TWI461178B - 肺腫瘤對位校正與組織分類方法 - Google Patents

Description

肺腫瘤對位校正與組織分類方法

本發明是有關於一種腫瘤對位校正與組織分類方法，特別是有關於一種血流灌注性電腦斷層影像之肺腫瘤對位校正與組織分類方法。

灌注性電腦斷層影像的原理是利用顯影劑注射入人體隨著血液循環流動於血管與細胞組織中的代謝，利用電腦斷層掃描隨著不同時間所擷取到指針對肺腫瘤區域的影像，觀察其肺腫瘤隨時間顯影變化的狀況。

在進行灌注性電腦斷層掃描時，需要求受測者長時間保持不動的姿勢於檢查床上，以維持灌注性影像一定的品質；然，人體自然的心臟跳動、呼吸律動卻是無法完全性的避免。如此，將會造成於不同時間點所取得的肺腫瘤之相同層位的影像中，所觀察到的肺腫瘤會有些許的變動位移與形態無一致性，影像產生移動性假影、部份體積效應。進而導致臨床醫師在診斷肺腫瘤功能性，例如：血管新生程度、血管壁滲透性的判斷困難，降低了評估治療計劃的準確率。所以，必須進行影像功能性分析前的影像對位校正。

然而，目前二維影像對位的主要概念是將不同時間點而相同層面的兩張影像，直接進行影像上目標物的位置對齊校正與目標物形態變化的一致性校正。尚不符合目前校正目的所需，其因為欠缺考量影像於取像期間，肺腫瘤除了因呼吸而產生的形變外，並且在肺部空間中位置上的變動，導致相同層位的影像而取得不同的肺腫瘤區域的問題發生。除此之外，當灌注性電腦斷層影像進行校正後，目前的相關研究都是由肺腫瘤區域直接計算出時間-強度曲線(Time-Intensity Curve)並觀察其樣式(pattern)，來推測腫瘤是否為良性或惡性的評估。並未進行腫瘤內組織成分的分析；如此，導致在進行評估腫瘤治療計畫與腫瘤發展評估上的困難。

有鑑於上述習知技藝之問題，本發明之目的就是在提供一種基於血流灌注性電腦斷層影像之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，以解決目前因人體自然律動而使得相同層位二維灌注性影像於不同時間中無一致性，導致臨床醫師在診斷肺腫瘤困難，降低評估治療計劃的準確率之問題。

根據本發明之目的，提出一種肺腫瘤對位校正與組織分類方法，包含下列步驟：擷取血流灌注性電腦斷層影像以產生最大密度投影影像，並選取出肺腫瘤區域；將肺腫瘤之三維體積進行多個軸向的投影，並產生不同切面的二維影像；以該等二維影像之其中之一為參考影像，進行二維影像階層式剛性對位；以及分類肺腫瘤組織。

較佳地，本發明之肺腫瘤對位校正與組織分類方法更可包含：將該肺腫瘤之三維體積進行該多個軸向的投影，並產生對應各該軸向之不同時間切面的二維影像；以及以該參考影像，進行該等軸向其中之一之不同時間切面的二維影像階層式剛性對位。

較佳地，本發明之肺腫瘤對位校正與組織分類方法更可包含：依序比較該多張不同組合的參考影像與各該不同切面之多張不同組合的二維影像之影像相似值，進行該等軸向其中之一之二維影像階層式剛性對位。

較佳地，本發明之肺腫瘤對位校正與組織分類方法更可包含：將低於一預設值之二維影像刪除。

根據本發明之目的，再提出一種肺腫瘤對位校正與組織分類方法，包含下列步驟：於一最大密度投影影像選取一肺腫瘤區域；將肺腫瘤之三維體積進行多個軸向的投影，並產生對應各該軸向之不同時間切面的二維影像；以該等軸向其中之一之一時間切面的二維影像為參考影像，依序比較該參考影像與該軸向之各該不同時間切面的二維影像之相似值，進行該軸向之二維影像階層式剛性對位；以及將低於一預設值之二維影像刪除。

較佳地，本發明之肺腫瘤對位校正與組織分類方法更可包含：依照不同時間之亮度衰減值來分類肺腫瘤組織。

較佳地，該最大密度投影影像係由多張血流灌注性電腦斷層影像所產生。

較佳地，該等軸向包含x軸、y軸及z軸三個軸向。

本發明前述各方面及其它方面依據下述的非限制性具體實施例詳細說明以及參照附隨的圖式將更趨於明瞭。

為利　貴審查員瞭解本發明之技術特徵、內容與優點及其所能達成之功效，茲將本發明配合附圖，並以實施例之表達形式詳細說明如下，而其中所使用之圖式，其主旨僅為示意及輔助說明書之用，未必為本發明實施後之真實比例與精準配置，故不應就所附之圖式的比例與配置關係解讀、侷限本發明於實際實施上的權利範圍，合先敘明。

