小平方數據進行細化，非氫原子被非均向性細化(refined anisotropically)，而氫原子包括在理想化的幾何形狀中但未被細化。，通過SHELX程序確定原子散射因子(anomalous dispersion factors)和異常色散色散因子(anomalous dispersion factors)。
(c) 計算方法(Calculation Methods)和輸入(Input)
為了分析香草素的結構特徵，使用含有B3LYP方法的Gaussian 03軟件(Gaussian 03 package software)與6-31G*基組(6-31G* basis)設定密度泛函理論(density functional theory, DFT)的函數以進行所有計算，精心選擇的DFT方法並運用6-31G*基組以可靠地預測香草素的實驗結構，中型6-31G*基組通常被認為足以可靠地優化幾何學。將從X射線結構分析獲得的三維坐標的值作為計算程序輸入中的初始坐標，目的是準確計算香草素的特性。本發明具四聚體結構之香草素的DFT理論計算圖如第三圖所示。
(d)幾何優化(Geometry Optimizations)
計算結果用於驗證輸入坐標數據的合理性，如果使用不合理的數據，則分子的幾何對稱性將被破壞或者將產生不尋常的鍵長或鍵角，任何此類錯誤都將導致計算結束。此外，若輸入數據更接近分子的最小能量點(minimal energy points)的實驗值，則計算可以更容易地達到收斂(convergence)。通過使用X射線結構分析的坐標開始計算，DFT計算的收斂能以更少的步驟實現，收斂計算(converged calculations)可提供香草素的最佳幾何鍵長、鍵角和二面角(dihedral angle)。
試驗結果
分子結構在決定其化學性質方面具有特別重要的作用，僅生物分子結構的輕微變化可以完全破壞其對細胞的有用性，甚至可以造成細胞從正常細胞轉變為癌細胞，因此，化合物的幾何優化結構對於分子結構尤為重要。本案所得到的香草素和新木姜子内酯B的幾何結構如式(I)和式(II)所示。通過使用X射線晶體學的進行結構分析和鑑定，香草素分子和新木姜子内酯B的ORTEP圖分別如第一圖和第二圖所示。將從X射線結構分析獲得的三維坐標的值0作為計算程序輸入中的初始坐標(initial coordinate)。如前所述，X射線結構分析的坐標作為輸入數據，可比較本試驗中所使用的理論方法的可靠性和合理性。其中AM 1半經驗方法(AM 1 semi-empirical method)首先用於進行計算，直到達到收斂(convergence)，然後使用量子化學DFT模型(quantum chemical DFT modeling)在B3LYP/6-31G*理論水平上進行幾何優化(geometric optimization)，以分析香草素和新木姜子內酯B。
香草素的DFT理論計算圖如第三圖所示，香草素預測結構的能量是-2141.30629 au；表一顯示由X射線晶體學結構分析和DFT計算得到的香草素鍵長的理論和實驗數據之比較。
表一：天然產物香草素的優化結構(optimized structure)、晶體學數據(crystallographic data)與利用B3LYP / 6-31G*計算原子鍵長度 (Å)
原子鍵長度 (Å) 晶體學數據 B3LYP/6-31G* O1-C1 1.339(3) 1.360 O2-C7 1.435(3) 1.427 O4-C9 1.342(3) 1.341 O5-C15 1.433(3) 1.353 O7-C17 1.345(3) 1.544 O8-C23 1.424(3) 1.424 O10-C25 1.348(3) 1.344 O11-C31 1.425(2) 1.426 C1-C6 1.375(3) 1.392 C2-C3 1.369(3) 1.382 C4-C5 1.372(3) 1.399 C5-C6 1.376(4) 1.396 C9-C10 1.408(3) 1.423 C11-C12 1.394(3) 1.410 C12-C16 1.461(4) 1.465 C17-C22 1.384(3) 1.393 C18-C19 1.374(3) 1.381 C20-C21 1.382(3) 1.402 C21-C22 1.371(4) 1.393 C25-C26 1.406(3) 1.422 C27-C28 1.383(3) 1.410 C28-C32 1.467(4) 1.468 O2-C2 1.356(5) 1.369 O3-C8 1.193(3) 1.226 O5-C10 1.350(3) 1.552 O6-C16 1.201(3) 1.225 O8-C18 1.361(3) 1.370 O9-C24 1.198(3) 1.552 O11-C26 1.361(3) 1.368 O12-C32 1.204(3) 1.221 C1-C2 1.405(3) 1.417 C3-C4 1.392(3) 1.410 C4-C8 1.462(3) 1.466 C9-C14 1.378(4) 1.401 C10-C11 1.371(3) 1.383 C12-C13 1.376(3) 1.399 C13-C14 1.396(4) 1.392 C17-C18 1.399(3) 1.420 C19-C20 1.394(3) 1.412 C20-C24 1.454(4) 1.460 C25-C30 1.371(3) 1.398 C26-C27 1.368(3) 1.384 C28-C29 1.373(3) 1.399 C29-C30 1.379(4) 1.392 O3-H10A 1.789 1.875 O9-H4A 1.766 1.818
