TWI528968B - 黑殭菌素b的用途 - Google Patents

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黑殭菌素B的用途
本發明係有關於一種黑殭菌素B的用途，特別是一種黑殭菌素B用於製備抑制口腔癌細胞增生之藥物、用於製備用於殺死口腔癌細胞之藥物以及用於治療口腔癌之藥物的用途。
口腔癌為頭頸部癌的一種，可為源自包括口、嘴唇、牙齦及舌頭之口腔組織的原發病變。大約90%之口腔癌為鱗狀細胞癌。口腔之鱗狀細胞癌為世界上第11種常見之癌症，佔新診斷癌症病例之3%，其也是男性中第8種常見之癌症。在嚼食檳榔及/或抽煙的國家中，口腔黏膜之鱗狀細胞癌是最常見之口腔癌。
在治療癌症的方法中，使用化學物質進行化療是其中一種常用的方法，其藉由影響癌症細胞的生長或破壞癌症細胞而產生治療效果。許多資料已顯示例如爾必得舒(cetuximab)等之生物製劑對於治療鱗狀細胞頭頸部癌是有效的，未來可期待這樣的生物製劑在與其他治療方法配合使用上扮演越來越重要的角色。儘管對於癌症細胞與分子生物學大量的基礎研究，以及腫瘤科及外科手術之進展，然而在過去十年間，口腔癌患者的死亡率及發病率並未明顯改善。因此，迫切需要新的治療口腔癌的藥物。
有鑑於上述習知技藝之問題，本發明之目的就是在提供一種黑殭菌素B的用途，用於製備抑制口腔癌細胞增生之藥物、用於製備用於 殺死口腔癌細胞之藥物以及用於治療口腔癌之藥物的用途，以解決傳統無有效治療口腔癌及副作用較高等問題。
根據本發明之一目的，提出一種黑殭菌素B用於製備抑制口腔癌細胞增生之藥物的用途。
根據本發明之另一目的，提出一種黑殭菌素B用於製備用於殺死口腔癌細胞之藥物的用途。
根據本發明之又一目的，提出一種黑殭菌素B用於製備用於治療口腔癌之藥物的用途。
較佳者，口腔癌可包括鱗狀細胞癌。
較佳者，黑殭菌素B可透過粒線體介導之細胞凋亡達成所述之用途。
較佳者，黑殭菌素B可引發硫胱胺酸蛋白酶-3表現量增加。
較佳者，黑殭菌素B可引發Bax蛋白表現量增加。
較佳者，黑殭菌素B可引發Bcl-2蛋白表現量減少。
較佳者，口腔癌細胞可包括GNM細胞或TSCCa細胞。
較佳者，黑殭菌素B可對口腔癌細胞具有選擇性毒性。
承上所述，依本發明之黑殭菌素B的用途，用於製備抑制口腔癌細胞增生之藥物、用於製備用於殺死口腔癌細胞之藥物以及用於治療口腔癌之藥物的用途，其對口腔癌細胞具有選擇性毒性，可有效抑制口腔癌細胞增生，而不傷害正常之口腔細胞。
第1圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B 分別處理24、48及72小時後，(A)GNM細胞、(B)TSCCa細胞及(C)GF細胞的細胞存活率。
第2圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理GNM細胞(A)24、(B)48及(C)72小時後以顯微鏡(100X及200X)觀察所見的細胞型態。
第3圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理TSCCa細胞(A)24、(B)48及(C)72小時後以顯微鏡(100X及200X)觀察所見的細胞型態。
第4圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理72小時後，(A)GNM細胞及(B)TSCCa細胞標記抗硫胱胺酸蛋白酶-3抗體的免疫螢光染色圖。
第5圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理72小時後，以annexin V-FITC及PI染色之(A)GNM細胞及(B)TSCCa細胞的流式細胞儀分析結果。