本發明提出以虛擬三維影像剛性(rigid)校正為概念，二維影像剛性對位校正作法為主軸，達到二維肺腫瘤影像進行解析度階層式(hierarchical)的剛性校正，希望達到與實際三維影像的校正程度相同而且又因解析度階層式的概念使對位校正結果更佳。且提出將全部腫瘤區域中的各像素視為小區域單位分別計算出時間-強度曲線(Time-Intensity Curve)後，依照聚類理論(Clustering Algorithms)將像素分類以利腫瘤鑑別外也能提供腫瘤組成分析、生長速率與治療效果的評估。

請參閱第1圖，其係為本發明之血流灌注性電腦斷層影像之肺腫瘤對位校正與組織分類方法之一實施例之流程圖。如圖所示，此血流灌注性電腦斷層影像之肺腫瘤對位校正與組織分類方法包含下列步驟：首先在步驟101，先擷取多張血流灌注性電腦斷層(Perfusion Computed Tomography，Perfusion CT)影像，以該些血流灌注性電腦斷層影像來產生最大密度投影(Maximum Intensity Projection，MIP)影像(例如，8張血流灌注性電腦斷層影像壓出一張最大密度投影影像；如第)，並進一步選取出肺腫瘤區域(也就是，感興趣區域(Region of Interest，ROI))。舉例來說，請一併參閱第2A及2B圖，其例示了8張血流灌注性電腦斷層影像壓出一張最大密度投影影像，並進一步定義出肺腫瘤區域(如第2B圖所框選之範圍)。

接著在步驟102，將肺腫瘤之三維體積進行多個軸向(例如，x軸、y軸及z軸三個軸向)的投影，並產生對應各該軸向之不同時間切面的二維影像。舉例來說，請一併參閱第3圖，其例示了對應第一軸向(如，x軸)與第二軸向(如，y軸)之不同時間切面的二維影像。

再來在步驟103，分別以各該軸向之一時間切面的二維影像為參考影像，依序比較參考影像與各該軸向之各該不同時間切面的二維影像之相似值，進行各該軸向之二維影像階層式剛性對位；如第4圖所例示之二維影像階層式剛性對位。在步驟104，將低於一預設值之二維影像刪除。最後在步驟105，依照不同時間之亮度衰減值來分類肺腫瘤組織；如第5A及5B圖所例示。

請一併參閱第6圖，其係為本發明之血流灌注性電腦斷層影像之肺腫瘤對位校正與組織分類方法之另一實施例之流程圖。從步驟601～607可進一步地瞭解，首先由使用者先定義出肺腫瘤的感興趣區域後，其主要作法是將肺腫瘤的三維資訊壓縮到二維的常用方法，最大密度投影進行變化，將三維資料分別向某一方向(例如，x、y、z三軸向)進行投影，取投影線經過的所有路徑中所累積的總和灰階強度值，作為投影結果圖像的像素值。並利用共同資訊(Mutual information，MI)最大值的優點，從不同時間點與不同軸向所投影得到影像計算影像匹配程度，進而推測出二維線性校正參數，再依序針對不同軸向進行二維影像校正。

由於多時間點的灌注性電腦斷層掃描影像並未皆能完整包含肺腫瘤區域；如第7圖所例示之第三個時間點時的影像並未呈現完整的肺腫瘤資訊，然而沒有進行對位校正的需要。因此，在進行不同軸向的影像轉換前，必須將參考影像之感興趣區域所產生的最大密度投影影像與欲對位校正的影像之感興趣區域所產生的最大密度投影影像進行影像相似度的量測。當相似程度低於預設值，則不列入欲被對位校正的影像資料中。因此，對於欲對位資料的篩選步驟是有助於本發明對位技術之運算速度的提升

在本實施例中，所使用的軸向灌注影像厚度可為5毫米(mm)，所以此部份進行不同軸向的影像轉換前，必須先將不同層位之間的軸向影像進行線性內插轉換，產生厚度較為細的軸向影像後再進行。此步驟是為了影像資料進行不同軸向轉換時，能正確的推估肺腫瘤資訊的範圍，並排除推算共同資訊時受肺腫瘤之外的影像雜訊的干擾。

