TWI577656B - 位在基材上的化學膜及其形成方法，製作具有雙硫鍵官 能基的對環芬的方法 - Google Patents

位在基材上的化學膜及其形成方法，製作具有雙硫鍵官 能基的對環芬的方法 Download PDF

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Description

位在基材上的化學膜及其形成方法，製作具有雙硫鍵官 能基的對環芬的方法
本發明是關於一種位在基材上的化學膜以及其形成方法、以及一種形成具有雙硫鍵的對環芬的方法，特別來說，是關於一種以化學氣相沉積所形成的化學膜以及其方法，以及一種形成具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法。
發生在表面的反應和交互作用，以及表面結構和組成往往與巨觀的材料有很大的不同。觀察生物對材料的反應目前也已經有很長一段時間的研究，特別是生醫界面科學，無論在化學、生物科技、醫療、材料和工程等領域都是一個革命性的發展。此外，在過去半個世紀中表面科學、材料科學、生物科學儀器的進步使得我們有能力去分析表面組成與生物分子結構，結合上述的進步發展出今日的表面生物科學，目標是去了解表面與材料的性質和細胞如何交互作用。許多研究證實表面的特性會影響生物的表現，如蛋白質貼附、細胞生長等等。
在現有的生物材料的研究上，以化學氣相沉積法(chemical vapor deposition,CVD)製備聚對二甲苯(poly-para-xylylenes)被認為是最好的系統之一，這是因為聚對二甲苯具有良好的生物相容性、生物穩定性，良好的防潮性，抗化學、具介電質壁壘等性質。然而，現有的聚對二甲苯鍍膜都是無官能基且缺乏錨固基團去做進一步的修飾，因此不適合作為生物分子的有效連接器。近年的研究已經發展出一些方式去製備官能基作為錨固基團在進一步的修飾製程上，並且有多種方法已被開發出來去修飾聚對二甲苯薄膜表面的性質，但使用上仍不普及。舉例來說，雙硫鍵是生物材料領域上重要的官能基鍵結，因其可以和一些可以進行雙硫鍵-硫醇鍵化還原反應的分子產生作用，進而影響改變生物材料表面的活性。
然而，現有技術並沒有恰當的方式可以合成具有雙硫鍵官能基的對環芬，且沒有將此化合物化學氣相沉積在基材上的方式，成為現有生物材料上的一個缺憾。
本發明於是提供了一種位在基材上的化學膜具有雙硫鍵官能基的對環芬以及其形成方法、製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法。
根據本發明其中一個實施例，係提供了一種製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，包含將4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane)加入3,3'-二硫代二丙酸(3,3’-dithiodipropionic acid，DPDPA)和N-乙基-l-N'-(3-(二甲胺基)丙基)碳二亞胺(N-ethyl-N’-(3-(dimethylamino)propyl)carbodiimide，EDC)，以得到一具有雙硫鍵官能基的對環芬。
根據本發明另外一種實施例，係提供了一種化學膜以及在基材上形成化學膜的方法。化學膜包含具有雙硫鍵的聚對二甲苯，且化學膜是透過一化學氣相沉積製程形成在一基材上。
本發明所建構的聚對二甲苯鍍膜，可以模仿真實生物系統，並能夠控制生物表面的基本特質，主要功能包括以下內容：(1)有一個可逆的機制連接/分離生物分子(2)建立了一種可程式化(programmed)或者重複週期的生物細胞模型，使各週期具有不同生物功能。
300‧‧‧步驟
302‧‧‧步驟
304‧‧‧步驟
306‧‧‧步驟
308‧‧‧步驟
400‧‧‧化學氣相沉積系統
402‧‧‧昇華區
404‧‧‧裂解區
406‧‧‧沉積槽
408‧‧‧基材
410‧‧‧化學膜
500‧‧‧第一硫醇分子
502‧‧‧第二硫醇分子
504‧‧‧還原分子
第1圖所繪示為本發明一種製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法流程示意圖。
第2圖、第3圖、第4圖、第5圖，其分別繪示為使用本發明製程產生之產物(4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸)[2,2]對環芬)儀器圖譜，其中第2圖為1H NMR圖譜，第3圖為13C NMR圖譜，第4圖為FT-IR圖譜，第5圖為ESI-MS圖譜。
第6圖所繪示為本發明所使用之化學氣相沉積系統之示意圖。
第7圖所繪示為雙硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯斷鍵、置換功能驗證之示意圖。
第8圖所繪示硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯鍍膜對表面親疏水性的調控之示意圖。
