MX2011006871A - Uso cosmetico de 1-aroil-n-(2-oxo-3-piperidinil)-2-piperazina carboxamidas y compuestos relacionados. - Google Patents

Abstract

Se divulgan composiciones cosméticas que comprenden 1-aroil-N-(2-oxo-3-piperidinil)-2-piperazina carboxamidas y métodos para utilizar tales composiciones para impartir beneficios anti-envejecimiento a la piel. Las 1-aroil-N-(2-oxo-3-piperidinil)-2-piperazina carboxamidas se creen que tienen actividad moduladora contra una o más rutas bioquímicas implicadas en el envejecimiento de la piel.

Description

USO COSMÉTICO DE 1-AROIL-N- (2-OXO-3-PIPERIDINIL) -2-P PERAZINA CARBOXAMIDAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente a composiciones para la aplicación tópica a la piel que comprenden 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamidas y el uso de tales composiciones para proporcionar beneficios a la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las desmogleinas son una familia de proteínas de transmembrana que desempeñan una función importante en la adhesión celular, asegurando que las células dentro del tejido se enlacen conjuntamente. En la piel, son componentes mayores en desmosomas. Los desmosomas son complejos de adhesión de célula-célula entre el epitelio y algunos otros tipos de células. Proporcionan integridad mecánica a los queratinocitos al enlazarse a filamentos intermediarios de queratina. Las desmogleinas forman el pegamento que se une a las células de la piel adyacentes, conservando la piel intacta. La desmogleína 1 y 3 son ambas expresadas en los epitelios escamosos estratificados. La Desmogleína 1 es dominantemente expresada en la capa superior diferenciada de la epidermis y la Desmogleína 3 se encuentra mayormente en las capas básales y suprabasales . El patrón de expresión diferencial de las Desmogleinas es importante para regular las funciones epidérmicas. Los cambios del patrón de expresión de la Desmogleinas 1 y 3 en modelos animales interrumpe la proliferación de queratinocitos y la función de la barrera de la piel. Un beneficio anticipado para la estimulación de las Desmogleinas seria un incremento en la fijación y adhesión entre los queratinocitos que conducen a una piel más firme y con menos arrugas.

El colágeno es la proteina estructural principal del cuerpo y está compuesta de tres cadenas de proteina enrolladas conjuntamente en una triple hélice hermética. Esta única estructura da al colágeno una mayor resistencia a la tensión que el acero. Aproximadamente 33 por ciento de la proteina en el cuerpo es colágeno. Esta proteina soporta tejidos y órganos y conecta estas estructuras a los huesos. De hecho, los huesos también están compuestos de colágeno combinados con ciertos minerales tales como calcio y fósforo. El colágeno desempeña una función clave en proporcionar el armazón estructural que circunda las células que ayudan a soportar la forma y diferenciación celular, similar a las barras de acero que refuerzan un bloque de concreto. La red de colágeno similar a una malla enlaza células conjuntamente y proporciona el marco de soporte o ambiente en el cual las células se desarrollan y funcionan y los tejidos y huesos se curan .

El colágeno se crea mediante fibroblastos, que son células especializadas de la piel localizadas en la dermis. Los fibroblastos también producen otras proteínas estructurales de la piel tal como elastina (una proteína que da a la piel su habilidad a cerrarse nuevamente) y glucosaminoglicanos (GAGs) . Los GAGs constituyen la sustancia fundamental que conserva la dermis hidratada. Con el fin de señalar o regresar la producción de las proteínas estructurales de la piel, las células de fibroblastos tienen receptores especialmente formados en sus membranas externas que actúan como sitios de enlace a los cuales las moléculas de señal con una forma correspondiente pueden caber. Cuando los receptores se enlazan mediante la combinación correcta de las moléculas de señal (llamados factores de crecimiento de fibroblastos o FGFs) , los fibroblastos comienzan la producción del colágeno. La estimulación del colágeno da a la piel su resistencia, durabilidad y apariencia suave, gorda.

La dermatopontina es un componente de proteína de la matriz extracelular que está localizada principalmente en la superficie de las fibras de colágeno en la piel. La dermatopontina se cree que desempeña funciones importantes en las interacciones de la matriz celular y ensamblaje de la matriz ( fibrilogénesis de colágeno) . La investigación de los ratones bloqueados con la dermatopontina confirma la participación de la dermatopontina en la elasticidad de la piel y acumulación de colágeno, ya que el módulo elástico de la piel se reportó que es 57% más bajo y el contenido de colágeno fue 40% más bajo en los ratones nulos con dermatopontina que en ratones de tipo silvestre. Takeda y colaboradores, "Targeted disruption of dermatopontin causes abnormal colágeno fibrillogenesis" , J. Invest. Dermatol., Septiembre del 2002; 119 (3) : 678-83.

Por lo tanto es un objetivo de la invención proporcionar nuevas composiciones y métodos para estimular la producción de colágeno I, desmogleinas y/o dermatopontina. Es un objetivo adicional de la invención mejorar la apariencia completa de la piel, que incluye tratar, invertir y/o prevenir signos de envejecimiento, tales como arrugas de la piel, al estimular la producción de colágeno I, desmogleinas y/o dermatopontina con composiciones cosméticas que comprenden cantidades efectivas de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamidas .

La discusión anterior se presenta únicamente para proporcionar un mejor entendimiento de la naturaleza de los problemas que confronta la técnica y no debe ser considerada de ninguna manera como una admisión como en cuanto a la técnica previa ni la cita de cualquier referencia en la presente debe ser considerada como una admisión que tal referencia constituye la "técnica previa" con la presente solicitud .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con los objetivos anteriores y otros, sorprendentemente se ha encontrado que las 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamidas son estimuladores potentes de la producción de colágeno I, desmogleinas y/o dermatopontina y de esta manera son agentes benéficos contra varias señales de envejecimiento intrínseco y foto-envejecimiento de la piel.