通過DFT計算預測的分子，得到的結果與試驗結果相同皆為香草素，在理論計算分析中，四個香草素單體(如第一圖所示)中兩個分子內氫鍵 O3-H10A和O9-H4A的長度分別為1.875Å和1.818Å。定位氫原子在兩個分子內氫鍵中的位置，發現確實具有相互作用和強度的明確資訊。利用密度泛函方法(density functional method)計算後顯示，兩個分子內氫鍵顯著提高了結構穩定性，這種穩定性的增加可歸因於誘導作用(induction)。 結果亦顯示，與X射線實驗數據一致，其氫鍵長度顯示分別為1.789Å和1.766Å。此結果在預測兩個分子內氫鍵的準確性方面已經很好地建立，顯示具四個香草素單體，表二係提供從X射線晶體學結構分析和理論計算中獲得的鍵角。
表二
原子扭轉角(°) 晶體學數據 B3LYP/6-31G* C2-O2-C7 117.1(2) 118.0 C10-O5-C15 117.1(2) 117.7 C18-O8-C23 117.6(2) 118.0 C26-O11-C31 116.9(2) 118.0 O1-C1-C6 118.6(2) 120.6 O1-C1-C2 122.1(2) 118.9 C6-C1-C2 119.3(2) 120.5 O2-C2-C3 126.3(2) 126.9 O2-C2-C1 114.1(2) 113.1 C3-C2-C1 119.7(2) 114.2 C2-C3-C4 120.6(2) 119.5 C5-C4-C3 119.2(2) 120.2 C5-C4-C8 119.9(2) 120.2 C3-C4-C8 120.9(2) 119.6 C4-C5-C6 120.9(2) 120.4 C1-C6-C5 120.3(2) 119.3 O3-C8-C4 126.9(2) 123.9 O4-C9-C14 118.9(2) 118.6 O4-C9-C10 121.4(2) 122.3 C14-C9-C10 119.7(2) 119.1 O5-C10-C11 126.8(2) 125.5 O5-C10-C9 114.0(2) 114.4 C11-C10-C9 119.2(2) 120.1 C10-C11-C12 120.3(2) 120.3 C13-C12-C11 120.1(2) 119.7 C13-C12-C16 119.4(2) 120.8 C11-C12-C16 120.6(2) 119.5 C14-C13-C12 120.0(2) 120.2 C13-C14-C9 120.7(2) 120.5 O6-C16-C12 126.3(3) 124.4 O7-C17-C22 118.6(2) 120.1 O7-C17-C18 121.7(4) 119.6 C22-C17-C18 119.7(2) 120.3 O8-C18-C19 126.1(2) 126.7 O8-C18-C17 114.1(2) 113.1 C19-C18-C17 119.8(2) 120.1 C18-C19-C20 120.1(2) 119.4 C21-C20-C19 119.6(2) 120.3 C21-C20-C24 119.6(2) 119.7 C19-C20-C24 120.8(2) 120.1 C22-C21-C20 120.6(2) 120.3 C21-C22-C17 120.1(2) 119.6 O9-C24-C20 126.8(3) 124.5 O10-C25-C30 118.6(2) 118.9 O10-C25-C26 121.4(3) 121.7 C30-C25-C26 120.0(2) 119.4 O11-C26-C27 126.1(2) 122.0 O11-C26-C25 114.5(2) 114.1 C27-C26-C25 119.4(2) 120.0 C26-C27-C28 120.2(2) 120.1 C29-C28-C27 119.9(2) 119.7 C29-C28-C32 119.6(2) 120.3 C27-C28-C32 120.4(2) 119.9 C28-C29-C30 120.3(2) 120.4 C25-C30-C29 120.2(2) 120.3 O12-C32-C28 125.9(3) 125.4
請參閱表三，晶體學數據為此實施例中收集，根據結果可得知香草素的分子結構的總體B3LYP / 6-31G *計算與實驗數據非常一致。
表三：晶體學數據
香草素 實驗式 C8H8O3 分子量 152.14 使用的繞射儀 BRUKER, SMART ApexCCD 溫度 (K) 295(2) 波長 0.71073 Å 結晶系 單斜晶(Monoclinic) 空間群 P2(1) 晶胞大小 (Unit cell dimensions) a=14.0368(9) Å b=7.8583(5) Å c=14.9937(9) Å α=90° β=115.446(1)° γ=90° 體積(Å3) 1493.19(16) Z (原子數/晶胞) 8 Dcalc 1.354 Mg/m3 吸光係數 (Absorption coefficient) 0.104 mm-1 F (000) 640 結晶尺寸 0.45´0.37´0.15 mm3 數據收集的q範圍 (q range for data collection) 1.50 to 