TWI445704B - １－芳醯基－ｎ－（２－氧代－３－哌啶基）－２－哌嗪甲醯胺及其相關化合物之化妝用途 - Google Patents

１－芳醯基－ｎ－（２－氧代－３－哌啶基）－２－哌嗪甲醯胺及其相關化合物之化妝用途 Download PDF

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Description

1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺及其相關化合物之化妝用途
概言之，本發明係關於用於外敷施用於皮膚上之包含1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺的組合物及該等組合物為皮膚提供益處之用途。
橋粒核心糖蛋白係在細胞黏附中起重要作用以確保組織中之細胞結合在一起之跨膜蛋白家族。在皮膚中，其係橋粒中之主要組份。橋粒係上皮細胞與某些其他細胞類型間之細胞-細胞黏附複合物。其藉由連接至角蛋白中間絲為角化細胞提供機械完整性。橋粒核心糖蛋白形成附接毗鄰皮膚細胞之膠，從而保持皮膚完整。橋粒核心糖蛋白1及3二者均在分層鱗狀上皮細胞中表現。橋粒核心糖蛋白1主要在表皮之分化上層中表現，且橋粒核心糖蛋白3大部分發現於基底層及上基底層中。橋粒核心糖蛋白之不同表現型對調控表皮機能甚為重要。動物模型中橋粒核心糖蛋白1及3表現型之變化會破壞角化細胞增生及皮膚之屏障機能。刺激橋粒核心糖蛋白之預期益處可為增強角化細胞間之固定及黏附，從而使皮膚更緊致且皺紋更少。
膠原係身體之主要結構蛋白且由三條呈緊密三股螺旋形式捲繞在一起之蛋白鏈構成。此獨特結構給予膠原比鋼更大之抗拉強度。體內約33%之蛋白係膠原。此蛋白支撐組織及器官且將該等結構連接至骨骼。事實上，骨骼亦由膠原與某些礦物(例如鈣及磷)之組合構成。膠原在提供圍繞細胞之支架結構中起關鍵作用，此支架結構有助於支持細胞形狀及分化，類似於鋼棒如何加固混凝土塊。網狀膠原網絡將細胞結合在一起且提供細胞發育並起作用且組織及骨骼癒合之支撐框架或環境。
膠原係由成纖維細胞產生，該等成纖維細胞係位於真皮中之專門皮膚細胞。成纖維細胞亦產生其他皮膚結構蛋白(例如彈性蛋白(給予皮膚很快恢復之能力的蛋白))及葡糖胺聚糖(GAG)。GAG構成保持真皮含水之基礎物質。為傳導產生皮膚結構蛋白之信號或開始產生皮膚結構蛋白，成纖維細胞在其外膜上具有特定形狀受體，其作為具有匹配形狀之信號分子可配合之結合位點。當受體由信號分子(稱作成纖維細胞生長因子，或FGF)之適當組合結合時，成纖維細胞開始產生膠原。刺激膠原會給予皮膚強度、耐久性、及平滑、豐滿外觀。
皮膚橋蛋白(Dermatopontin)係主要位於皮膚中之膠原纖維表面上的胞外基質之蛋白組份。據信皮膚橋蛋白在細胞-基質相互作用及基質組裝(膠原微纖維生成)中起重要作用。皮膚橋蛋白基因剔除小鼠之研究證實皮膚橋蛋白與皮膚彈性及膠原累積相關，此乃因據報告皮膚橋蛋白無效小鼠中之皮膚彈性模量比野生型小鼠中低57%且膠原含量低40%。Takeda等人，「Targeted disruption of dermatopontin causes abnormal collagen fibrillogenesis,」J. Invest. Dermatol .,2002年9月；119(3):678-83。
因此，本發明之一目的係提供用於刺激膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白產生之新穎組合物及方法。本發明之又一目的係藉由用包含有效量之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之化妝品組合物刺激膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白產生來改善皮膚之整體外觀，包括治療、逆轉及/或預防衰老跡象(例如，皮膚皺紋)。
上文給出的論述僅為該技術所面臨問題之本質提供更佳之理解且不應以任何方式理解為對先前技術之認同，亦不應將本文任何參考文獻之引用理解為認同該參考文獻構成本發明之「先前技術」。
根據上述目的及其他，吾人驚奇地發現1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺係膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白產生之強效刺激劑，且因此係抗皮膚內在衰老及光衰老之各種跡象的有益試劑。
在本發明之一個態樣中，提供用於改善皮膚美學外觀之化妝品組合物，該等組合物包含存於化妝品上可接受之媒劑中之有效量的增強膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺，其具有式I之結構：
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 獨立地係氫或基團-R9 -R10 ；其中R9 在每次出現時獨立地代表鍵(亦即，R9 不存在)或以下中之一者：(i)脂肪族C1 -C20 烴基團；(ii) C1 -C20 芳族烴基團；(iii) C1 -C20 雜芳基基團；R10 在每次出現時獨立地選自氫；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-NH2 ；-NHR；-N(R)2 ；-N(R)3 + ；-N(R)-OH；-N(→O)(R)2 ；-O-N(R)2 ；-N(R)-O-R；-N(R)-N(R)2 ；-C=N-R；-N=C(R)2 ；-C=N-N(R)2 ；-C(=NR)-N(R)2 ；-SH；-SR；-CN；-NC；-CHO；-CO2 H；-CO2 - ；-CO2 R；-(C=O)-S-R；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R；-S-(C=O)-R；-(C=O)-NH2 ；-(C=O)-N(R)2 ；-(C=O)-NHNH2 ；-O-(C=O)-NHNH2 ；-(C=S)-NH2 ；-(C=S)-N(R)2 ；-N(R)-CHO；-N(R)-(C=O)-R；-(C=NR)-O-R；-O-(C=NR)-R；-SCN；-NCS；-NSO；-SSR；-N(R)-C(=O)-N(R)2 ；-N(R)-C(=S)-N(R)2 ；-SO2 -R；-O-S(=O)2 -R；-S(=O)2 -OR；-N(R)-SO2 -R；-SO2 -N(R)2 ；-O-SO3 - ；-O-S(=O)2 -OR；-O-S(=O)-OR；-O-S(=O)-R；-S(=O)-OR；-S(=O)-R；-NO；-NO2 ；-NO3 ；-O-NO；-O-NO2 ；-N3 ；-N2 -R；-N(C2 H4 )；-Si(-R)3 ；-CF3 ；-O-CF3 ；-(C=O)-R；-PR2 ；-O-P(=O)(OR)2 ；-P(=O)(OR)2 ；=O；=S；=O；=S；=NR；脂肪族C1 -C20 烴基團；C1 -C20 芳族烴基團；或C1 -C20 雜芳基基團；其中R在每次出現時獨立地係氫或飽和、部分飽和或芳族C1 -C20 烴基團，包括其鹵基及全鹵基衍生物；且其中任意兩個毗鄰基團R1 、R2 、R3 、R4 及R5 可與其附接之苯環一起形成5-員或6-員脂肪族或芳族環，其視情況經一或多個基團R10 取代且在環中視情況包括一或多個選自O、N、S之雜原子。在一些實施例中，R1-5 與其附接之苯環(片段ArR1-5 )一起視情況形成經取代之5-員或6-員雜芳基環，在環中包括一或多個選自N、O、S之雜原子。
