TWI589303B - 雙標靶胜肽複合物及放射性雙標靶胜肽造影劑 - Google Patents

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Description

雙標靶胜肽複合物及放射性雙標靶胜肽造影劑
本發明關於標靶胜肽的領域，特別是一種雙標靶胜肽。
在過去十年間，腫瘤標靶胜肽受到很大的關注，也投入大量資源進行相關研究，使腫瘤標靶胜肽成為有潛力的腫瘤造影劑及治療藥物。然而，現今所使用得腫瘤標靶胜肽為單標靶腫瘤胜肽，此種胜肽於實際使用的過程存在一些問題及缺點，其中包括(1)腫瘤專一結合能力仍然低於抗體類藥物；(2)在生物體內滯留時間相對較短及不理想的藥物動力學特性；(3)腫瘤細胞在發展過程中，其生物標記或接受體有時候會有很大的變一化及不確定性，因而導致不理想的造影效果。
有鑒於此，本領域亟需一種改良的標靶胜肽，以改善先前技術的缺陷。
為了讓讀者了解本發明內容的基本意涵，發明內容係提供本揭示內容的簡要說明。發明內容並非本揭示內容的完整描述，且其用意非界定本發明的技術特徵或權利範圍。
為解決上述問題，本揭示內容提出一種雙標靶胜肽複合物，其能同時針對兩種不同的生物標記或接受體進行特異性結合，以改善習知 單標靶胜肽對於腫瘤的結合力及藥物學力學特性。
本揭示內容的雙標靶胜肽複合物包含一表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)標靶胜肽、一組合蛋白αvβ3(αvβ3 integrin)標靶胜肽和一連接基。所述連接基分別與表皮生長因子受體標靶胜肽以及組合蛋白αvβ3標靶胜肽複合(conjugate)。
依據本揭示內容一實施方式，所述連接基為半胱胺酸-6-氨基己酸(cysteine-6-aminohexanoic acid)。
依據本揭示內容另一實施方式，所述表皮生長因子受體標靶胜肽為一GE11胜肽，其胺基酸序列為YHWYGYTPQNVI(序列編號：1)。
依據本揭示內容又一實施方式，所述組合蛋白αvβ3標靶胜肽為一RGD胜肽，其胺基酸序列為RGD(序列編號：2)。
在一實施方式中，所述雙標靶胜肽複合物更包含一螯合基與連接基複合。在一具體的實施方式中，所述螯合基為1,4,7-氮雜環壬烷-N,N',N”-三醋酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N’,N”-triacctic acid)。
在一非限制的實施方式中，所述雙標靶胜肽複合物更包含一放射線物質標定於螯合基上。依據可任選的實施方式，所述放射線物質為68鎵(Gallium-68)、64銅(Copper-64)或18氟(Fluorine-18)。
本發明內容的另一態樣係關於一種放射性雙標靶胜肽造影劑。所述造影劑包含一造影有效量的雙標靶胜肽複合物和一造影賦型劑。具體而言，所述造影有效量的雙標靶胜肽複合物包含一表皮生長因子受體標靶胜肽、一組合蛋白αvβ3標靶胜肽、一螯合基、一放射線物質標定於該螯合基上和一連接基，其分別與表皮生長因子受體標靶胜肽、組合蛋白αvβ3 標靶胜肽以及螯合基複合。
依據本揭示內容一實施方式，所述連接基為半胱胺酸-6-氨基己酸(cysteine-6-aminohexanoic acid)。
依據本揭示內容另一實施方式，所述表皮生長因子受體標靶胜肽為一GE11胜肽，其胺基酸序列為YHWYGYTPQNVI(序列編號：1)。
依據本揭示內容又一實施方式，所述組合蛋白αvβ3標靶胜肽為一RGD胜肽，其胺基酸序列為RGD(序列編號：2)。
在一實施方式中，所述雙標靶胜肽複合物更包含一螯合基與連接基複合。在一具體的實施方式中，所述螯合基為1,4,7-氮雜環壬烷-N,N',N”-三醋酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N’,N”-triacetic acid)。
