TWI642431B - Ｎ－乙醯半胱胺酸用於治療突發性感覺神經性聽力損失的方法 - Google Patents
Ｎ－乙醯半胱胺酸用於治療突發性感覺神經性聽力損失的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI642431B TWI642431B TW106105568A TW106105568A TWI642431B TW I642431 B TWI642431 B TW I642431B TW 106105568 A TW106105568 A TW 106105568A TW 106105568 A TW106105568 A TW 106105568A TW I642431 B TWI642431 B TW I642431B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- individual
- hearing loss
- day
- administered
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本案涉及一種用於治療個體之突發性感覺神經性聽力損失的方法，特別是針對患有內耳疾患中原因不明之突發性耳聾、聽性外傷、耳毒症或噪音誘發性聽損、和侷限於內耳之病變的個體，包括施用包含N-乙醯半胱胺酸(NAC)的醫藥組成物於該個體。
Description
本案涉及一種用於治療突發性感覺神經性聽力損失的方法，尤其是涉及使用N-乙醯半胱胺酸(NAC)治療個體的突發性感覺神經性聽力損失的方法。
突發性感覺神經性聽力損失可由原因不明之突發性耳聾、聽性外傷、耳毒症、或噪音誘發性聽損所引起。突發性感覺神經性聽力損失由美國國家聽障和溝通障礙機構(National Institute on Deafness and Other Communication Disorders)定義，為在至少三個連續頻率中有超過30dB的感覺神經性聽力損失之快速衰減(小於3天)，而無任何可識別的原因(Otolaryngol.Head Neck Surg.2012,146：S1-S35)。它可能突然發生在健康個體，且沒有任何預兆，結果造成聽力衰退，明顯地影響到日常生活，特別是當突發性感覺神經性聽力損失發生在唯一聽耳時(Acta Otolaryngol.2012,132：247-254)。突發性感覺神經性聽力損失的病態生理學的假說包括病毒感染、血管損傷、膜性迷 路破裂(labyrinthine membrane rupture)、自體免疫性疾病、和細胞壓力(Otol.Neurotol.2005,26：151-160)，因而衍生出多種治療模式，例如口服皮質類固醇、血漿擴張劑、抗病毒劑、抗氧化劑、鼓室內類固醇注射、高壓氧治療、或中國傳統療法。因為耳蝸的末端脈管系統對缺氧或低氧極度敏感，不管何種原因所造成的耳蝸灌流受損都被當作致病因素。最近的研究已經證明耳蝸對噪音、發炎、毒物和血管創傷的反應，可能產生活性含氧物(ROS)和活性含氮物(RNS)，其等係造成細胞內氧化損傷的直接原因，導致酶促蛋白酶反應，活化細胞凋亡程序(Ear Hear 2006,27：1-19；Hear Res.2007,226：104-113)。
雖然皮質類固醇或血漿擴張劑乃治療突發性感覺神經性聽力損失的主流，但有時會產生不良反應。例如，施用高劑量類固醇可能引起胃炎、胰島素拮抗、精神病和髖部無菌性壞死，而血漿擴張劑，即葡聚醣，可能誘發急性腎衰竭和肺水腫(Otol.Neurotol.2002,23：661-664)。因此，本領域仍需要安全且有效的療法，以治療突發性感覺神經性聽力損失。
本案提供了藉由施用N-乙醯半胱胺酸(NAC)治療突發性感覺神經性聽力損失的新穎方法。具體而言，本案提供了用於治療有個體突發性感覺神經性聽力損失的方法，包括向該個體施用包含治療有效量的N-乙醯半胱胺酸的醫藥組成物。在一具體實例中，該個體是人。在另一具體實 例中，突發性感覺神經性聽力損失可由內耳中原因不明之突發性耳聾、聽性外傷、耳毒症、或噪音誘發性聽損所引起。
在一具體實例中，醫藥組成物中的N-乙醯半胱胺酸可以400mg至1500mg/天的劑量施用於個體。在另一具體實例中，醫藥組成物可以每天1至4次施用於個體，並持續2至4個月的治療期。
在一具體實例中，醫藥組成物可以進一步包含維生素B群和維生素C。在一具體實例中，醫藥組成物係經由口服遞送施用於個體。
本案涉及一種用於治療個體的突發性感覺神經性聽力損失的方法，特別是涉及藉由包含N-乙醯半胱胺酸(NAC)的醫藥組成物治療患有內耳中原因不明之突發性耳聾、聽性外傷、耳毒症、和噪音誘發性聽損、及侷限於內耳之病變中的至少一種的個體之突發性感覺神經性聽力損失。
NAC，一種抗氧化物，是一種含有巰基的胺基酸，即與連接到胺基上的乙醯基耦合之半胱胺酸，其作為具有抗氧化特性的營養補充劑。本案發明人驚奇地發現，NAC對改善罹患突發性感覺神經性聽力損失的個體之聽覺具有優異的療效，該突發性感覺神經性聽力損失可由原因不明之突發性耳聾、聽性外傷、耳毒症、或噪音誘發性聽損所引 起。