En un aspecto de la invención, se proporcionan composiciones cosméticas para mejorar la apariencia estética de la piel que comprende, en un vehículo cosméticamente aceptable, una cantidad efectiva de una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida que aumenta al colágeno I, desmogleinas y/o. dermatopontina que tiene la estructura de la fórmula I: donde Ri , R2 , R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o un grupo -R9-R10 ; donde Rg representa, independientemente en cada ocurrencia, un enlace (es decir, R9 está ausente) o uno de los siguientes: (i) un radical de hidrocarburo de C1-C20 alifático; (ii) un radical de hidrocarburo aromático de Ci~ C20 ; (üi) un radical heteroarilo de C1-C20 Rio se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno; -F; -Cl; -Br; -I; -OH, -0R; -NH2; -NHR; -N(R)2; -N(R)3+; -N(R)-OH; -N(?0)(R)2; -0-N(R)2; -N(R)-0-R; -N(R)-N(R)2; -C=N-R; -N=C(R)2; -C=N-N(R)2; -C (=NR) -N (R) 2; -SH; -SR; -CN; -NC; -CHO; -C02H; -C02"; -C02R; - (C=0) -S-R; -O-(C=0)-H; -0-(C=0)-R; -S- (C=0) -R; - (C=0) -NH2; - (C=0) -N (R) 2; - (C=0) -NHNH2; -O- (C=0) -NHNH2; -(C=S)-NH2; - (C=S ) -N ( R) 2; -N (R) -CHO; - (R) - (C=0) -R; -(C=NR)-0-R; -O- (C=NR) -R, -SCN; -NCS; -NSO; -SSR; -N (R) -C (=0) -N (R) 2; -N (R) -C (=S) -N (R) 2; -S02-R; -0-S(=0)2-R; -S(=0)2-OR; -N(R)-S02-R; -S02-N(R)2; -0-S03"; -0-S(=0)2-OR; -0-S(=0)-OR; -0-S(=0)-R; -S(=0)-OR; -S(=0)-R; -NO; -N02; -NO3; -0-NO; -0-N02; -N3; -N2-R; -N(C2H4); -Si(-R)3; -CF3; -O-CF3; -(C=0)-R; -PR2; -0-P (=0) (OR) 2; -P(=0)(OR)2; =0; =S; =NR; un radical de hidrocarburo de Ci-C20 alifático; un radical de hidrocarburo aromático de Ci-C20; o un radical heteroarilo de Ci-C20; donde R es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno o un radical de hidrocarburo de Ci-C20 saturado, parcialmente saturado o aromático, que incluye derivados halo y perhalo del mismo; y donde cualquiera de los dos grupos adyacentes Ri, R2, R3 R4 y R5 pueden, junto con el anillo de fenilo al cual están unidos, formar un anillo alifático o aromático de cinco miembros o seis miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R10 y opcionalmente que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N, S en el anillo. En algunas modalidades, R1-5 junto con el anillo de fenilo al cual están unidos (fragmento ArRi- 5 ) , opcionalmente forman un anillo heteroarilo de cinco miembros o seis miembros sustituidos, que incluyen uno o más heteroátomos seleccionado de N, 0, S en el anillo.

También se proporciona un método para tratar una o más señales del envejecimiento de la piel que comprende tópicamente aplicar a la piel en necesidad de la misma de una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida de acuerdo con la fórmula I en una cantidad efectiva para aumentar el colágeno I, desmogleinas y/o dermatopontina .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar, aminorar y/o prevenir lineas de expresión o arrugas o flacidez en la piel humana, que comprende tópicamente aplicar a la piel en necesidad de la misma, que incluye aplicar directamente a una arruga o linea de • expresión, una composición que comprende una 1-aroil-N- ( 2- ???-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida de acuerdo con la fórmula I en una cantidad efectiva para aumentar el colágeno I, desmogleinas y/o dermatopontina.

Estos y otros aspectos de la presente invención serán mejor entendidos por referencia a la siguiente descripción detallada y figuras acompañantes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Todos los términos utilizados en la presente se proponen para tener su significado ordinario a menos de que sea proporcionado de otra manera.

La presente invención proporciona composiciones para la aplicación tópica la cual comprende una cantidad efectiva de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamidas o un compuesto relacionado para tratar, invertir, aminorar y/o prevenir señales de envejecimiento de la piel. Tales señales de envejecimiento de la piel incluyen sin limitación, lo siguiente: (a) tratamiento, reducción y/o prevención de lineas de expresión o arrugas, (b) reducción del tamaño del poro de la piel, (c) mejoramiento en la espesura, hinchabilidad y/o tersura de la piel; (d) mejoramiento en la flexibilidad y/o suavidad de la piel; (e) mejoramiento en tono, resplandor y/o claridad de la piel; (f) mejoramiento en la producción de procolágeno y/o colágeno; (g) mejoramiento en el mantenimiento y remodelación de elastina; (h) mejoramiento en la textura y/o promoción de la piel de la retexturización; (i) mejoramiento en la reparación y/o función de la barrera de la piel; (j) mejoramiento en apariencia de los contornos de la piel; (k) restauración del brillo y/o luminosidad de la piel; (1) reposición de nutrientes y/o constituyentes esenciales en la piel; (m) disminución por el envejecimiento y/o la menopausia; (n) mejoramiento en la hidratación de la piel; y/o (o) incremento en la elasticidad y/o resistencia de la piel; (?)· tratamiento, reducción y/o prevención de la flacidez de la piel'.

En la práctica, las composiciones de la invención se aplican a la piel en necesidad del tratamiento. Es decir, la piel que sufre de una deficiencia o pérdida en cualquiera de los atributos anteriores o que de otra manera se beneficiaría del mejoramiento en cualquiera de los anteriores atributos de la piel.

En ciertas modalidades preferidas las composiciones y métodos de la invención se dirigen a la prevención, tratamiento y/o aminoración de las líneas de expresión y/o arrugas en la piel. En este caso, las composiciones se aplican a la piel en necesidad del tratamiento, por lo que se entiende que la piel tiene arrugas y/o lineas de expresión. De preferencia, las composiciones se aplican directamente a las lineas de expresión y/o arrugas. Las composiciones y métodos son adecuados para tratar lineas de expresión y/o arrugas sobre cualquier superficie de la piel, que incluye sin limitación, la piel de la cara, cuello y/o manos.

Las composiciones cosméticas para tratar una condición de la piel asociada con la pérdida de colágeno y/o fibra de elastina comprenden, en un vehículo cosméticamente aceptable, una cantidad de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamidas efectiva para aumentar el colágeno I, desmogleínas y/o dermatopontina . Estos agentes que aumentan el colágeno I, desmogleínas y/o dermatopontina pueden tener la estructura de la fórmula (I) : En la fórmula (I), Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o un grupo -R9-Ri0. En una modalidad, por lo menos uno de los sustituyentes en el anillo fenilo, Ri, R2, R3, R4 y R5, serán un grupo -R9-R10 mientras que en otras modalidades R3 será un grupo -R9-R10 y Ri, R2, R4 y R5 son hidrógeno, tal que el anillo fenilo es sustituido en la posición para, o Ri será un grupo -R9-R10 y R2/ 2 R4 y R5 son hidrógeno, tal que el anillo fenilo es sustituido en la posición ortho, o R2 será un grupo -R9-R10 y Ri, R3, R y R5 son hidrógeno, tal que el anillo fenilo es sustituido en la posición meta.

En una modalidad, R7 y/o R8 representa hidrógeno. En otras modalidades, R y Rs independientemente representan hidrógeno o un grupo -R9-R10 donde R9 está ausente típicamente y donde Rio es de preferencia un grupo alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), típicamente metilo. R6 puede ser hidrógeno, pero usualmente será un grupo -R9-Ri0. En algunas modalidades de acuerdo con la fórmula (I), por lo menos uno de R6, R7 y Rs representan un grupo -R9-R10 mientras que en otras modalidades R6 es un grupo -R9-R10 mientras que R7 y Rs independientemente representan hidrógeno o un grupo alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), típicamente metilo .