在一非限制的實施方式中，所述雙標靶胜肽複合物更包含一放射線物質標定於螯合基上。依據可任選的實施方式，所述放射線物質為68鎵、64銅或18氟。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者參閱下文實施方式後，可充分瞭解本發明的中心概念、所採用的技術手段及各種實施態樣。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所述圖式說明如下：第1圖為依據本發明一實施方式所示之合成NOTA-cys-6-ahx-GE11複合物之流程圖；第2圖為依據本發明一實施方式所示之合成Maleimidopropyl-c(RGDyK)複合物之流程圖； 第3圖為將NOTA-cys-6-ahx-GE11及maleimidopropyl-c(RGDyK)結合，生成NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11(即，本發明雙標靶胜肽複合物)之流程圖；第4圖為依據本發明另一實施方式所示之68Ga-NOTA-RGD-GE11 radio-TLC掃描圖；第5圖為依據本發明又一實施方所示之68Ga-NOTA-RGD-GE11 radio-HPLC層析圖；第6A圖為NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11對A549腫瘤細胞EGFR特異性結合試驗的結果；第6B圖為NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11對A549腫瘤細胞組合蛋白αV特異性結合試驗的結果；以及第7圖為68Ga-NOTA-RGD-GE11於具腫瘤動物之正子電腦斷層影像。
為使本發明內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的文字敘述；但本發明的實施態樣及具體實施例並非僅限於此。
除非另有說明，本說明書所用的科學與技術專有名詞之含義與本技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。再者，本說明書所用的名詞均涵蓋該名詞的單數型及複數型，除非另有指明。
在本說明書所述，「約」一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。「約」一詞在本文中代表實際 數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的範圍、數量、數值與百分比均經過「約」的修飾。因此，除非另有說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值或參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。
在腫瘤及癌症的發展過程中，往往不只一種生物標記或接受體有過度表現(overexpression)的情況，為解決上述先前技術標靶胜肽所存在的缺陷，本案發明人首次提出一種新穎的雙標靶胜肽複合物及利用該複合物形成的新穎放射性雙標靶胜肽造影劑。本發明之雙標靶胜肽複合物的優點在於對於腫瘤細胞標的具有高親和力、敏感度及專一性，且具有理想的化學特性及生物體藥物動力學特性。再者，本發明利用該複合物形成的放射性雙標靶胜肽造影劑更具有其他優點，例如：造影劑放射標誌程序更為簡單快速，以及造影劑前驅物能夠以簡單及快速的方式生產供應，有利於成本降低及推廣行銷。
具體而言，在結構上本發明之雙標靶胜肽複合物主要包含分別對於表皮生長因子受體(EGFR)及組合蛋白αvβ3能特異性結合的胜肽，其中所述二胜肽分別為GE11胜肽，其胺基酸序列為YHWYGYTPQNVI(序列編號：1)所示；以及RGD胜肽，其胺基酸序列為RGD(序列編號：2)。
EGFR在很多癌症中都有過度表現(overexpression)的情況發生，如非小細胞肺癌(NSCLC)就有60%至90%有EGFR過度表現的情況發生；另一方面，血管新生標記組合蛋白αvβ3在很多癌症中的腫瘤細胞及其週圍的新生血管都有過度表現的情況發生。因此，為了提升標靶胜肽對於癌 細胞標的敏感度及專一性。本發明之雙標靶胜肽複合物能夠同時辨識EGFR及組合蛋白αvβ3兩種不同的生物標記並與其特異性結合。