本發明亦提供一種治療一或多種皮膚衰老跡象之方法，其包含將式I之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺以有效增強膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白之量外敷施用至需要其之皮膚上。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療、改善及/或預防人類皮膚之細紋或皺紋或下垂的方法，其包含將包含式I之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺的組合物以有效增強膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白之量外敷施用至需要其之皮膚上(包括直接施用至皺紋或細紋上)。
參照下文詳細說明，將更佳地理解本發明之該等及其他態樣。
除非另有規定，否則本文使用之所有術語均意欲具有其普通含義。
本發明提供用於外敷施用之組合物，其包含可治療、逆轉、改善及/或預防皮膚衰老跡象之有效量的1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺或相關化合物。該等皮膚衰老跡象包括(但不限於)以下：
(a)　治療、減少及/或預防細紋或皺紋；
(b)　減小皮膚毛孔大小；
(c)　改善皮膚厚度、豐滿度及/或緊實度；
(d)　改善皮膚柔順度及/或柔軟度；
(e)　改善皮膚色調、光亮度及/或透明度；
(f)　改善溶膠原及/或膠原產生；
(g)　改善彈性蛋白之保持及重塑；
(h)　改善皮膚紋理及/或促進恢復原有紋理；
(i)　改善皮膚屏障修復及/或機能；
(j)　改善皮膚輪廓之外觀；
(k)　恢復皮膚光澤及/或亮度；
(l)　補充皮膚中之必需營養素及/或成份；
(m)　改善因衰老及/或絕經減退之皮膚外觀；
(n)　改善皮膚濕潤性；及/或
(o)　增強皮膚彈性及/或回彈性；
(p)　治療、減輕及/或預防皮膚下垂。
實際上，將本發明之組合物施用於需要治療之皮膚上。亦即，患有任何上述屬性之缺失或喪失或否則將受益於任何上述皮膚屬性之改善的皮膚。
在某些較佳實施例中，本發明之組合物及方法係針對預防、治療及/或改善皮膚細紋及/或皺紋。在此情形中，將該等組合物施用於需要治療之皮膚上，所謂需要治療之皮膚意指具有皺紋及/或細紋之皮膚。較佳地，將該等組合物直接施用於細紋及/或皺紋上。該等組合物及方法適於治療任何皮膚表面上之細紋及/或皺紋，包括(但不限於)臉、頸及/或手之皮膚。
用於治療與膠原及/或彈性蛋白纖維喪失相關之皮膚狀況的化妝品組合物包含存於化妝品上可接受之媒劑中的可有效增強膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白之量的1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺。該等膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白增強劑可具有式(I)之結構：
在式(I)中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 獨立地係氫或基團-R9 -R10 。在一個實施例中，苯環上之取代基(R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 )中之至少一者為基團-R9 -R10 ，而在其他實施例中，R3 為基團-R9 -R10 且R1 、R2 、R4 及R5 係氫以使苯環在對位經取代，或R1 為基團-R9 -R10 且R2 、R2 、R4 及R5 係氫以使苯環在鄰位經取代，或R2 為基團-R9- R10 且R1 、R3 、R4 及R5 係氫以使苯環在間位經取代。
在一個實施例中，R7 及/或R8 代表氫。在其他實施例中，R7 及R8 獨立地代表氫或基團-R9 -R10 ，其中R9 通常不存在且其中R10 較佳係低碳數烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，通常為甲基。R6 可為氫，但通常為-R9 -R10 。在式(I)之一些實施例中，R6 、R7 及R8 中之至少一者代表基團-R9 -R10 ，而在其他實施例中，R6 代表基團-R9 -R10 ，同時R7 及R8 獨立地代表氫或低碳數烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，通常為甲基。
在式(I)之化合物中，R9 在每次出現時獨立地代表鍵(亦即，R9 不存在)或以下中之一者：(i)脂肪族C1 -C20 烴基團；包括脂肪族C1 -C12 烴基團、脂肪族C1 -C8 烴基團、或脂肪族C1 -C6 烴基團，如由經取代或未經取代之具支鏈、直鏈或環狀烷基、烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)及炔基部分所例示；(ii) C6 -C20 芳族烴基團，包括C6 -C12 芳族烴基團、C6 -C10 芳族烴基團、或C6 芳族烴基團，如由經取代或未經取代之芳基(例如苯基)、烷基-芳基(例如苄基)、芳基-烷基及諸如此類所例示；(iii)環中包括一或多個選自O、N及S之雜原子的C1 -C20 雜芳基基團；包括C1 -C12 雜芳族基團、C1 -C8 雜芳族基團、及C1 -C6 雜芳族基團，如由雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基及諸如此類所例示。
在一些實施例中，R9 在一或多次出現時不存在以使其代表將R10 直接連接至1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之苯基或氮原子的鍵。在其他實施例中，R9 在每次出現時獨立地代表鍵(亦即，R9 不存在)或選自以下之基團：形式-(CH2 )a -之直鏈烷基部分，其中「a」係1至6之整數，包括(例如)-CH2 -(亞甲基)、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH2 CH2 CH2 CH2 -；-C(CH3 )2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-C(CH3 )2 CH2 -、-C6 H4 -、-CH2 -C6 H4 -；一般形式-(CH2 )a O-或-O(CH2 )a -之直鏈烷氧基部分，其中「a」係1至6之整數，包括(例如)-CH2 O-或-OCH2 -、-CH2 CH2 O-或-OCH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 O-或-OCH2 CH2 CH2 -；-O(CH2 )a O-，其中「a」係如上文所定義；或形式-(CH2 )b O(CH2 )c -、-(CH2 )b S(CH2 )c -、或-(CH2 )b NR(CH2 )c -之部分，其中「b」及「c」獨立地係0(零)至6之整數且R係如上文所定義。在一些實施例中，R9 代表鍵、羰基-(C=O)-、或亞甲基-CH2 -。