第6圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理72小時後，利用西方墨點法分析(A)GNM細胞及(B)TSCCa細胞中硫胱胺酸蛋白酶-3(caspase 3)、Bcl-2-相關X蛋白(Bax)及B-細胞淋巴瘤蛋白-2(Bcl-2)之蛋白質表現。
除非另外說明，此說明書提到的『包括(comprising)』是為了代表『開放式的(open)』或『範圍廣泛的(inclusive)』語言，使其不但包括所引述的元件，更允許包含有額外的與未引述的元件。
以下分別就黑殭菌素B之製備、細胞之培養以及實驗步驟與 反應條件進行說明：
黑殭菌素B(Destruxin B,DB)之製備
本實施例使用之M.anisopliae F061 var.anisopliae為農業藥物毒物試驗所高穗生博士提供。培養方式如先前論文所述(Liu et al.,International Journal of Applied Science and Engineering,2007,5(1)：17-26.)，簡述於下。在室溫下解凍從-80℃取出之孢子懸浮液，培養於500毫升有溝槽的三角錐形瓶中，其含有200毫升之3%(w/v)查派克培養基(Czapek-Dox broth,CD,Difco)與0.75%菌蛋白(bacto-peptone,Difco)的培養液。錐形瓶置於轉速200轉/分鐘(rpm)及溫度28℃之培養箱中(LM-575R,Yih-Der Co.)，培養4天。
大量培養則是在28℃之5公升攪拌反應槽(BTF-A5L,Bio-Top Inc.)中進行，並給予0.3 vvm(空氣體積/液體體積/分鐘)之通氣率。培養液以自動加入2N NaOH或1N HCl，以及在150轉/分鐘(rpm)之攪動速率下，維持於pH 9.0。培養14天後，取此發酵培養液，接著以下述步驟進行純化。
黑殭菌素B(Destruxin B)之純化
詳細方法請參照Chen et al.,(Journal of Chromatography A,1999；830(1)：115-125.)分離黑殭菌素與純化之方法。簡單來說，收集已培養14天之培養液，以9000轉/分鐘(rpm)離心20分鐘後，將上清液以1N HCl調整其pH至4.0，接著以乙酸乙酯(ethylacetate)萃取(樣品：乙酸乙酯=5：2,v/v)，並且在45℃下利用旋轉真空蒸發器(model N-1,Eyela,Tokyo,Japan)將有機層去除。接著該濃縮液以兩倍體積的乙腈(acetonitrile)稀釋，在高效液相層析法(HPLC)分析之前先經過0.22微米層析盤(chromatodisc unit)過濾。將樣品(800微升)注入管柱 (Cosmosil 15 C18-AR-II column,28 x 250mm,15μm)中，而從管柱流出之溶析液在215nm下，以L-7100幫浦與L-7400 UV偵測器分析(Hitachi,Tokyo,Japan)，其移動相為80%甲醇/水，流速為10毫升/分鐘，接著將分餾樣品以HPLC、電灑離子化質譜(Electrospray Ionization mass spectrometers,ESI-MASS)及氫核磁共振光譜(1H NMR spectroscopes)分析。
細胞培養
本實施例所使用之例示性人類口腔癌細胞株為GNM細胞(牙齦腫瘤之頸部轉移)及TSCCa細胞(舌鱗狀細胞癌)，並且利用正常之GF細胞(牙齦纖維母細胞)作為控制組。其中，GNM細胞係培養於添加10%胎牛血清(FBS；Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)之RPMI 1640培養基中；TSCCa細胞及GF細胞則是培養於添加10%胎牛血清之DMEM培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)中。此外，培養基中皆添加青黴素(100IU/ml)及鏈黴素(100μg/ml)。簡單而言，細胞培養於上述之培養基中，並且置於37℃、含有5% CO2及95%潮溼空氣之培養箱中。