27.50° 指標範圍 (Index ranges) h (-18 to 18) k (-10 to 10) l (-19 to 19) 反射集合 (Reflection collection) 15003 獨立反射 (Independent reflection) 6722(R(int)=0.0302 q完整性 (Completeness to q = 27.50°) 100.0% 吸收校正 (Absorption correction) 半經驗法(Semi-empirical) 最大和最小穿透率 (Max. and min. transmission) 0.9845和 0.9546 細化方法 (Refinement method) F2全矩陣最小平方 (Full-matrix least-squares on F2) 數據/限制/參數 6722/1/409 GOF on F2 1.106 最終R指數[I＞2s(I)] R1=0.0548 WR2=0.1103 R 指數 (所有數據) R1=0.0716 WR2=0.1194 絕對結構參數 1.4(9) Largest diff. peak/hole [e Å-3] 0.139/-0.186
根據上述試驗結果，確定了四個香草素單體中兩個分子內氫鍵的長度，並且與X射線晶體學的實驗數據一致。晶體結構中兩個分子內氫鍵對於四個香草素單體形成強氫鍵是必不可少的，且分子內氫鍵在分子的構象行為(conformational behavior)中具有決定性作用，這兩個分子內氫鍵導致高的熱力學和結構穩定性。計算結果亦顯示，香草素位於勢能面(potential energy surface)的穩定、最小點。因此，本發明首先發現並鑑定了香草素四聚體結構，且四聚體結構可影響香草素分子通過細胞膜的能力，這對於利用香草素做為相關藥物提供了重要訊息。
綜上所述，本發明之具四聚體結構之香草素，的確能藉由上述所揭露之實施例，達到所預期之使用功效，且本發明亦未曾公開於申請前，誠已完全符合專利法之規定與要求。爰依法提出發明專利之申請，懇請惠予審查，並賜准專利，則實感德便。
惟，上述所揭之圖示及說明，僅為本發明之較佳實施例，非為限定本發明之保護範圍；大凡熟悉該項技藝之人士，其所依本發明之特徵範疇，所作之其它等效變化或修飾，皆應視為不脫離本發明之設計範疇。
(1)‧‧‧第一單體
(2)‧‧‧第二單體
(3)‧‧‧第三單體
(4)‧‧‧第四單體
(5)‧‧‧第一分子內氫鍵
(6)‧‧‧第二分子內氫鍵
第一圖：本發明具四聚體結構之香草素的ORTEP圖。
第二圖：新木姜子内酯B (neolitacumone B) 的ORTEP圖。
第三圖：本發明具四聚體結構之香草素的DFT理論計算圖。
Claims (4)
- 一種具四聚體結構之香草素，係包含一第一單體、一第二單體、一第三單體，以及一第四單體，其中該第一~第四單體皆由C 8H 8O 3所構成，且該第一單體與該第四單體間具有一第一分子內氫鍵，而該第二單體與該第三單體間具有一第二分子內氫鍵。
- 如申請專利範圍第1項所述之具四聚體結構之香草素，其中該第一分子內氫鍵係由該第一單體甲氧基的氧原子與該第四單體羥基之氫原子所形成，以及該第二分子內氫鍵係由該第三單體甲氧基的氧原子與該第二單體羥基之氫原子所形成。
- 如申請專利範圍第1項所述之具四聚體結構之香草素，其中該第一分子內氫鍵之鍵結長度為1.875 Å，以及該第二分子內氫鍵之鍵結長度為1.818 Å。
- 如申請專利範圍第1項所述之具四聚體結構之香草素，其中該香草素係具有下列之特性:(i) 1H NMR (CDCl 3) δ：3.95 (3H, s, C 3-OCH 3), 6.20 (1H, br s, OH), 7.09 (1H, d, J= 8.0 Hz, H-5), 7.30 (1H, d, J= 2.0 Hz, H-2), 7.42 (1H, dd, J= 8.0, 2.0 Hz, H-6), 9.76 (1H,s, CHO)；以及(ii) 於室溫(295 K)下，晶胞大小(Unit cell dimensions)：a=14.0368(9) Å、b=7.8583(5) Å、c=14.9937(9 )Å；α=90°, β=115.446(1)°, γ=90°；空間群(Space group)= P2(1)；體積(volume)：1493.19(10) Å 3；Z=8；以及D calc=1.354 Mgm -3。
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| CN1221334A (zh) * | 1996-06-10 | 1999-06-30 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 皮肤洗涤组合物 |
| CN101085816A (zh) * | 2007-06-04 | 2007-12-12 | 华北电力大学 | 香兰素分子印迹聚合物的制备方法 |
| JP2011182746A (ja) * | 2010-03-10 | 2011-09-22 | Nagaoka Koryo Kk | バニリン、オイゲノール、マルトールまたはそれら類縁化合物を酸化重合させて得られるリパーゼ阻害剤 |
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-
2018
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