R10 在每次出現時獨立地選自氫；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-NH2 ；-NHR；-N(R)2 ；-N(R)3 + ；-N(R)-OH；-N(→O)(R)2 ；-O-N(R)2 ；-N(R)-O-R；-N(R)-N(R)2 ；-C=N-R；-N=C(R)2 ；-C=N-N(R)2 ；-C(=NR)-N(R)2 ；-SH；-SR；-CN；-NC；-CHO；-CO2 H；-CO2 - ；-CO2 R；-(C=O)-S-R；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R；-S-(C=O)-R；-(C=O)-NH2 ；-(C=O)-N(R)2 ；-(C=O)-NHNH2 ；-O-(C=O)-NHNH2 ；-(C=S)-NH2 ；-(C=S)-N(R)2 ；-N(R)-CHO；-N(R)-(C=O)-R；-(C=NR)-O-R；-O-(C=NR)-R,-SCN；-NCS；-NSO；-SSR；-N(R)-C(=O)-N(R)2 ；-N(R)-C(=S)-N(R)2 ；-SO2 -R；-O-S(=O)2 -R；-S(=O)2 -OR；-N(R)-SO2 -R；-SO2 -N(R)2 ；-O-SO3 - ；-O-S(=O)2 -OR；-O-S(=O)-OR；-O-S(=O)-R；-S(=O)-OR；-S(=O)-R；-NO；-NO2 ；-NO3 ；-O-NO；-O-NO2 ；-N3 ；-N-R2 ；-N(C2 H4 )；-Si(-R)3 ；-CF3 ；-O-CF3 ；-(C=O)-R；-PR2 ；-O-P(=O)(OR)2 ；-P(=O)(OR)2 ；=O；=S；=NR；脂肪族C1 -C20 烴基團，包括脂肪族C1 -C12 烴基團、脂肪族C1 -C8 烴基團、或脂肪族C1 -C6 烴基團，如由經取代或未經取代之具支鏈、直鏈或環狀烷基、烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)及炔基部分所例示；C6 -C20 芳族烴基團，包括C6 -C12 芳族烴基團、C6 -C10 芳族烴基團、或C6 芳族烴基團，如由經取代或未經取代之芳基(例如苯基)、烷基-芳基(例如苄基)、芳基-烷基及諸如此類所例示；或環中包括一或多個選自O、N及S之雜原子的C1 -C20 雜芳基基團，包括C1 -C12 雜芳族基團、C1 -C8 雜芳族基團、及C1 -C6 雜芳族基團，如由雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基及諸如此類所例示。
R在每次出現時獨立地係氫或飽和、部分飽和或芳族C1 -C20 烴基團、C1 -C12 烴基團、C1 -C8 烴基團、或C1 -C6 烴基團，其各自視情況包括一或多個雜原子，例如氧、硫及氮原子。較佳地，R係選自經取代或未經取代之具支鏈、直鏈或環狀C1 -C20 烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、雜芳基、烷基-芳基、芳基-烷基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基、雜芳基-芳基、二環烷基、芳基或雜芳基基團及其組合；其中上述基團可經包括以下之任何部分取代：例如，羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代基、羧基、甲醯胺基、硝基、偶氮基、烷氧基、烷基、烷基亞胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷氧基及其組合。R在每次出現時可獨立地為(例如)氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苄基或諸如此類，包括其鹵基及全鹵基衍生物。在一些實施例中，R可為氫、甲基、乙基、苯基或苄基，最通常為甲基或苯基。
在式(I)中，應進一步瞭解，任意兩個毗鄰基團R1 、R2 、R3 、R4 及R5 可與其附接之苯環一起形成5-員或6-員脂肪族或芳族環，其視情況經一或多個基團R10 取代且在環中視情況包括一或多個選自O、N、S之雜原子。在一些實施例中，任意兩個毗鄰基團R1 、R2 、R3 、R4 及R5 可與其附接之苯環一起形成稠合至苯環之雜環，該雜環可為芳族、部分飽和或完全飽和(包括但不限於)4員環(氮雜環丁烷、環氧丙烷、硫雜環丁烷等)、5員環(吡咯、吡咯啶、呋喃、四氫呋喃、噻吩、噻、吡唑、咪唑、咪唑啶、噁唑、異噁唑、噁唑啶、噻唑、異噻唑、噻唑啶、二氧戊環、二噻、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、二噻唑、四唑等)、及6員環(哌啶、吡啶、四氫吡喃、吡喃、硫雜環已烷、硫雜環已烯(thiine)、哌嗪、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噻烷、二噁烷、二氧雜環己烯、嗎啉、喹啉等)。
此外，任一氮原子可視情況經氧化成N-氧化物或可用諸如下述試劑來四級化：僅列舉幾個例子：低碳數烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴和苯乙基溴。
在式(I)之一個實施例中，R1 、R2 、R4 、R5 、R7 及R8 代表氫，如式(Ia)中所示。
其中R3 及R6 獨立地係氫或如上文所定義基團-R9 -R10 。在一些實施例中，R3 可為基團-OR(亦即，R9 不存在且R10 係-OR)，其中R代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、苯基、或苄基以及其鹵基及全鹵基衍生物，例如三氟甲基。在一個實施例中，R3 可為基團-OR，其中R代表甲基以定義苯環對位上之甲氧基，如式(Ib)中所示：
其中R6 係氫或如上文所定義基團-R9 -R10 。較佳地，R6 係氫或基團-R9 -R10 ，其中R9 不存在或其中R10 係選自(i)形式-(C=O)-R之醯基，其中R係如上文所定義，但通常係選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、甲苯醯基、或苄基(較佳為苯基)；及(ii) -SO2 -R基團，其中R係如上文所定義，但通常係選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、甲苯醯基、或苄基(較佳為甲基)。
在一特定實施例中，化妝品組合物包含存於化妝品上可接受之媒劑(較佳為油包水或水包油乳液)中之約0.0001重量%至約90重量%之具有以下結構之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺：
或其化妝品上可接受之鹽。
在另一特定實施例中，化妝品組合物包含存於化妝品上可接受之媒劑(較佳為油包水或水包油乳液)中之約0.0001重量%至約90重量%之具有以下結構之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺：
或其化妝品上可接受之鹽。
式(I)化合物包含一個哌嗪環上之立構中心及一個內醯胺環上之立構中心。該等立構中心之每一者可呈R或S構型。因此，式(i)化合物可相對於該兩個對掌性中心以純(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)非對映異構體形式存在或可包含兩個或更多個非對映異構體之混合物。「純」意指特定非對映異構體佔式(I)化合物總重量之至少95重量%、且較佳至少98重量%或至少99重量%。
本發明涵蓋化妝品上或醫藥上可接受(例如，無毒性及/或無刺激性)之鹽的用途。本發明中化合物之鹽的實例包括與鹼金屬(例如，鈉及鉀)形成之鹽；與鹼土金屬(例如，鈣及鎂)形成之鹽；與胺(例如，單乙醇胺)形成之鹽；與無機酸(例如，鹽酸及硫酸)形成之鹽；及與有機酸(例如，檸檬酸及乙酸)形成之鹽。可尤其提及鹽酸鹽。
可以多種形式調配本發明之化妝品組合物用以外敷施用且其可包含約0.0001重量%至約90重量%之一或多種式(I)化合物，且較佳可包含約0.001重量%至約25重量%、且更佳約0.01重量%至約10重量%之一或多種式(I)化合物。組合物可包含有效量之式(I)的1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺化合物，所謂有效量意指當外敷施用至皮膚既定區域時足以增強其中之膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白的量。
可將組合物調配成多種產物形式，例如，洗劑、乳霜、漿液、噴霧劑、氣溶膠、餅狀物、軟膏、精油、凝膠、糊劑、貼劑、筆狀物、濕紙巾、面膜、棒狀物、發泡體、酏劑、濃縮物及諸如此類，其尤其用於外敷施用。較佳地，將組合物調配物成洗劑、乳霜、軟膏或凝膠。