En los compuestos de la fórmula (I), R9 representa, independientemente en cada ocurrencia, un enlace (es decir, R9 está ausente) o uno de los siguientes: (i) un radical de hidrocarburo de Ci-C20 alifático; que incluye un radical de hidrocarburo de Ci~Ci2 alifático, un radical de hidrocarburo de Ci-Cs alifático o un radical de hidrocarburo de C1-C6 alifático, como es ejemplificado por alquilo, alquenilo sustituido o insustituido de cadena recta o ramificada o cíclica (por ejemplo, vinilo, alilo, etc.) y porciones alquinilo; (ii) un radical de hidrocarburo aromático de C20, que incluye un radical de hidrocarburo aromático de 0.$-Cío, un radical de hidrocarburo aromático de C6-Cio o un radical de hidrocarburo aromático de Cs, como es ejemplificado por arilo sustituido o insustituido (por ejemplo, fenilo) ,' alquilo-arilo (por ejemplo, bencilo) , arilo-alquilo y los similares; (iii) un radical heteroarilo de C1-C20 que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S en el anillo; que incluyen radicales heteroaromátícos de C1-C12, radicales heteroaromáticos de Ci-Cs y radicales heteroaromáticos de Ci-C6, como es ejemplificado por heteroarilo, alquilo-heteroarilo, heteroarilo-alquilo y los similares.

En algunas modalidades, Rg está ausente en una o más ocurrencias, tal que representa un enlace que conecta Rio directamente al grupo fenilo o átomos de nitrógeno de la 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida. En otras modalidades, R9 representa, independientemente en cada ocurrencia, un enlace (es decir, R9 está ausente) o un grupo seleccionado de porciones alquilo lineales de la forma -(CH2)a- donde "a" es un número entero de 1 a 6, que incluye, por ejemplo, -CH2- (metileno) , -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; -C(CH3)2-, -CH (CH3) CH2-, -C (CH3) 2CH2-, -C6H4-, -CH2-C6H4-; porciones alcoxi lineales de la forma general ~(CH2)aO- o -0(CH2)a- donde "a" es un número entero de 1 a 6, que incluyen por ejemplo, -CH20- o - OCH2-, -CH2CH20- o -OCH2CH2 - , -CH2CH2CH2O- o -OCH2CH2CH2-; -0(CH2)aO- donde "a" es como se definió en lo anterior; o una porción de la forma - (CH2)bO(CH2)c-, - (CH2)bS (CH2)c- o - (CH2) bNR (CH2 ) c- en donde "b" y "c" son independientemente un número entero de 0 (cero) a 6 y R es como se definió en lo anterior. En algunas modalidades, R9 representa un enlace, un grupo carbonilo -(C=0)- o un grupo metileno -CH2-.

Rio se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno; -F; -Cl; -Br; -I; -OH, -0R; -NH2; -NHR; -N(R)2; -N(R)3+; -N(R)-OH; -N(?0)(R)2; -0-N(R)2; -N(R)-0-R; -N(R)-N(R)2; -C=N-R; -N=C(R)2; -C=N-N(R)2? -C (=NR) -N (R) 2 ; -SH; -SR; -CN; -NC; -CHO; -C02H; -C02"; -C02R; - (C=0) -S-R; -0-(C=0)-H; -0-(C=0)-R; -S- (C=0) -R; -(C=0)-NH2; - (C=0) -N (R) 2; - (C=0) -NHNH2; -0- (C=0) -NHNH2; -(C=S)-NH2; - (C=S) -N (R) 2; -N (R) -CHO; - (R) - (C=0) -R; -(C=NR)-0-R; -0- (C=NR) -R, -SCN; -NCS; -NSO; -SSR; -N (R) -C (=0) -N (R) 2; -N (R) -C (=S) - (R) 2; -S02-R; -0-S(=0)2-R; -S(=0)2-0R; -N(R)-S02-R; -S02-N(R)2; -O-SO3"; -0-S(=0)2-0R; -0-S(=0)-0R; -0-S(=0)-R; -S(=0)-0R; -S(=0)-R; -NO; -N02; -NO3; -0-N0; -0-N02; -N3; -N-R2; -N(C2H4); -Si(-R)3; "CF3; -0-CF3; -(C=0)-R; -PR2; -0-P (=0) (OR) 2; -P(=0)(0R)2; =0; =S; =NR; radicales de hidrocarburo de C1 -C20 alifáticos; que incluyen radicales de hidrocarburo de Ci-Ci2 alifáticos, radicales de hidrocarburo de Ci-C8 alifáticos o radicales de hidrocarburo de C1-C6 alifáticos, como es ejemplificado por alquilo, alquenilo sustituido o insustituido de cadena recta o ramificada o cíclica (por ejemplo, vinilo, alilo, etc.) y porciones alquinilo; radicales de hidrocarburo aromáticos de C6-C20 r que incluyen radicales de hidrocarburo aromáticos de C6-C12 , radicales de hidrocarburo aromáticos de C6-C10 o radicales de hidrocarburo aromáticos de C6, como es ejemplificado por arilo sustituido o insustituido (por ejemplo, fenilo) , alquilo-arilo (por ejemplo, bencilo) , arilo-alquilo y los similares; o radicales heteroarilo de Ci~ C20 que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, y S en el anillo; que incluyen radicales heteroaromáticos de C1-C12 , radicales heteroaromáticos de Ci-Cs y radicales heteroaromáticos de Ci~C6, como es ejemplificado por heteroarilo, alquilo-heteroarilo, heteroarilo-alquilo y los similares .

R es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno o un radical de hidrocarburo de C1-C20 saturado, parcialmente saturado o aromático, radical de hidrocarburo de C1-C12 , radical de hidrocarburo de Ci-C8 o radical de hidrocarburo de C1-C6, cada uno opcionalmente que incluye uno o más heteroátomos, tales como átomo de oxígeno, azufre y nitrógeno. De preferencia, R se selecciona de alquilo de Ci~ C20 sustituido o insustituido de cadena recta o ramificada o cíclica, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo-arilo, arilo-alquilo, alquilo-heteroarilo, heteroarilo-alquilo, heteroarilo-arilo, alquilo bicíclico, arilo o radicales heteroarilo y combinaciones de los mismos; en donde los radicales anteriores pueden ser sustituidos con cualquier porción, que incluyen, por ejemplo, hidroxilo, amino, ciano, halógeno, oxo, carboxi, carboxamida, nitro, azo, alcoxilo, alquilo, alquilimino, alquilamino, dialquil-amino, tioalcoxi y combinaciones de los mismos. R puede ser, por ejemplo, independientemente en cada ocurrencia, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, bencilo o los similares, que incluyen derivados de halo y perhalo de los mismos. En algunas modalidades, R será hidrógeno, metilo, etilo, fenilo . o bencilo, mucho más típicamente metilo o fenilo.

En la fórmula (I), será entendido adicionalmente que cualquiera de los dos grupos adyacentes Ri, R2, R3 R4 y R5 pueden, junto con el anillo fenilo al cual están unidos, forman un anillo alifático o aromático de cinco miembros o seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rio y opcionalmente que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S en el anillo. En algunas modalidades, cualquier de los dos grupos adyacentes Ri, R2, R3 R4 y R5 pueden, junto con el anillo fenilo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico fusionado al anillo fenilo, el anillo heterociclico que puede ser aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, que incluye, sin limitación, anillos de cuatro miembros (azetidina, oxetano, tietano, etc.), anillos de cinco miembros (pirrol, pirrolidina, furano, oxolano, tiofeno, tiolano, pirazol, imidazol, imidazolidina, oxazol, isoxazol, oxazolidina, tiazol, isotiazol, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, 1 , 2 , 3-triazol , 1, 2, -triazol, ditiazol, tetrazol, etc.) y anillos de seis miembros (piperidina, piridina, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiina, piperazina, diazina, oxazina, tiazina, ditiano, dioxano, dioxina, morfolina, quinolina, etc . ) .