再者，在一非限制的實施方式中，本發明之雙標靶胜肽複合物除了所述二種能辨識不同標的之胜肽(即，GE11和RGD胜肽)外，更包含了連接基。所述連接基的功能在於能夠使二種不同的標靶胜肽之間，又或者是胜肽與螯合基之間有適當的距離，減少互相干擾之情況發生。此外，所述連接基的設置亦可改變及調整本發明雙標靶胜肽複合物在生物體內的藥物動力學特性。在一具體的實施方式中，所述連接基為半胱胺酸-6-氨基己酸(cysteine-6-aminohexanoic acid)。
另外，本發明之雙標靶胜肽複合物可更包含一螯合基，其功能在於使雙標靶胜肽複合物能夠標誌上適當的放射性同位素。在可任選的實施方式中，所述放射性同位素為68鎵、64銅或18氟。依據本揭示內容一具體的實施方式，所述螯合基為1,4,7-氮雜環壬烷-N,N',N”-三醋酸(1,4,7-triazac yclononane-N,N’,N”-triacetic acid)(簡稱NOTA)。
所述放射性雙標靶胜肽造影劑包括一造影有效量的雙標靶胜肽複合物和一造影賦型劑。所述造影有效量可針對接受造影之個體的生理條件及病況修改，例如，患者的病程、性別或體重。所屬技術領域中具有通常知識者可依據其通常經驗依據實際使用上發生的狀況決定所述有效量。
下文揭示多個實施例以闡述本發明各種不同的實施態樣，以使本發明所屬技術領域中具有通常知識者依據本說明書的揭示能夠實施本發明所揭示技術內容。因此，以下所揭示的各實施例不可用以限制本發明 的權利範圍。再者，本說明書所引述的所有文獻，皆視為完全引用成為本說明書的一部分。
實施例1 合成雙標靶胜肽複合物
本實驗例所用的雙標靶胜肽(即，NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11)係依照Hung-Man Yu等人發表於J.Label Compd.Radiopharm 2015,58 299-303文獻中所述的方法製備而成。簡言之，先利用胜肽合成儀合成NOTA-cys-6-ahx-GE11，經MPLC純化，利用質譜儀測定分子量為1022.5[M+2H]2+。NOTA-cys-6-ahx-GE11的製備流程圖如第1圖所示。
另一方面，利用胜肽合成儀合成c(RGDyK)，經MPLC純化，利用質譜儀測定分子量為620.3[M+2H]+(參見第2圖所示之流程圖)。Mal eimidopropyl-c(RGDyK)合成，經MPLC純化，利用質譜儀測定分子量為771.8[M+2H]+。Maleimidopropyl-c(RGDyK)的製備流程圖如第2圖所示。
將依據上述流程所得到的NOTA-cys-6-ahx-GE11及maleimi dopropyl-c(RGDyK)結合，生成NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11，經MPLC純化，利用質譜儀測定分子量為1047.6[M+2H]2+，最終產率為43%，化學純度>95%。NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11的製備流程圖如第3圖所示。
實施例2：標定 68 Ga放射標誌之本發明雙標靶胜肽複合物
本實驗例帶有放射標誌的雙標靶胜肽係依照Hung-Man Yu等人發表於J.Label Compd.Radiopharm 2015,58 299-303期刊中所述的方法製備而成，製備方法簡述如下。首先，使用0.1N HCl淘洗68Ge/68Ga發生器，取得68GaCl3溶液。接著，將0.5mL 68Ga(~185 MBq)及0.15mL 1M HEPES緩衝液加入5μg NOTA-RGD-GE11，室溫反應15分鐘。利用radio-TLC及radio-HPLC測定放射化學純度(RCP)，結果分別示於第4圖及第5圖)。本實施例標定68Ga放射標誌之本發明雙標靶胜肽複合物(68Ga-NOTA-RGD-GE11)的RCP>95%。
實施例3：本發明雙標靶胜肽對腫瘤細胞EGFR及組合蛋白αV(alpha-V Integrin)之特異性結合試驗。
本實施例係利用實施例1所製備之雙標靶胜肽複合物(即，NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11)進行試驗。
