TWI517849B - 用於預防或治療呼吸道疾病之組合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種用於預防或治療呼吸道疾病之組合物，以及該組合物在製備醫藥品及保健食品上的用途。
氣喘是一種反覆發作的氣流阻滯病變，它是經由外在或內在的刺激因素，如過敏原，病毒感染，吸菸等原因刺激呼吸道產生慢性氣道炎症，臨床上會出現咳嗽、胸悶、呼吸困難、喘鳴音，尤其是半夜或凌晨更為明顯，急性大發作時可導致嚴重呼吸困難，呼吸衰竭，甚至死亡。目前有兩大類的藥物用來治療氣喘：(1)支氣管擴張劑，可用來舒張呼吸道的肌肉，此類藥物有乙型交感神經刺激劑、茶鹼與抗膽鹼製劑；(2)抗發炎藥物，可用來降低或改善引起氣喘症狀的呼吸道發炎與腫脹，這些藥物還可用來防止呼吸道的腫脹發生，因此可用作預防氣喘發作的藥物。吸入性皮質類固醇、口服皮質類固醇與咽達永樂(Intal)、尼多克羅米(Nedocromil)皆為抗發炎藥物。其他新近發展之藥物包括：(a)炎症介質之拮抗劑，目前已有血小板活化因子(PAF)、白三烯(leukotriene)、血栓素(thromboxane)等之拮抗劑上市，也顯示有部分之療效。(b)試驗性藥物，包括靜脈注射用免疫球蛋白、免疫抑制劑如環孢素(cyclosporin)、胺甲葉酸(methotrexate)
等。據報告有減少類固醇使用劑量和減輕臨床症狀之效果。
異黃酮素(isoflavone)為一種植物性的雌激素(phytoestrogen)，因為異黃酮素在大豆中含量最為豐富，因此又被稱為大豆異黃酮(soy isoflavone)。其主要成分為：大豆素(daidzein)、染料木素(genistein)及黄豆黄素(glycitein)。根據研究顯示，大豆異黃酮具有多重的健康益處，對於熱潮紅、失眠、躁動、憂鬱、心悸等更年期症狀，有明顯改善效果。大豆異黃酮保健效果包括：降低膽固醇、預防心血管疾病、抗癌效果、舒緩婦女更年期症狀、預防骨質疏鬆症。染料木素及大豆素為異黃酮當中的主要成分。目前文獻研究顯示，染料木素給予20mg/kg及40mg/kg在氣喘動物模式上具有抗發炎的作用，但大豆素的功效尚未被證實，並且4 mg/kg、20 mg/kg及50mg/kg的大豆素已被認為是無效的(Sakai T et al.,The soy isoflavone equol enhances antigen-specific IgE production in ovalbumin-immunized BALB/c mice.J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)；2010；56(1)：72-6；Wong WS et al.,Effects of tyrosine kinase inhibitors on antigen challenge of guinea pig lung in vitro.J Pharmacol Exp Ther,1997 Oct；283(1)：131-7)。
本發明給予100mg/kg及300mg/kg的大豆素，證實此物質在氣喘動物模式中具有減緩發炎反應的功能，且呈現劑量依賴的情形。
除非本文另外界定，否則本發明所用之科學及技術術語應具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。該等術語之含義及範疇應為清晰的；然而，在任何潛在歧義之情況下，本文所提供之定義優於任何辭典或外在定
義。
除非另外指出，否則如本揭示內容所用之以下術語應理解為具有以下含義。
如本文所用之術語「呼吸道疾病」係指影響包括鼻腔通道、支氣管和肺部在內的氣道的疾病。其範圍包括從急性感染(例如肺炎和支氣管炎)到慢性病症(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)。
如本文所用之術語「預防」係指遲延罹患疾病個體之症狀發作或減少疾病出現。
如本文所用之術語「治療」表示緩解或改善感病個體之症狀。
如本文所用之術語「個體」表示動物，尤其哺乳動物。在一較佳實施例中，術語「個體」表示「人類」。