Además, cualquier átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente oxidado con el N-óxido o puede ser cuarternizado, por ejemplo con haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo similar a dimetilo, dietilo, dibutilo y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruro de estearilo, bromuror y yoduros, haluros de aralquilo tales como bencilo y bromuros de fenetilo, por mencionar algunos .

En una modalidad de acuerdo con la fórmula (I), Ri, R2, R-¡, R5, R7 y Re representan hidrógeno como se muestra en la fórmula (la) . donde R3 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo -R9-R10 como se definió en lo anterior. En algunas modalidades, R3 será un grupo -0R (es decir, Rg está ausente y Rio es -0R) , donde R representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, fenilo o bencilo asi como derivados de halo y perhalo de los mismos, por ejemplo trifluorometilo. En una modalidad, R3 será un grupo -0R donde R representa metilo para definir un grupo metoxi en la posición para del anillo fenilo como se muestra en la fórmula (Ib) : donde R6 es hidrógeno o un grupo -R9-R10 como se definió en lo anterior. De preferencia, R6 es hidrógeno o un grupo -R9-R10 donde R9 está ausente y donde Ri0 se selecciona de (i) grupos acilo de la forma -(C=0)-R, donde R es como se definió en lo anterior, pero típicamente se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, toluilo o bencilo, (de preferencia fenilo) ; y (ii) grupos -SO2-R donde R es como se definió en lo anterior, pero típicamente se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, toluilo o bencilo, (de preferencia metilo) .

En una modalidad particular, una composición cosmética comprende, en un vehículo cosméticamente aceptable, de preferencia una emulsión de agua en aceite o aceite en agua, de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 90% en peso de una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida que tiene la estructura: o una sal cosméticamente aceptable de la misma.

En otra modalidad particular, una composición cosmética comprende, en un vehículo cosméticamente aceptable, de preferencia una emulsión de agua en aceite o aceite en agua, de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 90% en peso de una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida que tiene la estructura: o una sal cosméticamente aceptable de la misma.

Los compuestos de la fórmula (I) comprenden un estereocentro en el anillo de piperazina y un esterocentro en el anillo de lactama. Cada uno de estos esterocentros puede estar en la configuración R o S. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (i) pueden existir como un diastereómero (R,R), (R,S), (S,R) o (S,S) puro con respecto a estos dos centros quirales o pueden comprender una mezcla de dos o más diastereómeros . Por puro" se entiende que el diastereómero particular comprende por lo menos 95% en peso del peso total del compuesto de la fórmula (I) y de preferencia por lo menos 98% o por lo menos 99% en peso.

La invención abarca el uso de sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas y/o no irritantes) . Ejemplos de las sales de los compuestos en la presente invención incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales con aminas tales como monoetanolamina; sales con ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y sales con ácidos orgánicos tales como ácido cítrico y ácido acético. La mención especial se puede hacer de sales de clorhidrato.

Las composiciones cosméticas de acuerdo con la invención se pueden formular en una variedad de formas para la aplicación tópica y comprenderán de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 90% en peso de uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y de preferencia comprenderán de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 25% en peso y más de preferencia de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% en peso. Las composiciones comprenderán una cantidad efectiva de los compuestos de l-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida de acuerdo con la fórmula (I) por lo que se entiende una cantidad suficiente para aumentar el colágeno I, desmogleinas y/o dermatopontina en el área dada de la piel cuando es aplicado tópicamente a la misma.

La composición se puede formular en una variedad de formas de producto, tales como, por ejemplo, una loción, crema, suero, roció, aerosol, torta, ungüento, esencia, gel, pasta, parche, lápiz, toallita, mascara, barra, espuma, elixir, concentrado y los similares, particularmente para la administración tópica. De preferencia la composición se formula como una loción, crema, ungüento o gel.

Las composiciones pueden incluir un vehículo cosméticamente aceptable. Tales vehículos pueden tomar la forma de cualquiera conocido en la técnica adecuado para la aplicación a la piel y pueden incluir agua; aceites vegetales; aceites minerales; ésteres tales como palmitato de octal, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo; éteres tales como éter dicaprílico e isosorbida de dimetilo; alcoholes tales como etanol e isopropanol; alcoholes grasos tales como alcohol cetílico, alcohol cetearílico, alcohol estearilico y alcoholo bifenílico; isoparafinas tales como isooctano, isododecano y hexadecano; aceites de silicona tales como ciclometicona, dimeticona, polímero transversal de dimetaicona, polisiloxanos y sus derivados, de preferencia derivados organomodificados; aceites de hidrocarburo tales como aceite mineral, petrolato, isoeicosano y poliisobuteno; polioles tales como propilenglicol , glicerina, butilenglicol , pentilenglicol y hexilenglicol ; ceras tales como cera de abejas y ceras botánicas; o cualquiera de las combinaciones o mezclas de los anteriores.

El vehículo puede comprender una fase acuosa, una fase de aceite, un alcohol, una fase de silicona o mezclas de los mismos. El vehículo cosméticamente aceptable también puede comprender una emulsión. Ejemplos no limitantes de emulsiones adecuadas incluyen emulsiones de agua en aceite, emulsiones de aceite en agua, emulsiones de silicona en agua, emulsiones de agua en silicona, emulsiones de cera en agua, emulsiones triples de agua-aceite-agua o los similares que tienen la apariencia de una crema, gel o microemulsiones . La emulsión puede incluir un emulsionante, tal como surfactante no iónico, aniónico o anfotérico.

La fase de aceite de la emulsión de preferencia tiene uno o más compuestos orgánicos, que incluyen emolientes; humectantes (tales como propilenglicol y glicerina) ; otros componentes dispersables en agua o solubles en agua que incluyen espesantes tales como veegum o hidroxialquil celulosa; agentes gelificantes, tales como ácido poliacrilico de alto MW, es decir CARBOPOL 934; y mezclas de los mismos. La emulsión puede tener uno o más emulsionantes capaces de emulsionar los varios componentes presentes en la composición.

Los compuestos adecuados para el uso en la fase de aceite incluyen sin limitación, aceites vegetales; ésteres tales como palmitato de octilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo; éteres tales como éter dicaprilico; alcoholes grasos tales como alcohol cetilico, alcohol estearilico y alcohol behenilico; isoparafinas tales como isooctano, isododecano e isohexadecano; aceites de silicona tales como dimeticonas, siliconas cíclicas y polisiloxanos; aceites de hidrocarburo tales como aceite mineral, petrolato, isoeicosano y poliisobuteno; ceras naturales o sintéticas; y los similares. Los aceites de hidrocarburo hidrofóbicos adecuados pueden ser saturados o insaturados, tiene un carácter alifático y puede ser de cadena lineal o ramificada o contiene anillos alicíclicos o aromáticos. La fase que contiene aceite puede estar compuesta de un aceite singular o mezclas de diferentes aceites.