將A549腫瘤細胞種植於96-孔培養盤(5×104細胞/孔)。加入不同濃度之NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11及抗-EGFR抗體或抗-組合蛋白αV抗體，反應2小時。接著，加入二級抗體及ABTS，反應8小時，利用螢光測定儀測量抗體結合量，實驗結果請參見第6A圖和第6B圖。
請同時參見第6A圖和第6B圖，本發明標靶胜肽複合物(即，NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11)能有效抑制抗-EGFR抗體及抗-組合蛋白αV抗體與腫瘤細胞結合，且隨著本發明雙標靶胜肽濃度越高，其吸光值隨著降低。實驗結果證實本發明之雙標靶胜肽複合物NOTA-c(RGDyk)-cys-6-ahx-GE11對EGFR及組合蛋白αV有特異性結合能力。
實施例4：本發明標定有放射線物質之雙標靶胜肽複合物於具腫瘤動物之正子電腦斷層PET/CT造影。
本實施例係利用實施例2所製備之帶有放射線物質之雙標靶胜肽複合物(即，68Ga-NOTA-RGD-GE11)進行試驗。
首先，將5×106的A549腫瘤細胞種植於裸鼠之右大腿皮下，待腫瘤生長約4週，腫瘤直徑達0.5公分。接著，以isoflorane麻醉動物，將1 1 MBq 68Ga-NOTA-RGD-GE11(0.1mL)經尾靜脈注入動物體內。以正子電腦斷層攝影(PET/CT)40分鐘，得到的影像示於第7圖。使用PMODE分析軟體進行影像定量，影像顯示腫瘤/肌肉比(T/M ratio)為2.55。
依據上述各實施例的結果可以得知，本發明所揭示標定放射線物質之雙標靶胜肽複合物，能作為雙標靶胜肽造影劑，並建立其放射性標幟方法。再者，由正子電腦斷層攝影(PET/CT)結果證實，本發明之雙標靶胜肽造影劑有助於核子醫學造影於腫瘤偵測或治療預後評估之發展。
以上所揭示的具體實施例非用以限定本發明的權利範圍，本技術領域中具有通常知識者，於本發明原理與精神所涵蓋的範圍內，一罩其通常經驗當可進行修改，因此本發明所主張的權利範圍係以申請專利範圍所界定的為準。
<110> 行政院原子能委員會核能研究所
<120> 雙標靶胜肽複合物及放射性雙標靶胜肽造影劑
<130> 1040178
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<220>
<223> GE11
<400> 1
<210> 2
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<220>
<223> RGD
<400> 2

Claims (8)

  1. 一種雙標靶胜肽複合物，包含：一GE11胜肽(序列編號：1)；一RGD胜肽(序列編號：2)；以及一連接基，分別與該GE11以及該RGD胜肽複合，其中該連接基為半胱胺酸-6-氨基己酸(cysteine-6-aminohexanoic acid)。
  2. 如請求項1所述之複合物，更包含一螯合基與該連接基複合。
  3. 如請求項2所述之複合物，其中該螯合基為1,4,7-氮雜環壬烷-N,N',N”-三醋酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N’,N”-triacetic acid)。
  4. 如請求項3所述之複合物，更包含一放射線物質標定於該螯合基上。
  5. 如請求項4所述之複合物，其中該放射線物質為68鎵、64銅或18氟。
  6. 一種放射性雙標靶胜肽造影劑，包含：一造影有效量的雙標靶胜肽複合物，包含：一GE11胜肽(序列編號：1)；一RGD胜肽(序列編號：2)；一螯合基；一放射線物質標定於該螯合基上；及一連接基，分別與該GE11胜肽、該RGD胜肽以及該螯合基 複合，其中該連接基為半胱胺酸-6-氨基己酸。；以及一造影賦型劑。
  7. 如請求項6所述之放射性雙標靶胜肽造影劑，其中該螯合基為1,4,7-氮雜環壬烷-N,N',N”-三醋酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N’,N”-triacetic acid)。
  8. 如請求項6所述之放射性雙標靶胜肽造影劑，其中該放射線物質為68鎵、64銅或18氟。
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