在一具體實例中，醫藥組成物可含有每劑量單位200mg至750mg範圍內之量的NAC。在一具體實例中，NAC可以每天400mg至1500mg的量施用於個體。在一具體實例中，該量的下限可為450mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天或950mg/天，而該量的上限可為1400mg/天、1300mg/天、1250mg/天、1200mg/天、1150mg/天、1100mg/天或1000mg/天。例如，醫藥組成物的劑量可為450mg/天至1400mg/天、500mg/天至1250mg/天、600mg/天至1200mg/天、750mg/天至1150mg/天和850mg/天至1000mg/天。
在一具體實例中，醫藥組成物的施用可以例如每天1次、每天2次、每天3次和每天4次的方式進行。在一具體實例中，醫藥組成物的施用可以每天2次進行。
在一個具體實例中，醫藥組成物可施用於個體一段足以治療突發性感覺神經性聽力損失的時間。該時間段可以是例如1、2、3或4個月。在本案的示例性具體實例中，醫藥組成物可以3個月的治療期施用於個體。
在一具體實例中，醫藥組成物可以進一步包含維生素B群和維生素C。維生素B群和維生素C的量可分別為5μg至150mg。
在一具體實例中，醫藥組成物以適於口服施用的形式配製，因此，醫藥組成物可經由口服遞送施用於個體。醫藥組成物可進一步包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑。 因此，醫藥組成物可配製成乾粉、片劑、錠劑、膠囊、顆粒或丸劑的形式。醫藥上可接受的賦形劑包括，但不限於，填充劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、溶劑、表面活性劑、酸、調味劑、聚乙烯二醇(PEG)、伸烷基二醇、癸二酸、二甲基亞碸和醇。
醫藥組成物可以僅包含NAC作為用於治療由原因不明之突發性耳聾、聽性外傷、耳毒症、或噪音誘發性聽損所引起的突發性感覺神經性聽力損失的活性成分。因此，本案提供了藉由單獨使用NAC來治療突發性感覺神經性聽力損失的安全而有效的療法。
通過以下實施例進一步描述本案。然而，這些實施例僅僅是本案的說明，並且絕不限制本案的範圍和含義。實際上，本案的多種修改和變化對於所屬技術領域中具有通常知識者在閱讀本說明書之後，將是顯而易見的，並且可以在不脫離其精神和範圍的情況下實施。
從2011至2015年，112名突發性耳聾患者陸續入住台灣大學附設醫院耳鼻喉科病房。該等患者中，35名既沒有全身系統性疾病(即沒有糖尿病、高血壓、血脂異常或冠心症)，也沒有眼振電圖檢查(electronystagmography,ENG)的中樞性徵象(即沒有異常的追視(pursuit)、跳視(saccade)、 或視運動眼振(optokinetic nystagmus,OKN)測驗)的患者被分配至A組，並接受單獨的NAC治療。聽力損失發作到治療開始之間的間隔小於14天。比較組選取另外35名在2008至2010年期間接受皮質類固醇和血漿擴張劑治療之年齡和性別匹配的突發性耳聾患者，其等納入本案並編入B組。所有B組患者亦沒有全身系統性疾病。
A組包括16名男性和19名女性，平均年齡為44±13歲。右耳受犯13例，左耳則有22例。相較之下，B組由15名男性和20名女性組成，平均年齡為48±12歲。右耳和左耳受犯分別有17和18例。兩組在年齡、性別和側性(laterality)方面無顯著差異(p>0.05(獨立檢驗或卡方檢驗)，參見表1)。在治療之前，所有患者皆接受耳鏡檢查、血液檢查和一系列內耳測試，包括聽力測驗、前庭頸肌誘發電位(cervical vestibular evoked myogenic potential,cVEMP)測驗、前庭眼肌誘發電位(ocular vestibular evoked myogenic potential,oVEMP)測驗和溫差測驗。排除條件包括併發中耳或內耳異常或感染、曾接受耳手術、自體免疫性內耳疾病、頭部損傷、後顱窩腫瘤或中風、雙側突發性耳聾和復發性突發性耳聾。
本研究由台灣大學附設醫院倫理審查委員會批准，每位受試者皆簽署受試者知情同意書。
平均聽力(mean hearing level,MHL)定義為在500、 1000、2000和3000Hz的四個頻率的平均聽力閾值。平均聽力增益是指治療前MHL和治療後MHL之間的差異。聽力的預後定義為：治癒(最終聽力圖的所有五個頻率在20dB內)，改善(平均聽力增益大於10dB)和未改變(平均聽力增益小於10dB)。改善率包括治癒和改善。
ENG檢查(OK-5，永島，東京，日本)包括首先記錄自發性眼振，隨後是追視、跳視及視運動眼振(OKN)檢查。追視測驗中具有跳躍或運動失調模式(跟踪增益<0.5)、跳視測驗中為越射(>125%準確度)或低射(<75%準確度)者被解釋為異常。OKN測驗乃由水平視運動刺激觸發，以±4°/s2的角加速度/減速度使用修正的Jung型Ohm滾筒刺激。OKN越射、側性喪失或OKN反轉之任一者皆被判讀為異常。