如本文所用之術語「有效劑量」係指活性成分單獨或與其他藥物組合使用以顯示具有預防或治療呼吸道疾病之功效的量。例如，在投予至小鼠時，大豆素之有效劑量至少為約100 mg/kg；更佳地，該大豆素之有效劑量為約100 mg/kg至300 mg/kg。而在投予至人時，大豆素之有效劑量至少為約11 mg/kg；更佳地，該大豆素之有效劑量為約11 mg/kg至33 mg/kg。各動物間的有效劑量轉換係屬一般該領域者技藝人士根據習知知識可輕易換算。例如，已知A種動物每kg體重用藥量，欲估算B種動物每kg體重用藥劑量時，可先查下表1，找出折算系數(W)，再按下式計算：B種動物的劑量(mg/kg)=W×A種動物的劑量(mg/kg)
例如，本文一實施例中對小鼠投予的的大豆素劑量為100 mg/kg，需折算為人使用量。則A種動物為小鼠，B種動物為人，交叉點為折算系數W=0.11，故人使用量為0.11×100 mg/kg=11 mg/kg。
術語「載劑」或「醫藥學上可接受之載劑」係指一般熟習此項技術者所熟知之用以製備醫藥組合物之稀釋劑、賦形劑、接受劑或類似物。
如本文所用之術語「食品」泛指所有可以口服的產品，例如食物、飲料、保健食品、藥物及動物飼料。
如本文所用之術語「保健食品」泛指膳食補充劑、營養補充劑、營養補充品、營養劑、飲食補充劑等，是作為飲食的輔助手段，用來補充人體所需的胺基酸、微量元素、維生素、礦物質等。
除非本文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
因此，本發明提供一種用於預防或治療呼吸道疾病之組合物，其包含有效劑量之大豆素(daidzein)及視情況醫藥學上可接受之載劑，但不包含染料木素(genistein)。在一實施例中，該組合物亦不包含黄豆黄素(glycitein)。
在一較佳實施例中，該呼吸道疾病係選自支氣管炎、阻塞性支氣管炎、痙攣性支氣管炎、過敏性支氣管炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、及過敏性、季節性或常年性鼻炎。更佳地，該呼吸道疾病係選自氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或過敏性鼻炎。
在一較佳實施例中，該醫藥學上可接受之載劑包含稀釋劑、賦形劑、接受劑或類似物。
在另一實施例中，上述組合物另外包含一或多種其他預防或治療呼吸道疾病之藥劑。
本發明亦提供一種上述組合物在製備用以預防或治療呼吸道疾病之醫藥品之用途。
本發明進一步提供一種上述組合物在製備食品之用途。在一較佳實施例中，該食品係選自由食物、飲料、保健食品、藥物及動物飼料所組成之群組。
圖1說明大豆素對BALF中發炎細胞濃度的影響。
圖2說明大豆素對血清中細胞介素濃度的影響。
圖3說明大豆素對BALF中細胞介素濃度的影響。
圖4說明大豆素對BALF中OVA專一性的IgE的影響。
圖5說明大豆素對BALF中所有IgE的影響。
圖6說明大豆素對BALF中ECP的影響。
圖7說明大豆素對組織切片中杯狀細胞的影響。
本發明可能以不同的形式來實施，並不僅限於下列文中所提及的實例。下列實施例僅作為本發明不同面向及特點中的代表。
將6-7周大的BALB/c雌小鼠(BioLASCO,Taiwan,CO.,Ltd)安置於22℃、亮-暗週期(light-dark cycle)為12：12小時的室內，食物和無菌水無限供應。研究係根據DCB IACUC組織守則進行以避免造成動物痛苦與悲傷。
將6-8周大的BALB/c雌小鼠在第0天及第7天腹腔注射20ug在氫氧化鋁(AlumInject；Thermo)中乳化的卵白蛋白(ovalbumin,OVA)(Sigma-Aldrich)以致敏。自第21天到第28天，使小鼠每天接觸過敏原(OVA 1%)30分鐘。接觸方法是將該溶液以超聲波霧化器(Aeroneb Lab standard neb assembly)產生霧劑至一標準丙烯酸盒(20cm x 15cm x 10cm)中。在第28天犧牲小鼠。
犧牲小鼠後立刻用1ml PBS進行支氣管肺泡灌洗。以溫和的人工抽吸回收細胞。離心(3,000rpm，10分鐘，4℃)後收集上清液並冷凍於-80℃以用於蛋白質的評估。使用血球計(XT 1800iv)獲得總細胞計數。
將培養盤塗布OVA後加入血清樣品，隨後再加入生物素化的抗小
鼠IgE，以測量OVA專一性的IgE。以鏈黴親和素-辣根過氧化酵素共軛接合物(streptavidin-horseradish peroxidase conjugate)偵測抗體的結合。用市售ELISA(bio plex,Bio-red)評估IL(介白素)-4、IL-5、IL-10、IL-13、IFN-r在血清與在BALF上清液中的濃度。