細胞存活率分析
於本實施例中，利用MTT試驗分析黑殭菌素B對口腔癌細胞生長的影響。將細胞以三重複接種於含有2%(V/V)血清之培養基的96孔盤中。24小時候，加入20微升之MTT溶液(5mg/ml)至含有細胞的96孔盤中，並繼續於37℃及含有5% CO2之培養箱中培養4小時。反應結束後，移除上清液並在含有細胞的96孔盤中加入200微升之DMSO(dimethyl sulfoxide)。其中，以含有培養基及MTT溶液但不包含細胞的組別為陰性控制組。利用分光光度計(Model 550,BIO-RAD,Palo Alto, California,USA)於570nm波長下測量細胞生長及生長抑制。
免疫螢光染色
於37℃並含有5% CO2/95%潮溼空氣之培養箱中，培養細胞於細胞培養玻片(chamber slides)並使其生長為單層細胞。在黑殭菌素B處理後，將細胞以磷酸緩衝液(PBS,pH 7.4)清洗二次，並立刻以冰丙酮於-20℃下固定20分鐘。接著以磷酸緩衝液清洗三次，並依序以含10%山羊血清(NGS)之磷酸緩衝液及含1%山羊血清之磷酸緩衝液與細胞分別反應1小時及10分鐘，以阻擋細胞上之非特異性結合位。利用以1：100稀釋於10%小牛血清(FCS)/磷酸緩衝液的200微升之兔抗硫胱胺酸蛋白酶-3 IgG多株抗體(Clone H-277,Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Dallas,Texas,USA)與細胞於37℃反應45分鐘。以磷酸緩衝液清洗三次，並利用以1：200稀釋於10%小牛血清(FCS)/磷酸緩衝液的200微升抗兔IgG-FITC共軛抗體(sc-2012,Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Dallas,Texas,USA)與細胞於37℃反應45分鐘。在以磷酸緩衝液清洗三次後，利用螢光顯微鏡觀察細胞。
細胞凋亡分析
根據ApoAlert Annexin V protocol(BD Biosciences Clontech Palo Alto,CA,USA)，利用流式細胞儀分析細胞上Annexin V結合。簡單而言，將細胞以磷酸緩衝液清洗後，利用0.25%胰蛋白酶(trypsin)將細胞自培養皿中分離，並以培養基清洗一次。取5×105個細胞懸浮於200微升之1X結合緩衝液，接著與5微升之annexin V-FITC及10微升之PI混合，並且在室溫之暗處中靜置5分鐘。利用結合緩衝液將反應體積調整為500微升。最後利用流式細胞儀於波長488nm的波長下進行分析。
西方墨點法(Western Blotting)分析
將全部蛋白質溶解，並以300微升分解溶液(lysis buffer)萃取，以布萊德蛋白分析法(Bradford protein assay)測量萃取液內之蛋白質含量。測量濃度後，從每個樣本取50毫克等量之蛋白質，以12%(v/v)聚丙烯醯胺膠體(sodium dodecyl sulfate(SDS)-polyacrylamide gel)進行電泳分析。電泳分析後，將蛋白質轉印至轉印紙上(PolyScreen® PVDF hybridization transfer membrane,PerkinElmer,USA)，把轉印紙在室溫下以填塞溶液(Blast blocking buffer，以含0.05%(v/v)聚氧乙烯(Tween)的緩衝液(Tris buffered saline,TBS)配製之1% Blast blocking reagent(PerkinElmer,USA))進行反應。