第9圖所繪示為雙硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯鍍膜對細胞貼附、抗貼附性質的調控的結果示意圖。
為使熟習本發明所屬技術領域之一般技藝者能更進一步了解本發明，下文特列舉本發明之數個較佳實施例，並配合所附圖式，詳細說明本發明的構成內容及所欲達成之功效。
請參考第1圖，所繪示為本發明一種製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法流程示意圖。第1圖所示，本發明製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法如下：
步驟300：將對環芬(paracyclophane)加入α,α-二氯甲基甲基醚(α,α-dichloromethyl methyl ether，CHCl2OCH3)，以得到4-甲醯基的對環芬(4-formyl[2,2]paracyclophane)。於本發明一個實施例中，此步驟可加入鈦氯化物，例如四氯化鈦(TiCl4)作為催化物。於一實施例中，此步驟的對環芬是溶在無水二氯甲烷(CH2Cl2)中。
步驟302：將4-甲醯基對環芬(4-formyl[2,2]paracyclophane)進行還原反應，以得到4-羥甲基[2,2]對環芬(4-hydroxymethyl[2,2]paracyclophane)。於本發明之一實施例中，還原反應的還原劑是硼氫化鈉(NaBH4)。於一實施例中，4-甲醯基對環芬是溶在甲醇(MeOH)中。
步驟304：將4-羥甲基[2,2]對環芬(4-hydroxymethyl[2,2]paracyclophane)加入三溴化磷(PBr3)，以形成4-溴甲基[2,2]對環芬(4-bromomethyl[2,2]paracyclophane)。於本發明之一實施例，羥甲基[2,2]對環芬(4-hydroxymethyl[2,2]paracyclophane)是以無水二氯甲烷(anhydradrous CH2Cl2)為溶劑。
步驟306：將4-溴甲基[2,2]對環芬(4-bromomethyl[2,2]paracyclophane)加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(potassium phthalimide，KC6H4(CO)2N)以及聯氨(hydrazine，N2H4)，以得到4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane)。於本發明之一實施例中，是先將-溴甲基[2,2]對環芬(4-bromomethyl[2,2]paracyclophane)溶解在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)中，再加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(potassium phthalimide)後，萃取出有機相後，溶在甲醇(MeOH，300mL)中加入聯氨(hydrazine，N2H4)。
步驟308：將4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane)加入3,3'-二硫代二丙酸(3,3’-dithiodipropionic acid，DPDPA)和N-乙基-l-N'-(3-(二甲胺基)丙基)碳二亞胺(N-ethyl-N’-(3-(dimethylamino)propyl)carbodiimide，EDC)，以得到4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸)[2,2]對環芬(4-(3-((3-methylamido)-disulfanyl)propanoic acid)[2,2]paracyclophane)。於本發明之一實施例中，4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane)是溶在四氫呋喃((CH2)4O，THF)中。
透過上述步驟，即可製得有雙硫鍵的對環芬，例如是具有醯胺-雙硫鍵之羧基衍生物的對環芬，下文將舉4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸)[2,2]對環芬(4-(3-((3-methylamido)-disulfanyl)propanoic acid)[2,2]paracyclophane)為例，詳細描述其製作步驟。值得注意的是，下文所描述的化學品之生產公司僅為示例，而不應對本發明之權利範圍進行限制。