共同資訊其優點在於被計算的兩張影像之間不一定要存在任何的相關性，而且對於各種模態的影像形式也沒有任何的限制。Marti等人則是以灰階共生矩陣(Gray-Level Co-occurrence Matrices，GLCM)代替直方圖，計算共同資訊總量，希望加入影像空間資訊的方式，建立一個更普遍的量測方法。下面為MI的公式：

上述公式中，假設A和B是隨機的變數，PA(a)和PB(b)代表A和B的邊際機率(marginal probability)，PAB(a,b)則代表聯合機率(joint probability)，以上機率都可以藉由正規化影像灰階直方圖(histogram)求得。

(1)當A和B互相獨立時，PAB(a,b)=PA(a)‧PB(b)。

(2)當A和B有一對一的對應關係時(one-to-one mapping)，A和B之間則達到最大的相互關係，也就是對應關係T為：PA(a)=PB(T(a))=PAB(a,T(a))。

共同資訊，I(A,B)就是藉由衡量聯合機率PAB(a,b)和當A和B達到最大相互關係PA(a)‧PB(b)時的機率之間的距離，來決定A和B兩個變數相關程度。此外，共同資訊也可用亂度(entropy)去表示：

H (A ,B )=H (A )+H (B )-H (A ,B )

=H (B )-H (B |A )

=H (A )-H (A |B )

H(A)和H(B)代表A和B的亂度，H(A,B)代表聯合亂度，H(A|B)則是給定B後A的條件亂度；H(B|A)，給定A後B的條件亂度。

除此之外，此部分非單張欲被校正二維影像與單張參考影像進行相似度量測，而是結合多張不同組合的欲校正影像所得的最大投影影像與結合多張不同組合的參考影像所得的最大投影影像所量測到的。

在本實施例中，線性轉換只限定肺腫瘤為剛性體(rigid body)。剛性體在物理意義上是指一個理想的實心個體，且大小有限，此個體沒有形變的狀況發生，也就是說排除一切外力造成形變的可能。因此，此線性轉換又可以稱之為剛體模型(rigid transformation)，主要是利用矩陣進行線性運算結合如平移(translation)、旋轉(rotation)，組成下列二維矩陣方程式：

其中，為旋轉矩陣，為平移矩陣。

完成影像校正的步驟後，為了確保校正後影像資料於後續功能性參數分析時的一致性，此增加資料分析(Data analysis)的步驟，目的使影像資料相似度於一定程度上的表現。其作法是將每組被校正後的影像資料與參考基準影像將行影像相似度的量測，例如：亮度差異值平方和(Sum of Squared intensity Differences，SSD)、相關係數(Correlation Coefficient，CC)。再利用於統計學上的常態分布資料分析中，推算其95%的信心水準下的信賴區間下限，設定為相似程度的閥值。

待進行肺腫瘤對位校正後，各單一像素於不同時間所組成的顯影劑流動變化視為時間-強度曲線進行腫瘤組織中組織組成成分的分析。

在此組成成分的分析是利用聚類理論將所收集的資料加以分成不同的群別，並能夠有效地表現出各類群占所有腫瘤成分的大小，希望能幫助腫瘤鑑別與診斷上提供更多的資訊。在本實施例中增添面積(Area)與面積比例(Area Ratio)兩個參數分別定義為各組之類別的大小面積與存在腫瘤中的比例。

本實驗利用聚類理論中的模糊C-means分群法(Fuzzy C-means Clustering)，其簡稱FCM，乃是一種根據C-means演算法衍生而來的分群法，Bezdek在1973年首先提出該方法，透過模糊邏輯的概念，希望能進一步提升分群的效果。

FCM與C-means最大的差異在於加入了模糊的概念，資料點x將不再絕對地屬於任何群聚，而是以一個介於0-1之間的數字來表示x隸屬於某個群聚的程度。假設現在預期的分群數目為c(c1,c2,…,cc)，整組資料包含n點(x1,x2,…,xn)，則可以一個c×n的矩陣U來表示每個資料點隸屬於每個群聚的程度。倘若針對其中一點xj而言，其隸屬於各個群聚的程度總和應該正好等於1。