接著再以TBS-T將轉印紙沖洗3次後，將轉印紙與一級抗體(老鼠抗硫胱胺酸蛋白酶-3之單株抗體(1：1000,v/v)、抗Bcl-2之單株抗體(1：4000,v/v)、抗Bcl-2-相關X蛋白(Bax)之單株抗體(1：8000,v/v)與抗β肌動蛋白之單株抗體(1：2000,v/v))在4℃反應至隔天，再與稀釋10,000倍的二級抗體(horseradish peroxidase-conjugated)反應1小時。反應後，將轉印紙以TBS-T沖洗3次，接著利用增強化學螢光系統(enhanced chemiluminescence system,PerkinElmer,USA)偵測抗原-抗體複合物。利用ImageJ軟體(National Institutes of Health,USA)進行定量，相對於控制組之蛋白表現量以百分比呈現。其中，一級抗體(抗Bcl-2、Bcl-2-相關X蛋白及抗β肌動蛋白)係購自Cell Signaling Technology Inc.(Denvers,MA,USA)，而二級抗體係購自PerkinElmer(Boston,MA,USA)。
統計分析
利用SPSS軟體(版本10.0)進行克-瓦二氏檢定(Kruskal-Wallis test)分析於不同細胞中是否有顯著差異(p<0.05)。
實驗結果
在本發明之一實施例中，檢驗黑殭菌素B對於人類口腔鱗狀細胞癌細胞株GNM細胞與TSCCa細胞、以及正常GF細胞之選擇性細胞毒性。請參見第1至3圖，第1圖係顯示以不同濃度之黑殭菌素B分別處理24、48及72小時後，以MTT試驗檢測(A)GNM細胞、(B)TSCCa細胞及(C)GF細胞的細胞存活率；第2圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理GNM細胞(A)24、(B)48及(C)72小時後以顯微鏡(100X及200X)觀察所見的細胞型態；第3圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理TSCCa細胞(A)24、(B)48及(C)72小時後以顯微鏡(100X及200X)觀察所見的細胞型態。
由第1圖之實驗結果顯示，不管是在GNM細胞或是TSCCa細胞，黑殭菌素B皆呈現與處理時間及劑量正相關之抑制細胞存活率。其中，黑殭菌素B對於GNM細胞在分別處理24、48及72小時後之半數抑制濃度(IC50)分別為281.9、84.7及31.2μg/mL；黑殭菌素B對於TSCCa細胞在分別處理24、48及72小時後之IC50分別為289.4、86.5及38.3μg/mL。黑殭菌素B對於此二種細胞株之細胞毒性差不多，但是黑殭菌素B對於GNM細胞之細胞毒性稍高於TSCCa細胞。值得注意的是，在以最高劑量(200μM)之黑殭菌素B處理72小時後，正常GF細胞的存活率僅些微下降至88.4%，這就表示黑殭菌素B對於口腔鱗狀細胞癌具有選擇性細胞毒性。
由第2~3圖之實驗結果顯示，與第1圖之結果相似，不管是在GNM細胞或是TSCCa細胞，黑殭菌素B皆呈現與處理時間及劑量正相關之抑制細胞。也就是說，當黑殭菌素B之處理劑量及處理時間越高時，口腔癌細胞型態改變越趨明顯，並且呈現細胞死亡的情形越明顯。
接著，於本實施例中，利用數種試驗來探討黑殭菌素B引發 細胞死亡的機轉。在人類細胞之各種硫胱胺酸蛋白酶中，硫胱胺酸蛋白酶-3(caspase 3)係位於反應路徑之最下游，並在細胞凋亡反應中扮演重要角色。因此，接著探討硫胱胺酸蛋白酶-3在黑殭菌素B所引起之細胞凋亡中所扮演之角色。如第1圖所示，GNM細胞及TSCCa細胞在黑殭菌素B處理72小時後之IC50皆小於40μg/mL，因此在此實施例中以40μg/mL作為最高濃度，並且依序殭黑殭菌素B對倍稀釋(5、10及20μg/mL)以進行後續實驗。