4-(3-((3-甲基醯胺)二硫基)丙酸)[2,2]對環芬的合成需要五個步驟，即如前述第1圖中的步驟300至步驟308。起始物是[2,2]對環芬 ([2,2]paracyclophane，Sigma-Aldrich，St.Louise，U.S.A.)。首先，將鈦(Ⅳ)氯化物(TiCl4)(8.4毫升，77毫摩爾)(Sigma-Aldrich公司)緩慢加入到[2,2]對環芬(8.0g，38mmole)的冰冷卻的無水二氯甲烷(anhydradrous CH2Cl2，400mL)溶液中，並在氮氣的環境下進行。將混合物攪拌20分鐘，接著滴入α,α-二氯甲基甲基醚(α,α-dichloromethyl methyl ether，4.0mL，44mmole，Sigma-Aldrich公司)。將反應混合物在室溫下攪拌溫度6小時，隨後傾入水中，然後再攪拌另外2小時(200mL)。接著，用水洗滌有機層，用3M的鹽酸(HCl，300mL，兩次)，然後用水(300mL，兩次)，後其用硫酸鎂(MgSO4)乾燥。過濾以去除溶劑後，將粗產物用己烷在矽膠(silica gel)上純化，並以己烷(hexane)/二氯甲烷(CH2Cl2)(5/1)作為洗脫劑，得到4-甲醯基-[2,2]對環芬(4-formyl[2,2]paracyclophane)之白色結晶(6.6克，83%)。
然後將晶體溶解在甲醇(MeOH，200毫升)和無水四氫呋喃(anhydrous tetrahydrofuran,THF，10mL)。將硼氫化鈉(NaBH4，2.1克，28mmole，Sigma-Aldrich公司)小心地加入此溶液中，將混合物在室溫下攪拌3小時。過量的硼氫化鈉通過小心地加入水中逐漸分解。然後將溶液用乙酸乙酯(EtOAc，200mL)稀釋，用3M的鹽酸(HCl，200mL，兩次)，然後用水(200mL，兩次)，並用硫酸鎂乾燥。過濾和除去溶劑，即可得到白色晶體的4-羥甲基[2,2]對環芬(4-hydroxymethyl[2,2]paracyclophane，6.0克，75%)，無須再進一步純化即可使用。
4-羥甲基[2,2]對環芬溶解在無水二氯甲烷(anhydradrous CH2Cl2)並冷卻至0℃的氮氣環境下。接著，將三溴化磷(PBr3，3.00mL，31.8mmole；Sigma-Aldrich公司)滴入，並將該混合物攪拌4小時。將反應物水解加入水(150mL) 中，並進行相分離。該有機層依序用1M鹽酸(HCl，150毫升)，飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液(150毫升)、和飽和氯化鈉溶液(NaCl，150mL)中。此時，用硫酸鎂(MgSO4)乾燥並過濾，除去溶劑後保持在真空。粗產物即為4-溴甲基[2,2]對環芬(4-bromomethyl[2,2]paracyclophane，5.81克，77%)，使用不經進一步純化即用於下一步驟。
粗產物4-溴甲基[2,2]對環芬和鄰苯二甲醯亞胺鉀(potassium phthalimide，3.71克，20.0mmole；Sigma-Aldrich公司)溶解在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF，100毫升)，並加熱至80℃4小時。轉化完全後(TLC控制)，將溶劑真空除去並將殘餘物溶解在乙酸乙酯(EtOAc，500mL)中並且用飽和的氯化鈉溶液(NaCl，400毫升)清洗。水相用二氯甲烷萃取(CH2Cl2，200mL，兩次)，合併的有機相用硫酸鎂(MgSO4)乾燥。除去溶劑後，將粗產物(7.06克)溶解，以甲醇(MeOH，300mL)和聯氨(hydrazine，N2H4，19mL，80%在水中，Sigma-Aldrich)溶液。將反應混合物加熱至60℃ 1小時(TLC控制)。接著，除去溶劑，並將殘餘物以二氯甲烷(CH2Cl2，500毫升)和1M氫氧化鈉溶液(300毫升)溶出。分離各相，並將水相用二氯甲烷(300mL)萃取。有機相用1M氫氧化鈉(NaOH，300毫升)和鹽水(brine，300毫升)。將有機相以硫酸鎂(MgSO4)乾燥，並且將溶劑在真空中除去。粗產物純化，用二氯甲烷/甲醇(9/1)，得到的4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane，2.57克，56%)。
接著，加入3,3'-二硫代二丙酸(3,3’-dithiodipropionic acid，DPDPA，10克，10mmole；Sigma-Aldrich)和N-乙基-l-N'-(3-(二甲胺基)丙基)碳二亞胺(N-ethyl-N’-(3-(dimethylamino)propyl)carbodiimide,EDC 1.55克，10mmole；Alfa Aesar,Ward Hill,MA)溶解在無水的四氫呋喃(THF，250毫升)，並在室溫下攪拌 20分鐘。4-氨基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane，2.37克)加入到所得溶液並在室溫下反應12小時。反應產物用飽和碳酸氫鈉溶液洗(NaHCO3，500毫升，三次)並用硫酸鎂乾燥。將粗產物在矽膠上純化使用己烷/乙酸乙酯(5/1)，得到4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸)[2,2]對環芬(4-(3-((3-methylamido)-disulfanyl)propanoic acid)[2,2]paracyclophane)，為白色晶體(2.71克，63%)。