使用ENG記錄器進行冷熱溫差測驗。溫差眼振慢速相速度(slow phase velocity,SPV)正常值為31±12°/s。半規管輕癱被定義為病變耳的平均溫差眼振慢速相速度<7°/s，或定義為當與來自雙耳的SPV的總和相比時，對於兩耳SPV值的差距大於25%。如果無法誘發溫差反應，則受試者再進行冰水(4℃，10mL)灌流，以進一步確認溫差無反應。
受試者採坐姿，將兩個活動電極置於兩下眼瞼的中心下方約1cm處。另外兩個參考電極位於活動電極下方約1至2cm，而將地線置於胸骨上。在記錄期間(Smart EP 3.90，Intelligent Hearing Systems，邁阿密，佛羅里達州)，要求受試者向上凝視離眼睛>2m的小固定目標。刺激頻率為5/s。每個反應的分析持續時間為50ms，每次運行平均有30個反應。
操作員手握持振動器，並反覆輕敲前額。如果沒有誘發oVEMP反應，則隨後在同側乳突處(外耳道開口後2cm)進行輕敲。輸入信號是500Hz正弦波，初始峰值驅動電壓約為144dB力值。
初始的負-正雙相波形包括峰nI和峰pI。進行連續運行以確認再現性，並且確認oVEMP陽性。在實驗中，峰nI的標準潛時為11.4±0.8(平均值±標準差)ms。峰nI的潛時超過13.0毫秒者被定義為延遲反應。不對稱比率正常值為16±12%。當不對稱比率>40%的病變耳，則被判讀為反應低下。此外，當敲擊Fz處無法誘發oVEMP，但敲擊乳突可誘發oVEMP者，也被判讀為反應低下(Otolaryngol.Head Neck Surg.2012,146：289-294)。
受試者採仰臥姿，兩個活動電極放置在胸鎖乳突肌(SCM)的上半部；一個參考電極貼在胸骨上切跡，而地線則貼於前額。其他設置與oVEMP測試相同，除了振動器重 複輕敲受試者的枕骨隆突(Int.J.Audiol.2013,52：200-206)。使用相同的骨導振動(bone-conducted vibration,BCV)模式來誘發cVEMP和oVEMP，會比分別使用氣導音聲誘發cVEMP及骨導振動誘發oVEMP來得方便。要求受試者保持50至200μV的背景肌肉活動。受試者在測試期間抬頭。平均加算50個反應，且採兩耳同時記錄。
雙相波形的第一正波和第二負波分別稱為p13波和n23波。進行連續運行以確認p13波和n23波的再現性，由是判讀為cVEMP陽性。在實驗中，p13波的標準潛時為14.4±1.3ms，當p13波的潛時>17.0ms時，定義為延遲反應。cVEMP的不對稱比率正常值為11±11%。當不對稱比率>33%的病變耳，則被判讀為反應低下。
在住院期間，A組患者以每天兩次口服NAC 600mg治療2天，然後出院，並持續3個月的連續服藥。A組患者還每天補充含有10mg鹽酸硫胺素(維生素B1)、5mg核黃素(維生素B2)、5mg鹽酸吡哆醇(維生素B6)、5μg的氰鈷胺素(維生素B12)、20mg泛酸鈣(維生素B5)、50mg菸鹼醯胺(維生素B3)、150mg抗壞血酸(維生素C)和60mg鈣的維生素B群和維生素C膠囊，連續3個月。相較之下，B組患者以皮質類固醇(每天1mg/kg持續7天，然後再1週逐漸減少)治療，並且每天靜脈輸注1.0L的10%葡聚醣40，總劑量為3.5L，然後連續3個月口服銀杏。
通過Fisher精確檢定或卡方檢驗分析兩組之間的性別、側性、臨床表現、前庭功能測試的異常比率等因素。藉由獨立t檢驗比較兩組之間的平均年齡。藉由配對t檢驗比較兩組之間的治療前MHL和治療後MHL。以Cochran Q檢定分析四個測試中的異常百分比。顯著差異以p<0.05表明。
A組的臨床表現包括所有患者均耳鳴(100%)，其次是耳脹(63%)，迴轉性眩暈(43%)，噁心/嘔吐(31%)和頭痛(3%)。在B組中，32位患者(91%)出現耳鳴，其次是耳脹(43%)，噁心/嘔吐(28%)，迴轉性眩暈(23%)和頭痛(8%)。兩組間在這些症狀方面均無顯著差異(p>0.05，Fisher精確檢定或卡方檢驗)。
參見表1，A組和B組的治療前MHL分別為92±15dB(平均值±標準差)和89±20dB，經過3個月的治療後MHL分別為50±31dB和67±29dB。兩組在治療前和治療後MHL均無顯著差異(p>0.05，獨立t檢驗)。然而，A組的平均聽力增益(43±27dB)明顯大於B組的21±28dB(p<0.01)。A組患者的聽力預後，11位患者治癒，21位患者改善，3位 患者不變，即改善率佔91%(32/35)。與B組的57%改善率(10例治癒，10例改善)相比，A組具有明顯更好的聽力預後(p<0.01)。
參見表2，在A組中，cVEMP測驗顯示13耳是正常反應，22耳是異常反應(63%)，包括17耳無反應，和5耳延遲反應。oVEMP測驗顯示有15、6和14耳分別為正常、低下和無反應，計57%(20/35)異常率。至於溫差測驗，3耳無反應，4耳半規管輕癱，28耳具正常反應。因此，A組的溫差異常率為20%。在B組中，以上三項檢查的異常 率分別為40%、40%和28%，與A組比較無顯著差異(p>0.05，卡方檢驗)。