根據矩陣U，則可以定義出目標函數(objective function)J：

其中，m為權重係數，可以是介於[1,∞)之間的任何數。dist是ci與xj之間的距離函數，一般可直接採用歐幾里得距離。

為了滿足方程式(1)的先決條件，其可根據方程式(2)訂出新的目的函數Jnew：

其中，λi為相對於方程式(3)n組限制的Lagrange multipliers。

為了求得最佳化的Jnew，可針對各傳入參數分別進行微分，便可歸納出下列結論：

本發明提出的演算法，已進行四種不同腫瘤大小、形態與分布位置(其中腫瘤狀況大致有獨立懸浮於肺葉中的實質小腫瘤、實質性且末端纖維依附於肺壁邊緣上的大腫瘤、實質性獨立懸浮於肺葉中的大腫瘤與GGO型態的大腫瘤)的電腦斷層之灌注性影像的測試，並利用三種驗證對位方式針對本發明所提出之對位校正技術概念進行評估。

第一種時間-強度曲線方式。利用同一組影像資料，固定同一層面(八張影像中其中一張，此為第三層面影像)的第一個時間點為對位校正時的參考影像，而其他的時間點影像(2s~240s)則進行兩種方式量測感興趣區域中隨時間變化的顯影劑訊號值：首先，直接使用人為視覺挑選第2秒至第240秒中的每個時間的八張影像中之一與參考影像相似之影像，並在此影像中圈選相同的感興趣區域。其次，將其他時間影像經過本發明對位校正技術後的全部第三層面結果影像中圈選與參考影像相同的感興趣區域。所得到的時間-強度曲線中，人為視覺挑選影像之手動圈選感興趣區域與經本發明對位校正技術之手動圈選感興趣區域，可以看出兩者曲線的變動差不多，且經過差異的計算兩者誤差大約在正負1.5%左右。

第二種影像相似度量測方式。將相同層面之不同時間點序列影像於進行本發明之對位校正技術前後與對位校正之參考影像計算影像相似度。由相似程度看來經過對位校正技術後的影像相似度明顯提升。

第三種利用最大投影方式，使用視覺觀察其相同層面於不同時間的序列影像所投影出的二維影像是否與對位校正之參考影像相同。在所測試的資料中經過對位校正技術後的相同層面不同時間點的序列影像投影出的二維影像皆與對位校正前資料所投影的影像較為與對位校正之參考影像相似。

因此，由上述三種方式可驗證本發明所提出的對位技術的具有一定程度的可靠性。

進一步請參閱本發明實際的測試範例。

測試影像資料：

一附設醫院提供的GE八切電腦斷層系統之灌注影像。將欲掃描之目標區域分為八層軸向影像(axial view,120kVp,100mA)，每張影像的厚度為5 mm。當受測者注射入顯影劑(此顯影劑以碘類為基礎)時，機器開始進行取像，八張為一組，總掃描時間為連續四分鐘。前第一分鐘，每一秒取一組影像；之後的三分鐘，每隔十秒取一組，所以，本實驗材料一位受測者共有624(8*78)張影像。每張影像為512*512的矩陣大小。

測試流程：

首先，使用者選定腫瘤域分析之層面影像。在此設定腫瘤於二維影像中最大面積之層面影像為欲分析影像，此範例設定為第三層面影像，如第8圖所示。並將第一個時間之八張所組成的最大密度投影影像給使用者設定感興趣區域範圍，作為後續欲校正於不同時間點影像資料的對位校正範圍。

其次，主要以第一個時間點的影像為對位參考影像，(此資料量為八張二維影像)；第二至最後的時間點資料皆視為需被校正的影像。兩兩時間點資料進行以二維影像進行剛性對位校正為基礎下，將肺腫瘤三維體積區域進行x軸、y軸、z軸向的投影產生不同切面的二維影像進行解析度階層式的剛性校正，達到本發明提出之虛擬三維影像剛性校正概念。此部分解析度階層式的剛性校正所指的意思為將影像原有的解析度又更細分數個解析度更高的影像分別進行影像強度基礎(Image Intensity Based)下的最大互通訊息影像相似法(maximum mutual information image similarity)推算此剛性轉換模型時所考慮參數：移動量(translation)與旋轉量(rotation)，再依照影像相似程度最高的轉換模型參數視為影像校正參數進行剛性校正與校正準度達到次像素(sub-pixel)更為準確目的。從第9圖中指的是相同層面於不同時間點中所投影的腫瘤影像範圍。與第10圖經過本發明之對位校正技術相同層面於不同時間點中所投影的腫瘤影像範圍比較下腫瘤範圍大許多，而且第10圖與第8圖對位校正參考影像兩者的腫瘤由視覺觀察下較為相似。而從實際運算對位校正前後之影像與對位校正參考影像之影像相似程度中，由第11圖中發現校正後(偏上之線段)的相似程度較為校正前(偏下之線段)的相似程度高且變化起伏較為一致。且從實際量測肺腫瘤感興趣區域所得到的時間-強度曲線可以觀察出校正過後的訊號曲線雜訊變化較小且較為提升，有助於後續分析腫瘤變化的資訊。