得到上述產物後以NMR圖、傅立葉轉外紅外光譜圖(FT-IR)以及電灑法質譜儀(ESI-MS)確認。請參考第2圖、第3圖、第4圖、第5圖，其分別繪示為使用本發明製程產生之產物(4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸)[2,2]對環芬)儀器圖譜，其中第2圖為1H NMR圖譜，第3圖為13C NMR圖譜，第4圖為FT-IR圖譜，第5圖為ESI-MS圖譜。如第2圖所示，1H NMR圖譜資料為：1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS)：δ 6.67-6.69(2d,J=1.9Hz,1.9Hz,1H),6.36-6.50(m,5H),6.21(d,J=1.40Hz,1H),5.71(s,1H),4.35-4.40(2d,J=5.3Hz,5.3Hz,1H),4.09-4.13(2d,J=5.2Hz,5.2Hz,1H),2.72-3.47(m,16H),2.52-2.55(t,J=14.1Hz,2H)。如第3圖所示，13C NMR圖譜資料為：13C NMR(125MHz,CDCl3,TMS)：δ 32.9,33.0,33.6,33.8,34.3,34.9,35.2,35.7,42.8,129.1,132.1,132.2,133.1,133.2,133.8,135.1,136.4,138.0,139.2,139.3,140.5,170.8,175.8.。如第4圖所示，FT-IR的圖譜資料為：FT-IR(ATR；cm-1)：3291(m),3024(w),2924(m),2853(w),1704(s),1668(s),1621(m),1520(w),1513(m),1444(m),1419(m),1332(w),1231(w),1204(w),1181(w),1041(m),940(vw),890(vw),823(m),762(vw),725(vw),624(vw),548(w),519(m),492(w)。如第5圖所示，ESI-MS的圖譜資料為：m/z(%)428.15(100)[M+]。透過前述圖譜資料可證實本發明製作具有雙硫鍵的對環芬的確可以得到產物。
之後，即可在過化學氣相沉積的製程條件下，以下反應式I聚合具有雙硫鍵官能基的對環芬，將其鍍膜而形成具有雙硫鍵官能基的聚對二甲苯(poly-p-xylylene containing disulfanyl functional group)之化學膜，於本發明較佳實施例中，R為具有雙硫鍵之官能基，例如是具有醯胺-雙硫鍵之羧基衍生物的官能基，更詳細來說，R是4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸。
請參考第6圖，所繪示為本發明所使用之化學氣相沉積系統之示意圖。如第6圖所示，化學氣相沉積系統400包含一昇華區(sublamination zone)402、一裂解區(pyrolysis zone)404以及一沉積槽(deposition chamber)406。昇華區402主要供具有雙硫鍵官能基的對環芬進入，後續在裂解區404中進行裂解，然後沉積在沉積槽406中的一基材408上，而形成具有雙硫鍵官能基的聚對二甲苯之化學膜410。
若沉積之化學膜410為4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸-聚對二甲苯鍍膜，在本發明之一實施例中，使用的前軀物為4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙 酸)[2,2]對環芬。該二聚體首先在昇華中昇華區約125℃，然後利用氬氣以30立方厘米(STP)min-1至的流速傳送到熱解區404中。熱解區溫度控制在500℃~800℃，例如550℃。在此情況下，裂解單位傳送到沉積槽406中並逐漸沉積在基材408上，形成具有S-S鍵的聚對二甲苯鍍膜。於一實施例中，沉積槽406腔室壁保持在一預定溫度(例如室溫)聚合，且不會發生分解或支鏈反應。化學膜410的厚度約在50~150奈米左右，其由原位水晶微平衡器(in situ quartz crystal microbalancing,QCM)(STM-100/MF，Sycon Instruments，East Styracuse，NY，USA)即時偵測。所形成的S-S聚對二甲苯鍍膜可以通過切面貼附膠帶測試(cross-cut tape adhesive test)證實具有結構穩定度，同時也可通過150℃的熱穩定度測試。
於本發明之一實施例中，基材408可以是任何適合化學氣相沉積之基材，例如半導體、陶瓷、玻璃、金屬或聚合物。半導體例如是矽或鍺，玻璃可以是各種有摻雜或是沒有摻雜的玻璃，金屬例如是銅(Au)、銀(Ag)、鈦(Ti)等，也有可能是合金如鈦合金(Ti6Al4V)，聚合物可以是各種樹脂聚合物例如聚苯乙烯(Polystyrene,PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate,PMMA)。基材408也可能是上述材料的結合，例如是矽基底上具有銀金屬層，而並不以上述為限。於一實施例，基材408可以是生物導管、心臟支架或心律調節器，但不以上述為限。