整體而言，A組中MHL、cVEMP測驗、oVEMP測驗和溫差測驗的異常率分別為100%、63%、57%和20%，顯示內耳缺損有顯著遞減之趨勢(p<0.001，Cochran Q檢定)。同理，B組亦出現類似的內耳缺損顯著遞減之趨勢(p<0.001)，意謂著兩組突發性耳聾的受犯嚴重度是相似的。
這些數據表明單一NAC療法有益於治療侷限於內耳的突發性耳聾所引起的突發性感覺神經性聽力損失，其中聽力改善率高達91%。此外，經NAC治療之後，A組患者均無噁心、嘔吐、頭痛、皮疹等不良反應。因此，NAC不僅對於突發性感覺神經性聽力損失有顯著改善，亦治癒了侷限於內耳之病變所造成的聽力損失。
本案的範圍不限於本文所述的具體實施例。實際上，除了本文所描述者外，針對本案的各種修改對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，根據前述將變得顯而易見。
在本案中引用和討論了許多參考文獻，所有這些參考文獻之全文係經由引用方式併入本文，且程度如同每個參考文獻經由引用方式單獨地併入本文。
1. Stachler RJ, Chandrasekhar SS, Archer SM, Rosenfeld RM, Schwartz SR, Barrs DM, et al. Clinical practice guideline: sudden hearing loss. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2012; 146:S1-S35.
2. Kuo YL, Young YH. Hearing outcome of recurrent sudden deafness: ipsilateral versus contralateral types. Acta Otolaryngol. 2012; 132:247-254.
3. Merchant SN, Adams JC, Nadol JB, Jr. Pathology and pathophysiology of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otol. Neurotol. 2005; 26:151-160.
4. Tseng CC, Wang SJ, Young TH. Comparison of bone-conducted vibration for eliciting ocular vestibular-evoked myogenic potentials: forehead versus mastoid tapping. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2012; 146:289-294.
5. Tseng CC, Wang SJ, Young YH. Comparison of head elevation versus rotation methods for eliciting cervical vestibular evoked myogenic potentials via bone-conducted vibration. Int. J. Audiol. 2013; 52:200-206.
Claims (12)
- 一種包含治療有效量之N-乙醯半胱胺酸及其藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物之用途，係用於製備治療個體之突發性感覺神經性聽力損失之藥物，其中，該突發性感覺神經性聽力損失為原因不明且臨床定義為在小於3天內，至少三個連續頻率中有超過30dB的感覺神經性聽力損失。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物中的N-乙醯半胱胺酸係以400mg至1500mg/天的量施用於該個體。
- 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該醫藥組成物中的N-乙醯半胱胺酸係以600mg至1200mg/天的量施用於該個體。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物係每天1至4次施用於該個體。
- 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，該醫藥組成物係每天2次施用於該個體。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物係以2至4個月的治療期施用於該個體。