Los aceites de hidrocarburo incluyen aquellos que tienen 6-20 átomos de carbono, más de preferencia 10-16 átomos de carbono. Los hidrocarburos representativos incluyen decano, dodecano, tetradecano, tridecano e isoparafinas de C8-2o- Los hidrocarburos parafinicos son disponibles de Exxon bajo el nombre comercial ISOPARS y de la Permetil Corporation. Además, los hidrocarburos parafinicos de Cs-2o tal como isoparafina de C12 (isododecano) manufacturado por la Permetil Corporation que tiene el nombre comercial Permetil 99AT también son contemplados que son adecuados. Varias isoparafinas de Ci6 comercialmente disponibles, tal como isohexadecano (que tienen el nombre comercial Permetil RTM) también son adecuados. Ejemplos de hidrocarburos volátiles preferidos incluyen polidecanos tales como isododecano e isodecano, que incluyen por ejemplo, Permetil-99A (Presperse Inc.) y las . isoparafinas de C7-Ce hasta C12-C15 tales como las Series Isopar disponibles de Exxon Chemicals. Un solvente de hidrocarburo representativo es isododecano.

La fase de aceite puede comprender una o más ceras, que incluyen por ejemplo, cera de salvado de arroz, cera de carnauba, cera de ouricurry, cera de candelilla, ceras de montana, ceras de caña de azúcar, ozoquerita, ceras de polietileno, ceras de Fischer-Tropsch, cera de abejas, cera microcristalina, ceras de silicona, ceras fluoradas y cualquier combinación de los mismos.

Los emulsionantes no limitantes incluyeron ceras de emulsionamiento, alcoholes polihidricos de emulsionamiento, polioles de poliéter, poliéteres, mono- o di-éster de polioles, mono-estearatos de etilenglicol , mono-estearatos de glicerina, di-estearatos de glicerina, emulsionantes que contienen silicona, esteróles de soja, alcoholes grasos tales como alcohol cetílico, ácidos grasos tales como ácido esteárico, sales de ácido graso y mezclas de los mismos. Los emulsionantes preferidos incluyen esterol de soja, alcohol cetilico, ácido esteárico, cara de emulsionamiento y mezclas de los mismos. Otros emulsionantes específicos que se pueden utilizar en la composición de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, uno o más de los siguientes: ésteres de sorbitan; poligliceril-3-diisostearato; monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, monooleato de sorbitan; ésteres de glicerol tales como monoestearato de glicerol y monooleato de glicerol; fenoles de polioxietileno tales como octil fenol de polioxietileno y nonil fenol de polioxietileno; éteres de polioxietileno tales como éter cetilico de polioxietileno y éter estearílico de polioxietileno; ésteres glicólicos de polioxietileno; ésteres de polioxietilen sorbitan; copolioles de dimeticona; ésteres de poliglicerilo tales como poligliceril-3-diisostearato; laurato de glicerilo; Steareth-2, Steareth-10 y Steareth-20, por mencionar algunos. Los emulsionantes adicionales se proporcionan en el INCI Ingredient Dictionary y Handbook 11- Edición 2006, la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia .

Estos emulsionantes típicamente estarán presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% en peso, en particular en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso y más de preferencia, por debajo de 1% en peso.

La fase de aceite puede comprender uno o más aceites de silicona volátiles y/o no volátiles. Las siliconas volátiles incluyen siliconas de dimetilsiloxano volátiles cíclicas y lineales. En una modalidad, las siliconas volátiles pueden incluir ciclodimeticonas , que incluyen ciclometiconas de tetrámetro (D4), pentámero (D5) y hexámero (D6) o mezclas de los mismos. La mención particular se puede hacer de la ciclometicona volátil-hexametil ciclotrisiloxano, octametil-ciclotetrasiloxano y decametil-ciclopentasiloxano . Las dimeticonas adecuadas son disponibles de Dow Corning bajo en nombre Dow Corning 200® Fluid y tienen viscosidades que varían de 0.65 a 600,000 centistokes o más alto. Los aceites de silicona líquidos, no polares, volátiles adecuados se divulgan en la Patente Norteamericana No. 4,781,917, incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Los materiales de siliconas volátiles adicionales se describen en Todd y colaboradores, "Volatile Silicone Fluids for Cosmetics", Cosmetics and Toiletries, 91:27-32 (1976), incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

Las siliconas volátiles lineales generalmente tienen una viscosidad de menos de aproximadamente 5 centistokes a 25°C, mientras que las siliconas cíclicas tienen viscosidades de menos de aproximadamente 10 centistokes a 25°C. . Ejemplos de siliconas volátiles de viscosidades variantes incluyen Dow Corning 200, Dow Corning 244, Dow Corning 245, Dow Corning 344 y Dow Corning 345, (Dow Corning Corp.); Fluidos de Silicona SF-1204 y SF-1202 (G.E. Silicones) , GE 7207 y 7158 (General Electric Co.); y SWS-03314 (SWS Silicones Corp.). Las siliconas volátiles, lineales incluyen compuestos de polidimetilsiloxano de bajo peso molecular tales como hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano, decametiltetra-siloxano y dodecametilpentasiloxano, por mencionar algunos.

Los aceites de silicona no volátiles típicamente comprenderán polialquilsiloxanos, poliarilsiloxanos, polial-quilarilsiloxanos o mezclas de los mismos. Los polidimetil-siloxanos son aceites de silicona no volátiles preferidos. Los aceites de silicona no volátiles típicamente tendrán una viscosidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60,000 centistokes a 25°C, de preferencia entre aproximadamente 10 y aproximadamente 10,000 centistokes y más preferido hasta entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 centistokes; y un punto de ebullición mayor que 250°C a presión atmosférica. Ejemplos no limitantes incluyen dimetil polisiloxano (dimeticona) , fenil trimeticona y difenildimeticona . Los aceites de silicona volátiles y no volátiles pueden ser opcionalmente sustituidos por varios grupos funcionales tales como alquilo, arilo, grupos amina, vinilo, hidroxilo, grupos haloalquilo, grupos alquilarilo y grupos acrilato, por mencionar algunos.

La emulsión de agua en silicona puede ser emulsionada con un surfactante no iónico (emulsionante) tal como, por ejemplo, copolimeros de bloque de polidiorgano-siloxano-polioxialquileno, que incluyen aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 4,122,029, la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia. Estos emulsionantes generalmente comprenden una cadena principal de polidiorganosiloxano, típicamente polidimetilsiloxano, que tiene cadenzas laterales que comprenden grupos -(EO)m- y/o -(PO)n-, donde EO es etilenoxi y PO es 1, 2-propilenoxi, las cadenas laterales que son típicamente tapadas o terminadas con hidrógeno o grupos alquilo inferiores (por ejemplo, Ci-6, típicamente C1-3) . Otros emulsionantes de agua en silicona adecuados se describen en Patente Norteamericana No. 6, 685, 952, la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia. Los emulsionantes de agua en silicona comercialmente disponibles incluyen aquellos disponibles de Dow Corning bajo las designaciones comerciales 3225C y 5225C FORMULATION AID; SILICONE SF-1528 disponible de General Electric; ABIL EM 90 y EM 97, disponible de Goldschmidt Chemical Corporation (Hopewell, VA) ; y las series SILWET de los emulsionantes vendidos por OSI Specialties (Danbury, CT) .