本發明所形成的S-S聚對二甲苯鍍膜，藉由表面官能基與其他生物分子之切換和/或置換，可改變其表面化學組成，以變更其原有表面特性。藉由雙硫鍵氧化還原的機制，使用還原劑二硫蘇糖醇(dithiothreitol，DTT)或穀胱甘肽(glutathione，GSH)將表面的雙硫鍵切斷、還原成硫醇鍵。再由氧化劑二吡啶基 二硫化物(dithiodipyridine，DTP)幫助下，使表面的硫醇基可再跟其他帶有硫醇基的分子形成雙硫鍵，達成置換表面分子。於本發明中，可置換至化學膜504之生物分子可以是任何具有硫醇之生物分子。於一實施例中，此生物分子例如是具有半胱胺酸(Cys)的peptide序列，但並不以此為限。下文將舉6-胺-1-己硫醇(6-amine-1-hexanethiol)以及末端接有硫醇的生物素(thiol-terminated biotin,thio-PEG-biotin)，作為硫醇生物分子之示例。
請參考第7圖，所繪示為雙硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯斷鍵、置換功能驗證之示意圖，其中(a)鍵結上FITC-RRRGD peptide序列、(c)鍵結上Alexa Fluor 350 NHS ester、(e)鍵結上Alex Fluor 633 streptavidin、(b)、(d)、(f)斷鍵去除螢光分子的硫醇型態。如第7圖最上端所示，以CVD形成S-S聚對二甲苯鍍膜後，為了証實末端羧基之活性，加入螢光素(fluorescein)-Arg-Arg-Arg-Gly-Asp(FITC-RRRGD)之序列。此序列透過末端的一級胺和S-S聚對二甲苯鍍膜末端的羧基形成鍵結。實驗使用微接觸印刷(μCP)技術使基材和聚(二甲基矽氧烷)(poly(dimethylsiloxane)(PDMS)之間的反應性位點中印章共形(conformal)接觸，以顯示反應的位置。如第2a圖所示，高亮度的螢光素(綠色50微米直徑的圓形陣列)顯示印章(stamp)與基材接觸到的地方具有FITC-RRRGD，証實所形成的S-S聚對二甲苯鍍膜具有有活性之末端羧基。
接著，對目標表面加入一第一硫醇分子500，以進行一硫醇-雙硫交換反應。於一實施例中，第一硫醇分子例如是6-胺-1-己硫醇(6-amine-1-hexanethiol)。為了確定6-胺-1-己硫醇(6-amine-1-hexanethiol)是否成功取代，使用Alexa Fluor NHS酯(Alexa Fluor NHS ester)，其會和6-胺-1-己硫醇(6-amine-1-hexanethiol)之間形成堅固的醯胺鍵(amide)。如FIG.2c所示，可從照 片顯示藍色螢光Alexa Fluor所發出確認6-胺-1-己硫醇(6-amine-1-hexanethiol)的確已透過硫醇-雙硫交換反應而接上化學膜410之表面。接著，對目標表面提供一第二硫醇分子502，例如硫醇-PEG-生物素分子，以繼續進行另一硫醇-雙硫鍵之交換反應。成功將硫醇-PEG-生物素分子接上後，可由Alexa Flour 633鏈親和素(與生物素有高親和力)之螢光觀測到，如FIG.2e所示。最後，藉由一恢復分子504，例如示3-巰基丙酸(3-mercaptopropionic acid)，鍍膜的表面組成可逆地切換到其原始末端之羧基(見圖2f)。從第7圖的實驗可知，本發明具有S-S聚對二甲苯鍍膜之表面，可以透過硫醇-雙硫鍵之交換反應和各種硫醇生物分子結合，最後可透過恢復分子轉回原本具有活性之羧基。這些硫醇生物分子可以各自具有不同官能基，得以再延展出不同生物活性或再與其他生物分子接枝。
於一實施例中，上文所提到的生物分子之間置換可以以下列步驟証實與獲得。在進行印刷之前，PDMS用氧電漿50瓦處理2分鐘，以使表面產生親水性。接著，以帶有螢光的序列-異硫氰酸螢光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)連接Arg-Arg-Arg-Gly-Asp(RRRGD)(FITC-RRRGD)(耀康生物科技有限公司，新北市，台灣)將其連結在具有用50個微米直徑和彼此中心間距120微米的圓點矩陣之印章(stamp)上，其中該印章先浸潤於10mM的FITC-RRRGD和5mM的EDC蒸餾水，然後印刷在S-S聚對二甲苯鍍膜6小時。樣品接著以含有吐溫20(Tween 20)的磷酸液(PBS-Tween 20)洗滌三次(pH=7.4；Sigma-Aldrich)，接著以純PBS洗滌一次(pH=7.4；Sigma-Aldrich)，最後用蒸餾水洗滌。隨後，將100mM穀胱甘肽(GSH；Sigma-Aldrich公司)的水溶液溫育6小時在25℃的樣品以裂解雙硫鍵。PBS-吐溫20和純PBS中用於清洗樣品。