最後提出利用聚類理論將腫瘤區域內之各像素之時間-強度曲線的特性，進行非監督式模糊C-means分群法將腫瘤內的組織細胞分類。在此本發明腫瘤組織中類別的設定為三群，分別為假設腫瘤中血液流動的類別有快速、慢速、普通速度而設定的。再根據分類的結果於第12圖組織類別分析結果與第13圖組織類別之時間-強度曲線。期待藉由此組織分類的概念可以觀察到不同的腫瘤中各群別佔腫瘤組織的比例不同與時間-強度曲線也不全然相異與相同。有助於腫瘤鑑別外也能提供腫瘤組成分析、生長速率與治療效果的評估。

以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。

101～105、601～607．．．步驟流程

第1圖　係為本發明之血流灌注性電腦斷層影像之肺腫瘤對位校正與組織分類方法之一實施例之流程圖。

第2A及2B圖　係例示了8張血流灌注性電腦斷層影像壓出一張最大密度投影影像之示意圖。

第3圖　係例示了對應第一軸向與第二軸向之不同時間切面的二維影像示意圖。

第4圖　係例示了二維影像階層式剛性對位之示意圖。

第5A及5B圖　係例示了依照不同時間之亮度衰減值來分類肺腫瘤組織之示意圖。

第6圖　係為本發明之血流灌注性電腦斷層影像之肺腫瘤對位校正與組織分類方法之另一實施例之流程圖。

第7圖　係為多時間點的肺腫瘤灌注性電腦斷層影像掃描示意圖。

第8圖　係為本發明一實施例之設定為對位參考影像之第一個時間點影像。

第9圖　係為本發明一實施例之原始資料。

第10圖　係為本發明一實施例之對位校正後結果。

第11圖　係為本發明一實施例之與參考影像計算出的影像相似程度。

第12圖　係為本發明一實施例之灌注性分析。

第13圖　係為本發明一實施例之比較時間-強度曲線。

601～607．．．步驟流程

Claims (10)

1. 一種肺腫瘤對位校正與組織分類方法，包含下列步驟：擷取血流灌注性電腦斷層影像以產生最大密度投影影像，並選取出肺腫瘤區域；將肺腫瘤之三維體積進行多個軸向的投影，並產生不同切面的二維影像；以該等二維影像之其中之一為參考影像，進行二維影像階層式剛性對位；以及分類肺腫瘤組織。
2. 如申請專利範圍第1項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，更包含下列步驟：將該肺腫瘤之三維體積進行該多個軸向的投影，並產生對應各該軸向之不同時間切面的二維影像；以及以該參考影像，進行該等軸向其中之一之不同時間切面的二維影像階層式剛性對位。
3. 如申請專利範圍第1項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，更包含下列步驟：依序比較該參考影像之多張不同組合的最大投影影像與各該不同切面的二維影像之多張不同組合的最大投影影像之影像相似值，進行該等軸向其中之一之二維影像階層式剛性對位。
4. 如申請專利範圍第1項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，更包含下列步驟：將低於一預設值之二維影像刪除。
5. 如申請專利範圍第1項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，其中該最大密度投影影像係由多張血流灌注性電腦斷層影像所產生。
6. 如申請專利範圍第1項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，更包含下列步驟：依照不同時間之亮度衰減值來分類肺腫瘤組織。
7. 一種肺腫瘤對位校正與組織分類方法，包含下列步驟：於一最大密度投影影像選取一肺腫瘤區域；將肺腫瘤之三維體積進行多個軸向的投影，並產生對應各該軸向之不同時間切面的二維影像；以該等軸向其中之一之一時間切面的二維影像為參考影像，依序比較該參考影像與該軸向之各該不同時間切面的二維影像之相似值，進行該軸向之二維影像階層式剛性對位；以及將低於一預設值之二維影像刪除。
8. 如申請專利範圍第7項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，更包含下列步驟：依照不同時間之亮度衰減值來分類肺腫瘤組織。
9. 如申請專利範圍第7項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，其中該最大密度投影影像係由多張血流灌注性電腦斷層影像所產生。
10. 如申請專利範圍第7項所述之肺腫瘤對位校正與組織分類方法，其中該等軸向包含x軸、y軸及z軸三個軸向。