- 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該醫藥組成物係以3個月的治療期施用於該個體。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物進一步包含維生素B群和維生素C中的至少一種。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該醫藥組成 物中的維生素B群係以每天5μg至50mg的量施用於該個體。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該醫藥組成物中的維生素C係以每天5μg至150mg的量施用於該個體。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物係以乾粉、片劑、錠劑、膠囊、顆粒或丸劑的形式配製。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物係經由口服遞送施用於該個體。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201615337917A | 2016-10-28 | 2016-10-28 | |
| US15/337,917 | 2016-10-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201815386A TW201815386A (zh) | 2018-05-01 |
| TWI642431B true TWI642431B (zh) | 2018-12-01 |
Family
ID=62949334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106105568A TWI642431B (zh) | 2016-10-28 | 2017-02-20 | Ｎ－乙醯半胱胺酸用於治療突發性感覺神經性聽力損失的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI642431B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120172435A1 (en) * | 2009-08-24 | 2012-07-05 | Richard Dana Kopke | Methods for treating acute acoustic trauma |
-
2017
- 2017-02-20 TW TW106105568A patent/TWI642431B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120172435A1 (en) * | 2009-08-24 | 2012-07-05 | Richard Dana Kopke | Methods for treating acute acoustic trauma |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 「The Right Nutrients can Prent Hearing Loss」 |
| 「Vitamin B supplementation could prevent noise-induced hearing loss: Moise data」, 03-Dec-2014 |
| ACTA OTORHINOLARYNGOLOGICA ITAKICA 2009;29:70-75 |
| ACTA OTORHINOLARYNGOLOGICA ITAKICA 2009;29:70-75 「Vitamin B supplementation could prevent noise-induced hearing loss: Moise data」, 03-Dec-2014 Hear Res. 2005 A202(1-2):200-208 「The Right Nutrients can Prent Hearing Loss」 * |
| Hear Res. 2005 A202(1-2):200-208 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201815386A (zh) | 2018-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brandt et al. | Long-term course and relapses of vestibular and balance disorders | |
| BALLINTINE et al. | Improvement of the coefficient of outflow in glaucomatous eyes: Prolonged local treatment with epinephrine | |
| Sarafraz et al. | Transtympanic injections of N-acetylcysteine and dexamethasone for prevention of cisplatin-induced ototoxicity: double blind randomized clinical trial | |