接著，為使樣品賦予胺基官能團，將其培養在具有1mM的2,2'-二硫二吡啶(2,2’-dithiodipyridine，DTP，Sigma Aldrich)的100mM 6-胺-1-己硫醇水溶液(6-amine-1-hexanethiol，Dojindo,Kumamoto,Japan)中6小時以完 成雙硫化物互換。在反應過程中形成了吡啶-2-硫酮的副產品，並使用紫外可見分光光度計(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)進行觀察。將得到的樣品用PBS吐溫20徹底清洗三次，再用純PBS清洗一次。接著將樣品鏈結胺基，同樣使用微接觸印刷技術(μCP)，施以Alexa Fluor 350 NHS ester(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)以進行鍵接。相同的S-S聚對二甲苯交換反應，鍵接於硫醇聚乙二醇(thio-polyethylene glycol,PEG)-biontin(生物素，分子量5000，Nanocs，New York，NY，U.S.C)，並以Alexa Fluor 633 strentavidin(鏈親和素)用以檢測。最後，將表面的化學成分使用相同的交換反應鏈結3-硫醇丙酸(3-mercaptopropionic acid，Sigma-Aldrich)使其恢復羧基。檢測過程是用螢光顯微鏡(TE2000-U，Nikon)，每個實驗進行3重複。
在另一個實驗中，藉由三個連續的的氧化還原和交換過程，以檢驗S-S聚對二甲苯鍍膜在親水性與疏水性特質之間的轉換。關於表面分子的特性改變，進一步放大成在表面特性肉眼檢測的變化。請參考第8圖，所繪示硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯鍍膜對表面親疏水性的調控，其中下圖為各週期時接觸角度的變化，上圖為水滴在親水性與疏水性狀態的照片。本發明S-S聚對二甲苯之表面親水/疏水性的切換，可以透過疏水性硫醇生物分子如perfluorodecanethiol的交換和親水性Cys-Lys-Asp-Lys-Asp-Asp(CKDKDD)來實現的。利用接觸角(contact angle,CA)測定了三個連續轉換週期，表明疏水性(約95°CA)和親水性(約66°CA)的狀態之間的可逆性。第8圖証實本發明之S-S聚對二甲苯鍍膜可以透過不同親水性與疏水性生物分子來改變其溼潤度(wettability)，進而做出不同物理特質的表面。於一實施例中，前述交換表面潤濕性實驗是使用塗佈有S-S聚對二甲苯鍍膜的矽晶片進行，並以上述雙硫化物互換反應週期來固定疏水分子1H,1H,2H,2H-perfluorodecanethiol(50mM，Sigma-Aldrich)，以及一親水性peptide Cys-Lys-Asp-Lys-Asp-Asp(CKDKDD)(50mM，Yao-Hong Biotechnology)。在每個斷鍵/固定化步驟時，使用去離子水洗滌並清潔表面。靜態水接觸的表面角度測量是在室溫下進行，使用溫度接觸角測角儀(First Ten Angstroms,Portsmouth，VA，USA)，其量測是將5μL蒸餾水放置在樣品表面。每次測量是在三個不同的位置進行，對同一樣品並重複一式三份不同的樣品。
除了表面的親疏水性對生物環境造成的影響，表面接枝的生物分子也可直接的影響到接觸細胞的生長情形。例如：peptide序列RGD會因為細胞膜上含有對應到的受器，而促使細胞貼附；而接枝聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)則是因為親水性和刷子結構使具有抗垢、抗細胞沾黏的功能。為了在雙硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯鍍膜表面調控細胞貼附的性質表面連續置換了末端帶有硫醇基的聚乙二醇和RGDYCC生肽序列，使表面在抗細胞貼附和促進細胞貼附的性質間切換，並以血球計數器作為測量表面細胞數目的定量方式。請參考第9圖，所繪示為雙硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯鍍膜對細胞貼附、抗貼附性質的調控的結果示意圖。如第9圖所示，當細胞種到置換成聚乙二醇表面時，細胞表現出極差的生長狀況，且細胞數目明顯很少；而當表面置換成RGDYCC peptide序列時，細胞表現出良好的生長狀況，且細胞數目明顯較多。此實驗結果證明能在雙硫鍵斷鍵機制聚對二甲苯鍍膜表面藉由置換表面不同功能性生物分子來操控細胞生長的情形。上述實驗，可以透過以下步驟來進行：將S-S聚對二甲苯塗佈在組織培養聚苯乙烯(TCPS)微孔板(BD Falcon,Becton,Dickinson and Co.,Franklin Lakes,NJ,USA)上。在細胞非貼附狀態(cell repellent state)首先將細胞植入在前述微孔板上，並加入400mg/mL O-(2-胺基乙基)聚(乙二醇)(O-(2-aminoethyl)poly-(ethylene glycol)(amino-PEG，分子量5000，Sigma-Aldrich)以及具有5mM EDC的水溶液中。細胞非貼赴狀態的實驗，是透 過與具有末端的硫醇聚乙二醇(thiol-terminated PEG，400毫克/毫升，分子量5000，Sigma-Aldrich)以進行雙硫化物交換反應。這些反應物保持在25℃下進行6小時。為細胞貼附表面改性的情況下，該S-S聚對二甲苯鍍膜用10mL之Arg-Gly-Asp-Tyr-Tyr-Cys(RGDYYC，Yao-Hong Biotechnology)水溶液在25℃下處理6小時。細胞非貼附狀態與細胞貼附狀態的切換，首先將細胞培養到PEG修飾之S-S聚對二甲苯-TPCS板的表面，每個孔以6×104個細胞的接種密度。實驗包含兩個細胞株，包商業購得的纖維細胞3T3細胞(clone A31，CCL-163，ATCC，Manassas，VA，USA)，以及從豬的脂肪組織中分離出脂肪幹細胞ASCs，(分離步驟遵循組織在”Williams,K.；Godke,R.；Bondioli,K.Isolation and Culture of Porcine Adipose Tissue-Derived Somatic Stem Cells.In Adipose Derived Stem Cells：Methods and Protocols；Gimble,J.M.,Bunnell,B.A.,Eds.；Humana Press：New York,2011；Chapter 7,p 77-86.”之步驟)。在該研究中使用。使細胞生長在達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified eagle's medium，DMEM，HyClone，UT，USA)含有10%胎牛血清(BSA)(Biological Industries,Kibbutz Beit-Haemek,Israel)以及和1%青黴素-黴素B溶液(penicillin-streptomycin amphotericin B solution，catalog no.03-033-1B；Biological Industries)，在37℃下在含有5%CO2和95%空氣的潮濕空氣中24小時。細胞非貼附狀態與細胞貼附狀態的切換，使用上述的雙硫化物互換發起反應週期以切割/固定硫醇的PEG。接著以PBS(0.15M，pH7.4)清洗一次，用0.5%胰蛋白酶(trypsin)/0.2%的EDTA(Biological Industries)使細胞去貼附，再使之懸浮於新鮮的培養基中。將所得樣品進行雙硫化物交換反應來鏈結RGDYCC，隨後以3T3細胞，用相同的接種密度(6×104細胞/孔)和相同的培養條件下，分別為在RGDYCC改性板中培養。每個測試面進行四重，並進行三個獨立的實驗。控制使用NHS-ester鍍膜，以在並行地執行實驗修改TCPS板具有相同的細胞接種密度和培養條件。關於細胞計數，將細胞懸浮液稀釋以1： 1的比例用0.4%Trypan Blue solution(Sigma Aldrich)。使用倒立式顯微鏡(inverted microscope，Olympus，Tokyo，Japan)，以觀察每個雙硫轉換步驟的細胞生長模式。
綜上所述，本發明是提供了一種基材上的化學膜以及其形成方法、以及一種形成具有雙硫鍵的對環芬的方法，特別來說，是關於一種以化學氣相沉積所形成的化學膜以及其方法，以及一種形成具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法。本發明所建構的聚對二甲苯鍍膜，可以模仿真實生物系統，並能夠控制生物表面的基本特質，主要功能包括以下內容：(1)有一個可逆的機制連接/分離生物分子。當需要從表面釋放生物功能分子，這些分子可以在正確時間地點釋放，增加了調控分子釋放的彈性；(2)建立了一種可程式化(programmed)或者重複週期的生物細胞模型，使各週期具有不同生物功能。
以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。
300‧‧‧步驟
302‧‧‧步驟
304‧‧‧步驟
306‧‧‧步驟
308‧‧‧步驟

Claims (18)

  1. 一種製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，包含：將4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane)加入3,3'-二硫代二丙酸(3,3’-dithiodipropionic acid，DPDPA)和N-乙基-l-N'-(3-(二甲胺基)丙基)碳二亞胺(N-ethyl-N’-(3-(dimethylamino)propyl)carbodiimide，EDC)，以得到一具有雙硫鍵官能基的對環芬。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，其中該具有雙硫鍵官能基為醯胺-雙硫鍵之羧基衍生物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，其中該具有雙硫鍵官能基的對環芬為4-(3-((3-甲基醯胺)-二硫基)丙酸)[2,2]對環芬(4-(3-((3-methylamido)-disulfanyl)propanoic acid)[2,2]paracyclophane)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，其中4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane)透過下列步驟製得：將4-溴甲基[2,2]對環芬(4-bromomethyl[2,2]paracyclophane)加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(potassium phthalimide，KC6H4(CO)2N)以及聯氨(hydrazine，N2H4)，以得到4-胺基甲基[2,2]對環芬(4-aminomethyl[2,2]paracyclophane)。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，其中4-溴甲基[2,2]對環芬(4-bromomethyl[2,2]paracyclophane)透過下列步驟製得： 將4-羥甲基[2,2]對環芬(4-hydroxymethyl[2,2]paracyclophane)加入三溴化磷(PBr3)，以形成4-溴甲基[2,2]對環芬(4-bromomethyl[2,2]paracyclophane)。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，其中4-羥甲基[2,2]對環芬(4-hydroxymethyl[2,2]paracyclophane)透過下列步驟製得：將4-甲醯基對環芬(4-formyl[2,2]paracyclophane)加入硼氫化鈉(NaBH4)，以得到4-羥甲基[2,2]對環芬(4-hydroxymethyl[2,2]paracyclophane)。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法，其中4-甲醯基對環芬(4-formyl[2,2]paracyclophane)透過下列步驟製得：將對環芬(paracyclophane)加入α,α-二氯甲基甲基醚(α,α-dichloromethyl methyl ether，CHCl2OCH3)，以得到4-甲醯基的對環芬(4-formyl[2,2]paracyclophane)。
  8. 一種在基材上形成化學膜的方法，包含：提供一基材；以及進行一化學氣相沉積製程以在該基材上形成一化學膜，其中該化學膜包含具有雙硫鍵官能基的聚對二甲苯。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之在基材上形成化學膜的方法，其中該化學氣相沉積製程之裂解溫度為攝氏500度至攝氏800度。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之在基材上形成化學膜的方法，其中具有雙硫鍵的聚對二甲苯的單體是由申請專利範圍第1項所述之製作具有雙硫鍵官 能基的對環芬的方法所製得。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之在基材上形成化學膜的方法，其中還包含進行一第一硫醇-雙硫交換反應，使一第一硫醇分子固在該化學膜上。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之在基材上形成化學膜的方法，在進行完該第一硫醇-雙硫交換反應後，還包含進行一第二硫醇-雙硫交換反應，將一第二硫醇分子取代該第一硫醇分子。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之在基材上形成化學膜的方法，其中該第二硫醇分子與該第一硫醇分子不同。
  14. 一種化學膜，其中該化學膜包含具有雙硫鍵官能基的聚對二甲苯，且該化學膜沉積在一基材上。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化學膜，其中該具有雙硫鍵的聚對二甲苯的單體是由申請專利範圍第1項所述之製作具有雙硫鍵官能基的對環芬的方法所製得。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之化學膜，其中該化學膜是由申請專利範圍第8項所述之在基材上形成化學膜的方法所製得。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之化學膜，其中該基材還包含一硫醇分子透過過該雙硫鍵錨定在該化學膜上。
  18. 如申請專利範圍第14項所述之化學膜，其中該具有雙硫鍵官能基的聚對二甲苯具有一末端羧酸。
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