組合物可包括化妝品上可接受之媒劑。該等媒劑可採取任一業內已知適於施用至皮膚上之形式且可包括水；植物油；礦物油；諸如棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯等酯；諸如二辛醚及二甲基異山梨糖醇等醚；諸如乙醇及異丙醇等醇；諸如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇及山萮醇等脂肪醇；諸如異辛烷、異十二烷及異十六烷等異鏈烷烴；諸如環甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷交聯聚合物、聚矽氧烷及其衍生物之聚矽氧油，較佳為有機修飾之衍生物；諸如礦物油、礦脂、異二十烷及聚異丁烯等烴油；諸如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇及己二醇等多元醇；諸如蜂蠟及植物蠟等蠟；或上述之任一組合或混合物。
媒劑可包含水相、油相、醇、聚矽氧相或其混合物。化妝品上可接受之媒劑亦可包含乳液。適宜乳液之非限制性實例包括油包水乳液、水包油乳液、水包聚矽氧乳液、聚矽氧包水乳液、水包蠟乳液、水-油-水三重乳液或其具有乳霜、凝膠或微乳液外觀之類似物。乳液可包括乳化劑，例如，非離子型、陰離子型或兩性表面活性劑。
乳液之油相較佳具有一或多種有機化合物，包括潤膚劑；潤濕劑(例如丙二醇及甘油)；其他水可分散性或水溶性組份，包括諸如矽酸鎂鋁或羥烷基纖維素等增稠劑；膠凝劑，例如高MW聚丙烯酸，亦即，CARBOPOL 934；及其混合物。乳液可具有一或多種能夠乳化組合物中存在之各種組份的乳化劑。
適用於油相之化合物包括但不限於植物油；諸如棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯等酯；諸如二辛醚等醚；諸如鯨蠟醇、硬脂醇及山萮醇等脂肪醇；諸如異辛烷、異十二烷及異十六烷等異鏈烷烴；諸如二甲聚矽氧烷、環狀聚矽氧、及聚矽氧烷等聚矽氧油；諸如礦物油、礦脂、異二十烷及聚異丁烯等烴油；天然或合成蠟；及諸如此類。適宜疏水性烴油可為飽和或不飽和，具有脂肪族特徵且為直鏈或具支鏈或含有脂環族或芳族環。含油相可由單一油或不同油之混合物構成。
烴油包括彼等具有6至20個碳原子、更佳10至16個碳原子者。代表性烴包括癸烷、十二烷、十四烷、十三烷、及C8-20 異鏈烷烴。石蠟烴可以商品名ISOPARS並自Permethyl公司購得。另外，預計，由Permethyl公司製造之商品名為Permethyl 99ATM 之C8-20 石蠟烴(例如C12 異鏈烷烴(異十二烷))亦適宜。各種市售C16 異鏈烷烴(例如異十六烷(商品名為Permethyl RTM ))亦適宜。較佳揮發性烴之實例包括聚癸烷，例如，異十二烷及異癸烷，其包括(例如)Permethyl-99A(Presperse公司)及C7 -C8 至C12 -C15 異鏈烷烴，例如，可自Exxon Chemicals購得之Isopar系列。代表性烴溶劑係異十二烷。
油相可包含一或多種蠟，包括(例如)米糠蠟、巴西棕櫚蠟、小冠椰子蠟、小燭樹蠟、褐煤蠟、蔗蠟、地蠟、聚乙烯蠟、Fischer-Tropsch蠟、蜂蠟、微晶蠟、聚矽氧蠟、氟化蠟、及其任一組合。非限制性乳化劑包括乳化蠟、乳化多元醇、聚醚多元醇、聚醚、多元醇之單酯或二酯、乙二醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、含聚矽氧之乳化劑、大豆固醇、諸如鯨蠟醇等脂肪醇、諸如硬脂酸等脂肪酸、脂肪酸鹽、及其混合物。較佳之乳化劑包括大豆固醇、鯨蠟醇、硬脂酸、乳化蠟、及其混合物。可用於本發明組合物之其他具體乳化劑包括(但不限於)下述之一或多種(僅列舉幾個例子)：去水山梨醇酯；3-二異硬脂酸聚甘油酯；去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇三硬脂酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇單油酸酯；甘油酯，例如甘油單硬脂酸酯及甘油單油酸酯；聚氧乙烯苯酚，例如聚氧乙烯辛基酚及聚氧乙烯壬基酚；聚氧乙烯醚，例如聚氧乙烯十六烷基醚及聚氧乙烯硬脂基醚；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯去水山梨醇酯；二甲聚矽氧烷共聚醇；聚甘油酯，例如3-二異硬脂酸聚甘油酯；月桂酸甘油酯；硬脂醇聚氧乙烯醚-2、硬脂醇聚氧乙烯醚-10及硬脂醇聚氧乙烯醚-20。額外乳化劑係提供於INCI成份詞典及手冊(Ingredient Dictionary and Handbook)(第11版，2006)中，其揭示內容以引用方式併入本文中。
該等乳化劑通常可以約0.001重量%至約10重量%之量、具體而言以約0.01重量%至約5重量%、且更佳低於1重量%之量存在於組合物中。
油相可包含一或多種揮發性及/或不揮發性聚矽氧油。揮發性聚矽氧包括環狀及直鏈揮發性二甲基矽氧烷聚矽氧。在一個實施例中，揮發性聚矽氧可包括環二甲聚矽氧烷，其包括四聚物(D4)、五聚物(D5)、及六聚物(D6)環甲聚矽氧烷、或其混合物。尤其可提及揮發性環甲聚矽氧烷-六甲基環三矽氧烷、八甲基-環四矽氧烷、及十甲基-環五矽氧烷。適宜二甲聚矽氧烷可以名稱Dow Corning 200Fluid自Dow Corning購得且具有範圍為0.65至600,000厘斯托克斯或更高之黏度。適宜非極性揮發性液態聚矽氧油揭示於美國專利第4,781,917號中，該案件之全文以引用方式併入本文中。額外揮發性聚矽氧材料闡述於Todd等人，「Volatile Silicone Fluids for Cosmetics」，Cosmetics and Toiletries,91:27-32(1976)中，該案件之全文以引用方式併入本文中。直鏈揮發性聚矽氧在25℃下一般具有小於約5厘斯托克斯之黏度，而環狀聚矽氧在25℃下具有小於約10厘斯托克斯之黏度。各種黏度之揮發性聚矽氧的實例包括Dow Corning 200、Dow Corning 244、Dow Corning 245、Dow Corning 344、及Dow Corning 345(Dow Corning公司)；SF-1204及SF-1202 Silicone Fluids(G.E. Silicones)、GE 7207及7158(General Electric公司)；及SWS-03314(SWS Silicones公司)。直鏈揮發性聚矽氧包括低分子量聚二甲基矽氧烷化合物，例如(僅列舉幾個例子)六甲基二矽氧烷、八甲基三矽氧烷、十甲基四矽氧烷及十二甲基五矽氧烷。
不揮發性聚矽氧油通常可包含聚烷基矽氧烷、聚芳基矽氧烷、聚烷基芳基矽氧烷或其混合物。聚二甲基矽氧烷較佳係不揮發性聚矽氧油。不揮發性聚矽氧油在25℃下通常可具有約10至約60,000厘斯托克斯、較佳介於約10厘斯托克斯與約10,000厘斯托克斯之間、且仍更佳介於約10厘斯托克斯與約500厘斯托克斯之間之黏度；及於大氣壓下大於250℃之沸點。非限制性實例包括二甲基聚矽氧烷(二甲聚矽氧烷)、苯基三甲聚矽氧烷、及二苯基二甲聚矽氧烷。揮發性及不揮發性聚矽氧油可視情況經各種官能團取代，例如(僅列舉幾個例子)烷基、芳基、胺基團、乙烯基、羥基、鹵代烷基、烷基芳基、及丙烯酸酯基團。