請參見第4圖，第4圖係顯示在本發明一實施例中分別以5、10、20及40μg/mL之黑殭菌素B分別處理72小時後，(A)GNM細胞及(B)TSCCa細胞標記抗硫胱胺酸蛋白酶-3抗體的免疫螢光染色圖。如第4圖所示，利用抗硫胱胺酸蛋白酶-3抗體進行免疫螢光染色後，不論是GNM細胞或是TSCCa細胞螢光亮度都呈現與及黑殭菌素B之劑量正相關，也就是GNM細胞或是TSCCa細胞中之硫胱胺酸蛋白酶-3的表現量隨著黑殭菌素B之處理劑量增加而明顯增加。
進一步，細胞凋亡係伴隨著細胞質膜組織的損失，也就是磷脂質磷脂絲胺酸(phospholipid phosphatidylserine；PS)會自細胞膜內易位至細胞膜外。而Annexin V-FITC係磷脂質磷脂絲胺酸之結合蛋白，其與僅會進入死亡細胞的碘化丙啶(propidium iodide；PI)共同與處理黑殭菌素B後之細胞反應，接著將細胞以流式細胞儀進行分析。
請參見第5圖，第5圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理72小時後，以annexin V-FITC及PI染色之(A)GNM細胞及(B)TSCCa細胞的流式細胞儀分析結果。在此實施例中，未處理黑殭菌素B之GNM細胞及TSCCa細胞大多呈現annexin V-FITC及PI皆為陰性的情況，表示細胞係健康的。然而，在以不同濃度之黑殭菌素B分 別處理72小時後，流式細胞儀分析顯示細胞族群的改變。而進行三重複實驗後，annexin V-FITC及PI雙陽性之細胞百分比統計於下表1。也就是說，不管是GNM細胞或TSCCa細胞，細胞凋亡之細胞的百分比皆隨著黑殭菌素B之處理濃度增加而顯著增加。
為了確認黑殭菌素B引發細胞凋亡之分子機制，進一步利用西方墨點法分析處理黑殭菌素B之GNM細胞及TSCCa細胞中的細胞凋亡調控蛋白的表現量。在以不同濃度之黑殭菌素B分別處理細胞後，利用偵測硫胱胺酸蛋白酶-3之蛋白水解裂解來確認硫胱胺酸蛋白酶-3的活化，並且偵測其他細胞凋亡指標的表現量。
請參見第6圖，第6圖係顯示在本發明一實施例中以不同濃度之黑殭菌素B分別處理72小時後，利用西方墨點法分析(A)GNM細胞及(B)TSCCa細胞中硫胱胺酸蛋白酶-3、Bcl-2-相關X蛋白(Bax)及B-細胞淋巴瘤蛋白-2(Bcl-2)之蛋白質表現。如第6圖所示，以不同濃度之黑殭菌素B分別處理GNM細胞及TSCCa細胞72小時後，促進細胞凋亡之Bax蛋白表現量隨著黑殭菌素B之處理濃度增加而增加，但抑制細胞凋亡之Bcl-2蛋白表現量隨著黑殭菌素B之處理濃度增加而降低。此外，如同第4圖所顯示，不論是GNM細胞或是TSCCa細胞中之硫胱胺酸蛋白酶 -3的表現量隨著黑殭菌素B之處理劑量增加而明顯增加。這就表示，黑殭菌素B所引起之GNM細胞及TSCCa細胞可能是透過與Bax有關之粒線體介導途徑(mitochondria-mediated pathway)。

Claims (5)

  1. 一種黑殭菌素B用於製備抑制口腔癌細胞增生之藥物的用途，其中該黑殭菌素B對該口腔癌細胞具有選擇性毒性。
  2. 一種黑殭菌素B用於製備用於殺死口腔癌細胞之藥物的用途，其中該黑殭菌素B對該口腔癌細胞具有選擇性毒性。
  3. 一種黑殭菌素B用於製備用於治療口腔癌之藥物的用途，其中該黑殭菌素B對該口腔癌的細胞具有選擇性毒性。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該口腔癌的細胞包括GNM細胞或TSCCa細胞。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中該口腔癌細胞包括GNM細胞或TSCCa細胞。
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