Los ejemplos de emulsionante de agua en silicona incluyen, pero no están limitados a, polímero transversal de dimeticona PEG 10/15, copoliol de dimeticona, copoliol de cetil dimeticona, polímero transversal de PEG-15 lauril dimeticona, polímero transversal de laurilmeticona, ciclometicona y copoliol de dimeticona, copoliol de dimeticona (y) triglicéridos caprílico/cáprico, isostearato de poligliceril-4 (y) copoliol de cetil dimeticona (ay) hexil laurato y copoliol de dimeticona (y) ciclopentasiloxano. Ejemplos preferidos de emulsionantes de agua en silicona incluyen, sin limitación, dimeticona de PEG/PPG-18/18 (nombre comercial 5225C, Dow Corning), dimeticona de PEG/PPG-19/19 (nombre comercial BY25-337, Dow Corning), Cetil dimeticona de • PEG/PPG-10/1 (nombre comercial Abil EM-90, Goldschmidt Chemical Corporation) , dimeticona de PEG-12 (nombre comercial SF 1288, General Electric), lauril dimeticona de PEG/PPG- 18/18 (nombre comercial 5200 FORMULATION AID, Dow Corning) , polímero transversal de dimeticona de PEG-12 (nombre comercial 9010 y 9011 silicone elastomer blend, Dow Corning) , polímero transversal de dimeticona de PEG-10 (nombre comercial KSG-20, Shin-Etsu) y polímero transversal de dimeticona PEG-10/15 (nombre comercial KSG-210, Shin-Etsu) .

Los emulsionantes de agua en silicona típicamente estarán presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% en peso, en particular en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso y más de preferencia, por debajo de 1% en peso.

La fase acuosa de la emulsión puede incluir uno o más solventes adicionales, que incluyen alcoholes inferiores, tales como etanol, isopropanol y los similares. El solvente volátil también puede ser un éster cosméticamente aceptable tal como acetato de butilo o acetato de etilo; cetonas tales como acetona o etil metil cetona; o los similares.

La fase que contiene aceite típicamente comprenderá de aproximadamente 10% a aproximadamente 99%, de preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 85% y más de preferencia de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% en peso, basado en el peso total de la emulsión y la fase acuosa típicamente comprenderá de aproximadamente 1% a aproximadamente 90%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% y más de preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de la emulsión total. La fase acuosa típicamente comprenderá de aproximadamente 25% a aproximadamente 100%, más típicamente de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% en peso de agua.

Las composiciones pueden incluir liposomas. Los liposomas pueden comprender otros aditivos o sustancias y/o se pueden modificar para alcanzar más específicamente o permanecer en un sitio después de la administración.

La composición puede opcionalmente comprender otros ingredientes activos y excipientes cosméticos, obvios para aquellos expertos en la técnica que incluyen, pero no limitados a, rellenadores, agentes de emulsionamiento, antioxidantes, surfactantes , formadores de película, agentes quelantes, agentes gelificantes, espesantes, emolientes, humectantes, humectantes, vitaminas, minerales, modificadores de la viscosidad y/o reología, protectores solares, queratolisis, retinoides, compuestos hormonales, ácidos alfa-hidroxi, ácidos alfa-ceto, agentes anti-micobacterianos, agentes antifungales, antimicrobianos, antivirales, analgésicos, compuestos lipidíeos, agentes anti-alergénicos, antihistaminas Hl o H2, agentes anti-inflamatorios , antiirritantes, antineoplásicos, agentes reforzadores del sistema inmune, agentes supresores del sistema inmune, agentes antiacné, anestésicos, antisépticos, repelentes de insectos, compuestos de enfriamiento de la piel, protectores de la piel, aumentadores de penetración de la piel, exfoliantes, lubricantes, fragancias, colorantes, agentes de de pigmentación, agentes de hipopigmentación, conservadores, estabilizadores, agentes farmacéuticos, agentes fotoestabilizantes, protectores solares y mezclas de los mismos. Además de los anteriores, las composiciones cosméticas de la invención pueden contener cualquier otro compuesto para el tratamiento de los trastornos de la piel.

Los colorantes pueden incluir, por ejemplo, pigmentos orgánicos e inorgánicos y agentes perlescentes . Los pigmentos inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, óxido de titanio, óxido de zirconio y óxido de cerio, asi como óxido de zinc, óxido de hierro, óxido de cromo y azul férrico. Los pigmentos orgánicos adecuados incluyen lacas de bario, estroncio, calcio y aluminio y negro de carbón. Los agentes perlescentes adecuados incluyen mica recubierta con óxido de titanio, con óxido de hierro o con pigmento natural.

Se pueden adicionar varios rellenadores y componentes adicionales. Los rellenadores están presentes normalmente en una cantidad de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 20% en peso, basado en el peso total de la composición, de preferencia aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso. Los rellenadores adecuados incluyen sin limitación sílice, sílice tratada, talco, estearato de zinc, mica, caolín, polvos de Nylon tales como Orgasol™, polvo de polietileno, Teflon™, almidón, nitruro de boro, microesferas de copolímero tales como Expancel™ (Nobel Industries) , Polytrap™ (Dow Corning) y microcuentas de resina de silicona (Tospearl™ de Toshiba) y los similares.

En una modalidad de la invención, las composiciones pueden incluir ingredientes activos de la piel adicionales tales como, pero no están limitados a, botánicos, agentes queratoliticos, agentes desescamantes, aumentadores de proliferación de queratinocito, inhibidores de colagenasa, inhibidores de elastasa, agentes despigmentantes, agentes anti-inflamatorios, esteroides, agentes anti-acné, antioxidantes, ácido salicilico o salicilatos, ácido tiodipropiónico o ásteres de los mismos e inhibidores de producto final de glicación avanzada (AGE) .

En una modalidad especifica, la composición puede comprende por lo menos un botánico adicional, tal como, por ejemplo, un extracto botánico, un aceite - esencial o la planta misma. Los botánicos adecuados incluyen, sin limitación, extractos de Abies pindrow, Acacia catechu, Amorphophallus campanulatus, Anogeissus latifolia, Asmunda japónica, Azadirachta indica, Butea frondosa, Butea monosperma, Cedrus deodara, Derris scandens Benth., Emblica officinalis, Ficus benghalensis, Glycyrrhiza glabra, Harungana madagascariensis, Humulus scandens, Ilex purpurea Hassk, Innula racemosa, Ligusticum chiangxiong, Ligusticum lucidum, Mallotus philippinensis, Melicope hayesii, Mimusops elengi, Morinda citrifolia, Moringa oleífera, Naringi crenulata, Nerium indicum, Poitulaca olerácea, Portulaca sativa, Psoralea corylifolia, Sapindus rarak, Sesbania grandaflora, Stenoloma chusana, Taliacora triandra, Terminalia bellerica, tomate glicolípido y mezclas de los mismos.