聚矽氧包水乳液可經非離子型表面活性劑(乳化劑)乳化，例如，聚二有機矽氧烷-聚氧基伸烷基嵌段共聚物，包括彼等闡述於美國專利第4,122,029號中者，該案件之揭示內容以引用方式併入本文中。該等乳化劑一般包含聚二有機矽氧烷骨架，通常聚二甲基矽氧烷，其具有包含-(EO)m -及/或-(PO)n -基團之側鏈，其中EO係伸乙氧基且PO係1,2-伸丙氧基，該等側鏈通常經氫或低碳數烷基(例如，C1-6 ，通常C1-3 )封端或以其作為末端。其他適宜聚矽氧包水乳化劑揭示於美國專利第6,685,952號中，該案件之揭示內容以引用方式併入本文中。市售聚矽氧包水乳化劑包括彼等以商品名3225C及5225C FORMULATION AID自Dow Corning購得者；自General Electric購得之SILICONE SF-1528；自Goldschmidt Chemical公司(Hopewell,VA)購得之ABIL EM 90及EM 97；及由OSI Specialties(Danbury,CT)出售之SIL WET系列乳化劑。
聚矽氧包水乳化劑之實例包括(但不限於)二甲聚矽氧烷PEG 10/15交聯聚合物、二甲聚矽氧烷共聚醇、十六烷基二甲聚矽氧烷共聚醇、PEG-15月桂基二甲聚矽氧烷交聯聚合物、月桂基甲聚矽氧烷交聯聚合物、環甲聚矽氧烷及二甲聚矽氧烷共聚醇、二甲聚矽氧烷共聚醇(及)辛酸/癸酸甘油三酸酯、聚甘油-4異硬脂酸酯(及)十六烷基二甲聚矽氧烷共聚醇(及)月桂己酯、及二甲聚矽氧烷共聚醇(及)環五矽氧烷。聚矽氧包水乳化劑之較佳實例包括(但不限於)PEG/PPG-18/18二甲聚矽氧烷(商品名5225C，Dow Corning)、PEG/PPG-19/19二甲聚矽氧烷(商品名BY25-337，Dow Corning)、十六烷基PEG/PPG-10/1二甲聚矽氧烷(商品名Abil EM-90，Goldschmidt Chemical公司)、PEG-12二甲聚矽氧烷(商品名SF 1288，General Electric)、月桂基PEG/PPG-18/18甲基聚矽氧烷(商品名5200 FORMULATION AID，Dow Corning)、PEG-12二甲聚矽氧烷交聯聚合物(商品名9010及9011聚矽氧彈性體摻合物，Dow Corning)、PEG-10二甲聚矽氧烷交聯聚合物(商品名KSG-20，Shin-Etsu)、及二甲聚矽氧烷PEG-10/15交聯聚合物(商品名KSG-210，Shin-Etsu)。
聚矽氧包水乳化劑通常可以約0.001重量%至約10重量%之量、具體而言以約0.01重量%至約5重量%、且更佳低於1重量%之量存在於組合物中。
乳液之水相可包括一或多種額外溶劑，其包括低碳醇，例如乙醇、異丙醇、及諸如此類。揮發性溶劑亦可為化妝品上可接受之酯(例如乙酸丁酯或乙酸乙酯)；酮(例如丙酮或乙基甲基酮)；或諸如此類。
含油相通常可佔乳液總重量之約10重量%至約99重量%、較佳約20重量%至約85重量%、且更佳約30重量%至約70重量%；且水相通常可佔總乳液之約1重量%至約90重量%、較佳約5重量%至約70重量%、且更佳約20重量%至約60重量%。水相通常包含約25重量%至約100重量%、更通常約50重量%至約95重量%之水。
組合物可包括脂質體。脂質體可包含其他添加劑或物質及/或可經改良以便在投與後更特異性地到達或保留於位點。
該組合物可視情況包含彼等熟習此項技術者所瞭解之其他化妝品用活性物質及賦形劑，其包括但不限於填充劑、乳化劑、抗氧化劑、表面活性劑、成膜劑、螯合劑、膠凝劑、增稠劑、潤膚劑、潤濕劑、保濕劑、維他命、礦物質、黏性及/或流變性改性劑、防曬劑、去角質劑、類視色素、激素化合物、α-羥基酸、α-酮基酸、抗分枝桿菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、鎮痛劑、脂質化合物、抗過敏劑、H1或H2抗組胺劑、消炎劑、抗刺激劑、抗腫瘤劑、免疫系統加強劑、免疫系統抑制劑、祛痘劑、麻醉劑、消毒劑、驅蟲劑、皮膚清涼化合物、護膚劑、皮膚促滲劑、磨砂劑、潤滑劑、芳香劑、著色劑、脫色劑、顏料淡化劑、防腐劑、穩定劑、藥劑、光穩定劑、防曬劑及其混合物。本發明之化妝品組合物除含有上述外亦可含有用於治療皮膚病症之任何其他化合物。
著色劑可包括(例如)有機及無機顏料及珠光劑。適宜無機顏料包括(但不限於)：氧化鈦、氧化鋯及氧化鈰、以及氧化鋅、氧化鐵、氧化鉻及亞鐵藍。適宜有機顏料包括鋇、鍶、鈣、及鋁色澱及碳黑。適宜珠光劑包括經氧化鈦、氧化鐵、或天然色素塗覆之雲母。
可添加各種填充劑及額外組份。以組合物之總重量計，填充劑通常以約0重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約10重量%之量存在。適宜填充劑包括但不限於氧化矽、經處理氧化矽、滑石粉、硬脂酸鋅、雲母、高嶺土(kaolin)、耐綸粉末(例如，OrgasolTM )、聚乙烯粉末、TeflonTM 、澱粉、氮化硼、共聚物微球體(例如，ExpancelTM (Nobel Industries)、PolytrapTM (Dow Corning)及聚矽氧樹脂微珠粒(來自Toshiba之TospearlTM ))、及諸如此類。
在本發明之一個實施例中，組合物可包括額外皮膚活性物質，例如但不限於：植物性藥材、去角質劑、去死皮劑、角化細胞增生增強劑、膠原酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、脫色劑、消炎劑、類固醇、祛痘劑、抗氧化劑、水楊酸或水楊酸酯、硫二丙酸或其酯、及高級糖基化終產物(AGE)抑制劑。
在一具體實施例中，組合物可包含至少一種額外植物性藥材，例如，植物性藥材提取物、精油、或植物本身。適宜植物性藥材包括但不限於來自以下之提取物：印度冷杉( Abies pindrow) 、兒茶(Acacia catechu)、蒟蒻(Amorphophallus campanulatus)、寬葉榆綠木(Anogeissus latifolia)、日本紫萁(Osmunda japonica)、印楝(Azadirachta indica)、紫鉚(Butea frondosa)、膠蟲樹(Butea monosperma)、喜馬拉雅杉( Cedrus deodara) 、截耳瓣魚藤( Derris scandens Benth.) 、印度硬毛獼猴桃(Emblica officinalis)、孟加拉榕樹( Ficus benghalensis) 、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、馬達加斯加哈倫加那(Harungana madagascariensis)、葎草( Humulus scandens)、 四季青(Ilex purpurea Hassk)、總狀土木香(Innula racemosa)、川芎(Ligusticum chiangxiong)、女貞(Ligusticum lucidum)、粗糠柴(Mallotus philippinensis)、蜜茱萸(Melicope hayesii)、西班牙櫻桃( Mimusops elengi) 、諾麗果(Morinda citrifolia)、辣木(Moringa oleifera)、補血草(Naringi crenulata)、夾竹桃(Nerium indicum)、馬齒莧(Portulaca oleracea)、菜園馬齒莧(Portulaca sativa)、補骨脂(Psoralea corylifolia)、毛瓣無患子(Sapindus rarak)、木田菁(Sesbania grandaflora)、大葉金花草(Stenoloma chusana)、泰國雅囊(Taliacora triandra)、毛訶子(Terminalia bellerica)、番茄糖脂(tomato glycolipid)、及其混合物。
組合物可包含具有抗衰老益處之額外活性成份，此乃因預計利用該等組合可獲得協同改善。例示性抗衰老組份包括但不限於(僅舉幾個例子)植物性藥材(例如，紫鉚提取物)；硫二丙酸(TDPA)及其酯；類視色素(例如，全反式視黃酸、9-順式視黃酸、植烷酸及其他)；羥基酸(包括α-羥基酸及β-羥基酸)、水楊酸及水楊酸酯；表皮脫落劑(例如，乙醇酸、3,6,9-三氧雜十一碳二酸等)、雌激素合成酶刺激化合物(例如，咖啡因及衍生物)；能夠抑制5α-還原酶活性之化合物(例如，亞麻油酸、亞油酸、非那雄胺(finasteride)、及其混合物)；屏障機能增強劑(例如，神經醯胺、甘油脂、膽固醇及其酯、α-羥基及ω-羥基脂肪酸及其酯等)；膠原酶抑制劑；及彈性蛋白酶抑制劑。
例示性類視色素包括(但不限於)視黃酸(例如全反式-或13-順式視黃酸)及其衍生物、視黃醇(維他命A)及其酯(例如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯)、及其鹽。
在另一實施例中，本發明之外敷組合物亦可包括一或多種以下物質：皮膚滲透劑、潤膚劑、皮膚豐滿劑、光散射劑、防曬劑、表皮脫落劑、及抗氧化劑。
潤膚劑提供增強皮膚光滑度及減輕細紋及粗皺紋之外觀的功能益處。實例包括肉豆蔻酸異丙酯、礦脂、羊毛脂酸異丙酯、聚矽氧類(例如甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷)、油、礦物油、脂肪酸酯、或其任何混合物。所存在潤膚劑較佳佔組合物總重量之約0.1wt%至約50wt%。
皮膚豐滿劑對皮膚起膠原增強劑之作用。適宜且較佳之皮膚豐滿劑的實例為棕櫚醯基寡肽。其他皮膚豐滿劑係膠原及/或其他葡糖胺聚糖(GAG)增強劑。皮膚豐滿劑當存在時可佔組合物總重量之約0.1wt%至約20wt%。
光散射劑係改變皮膚表面光學特徵之微粒，其可模糊視覺並可軟化(例如)線條及皺紋。可用於本發明中之光散射劑實例包括但不限於：氮化硼、雲母、耐綸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚胺基甲酸酯粉、絹雲母、二氧化矽、聚矽氧粉、滑石粉、鐵弗龍(Teflon)、二氧化鈦、氧化鋅、或其任何混合物。當存在時，所存在光散射劑可佔組合物總重量之約0.01wt%至約20wt%。
亦可包括保護皮膚免受紫外線損害之防曬劑。較佳之防曬劑係彼等具有寬範圍UVB及UVA保護性者，例如，氰雙苯丙烯酸辛酯、阿伏苯宗(avobenzone)(Parsol 1789)、甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、羥苯甲酮、胡莫柳酯(homosalate)、二苯甲酮、樟腦衍生物、氧化鋅及二氧化鈦。防曬劑當存在時可佔組合物之約0.01wt%至約70wt%。
適宜表皮脫落劑包括(例如)α-羥基酸、β-羥基酸、氧雜酸(oxaacid)、氧雜二酸(oxadiacid)及其衍生物，例如其酯、酐及鹽。適宜羥基酸包括(例如)乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥基鏈烷酸、苯乙醇酸、水楊酸及其衍生物。較佳之表皮脫落劑係乙醇酸。當存在時，表皮脫落劑可佔組合物之約0.1wt%至約80wt%。
抗氧化劑尤其起到自皮膚清除自由基以保護皮膚免受環境侵襲之作用。可用於本發明組合物中之抗氧化劑實例包括具有酚類羥基官能基之化合物，例如：抗壞血酸及其衍生物/酯類；β-胡蘿蔔素；兒茶酚；薑黃素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉)；沒食子酸衍生物(例如沒食子酸丙酯)；番茄紅素；還原酸；迷迭香酸；丹寧酸；四氫薑黃素；生育酚及其衍生物；尿酸；或任何其混合物。其他適宜抗氧化劑係彼等具有一或多個硫醇官能基(-SH)者(呈還原形式或非還原形式)，例如麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸、及其他硫醇基化合物。抗氧化劑可為無機抗氧化劑，例如亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、或其他含硫無機鹽及酸。本發明組合物可包含佔組合物總重量之較佳約0.001wt%至約10wt%、且更佳約0.01wt%至約5wt%的抗氧化劑。
其他習用添加劑包括：維他命，例如生育酚及抗壞血酸；維他命衍生物，例如單棕櫚酸抗壞血酯；增稠劑，例如，羥烷基纖維素；膠凝劑；結構化劑，例如膨潤土、蒙脫石、矽酸鎂鋁及矽酸鋰鎂；金屬螯合劑，例如EDTA；顏料，例如氧化鋅及二氧化鈦；著色劑；潤膚劑及潤濕劑。
較佳地，組合物基本上不含具有強氧化潛能之組份，包括(例如)有機過氧化物或無機過氧化物。「基本上不含」該等組份意指所存在量不足以對1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之膠原I、橋粒核心糖蛋白及/或皮膚橋蛋白的增強活性產生可量測之影響。在一些實施例中，以莫耳計.此相對於1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之量小於1%。
在一個實施例中，包含1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之本發明組合物可具有介於約1與約8之間之pH。在某些實施例中，組合物之pH可為酸性，亦即，小於7.0，且較佳介於約2與約7之間，更佳介於約3.5與約5.5之間。
本發明提供一種治療衰老皮膚之方法，其藉由將包含1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之組合物(較佳存於化妝品上可接受之媒劑中)外敷施用於受侵襲區域上保持足以減輕、改善、逆轉或預防衰老之皮膚病學跡象之時間段來實施。此方法特別適用於治療皮膚光衰老及內在衰老之跡象。
一般而言，狀況及/或美學外觀之改善係選自由以下組成之群：減輕年齡性衰老、光衰老、激素性衰老、及/或光化性衰老之皮膚病學跡象；預防及/或減少線條及/或皺紋之外觀；減輕面部線條及皺紋、面頰及前額上之面部皺紋、介於眼睛之間的垂直皺紋、眼睛上面之水平皺紋、及圍繞口部木偶紋、及尤其較深皺紋或皺褶之顯著性；預防、減輕、及/或減小線條及/或皺紋之外觀及/或深度；改善眶下線條及/或眼眶周圍線條之外觀；減輕眼角皺紋之外觀；復原及/或複新皮膚，尤其衰老之皮膚；減輕皮膚脆性；預防及/或逆轉葡糖胺聚糖及/或膠原之損失；改善雌激素失調之影響；預防皮膚萎縮；預防、減輕、及/或治療色素沉著過度；最小化皮膚變色；改善皮膚色調、光澤、透明度及/或緊實度；預防、減輕、及/或改善皮膚下垂；改善皮膚堅實度、豐滿度、柔順度及/或柔軟度；改善溶膠原及/或膠原產生；改善皮膚紋理及/或促進恢復原有紋理；改善皮膚障壁修復及/或機能；改善皮膚輪廓之外觀；恢復皮膚光澤及/或亮度；最小化疲勞及/或緊張狀態之皮膚病學跡象；抵抗環境應激；補充皮膚中因衰老及/或更年期而減少之成份；改善皮膚細胞間之流通；增強細胞增生及/或倍增；增強因衰老及/或更年期而減小的皮膚細胞新陳代謝；延緩細胞衰老；改善皮膚濕潤性；增強皮膚厚度；增強皮膚彈性及/或回彈性；增強表皮脫落；改善微循環；減少及/或預防橘皮組織形成；及其任何組合。
不欲受限於任何特定理論，據信本發明組合物藉由刺激膠原及/或藉由藉助刺激橋粒核心糖蛋白改善角化細胞間之細胞-細胞黏附來增強並改善皮膚之美學外觀。
通常將該組合物每日1次、2次或3次施用於皮膚上保持達成期望抗衰老效果所需要之時間段。治療方案可包含每日一次施用保持至少一週、至少兩週、至少四週、至少八週、或至少十二週。亦涵蓋慢性治療方案。
將1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺活性組份外敷施用至「需要其之個體」，所謂「需要其之個體」意指將受益於減輕皮膚損害或衰老之可見跡象的個體。在一具體實施例中，將1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺組份提供於醫藥上、生理上、化妝品上及皮膚病學上可接受之媒劑、稀釋劑或載劑中，其中該組合物係以有效改善皮膚狀況及美學外觀之量外敷施用至皮膚之受侵襲區域上並保留以保持於該受侵襲區域上。
在一個實施例中，治療細紋及皺紋之方法包含將本發明之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺組合物以足以減輕細紋及/或皺紋之嚴重程度、或預防或抑制新細紋及/或皺紋形成之量及保持時間外敷施用至需要其之個體的皮膚上(例如，直接外敷施用至細紋及/或皺紋上)。藉由(例如)目測定性評價或藉由(例如)皺紋形態(例如，每單位皮膚面積之皺紋數量、深度、長度、面積、體積、及/或寬度)的顯微量測或電腦輔助之量測定量評價組合物對細紋及皺紋的形成或外觀之影響。此實施例包括治療手、臂、腿、頸、胸及臉皮膚上之皺紋，包括上述。
亦預計，本發明之組合物可藉由將組合物外敷施用至需要其之個體的薄皮膚上用於治療薄皮膚。「薄皮膚」意欲包括因年齡性衰老、更年期或光損害而變薄之皮膚。在一些實施例中，治療係針對男性之薄皮膚，而其他實施例治療絕經前或絕經後之女性的薄皮膚，此乃因據信男性及女性之皮膚隨年齡不同地變薄，且具體而言處於不同生命階段之女性的皮膚隨年齡不同地變薄。
可預防性採用本發明之方法以預防包括未表現皮膚衰老跡象之患者、最常見25歲以下之個體的衰老。該方法亦可逆轉或治療在25歲以上患者中常見之已表現的衰老跡象。
實例
1.　實例1：膠原I之刺激
將人類真皮成纖維細胞(Cascade Biologics)在96-孔組織培養板中於生長培養基(DMEM、5% FBS、1% L-麩胺酸、及1%抗生素)中進行培養並在37℃下培育24小時。隨後將細胞用稀釋於生長培養基中之測試活性物質進行處理並於37℃下培育48小時，其後收集培養基並分析溶膠原1之存在性。使用來自Takara之ELISA套組(1型溶膠原C-肽EIA套組，Takara Bio公司)按照製造商之說明書分析溶膠原1的量。用5μg/ml 1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺處理之成纖維細胞與對照相比顯示膠原合成增加75.4%。
2.　實例2：橋粒核心糖蛋白之刺激
將正常人類角化細胞在96孔組織培養處理板中於具有生長補充物之Epilife培養基(Cascade Biologics公司)中培養。將細胞在具有10% CO2 之加濕37℃培育箱中用稀釋於生長培養基中之測試物質或二甲亞碸媒劑對照處理24小時。培育後，移出各板之生長培養基並將100μl溶胞緩衝液添加至各孔中並於具有10% CO2 之加濕37℃培育箱中放置30分鐘。在培育階段結束時，將細胞收集於冷凍板中並放置於-80℃冷凍機中直至進行分析為止。使用採用分支DNA技術之Panomics Quantigene多重分析對處理後之橋粒核心糖蛋白3(DSG3)的mRNA變化進行分析。藉由比較提取物之測試結果與對照計算各終點之mRNA增加(%)。
用0.0005%濃度之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺處理的角化細胞在24小時後顯示橋粒核心糖蛋白1表現增加95%。觀察到之結果係三個分析樣品之平均值且具有統計學顯著性(p<0.05)。用0.00005%測試物質進行處理未顯示橋粒核心糖蛋白1表現在統計學上顯著增加。
3.　實例3：皮膚橋蛋白生成之刺激
將正常人類真皮成纖維細胞在含有適當培養基之96孔組織培養處理板中培養。將細胞在具有10% CO2 之加濕37℃培育箱中用稀釋於生長培養基中之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺測試物質處理24小時。在培育後，移出各板之生長培養基並將100μl溶胞緩衝液添加至該等孔中並於具有10% CO2 之37℃培育箱中放置30分鐘。在培育結束時，將細胞收集於冷凍板中並放置於-80℃冷凍機中直至進行分析為止。使用採用分支DNA技術之Panomics Quantigene多重分析對處理後之皮膚橋蛋白的mRNA變化進行分析。藉由比較測試結果與媒劑對照之結果計算MT2A之mRNA的增加百分比。用0.0005%或0.00005% 1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺處理之成纖維細胞分別顯示皮膚橋蛋白之mRNA量的62%及43%刺激。所有報告結果均具有統計學顯著性(p<0.05)。
4.　實例4：代表性調配物
表1中提供包含有效量1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺活性劑之皮膚護理產品的代表性調配物。
將配方物質1-4外敷施用至包括臉部皮膚在內之皮膚上以預防、治療及/或減輕光衰老及/或內在衰老之跡象，例如細紋及皺紋。將該等配方物質外敷施用至皮膚保持足以提供一或多種皮膚衰老跡象之臨床上可量測減輕的時間段，其通常需要每日治療一次、兩次或三次保持一周、兩周或三周、長達約八周或更長時間，包括長期治療。
5.　實例5：代表性化合物之合成
自以下吡嗪2-甲酸合成代表性1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺示於以下反應圖中。表2顯示製程之通量。製程以2-3kg規模充分最優化直至第4階段。階段5、6、7及8係以350g規模最優化。
1 該等階段係以>2Kg規模實施。
2 階段5至7係以>350g規模實施。
3 階段8係以50g規模實施。
化 合物1之合成
於-5℃至0℃下(溫度自-5℃上升至25℃)向預先冷卻之甲醇(24900mL，3體積)中添加NaOMe(3683g,68.2mol.，1.8當量)。向此中添加L-鳥胺酸甲基酯鹽酸鹽(8300g)存於甲醇(41500mL，5體積)中之溶液，維持溫度低於0℃。將反應混合物攪拌2h並藉由1 H NMR進行監測。在如由1 H NMR指示反應完成後，向此反應混合物中添加MTBE(50000mL，6體積)，維持溫度低於0℃。將漿液攪拌30min並經由矽藻土床過濾並用存於MeOH(2 x 2000mL)中之50% MTBE洗滌。在高真空(1mm)下濃縮濾液，將浴溫保持於30℃至35℃，提供與THF(2 x 2000mL)共沸之固體物質。期望產物呈淺黃色固體形式出現(4320g,100%)且藉由1 H NMR表徵最終產物，其與非主要雜質一致。
化合物5之合成
於RT下向5-L三頸RB-燒瓶中添加甲醇(1800mL)。於RT下裝入化合物2(300g，1.369mol，1.0當量)。將反應混合物冷卻至-2℃並添加存於甲醇中之25wt% NaOMe溶液(532.3mL，2.46mol，1.8當量)，維持溫度於-5℃至-2℃(添加時間為1h)。於-5℃至-2℃下將反應混合物攪拌2h並藉由1 H NMR進行監測。添加MTBE(1800mL，6體積)，維持溫度於5℃至10℃並攪拌30min。經由矽藻土床過濾漿液(過濾緩慢且耗時1h)。濾液之總體積係3600mL，將其在減壓下濃縮至300mL(旋轉蒸發器，浴溫為30℃)。將此溶液送至鹽形成反應。
於RT下向5-L三頸RB-燒瓶中添加N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，1200mL，7體積)。於RT下裝入化合物4(169.86g，1.369mol，1當量)。化合物4在RT下部分可溶且由此加熱至40℃至45℃，得到澄清溶液。於30℃下經15min裝入化合物3(體積為300mL)且觀察到放熱(自30℃至44℃)。於RT下將漿液攪拌3h並添加MTBE(2000mL)。經30min將反應混合物冷卻至5℃至10℃並過濾。將固體在MTBE(2000mL)中製成漿液並於RT攪拌15min。將漿液過濾並在真空下乾燥，獲得白色固體狀化合物7(240g,86%)。分離鹽之1 H NMR顯示胺(3)與酸(4)之吡率為58:42。
化合物6之合成
於RT下向100-L夾套反應器中裝入1-甲基-2-吡咯啶酮(22L)。裝入化合物5(2.7Kg，11.34mol，1當量)，隨後先後逐份添加HOBt(345g，2.25mol，0.2當量)及EDC‧HCl(2.7Kg，14.0mol，1.25當量)，維持溫度於RT下(觀察到有些放熱，溫度自25℃上升至30℃)。將反應混合物於RT下攪拌24h並藉由HPLC及ELSD進行監測。未觀察到起始材料。於RT下先後添加MeOH(5.4L)及MTBE(21L)並攪拌30min，維持溫度於5℃至10℃下。過濾固體並用MTBE(12L)洗滌。將產物在真空爐中乾燥。
化合物7之合成
向50-L反應器中裝入N-(2-氧代哌啶-3-基)吡嗪-2-甲醯胺(5)(2.6Kg，藉由HPLC分析得純度為99%)及Pd(OH)2 (520g)並添加乙醇(39L，15體積)。將混合物用氮吹掃兩次並在70℃下於氫氛圍(80psi)下攪拌12h。TLC(50:50 MeOH/乙酸乙酯)分析顯示形成產物(無起始材料)。將反應混合物冷卻至RT並經由矽藻土床過濾。用EtOH/CH2 Cl2 (50:50)(2 x 19.5L)洗滌矽藻土床。在減壓下蒸發溶劑。獲得黏稠液體狀產物。向此產物中添加二氯甲烷(10體積)並在45℃下於減壓下交換出殘餘乙醇。添加二氯甲烷(2 x 5體積)並在45℃下於減壓下交換出殘餘乙醇。獲得灰白色固體狀產物(2.85kg)。1 H NMR與ELSD一致且顯示4%乙醇及94%純度。隨後可乾燥產物。
化合物8之合成
化合物8之合成係以350.0g(6)規模實施。
1 未分離；產率係自分液之LOD測定
於0℃至5℃下經6h向化合物6(350g，1.0當量)存於甲醇(1.0體積)及二氯甲烷(14體積)中之溶液中逐滴添加(Boc)2 O(0.9等量)存於CH2 Cl2 (5體積)中之溶液。藉由TLC及ELSD監測反應過程。在添加完成後，觀察不到起始材料。向反應混合物中添加鹽水溶液(400mL，5體積)並攪拌15分鐘，隨後分離水層並用二氯甲烷(3 x 500mL)萃取。添加15%檸檬酸溶液(7體積)並攪拌15分鐘。分離水層並用3N NaOH溶液(5體積)鹼化，隨後用二氯甲烷(30體積)萃取。將有機相用鹽水(750mL)洗滌，大約濃縮至10體積並將溶液(KF 0.1%)帶入下一步驟中。基於小分液之LOD分析，8之產率測定為51.5%。單一Boc保護亦可在水中最優化。
化合物9之合成
1 未分離；將來自先前步驟之溶液帶入此步驟中；產率係自分液之LOD測定。
向化合物8存於二氯甲烷中之溶液中添加Et3 N(2.0當量)並將混合物於0℃至5℃下攪拌10分鐘，隨後經30min逐滴添加4-甲氧基苯甲醯氯。藉由TLC監測反應過程並在1h後觀察不到起始材料。向此反應混合物中添加15%檸檬酸溶液(5體積)並分離有機層，用1N NaOH溶液(5體積)洗滌。用鹽水洗滌有機相並濃縮至約2體積且隨後添加5體積IPAc。將溶液再次濃縮至約2體積(對樣品進行OVI分析)。最後，將澄清溶液(進行KF分析)用3體積IPAc稀釋(總共5體積，1.75L)並帶入下一步驟中。假定溶液之產率為定量。
化合物10之合成
1 自Boc保護步驟之溶液的LOD測定先前步驟之粗產率。
2 含有40% IPAc，乾燥正在進行中。可使用熱EtOAc漿液提高純度。
於10℃向先前步驟之化合物9的溶液中緩慢添加存於二噁烷中之5M HCl(2.5當量)並將漿液於室溫下攪拌14h。藉由TLC及HPLC監測反應過程，且其藉由HPLC顯示11%起始材料(反應混合物係漿液且分析可能並不精確)。將混合物用2體積IPAc稀釋並攪拌1h。過濾固體，用IPAc洗滌。濕重：515g(藉由NMR分析顯示含有40% IPAc)。產率：經3個步驟(Boc保護、苯甲醯化及去保護)為50%。
11(1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺)之合成
代表性1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之合成係以45.0g規模實施。
向化合物10(45.0g游離鹼，0.125mol，1.0當量)存於二氯甲烷(10體積)中之溶液中添加三乙胺(25.4g，0.25mol，2.0當量)，並將反應混合物於0℃至5℃下攪拌10分鐘，隨後逐滴添加甲磺醯氯(1.1當量)。在添加完成後，將反應混合物攪拌1h(藉由TLC及HPLC監測反應過程)。當剩餘<2%起始材料時認為反應完成。將反應混合物用飽和碳酸氫鹽溶液(225mL，5體積)淬火並用200mL二氯甲烷稀釋。分離有機相，用1N HCl洗滌，乾燥並濃縮，得到灰白色固體狀化合物11(1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺)(40.0g,73%)。1 H NMR與HPLC一致且藉由HPLC測定純度為95.5%。化合物10之HCl鹽可用於按比例放大反應。
包括專利申請案及公開案在內之本文所引用之所有參考文獻的全部內容出於所有目的皆以引用方式併入本文中，其併入程度就如同每一個別公開案或專利或專利申請案皆特別地且個別地指出其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中一般。彼等熟習此項技術者應瞭解，可在不背離本發明精神及範疇下對本發明實施多種修改及改變。本文所述之具體實施例僅以實例方式提供，且本發明僅受限於各項隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍所授權之等效物之全部範圍。

Claims (7)

  1. 一種1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之用途，其係用於製造為人類皮膚提供益處之化妝品組合物，其中該1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺具有以下結構： 或其化妝品上可接受之鹽，且該組合物包括化妝品上可接受之媒劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該皮膚益處係選自由以下組成之群：(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋；(b)減小皮膚毛孔大小；(c)改善皮膚厚度、豐滿度及/或緊實度；(d)改善皮膚柔順度及/或柔軟度；(e)改善皮膚色調、光亮度及/或透明度；(f)改善溶膠原及/或膠原產生；(g)改善彈性蛋白之保持及重塑；(h)改善皮膚紋理及/或促進恢復原有紋理；(i)改善皮膚屏障修復及/或機能；(j)改善皮膚輪廓之外觀；(k)恢復皮膚光澤及/或亮度； (l)補充皮膚中之必需營養素及/或成份；(m)改善因絕經而衰退之皮膚外觀；(n)改善皮膚濕潤性；(o)增強皮膚彈性及/或回彈性；或(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂。
  3. 如請求項2之用途，其中該皮膚益處係該治療、減少及/或預防細紋或皺紋。
  4. 如請求項2之用途，其中該皮膚益處係該治療、減輕及/或預防皮膚下垂。
  5. 一種1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺之用途，其係用於製造用於治療皺紋及/或細紋之化妝品組合物，其中該1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺具有以下結構： 或其化妝品上可接受之鹽，且該組合物包含化妝品上可接受之媒劑。
  6. 一種化妝品組合物，其包含存於化妝品上可接受之媒劑中的約0.0001重量%至約25重量%之1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺，其中該1-芳醯基-N-(2-氧代-3-哌啶基)-2-哌嗪甲醯胺具有以下結構： 或其化妝品上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化妝品組合物，其中該化妝品上可接受之媒劑包含油包水或水包油乳液。
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