控制致敏(control-sensitized)及被挑戰(challenged)小鼠的BALF中的單核球、淋巴球、嗜中性球、嗜酸性球和嗜鹼性球，與來自正常小鼠的相比顯著增加(圖1)。大豆素(100mg/kg,p.o.)也抑制了單核球、淋巴球、嗜中性球、嗜酸性球和嗜鹼性球數目的增加(圖1)。
細胞介素的濃度如控制致敏(control-sensitized)及被挑戰(challenged)小鼠的血清中的IL-5及IL-13，與來自正常小鼠的相比顯著增加(圖2A-圖2B-圖2C)。大豆素(300mg/kg,p.o.)抑制了IL-5及IL-13和INF-r濃度的增加。
細胞介素的濃度如控制致敏(control-sensitized)及被挑戰(challenged)小鼠的BALF中的IL-5及IL-13，與來自正常小鼠的相比顯著增加(圖
3)。大豆素(300 mg/kg,p.o.)抑制了IL-5及IL-13濃度的增加。
疾病小鼠的血清與BALF中所有IgE及OVA專一性的IgE濃度，與空白對照組小鼠的相比顯著增加。控制致敏(control-sensitized)及被挑戰(challenged)小鼠的BALF中的所有IgE及OVA專一性的IgE與ECP濃度與疾病小鼠的相比顯著降低(圖4、5、6)。
PAS染色法(Periodic Acid-Schiff stain)在組織學上，主要用來檢測組織中的醣類，過碘酸把醣類相鄰兩個碳上的羥基氧化成醛基，再用Schiff試劑和醛基反應使呈現紫紅色。肺泡細胞分為兩種，第一種細胞主要的功能是保護與防禦，第二種細胞主要是分泌表面活性劑，其包含脂肪等物質，使肺泡不會彼此黏著。氣管具有纖毛及杯狀細胞，杯狀細胞會分泌黏液(mucus)，黏液會吸附空氣中的有害物質，纖毛則進行單方向的運動，將有害物質連同黏液一起清出至氣管外。上皮脫落、杯狀細胞及黏膜下腺體增生、上皮下纖維化、細胞外間質沉積、以及氣道平滑肌肥大增生，支氣管血管新生，是氣喘病患氣道重塑(airway remodeling)的主要特徵。大豆素(100和300 mg/kg,p.o.)抑制了杯狀細胞的增生(圖7)。
一個熟知此領域技藝者能很快體會到本發明可很容易達成目標，並獲得所提到之結果及優點，以及那些存在於其中的東西。本發明中之組合物及其製造程序與方法乃較佳實施例的代表，其為示範性且不僅侷限於本發明領域。熟知此技藝者將會想到其中可修改之處及其他用途。這些修改都蘊含在本發明的精神中，並在申請專利範圍中界定。
本發明的內容敘述與實施例均揭示詳細，得使任何熟習此技藝者能夠製造及使用本發明，即使其中有各種不同的改變、修飾、及進步之處，仍應視為不脫離本發明之精神及範圍。
說明書中提及之所有專利及出版品，都以和發明有關領域之一般技藝為準。所有專利和出版品都在此被納入相同的參考程度，就如同每一個個別出版品都被具體且個別地指出納入參考。
在此所適當地舉例說明之發明，可能得以在缺乏任何要件，或許多要件、限制條件或並非特定為本文中所揭示的限制情況下實施。所使用的名詞及表達是作為說明書之描述而非限制，同時並無意圖使用這類排除任何等同於所示及說明之特點或其部份之名詞及表達，但需認清的是，在本發明的專利申請範圍內有可能出現各種不同的改變。因此，應了解到雖然已根據較佳實施例及任意的特點來具體揭示本發明，但是熟知此技藝者仍會修改和改變其中所揭示的內容，諸如此類的修改和變化仍在本發明之申請專利範圍內。
Claims (5)
- 一種組合物在製備用於預防或治療以免疫球蛋白E(IgE)為免疫指標之免疫過敏性呼吸道疾病的醫藥品的用途，其中該組合物包含有效劑量之大豆素(daidzein)及視情況醫藥學上可接受之載劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該以免疫球蛋白E為免疫指標之免疫過敏性呼吸道疾病係選自過敏性支氣管炎、過敏性氣喘、及過敏性鼻炎。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該大豆素之有效劑量對小鼠而言至少為約100mg/kg。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該大豆素之有效劑量對人而言至少為約11mg/kg。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中之載劑包含稀釋劑、賦形劑或接受劑。
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