La composición puede comprender ingredientes activos adicionales que tienen beneficios anti-envejecimiento, como se contempla que los mejoramientos sinergisticos se pueden obtener con tales combinaciones. Los componentes ánti-envejecimiento ejemplares incluyen, sin limitación, botánicos (por ejemplo, extracto de Butea Frondosa) ; ácido tiodipropiónico (TDPA) y ésteres de los mismos; retinoides (por ejemplo, ácido retinoico todo-trans, ácido retinoico 9-cis, ácido fitánico y otros) ; ácidos hidroxi (que incluyen alfa-hidroxiácidos y beta-hidroxiácidos ) , ácido salicilico y salicilatos; agentes exfoliantes (por ejemplo, ácido glicólico, ácido 3,6,9-trioxaundecanodioico, etc.), compuestos estimulantes de estrógeno sintetasa (por ejemplo, cafeína y derivados); compuestos capaces de inhibir la actividad S alfa-reductasa (por ejemplo, ácido linolénico, ácido linoleico, finasterida y mezclas de los mismos) ; agentes aumentadores de la función de barrera (por ejemplo, ceramidas, glicéridos, colesterol y sus ésteres, ácidos grasos alfa-hidroxi y omega-hidroxi y ésteres de los mismos, etc.); inhibidores de colagenasa; e inhibidores de elastasa; por mencionar algunos.

Los retinoides ejemplares incluyen, sin limitación, ácido retinoico (por ejemplo, todo-trans o 13-cis) y derivados de los mismos, retinol (Vitamina A) y ésteres de los mismos, tales como palmitato de retinol, acetato de retinol y propionato de retinol y sales de los mismos.

En otra modalidad, las composiciones tópicas de la presente invención también pueden incluir uno o más de los siguientes: un aumentador de penetración de la piel, un emoliente, una piel más gorda, un difusor óptico, un protector solar, un agente de exfoliación y un antioxidante.

Un emoliente proporciona los beneficios funcionales de aumentar la suavidad de la piel y reducir la apariencia de lineas de expresión y arrugas profundas. Ejemplos incluyen miristato de isopropilo, petrolato, lanolato de isopropilo, siliconas (por ejemplo, meticona, dimeticona) , aceites, aceites minerales, ésteres de ácido graso o cualquiera de las mezclas de los mismos. El emoliente puede estar presente de preferencia de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 50% en peso del peso total de la composición.

Un hinchador de piel sirve como un aumentador de colágeno a la piel. Un ejemplo de un hinchador de la piel adecuado y preferido es oligopéptido de palmitoilo. Otros hinchadores de la piel son colágeno y/u otros agentes aumentadores de glicosaminoglicano (GAG) . Cuando está presente., hinchador de la piel puede comprender de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 20% en peso del peso total de la composición.

Un difusor óptico es una partícula que cambia las optometrías de la superficie de la piel, dando por resultado una visión borrosa y ablandamiento de, por ejemplo, las líneas y arrugas. Ejemplos de difusores ópticos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, nitruro de boro, mica, nilón, polimetil-metacrilato (PMMA), polvo de poliuretano, sericita, sílice, polvo de silicona, talco, Teflón, dióxido de titanio, óxido de zinc o cualquiera de las mezclas de los mismos. Cuando está presente, el difusor óptico puede estar presente de aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 20% en peso del peso total de la composición.

También se puede incluir un protector solar para proteger la piel del daño de los rayos ultravioleta. Los protectores solares preferidos son aquellos con un amplio intervalo de protección UVB y UVA, tales como octocrileno, avobenzona (Parsol 1789), metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, homosilato, benzofenona, derivados de alcanfor, óxido de zinc y dióxido de titanio. Cuando está presente, el protector solar puede comprender de aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 70% en peso de la composición.

Los agentes exfoliantes adecuados incluyen, por ejemplo, alfa-hidroxiácidos , beta-hidroxiácidos, oxaácidos, oxadiácidos y sus derivados tales como ésteres, anhídridos y sales de los misrrios. Los hidroxi ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxialcanoico, ácido mandélico, ácido salicílico y derivados de los mismos. Un agente exfoliante preferido es ácido glicólico. Cuando está presente, el agente exfoliante puede comprender de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 80% en peso de la composición.

Una antioxidante funciona, entre otras cosas, para limpiar radicales libres de la piel para proteger la piel de las agresiones ambientales. Ejemplos de antioxidantes que se pueden utilizar en las presentes composiciones incluyen compuestos que tienen funciones hidroxi fenólicas, tales como ácido ascórbico y sus derivados/ésteres; beta-caroteno; catequinas; curcumina; derivados de ácido ferúlico (por ejemplo ferulato de etilo, ferulato de sodio) ; derivados de ácido gálico (por ejemplo, galato de propilo) ; licopeno; ácido redúctico; ácido rosmarínico; ácido tánico; tetrahidrocurcumina; tocoferol y sus derivados; ácido úrico; o cualquiera de las mezclas de los mismos. Otros antioxidantes adecuados son aquellos que tiene una o más funciones de tiol (-SH) , en ya sea de forma reducida o no reducida, tal como glutationa, ácido lipoico, ácido tioglicólico y otros compuestos de sulfhidrilo. El antioxidante puede ser inorgánico, tal como bisulfitos, metabisulfitos, sulfitos u otras sales inorgánicas y azufre que contiene ácidos. Las composiciones de la presente invención pueden comprender un antioxidante de preferencia de aproximadamente 0.001% en peso a aproximadamente 10% en peso y más de preferencia de aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 5% en peso del peso total de la composición.

Otros aditivos convencionales incluyen: vitaminas, tales como tocoferol y ácido ascórbico; derivados de vitamina tales como monopalmitatp de ascorbilo; espesantes tales como hidroxialquil celulosa; agentes gelantes; agentes estructurantes tales como bentonita, esmectita, silicato de magnesio-aluminio y silicato de litio-magnesio; agentes quelantes de metal tal como EDTA; pigmentos tales como óxido de zinc y dióxido de titanio; colorantes; emolientes; y humectantes.

Es preferida que la composición este esencialmente libre de componentes que tengan un potencial oxidante fuerte, que incluyen por ejemplo, peróxidos orgánicos o inorgánicos. Por "esencialmente libre de" estos componentes se entiende que las cantidades presentes son insuficientes por tener un impacto medible en la actividad aumentadora de colágeno I, desmogleinas y/o dermatopontina de las 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamidas .· En algunas modalidades, esto será, en una base molar en la relación a la cantidad de la 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida, menor que 1%.

En una modalidad, la composición de la invención que comprende una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida puede tener un pH entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8. En ciertas modalidades, el pH de la composición será acídico, es decir, menor que 7.0 y de preferencia será entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7, más de preferencia entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 5.5.

La invención proporciona un método para tratar la piel envejecida al aplicar tópicamente una composición que comprende una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida, de preferencia en un vehículo cosméticamente aceptable, sobre el área afectada durante un período de tiempo suficiente para reducir, aminorar, invertir o prevenir los signos dermatológicos del envejecimiento. Este método es particularmente útil para tratar signos del foto-envejecimiento de la piel y envejecimiento intrínseco.