| JP2018514540A (ja) | 点頭てんかん治療へのカンナビジオールの使用 | |
| US20200101067A1 (en) | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of anaphylaxis | |
| TW201811333A (zh) | 透過腦神經之藥理皮膚活化作用來治療與神經退化性疾病相關之症狀的技術 | |
| US20180021320A1 (en) | Method of Preventing or Treating Hearing Loss | |
| Barreto et al. | Intratympanic corticosteroid for sudden hearing loss: does it really work? | |
| Attanasio et al. | Does the addition of a second daily session of hyperbaric oxygen therapy to intratympanic steroid influence the outcomes of sudden hearing loss? | |
| JP2015523986A5 (zh) | ||
| RU2014151992A (ru) | Лечение воспалительных заболеваний глаз с применением лахинимода | |
| Konstas et al. | Twenty-four hour control of intraocular pressure with dorzolamide and timolol maleate in exfoliation and primary open-angle glaucoma | |
| US11197918B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating neovascular disease, containing collagen type i and pigment epithelium derived factor peptide as active ingredients | |
| TWI642431B (zh) | Ｎ－乙醯半胱胺酸用於治療突發性感覺神經性聽力損失的方法 | |
| JP6116714B2 (ja) | 眼科炎症疾患治療用点眼剤組成物及びその製造方法 | |
| US20090318555A1 (en) | Treatment of Vertigo with Acetyl-L-Leucine | |
| US20110280972A1 (en) | Preparation for the treatment of tinnitus | |
| Cho et al. | Evolution of postirradiated sudden deafness in nasopharyngeal carcinoma survivors during the past two decades | |
| KR20180074707A (ko) | 저 용량 경구 디피리다몰 조성물 및 이의 용도 | |
| Casey | Understanding stroke | |
| Lu et al. | Hypothermic properties of dexmedetomidine provide neuroprotection in rats following cerebral ischemia‑reperfusion injury | |
| Zhao et al. | [Retracted] IGST Combined with Conventional Drug Therapy and TCM Therapy for Treatment of Bilateral Vestibular Hypofunction | |
| Weber et al. | Sudden sensorineural hearing loss in adults: evaluation and management | |
| Rupasinghe | Comparison-effectiveness of oral steroid versus intratympanic Dexamethasone for sudden onset sensorineural hearing loss | |
| KR20150060954A (ko) | 아포에쿼린-함유 조성물을 기반으로 하는 다발성 경화증의 증상을 완화시키는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |