TWI568464B - Drug release and detection device, method of operation of drug release and detection device, and method for detecting fluorescent substance - Google Patents

Drug release and detection device, method of operation of drug release and detection device, and method for detecting fluorescent substance Download PDF

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藥物釋放與檢測裝置、藥物釋放與檢測裝置的操作方法以及偵測螢光物方法
本發明關於一種藥物釋放與檢測裝置、一種藥物釋放與檢測裝置的操作方法以及一種偵測螢光物方法。
臨床上，一般是透過影像學檢查(X光、超音波、電腦斷層掃描CT、核磁共振攝影MRI等)和內視鏡檢查等，來推斷腫瘤病灶的所在，然後用穿刺或鑷夾來採取病灶組織做病理生檢。最後診斷仍需依靠直接從病灶部位採樣(切片或手術切取之腫瘤組織)，染色後在顯微鏡下做病理組織學檢查，並藉以作為進一步治療的憑藉。
上述運用電腦斷層掃描良、惡性腫瘤是目前廣泛診斷方法，但受限於顯影劑無法有效累積至惡性腫瘤內，且其有降低周圍造影程度而不易呈現不規則形狀特徵，容易誤判為良性腫瘤而增加罹患癌症死亡的風險。透過使用含碘顯影劑注射合飲用能增加x光吸收度，方便醫護人員觀察病患器官或組織功能合狀態。傳統顯影劑是以腎臟過濾形成尿液排出患者體外，但是對於老年人、糖尿病和腎臟功能不全患者，容易受大量顯影劑累積於腎臟而引發急性腎衰竭狀況發生。
而後續癌症治療有利用外科手術切除遭癌細胞侵襲之組織的外科療法，或將藥物利用注射或口服的方式注入患者體內殺死癌細胞或抑制癌細胞擴張的化學療法，以及以放射線照射癌症患部殺死癌細胞組織的放射療法。更有針對癌細胞之特殊表現或轉移惡化之機轉為標的之標靶治療。不論是何種治療方法於治療後仍需再進行前述影像檢查，確認治療的效果，提供診斷醫師選藥、給藥、藥劑劑量甚至後續治療療法等參考。因此治療與病灶檢查等過程麻煩又費時，常給患者帶來身體與精神上的痛苦與不安。
本發明提供一種藥物釋放與檢測裝置，解決前述使用顯影劑的問題，同時再給藥後即時檢測治療情況。
一種檢測管集結有輸藥管、螢光管與光纖各一端，且檢測管進入待測物內；其中輸藥管另一端連接注射器幫浦，而將藥劑由注射器幫浦經輸藥管至待測物；螢光管另一端連接注射器幫浦，並輸送第一螢光物與第二螢光物，以第一螢光物擴散附著於待測物內空間環境細胞，而第二螢光物擴散附著於待測物中特定生理活性非待測物自身細胞；光纖另一端訊號連接光譜儀，並以光纖激發於待測物中的藥劑釋放，以及不同於前述光纖波長而感測第一螢光物與第二螢光物擴散濃度，而由光譜儀分析第一、二螢光物濃度分佈。
前述藥物釋放與檢測裝置，其中第一螢光物為 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，而第二螢光物FM 1-43。
前述藥物釋放與檢測裝置，其中藥劑包括有AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)，且AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)包覆有最大值不超過75mM fluorescein(self-quench concentration；自滅濃度螢光指示劑)以及cyclophosphamide(環磷酰胺)。其中藥劑的AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)選用16至66ng/ml(奈克/毫升)濃度區間。
前述藥物釋放與檢測裝置，其中環境細胞係為待測物均質部位，而特定生理活性非待測物自身細胞係非待測物自身細胞非均質部份。
前述藥物釋放與檢測裝置，其中第一螢光物與第二螢光物係同時或分別由注射器幫浦經螢光管至待測物擴散。
前述藥物釋放與檢測裝置的操作方法，包括下列步驟：(a)先將藥劑以注射器幫浦經輸藥管注入待測物內定點位置)；(b)以光纖導光65mW532nm激發位於待測物中的藥劑釋放定點位置；(c)注射器幫浦輸送第一螢光物與第二螢光物注入待測物，第一螢光物擴散於待測物內空間環境細胞進行空間分佈，而第二螢光物擴散於待測物中非待測物自身細胞，第二螢光物由非待測物自身細胞所吸附；(d)後由光纖以不同於前述激發藥劑之光波對第一、二螢光物激發感測，並以光譜儀分析位於待測物 內空間環境的第一螢光物反應訊號分佈位置，以及分析位於待測物內非自身細胞中生理活性的第二螢光物反應訊號分佈位置。其中(d)步驟結束後再度由(a)步驟依序進行循環模式。
一種偵測螢光物方法，包括：前述藥物釋放與檢測裝置的檢測管，藉檢測管的光纖感測第一、二螢光物螢光光譜發散濃度，並透過光譜儀分析第一、二螢光物，以構成第一、二螢光物螢光光譜比值。
1‧‧‧檢測管
2‧‧‧輸藥管
3‧‧‧螢光管
4‧‧‧光纖
5‧‧‧注射器幫浦
6‧‧‧注射器幫浦
7‧‧‧光譜儀
80‧‧‧liposomes
81‧‧‧AuNP
82‧‧‧75mM
90‧‧‧Tumor Cell
91‧‧‧Tumor Boundry
100‧‧‧Skin Surface
200‧‧‧Subcutaneous Region
第一圖係本發明藥物釋放與檢測裝置立體示意圖。
第二圖係本發明穿入皮下組織並進入腫瘤範圍內，並進行藥物釋放與光纖激發藥物示意圖。
第三圖係本發明AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)包覆75mM fluorescein(自滅濃度螢光指示劑)發螢光於裸鼠之接受光纖雷射激光前後、時間與螢光反應輪廓圖，其中(A)為光纖雷射激光前螢光影像圖、(B)為光纖雷射激光後螢光影像圖、(C)為光纖雷射激光10分鐘後螢光影像圖、(D)為光纖雷射激光60分鐘後螢光影像圖、(E)為光纖雷射激光120分鐘後螢光影像圖；(a)光纖雷射激光後螢光反應輪廓圖、(b)光纖雷射激光10分鐘後螢光反應輪廓圖、(c)光纖雷射激光60分鐘後螢光反應輪廓圖、(d)光纖雷射激光120分鐘後螢光反應輪廓圖。
第四圖係本發明使用AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)包覆75mM fluorescein(自滅濃度螢光指示劑)其位於腫瘤內螢光反應數值/時間曲線圖。
請參閱圖示第一圖所示，圖中顯示本發明藥物釋放與檢測裝置包括有檢測管1、輸藥管2、螢光管3、光纖4、注射器幫浦5、6、光譜儀7。
其中檢測管1係集結包覆輸藥管2、螢光管3、光纖4各一端，使其能共同集結於一端，藉以後續定點藥物釋放、檢測於待測物同一位置。前述之輸藥管2、螢光管3係為毛細管。而前述檢測管1係除了集結輸藥管2、螢光管3、光纖4用途外，亦作為穿刺待測物機用途。
又輸藥管2一端與注射器幫浦5連接。且注射器幫浦5架設一注射筒，注射筒內裝填藥劑包括有AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)與其它溶液例如緩衝液(buffer)，注射筒與輸藥管2連接且經輸藥管2輸送。其中藥劑的AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)選用16至66ng/ml(奈克/毫升)濃度區間，且AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)包覆有最大值不超過75mM fluorescein(self-quench concentration；自滅濃度螢光指示劑)以及cyclophosphamide(環磷酰胺)，前述AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)其粒徑尺寸為100至600nm(奈米)。
螢光管3一端與注射器幫浦6連接。圖示中揭示注射器幫浦6上架設二注射筒，此二注射筒分別裝填第一、二螢光物，注射筒與螢光管3連接在此係螢光管3一端具有二個接頭端分別組接二注射筒，亦可採用以二螢光管3連接二注射筒。
前述第一螢光物為Marina Bluel,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，而第二螢光物FM 1-43。
前述所提及之注射器幫浦5、6提供注射筒架設，都具有定時定量控制機制推送注射筒，藉以進行控制注射筒內的流量管制與總輸出量。
光纖4一端與光譜儀7訊號連接，且光譜儀7具有雷射光源。本實施例光纖使用200μm內徑。
為了進一步說明本發明藥物釋放與檢測裝置的操作方法，係以裸鼠活體實驗並事先值入惡性移植瘤(MDA-MB 231cell/matrigelTM)並允許在1mm成長至2mm，本實施例係以裸鼠為待測物並將其執行下述方法前實行活體麻醉，方法步驟包括有下列記載(a)至(d)，其中：
(a)先將藥劑以注射器幫浦5經輸藥管2注入待測物的惡性移植瘤(MDA-MB 231cell/matrigelTM))內(定點投藥位置)，如第二圖箭頭所示。其中藥劑AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)部份含有75mM fluorescein(self-quench concentration；自滅濃度螢光指示劑)，以利後續實驗對照含有75mM fluoreseein與未含有情況下於待測物螢光反應。
(b)以光纖4導光65mW532nm激發位於待測物中的藥劑促進釋放並感測其定點釋放位置，透過光纖4導光65mW532nm激發位於待測物中的AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)，並將光能轉為熱能，而因溫度變化達到通透度相變化的臨界溫度，促進藥劑釋放(定點釋放位置)效率，同時釋放75mM fluorescein，如第二圖中所標注之75mM 82。請參閱第三圖上半部(A)~(E)，透過其影像呈現表示在AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)在接受光纖4雷射激發前後影像圖形，包括激發前、激發後、激發60分鐘與激發120分鐘，可見其螢光反應於位置以及從一開始至120分鐘的變化，由初始到10分鐘為最大數值呈現，進而從10分鐘後螢光反應範圍衰退縮小，而從60分鐘與120分鐘之間呈現大幅衰退後持平維持，進一步參酌第三圖下半部(a)~(d)則是將數值化輪廓圖，並分別對照前述激發前、激發後、激發60分鐘與激發120分鐘，將其螢光反應的比值以等區域範圍呈現。請參閱第四圖所示，圖中有實線與虛線兩種曲線，實線代表AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)含有75mM fluorescein，而虛線代表AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)未含有75mM fluorescein，虛線曲線在雖接受光纖雷射激光呈現平穩不到1(腫瘤螢光反應數值)略有衰退，而實線曲線則是在接收光纖雷射激發後10分鐘呈現發螢光於惡性移植瘤呈現近1.5(腫瘤螢光反應數值)，實線曲線到60分鐘至120分鐘則維持在0.4~0.5區間。
由此係推論AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)含有75mM fluorescein，適合作為藥劑是否要有效釋放以及是釋放特定地點的感測，能即時監控藥效擴散範圍。再者，其隨時間會自滅對於後續下次藥劑釋放的檢測能夠有效減少誤判環境因子。
(c)注射器幫浦6將其架設二注射筒裝填有第一、二螢光物定時或定量或前述兩者之組合，將第一、二螢光物經螢光管3輸送，且第一螢光物與第二螢光物會注入待測物的惡性移植瘤，透過第一螢光物擴散、附著甚至進入待測物內空間環境細胞進行空間分佈，而第二螢光物擴散、附著甚至進於待測物中非待測物自身細胞(惡性移植瘤)。
(d)後由光纖4以不同於前述激發藥劑之波長雷射對第一、二螢光物激發感測，並回傳至光譜儀7分析位於待測物內空間環境的第一螢光物反應訊號分佈位置，以及分析位於待測物內非自身細胞(惡性移植瘤)中生理活性的第二螢光物反應訊號分佈位置；如此能藉檢測管1的光纖4感測第一、二螢光物螢光光譜發散濃度，並回饋至光譜儀7分析第一、二螢光物，以構成第一、二螢光物螢光光譜比值，進而感測出第二螢光物所代表惡性移植瘤細胞凋亡狀況、惡性移植瘤邊界範圍、惡性移植瘤大小，所以能即時感測監控，所以應用本發明於人體時不會有以往使用顯影劑的問題，能同時給藥後即時檢測治療情況。
前述藥物釋放與檢測裝置的操作方法，其中(d)步 驟結束後再度由(a)步驟依序進行循環模式，提供醫護人員依造病灶、病患狀況所選擇循環或循環次數。
1‧‧‧檢測管
2‧‧‧輸藥管
3‧‧‧螢光管
4‧‧‧光纖
5‧‧‧注射器幫浦
6‧‧‧注射器幫浦
7‧‧‧光譜儀

Claims (9)

  1. 一種藥物釋放與檢測裝置，包括：檢測管集結有輸藥管、螢光管與光纖各一端，且檢測管進入待測物內；其中輸藥管另一端連接注射器幫浦，而將藥劑由注射器幫浦經輸藥管至待測物；螢光管另一端連接注射器幫浦，並輸送第一螢光物與第二螢光物，以第一螢光物擴散附著於待測物內空間環境細胞，而第二螢光物擴散附著於待測物中特定生理活性非待測物自身細胞；光纖另一端訊號連接光譜儀，並以光纖激發於待測物中的藥劑釋放，以及不同於前述光纖波長而感測第一螢光物與第二螢光物擴散濃度，而由光譜儀分析第一、二螢光物濃度分佈。
  2. 如請求項1之藥物釋放與檢測裝置，其中第一螢光物為1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，而第二螢光物FM 1-43。
  3. 如請求項1或請求項2所述之藥物釋放與檢測裝置，其中藥劑包括有AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)，且AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)包覆有最大值不超過75mM fluorescein(self-quench concentration；自滅濃度螢光指示劑)以及cyclophosphamide(環磷酰胺)。
  4. 如請求項3所述之藥物釋放與檢測裝置，其中藥劑的AuNP-embedded liposomes(金奈米感應脂質體)選用16至66ng/ml (奈克/毫升)。
  5. 如請求項1之藥物釋放與檢測裝置，其中環境細胞係為待測物均質部位，而特定生理活性非待測物自身細胞係非待測物自身細胞非均質部份。
  6. 如請求項1所述之藥物釋放與檢測裝置，其中第一螢光物與第二螢光物係同時或分別由注射器幫浦經螢光管至待測物擴散。
  7. 如請求項1之藥物釋放與檢測裝置，包括下列步驟：(a)先將藥劑以注射器幫浦經輸藥管注入待測物內定點位置；(b)以光纖導光65mW532nm激發位於待測物中的藥劑釋放定點位置；(c)注射器幫浦輸送第一螢光物與第二螢光物注入待測物，第一螢光物擴散於待測物內空間環境細胞進行空間分佈，而第二螢光物擴散於待測物中非待測物自身細胞，第二螢光物由非待測物自身細胞所吸附；(d)後由光纖以不同於前述激發藥劑之光波對第一、二螢光物激發感測，並以光譜儀分析位於待測物內空間環境的第一螢光物反應訊號分佈位置，以及分析位於待測物內非自身細胞中生理活性的第二螢光物反應訊號分佈位置。
  8. 如請求項7之藥物釋放與檢測裝置，其中(d)步驟結束後再度由(a)步驟依序進行循環模式。
  9. 一種偵測螢光物方法，包括： 如請求項1之藥物釋放與檢測裝置的檢測管，藉檢測管的光纖感測第一、二螢光物螢光光譜發散濃度，並透過光譜儀分析第一、二螢光物，以構成第一、二螢光物螢光光譜比值。
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