Generalmente, el mejoramiento en la condición y/o apariencia estética se selecciona del grupo que consiste de: reducir los signos dermatológicos del envejecimiento cronológico, foto-envejecimiento, envejecimiento hormonal y/o envejecimiento actínico; prevenir y/o reducir la apariencia de las líneas y/o arrugas; reducir la perceptibilidad de las líneas de expresión y arrugas, arrugas faciales en el cuello, frente, arrugas perpendiculares entre los ojos, arrugas horizontales encima de los ojos y alrededor de la boca, líneas de marioneta y particularmente arrugas profundas o pliegues; prevenir, reducir y/o disminuir la apariencia y/o profundidad de las líneas y/o arrugas; mejorar la apariencia de las líneas suborbitales y/o líneas periorbitales; reducir la apariencia de las patas de gallo; rejuvenecer y/o revitalizar la piel, particularmente la piel envejecida; reducir la fragilidad de la piel; prevenir y/o invertir la pérdida de glicosaminoglicanos y/o colágeno; aminorar los efectos del desequilibrio de estrógeno; prevenir la atrofia de la piel; prevenir, reducir y/o tratar la hiperpigmentación; minimizar la descoloración de la piel; mejorar el tono de la piel, resplandor, claridad y/o tersura; prevenir, reducir y/o aminorar la flacidez de la piel; mejorar la firmeza de la piel, hinchabilidad, flexibilidad y/o suavidad; mejorar la producción de procolágeno y/o colágeno; mejora la textura de la piel y/o promover la retexturización; mejorar la reparación y/o función de la barrera de la piel; mejora la apariencia de los contornos de la piel; restaurar el brillo y/o luminosidad de la piel; minimizar los signos dermatológicos de fatiga y/o estrés; resistir el estrés ambiental; reponer los ingredientes en la piel disminuidos por el envejecimiento y/o menopausia; mejorar la comunicación entre las células de la piel; incrementar la proliferación y/o multiplicación celular; incrementar el metabolismo celular de la piel disminuido por el envejecimiento y/o menopausia; retardar el envejecimiento celular; mejorar la hidratación de la piel; aumentar el grosor de la piel; incrementar la elasticidad y/o resistencia de la piel; aumentar la exfoliación; mejora la microcirculación; disminuir y/o prevenir la formulación celulitis; y cualquiera de las combinaciones de los mismos.

Sin desear que sea limitada por cualquier teoría particular,, se cree que las composiciones de la presente invención aumentan y mejoran la apariencia estética de la piel mediante la estimulación de colágeno y/o al mejorar la adhesión de célula a célula entre los queratinocitos a través de la estimulación de Desmogleínas .

La composición será típicamente aplicada a la piel una, dos o tres veces al día durante el tiempo que sea necesario para lograr resultados anti-envejecimiento deseados. El régimen de tratamiento puede comprender la aplicación diaria durante por lo menos una semana, por lo menos dos semanas, por lo menos cuatro semanas, por lo menos ocho semanas o por lo menos doce semanas. Los regímenes de tratamiento crónico también, son contemplados.

El componente activo de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida tópicamente se aplica a un "individuo en necesidad del mismo", por lo que se entiende que un individuo representa los beneficios de reducir los signos visibles del daño o envejecimiento de. la piel. En una modalidad específica, se proporciona el componente de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida en un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente, fisiológicamente, cosméticamente y dermatológicamente aceptable, donde la composición tópicamente se aplica a una área afectada de la piel y se deja permanecer en el área afectada en una cantidad efectiva para mejorar la condición y apariencia estético de la piel.

En una modalidad, los métodos para tratar líneas de expresión y arrugas comprenden tópicamente aplicar las composiciones de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidi-nil) -2-piperazina carboxamida inventiva para la piel de un individuo en necesidad de los mismos, por ejemplo, tópicamente la aplicación directamente a la líneas de expresión y/o arrugas en una cantidad y durante un tiempo suficiente para reducir la severidad de las líneas de expresión y/o arrugas o para prevenir o inhibir la formación de nuevas líneas de expresión y/o arrugas. El efecto de una composición en la formación o apariencia de líneas de expresión y arrugas se pueden evaluar cualitativamente, por ejemplo, mediante inspección visual o cuantitativamente, por ejemplo, mediante mediciones microscópicas o de computadora asistida de morfología de arrugas (por ejemplo, el número, profundidad, longitud, área, volumen y/o ancho de las arrugas por área unitaria de la piel) . Esta modalidad incluye el tratamiento de arrugas sobre la piel de las manos, brazos, piernas, cuello, pecho y cara, incluyendo la frente.

También es contemplado que las composiciones de la invención serán útiles para tratar piel delgada al aplicar tópicamente la composición a la piel delgada de un individuo en necesidad de la misma. La "piel delgada" se propone incluir piel que se adelgaza debido al envejecimiento cronológico, menopausia o foto-daño. En algunas modalidades, el tratamiento es para la piel delgada en hombres, mientras que en otras modalidades la piel delgada se trata en mujeres, pre-menopáusicas o post-menopáusicas , como se cree que la piel se adelgaza diferentemente con la edad en hombres y mujeres y en particular en mujeres en diferentes etapas de la vida .

El método de la invención se puede emplear profilácticamente para prevenir el envejecimiento incluido en pacientes que no han manifestado signos de envejecimiento de la piel, mucho más comúnmente en individuos menores de 25 años de edad. El método también puede invertir o tratar signos de envejecimiento una vez manifestados como es común en pacientes de más 25 años de edad.

EJEMPLOS 1. Ejemplo 1: Estimulación de Colágeno I Los fibroblastos dérmicos humanos (Cascade Biologies) se cultivaron en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades en medio de crecimiento (DMEM, FBS al 5%, L-Glut al 1% y antibióticos al 1%) y se incubaron durante 24 horas a 37 °C. Las células luego se trataron con activo de prueba diluido en medio de crecimiento y se incubaron durante 48 horas a 37 °C, después de lo cual el medio de cultivo se recolectó y se analizó por la presencia de procolágeno 1.

I Los niveles de procolágeno 1 se analizaron utilizando un equipo ELISA de Takara (Procolágeno Type-1 C-Peptide EIA Kit, Takara Bio Inc.) como por instrucciones del fabricante. Los fibroblastos tratados con 5 pg/ml de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida mostraron un incremento del 75.4% en la síntesis de colágeno comparado al control . 2. Ejemplo 2: Estimulación de Desmogleinas Los queratinocitos humanos normales se cultivaron en placas tratadas de cultivo de tejido de 96 cavidades en medio Epilife con suplementos de crecimiento (Cascade Biologies Inc.). Las células se trataron con material de prueba o un control de vehículo de sulfóxido de dimetilo diluido en medio de crecimiento durante 24 horas en un incubador humidificado 37 °C con C02 al 10%. Después de la incubación, el medio de crecimiento de cada placa se removió y 100 µ? de solución reguladora de lisis se adicionó a cada una de las cavidades y se colocó en el incubador humidificado 37 °C con C02 al 10% durante 30 minutos. Al final del periodo de incubación, las cavidades se recolectaron en placas congeladoras y se colocaron en un congelador a -80°C, hasta el análisis. Los cambios en mRNA para Desmogleina 3 (DSG3) después del tratamiento se analizaron . utilizando el ensayo multiplex Panomics Quantigene que emplea tecnología de DNA ramificada. El incremento (%) en mRNA para cada punto final se calculó al comparar los resultados de prueba del extracto al control.

Los queratinocitos tratados con 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamidas a una concentración de 0.0005% mostró un incremento de 95% en la expresión de Desmogleina 1 después de 24 horas. El efecto observado fue un promedio de tres muestras analizadas y fue estadísticamente significante a p< 0.05. El tratamiento con 0.00005% del material de prueba no mostró un incremento estadísticamente significante en la expresión de Desmogleina 1. 3. Ejemplo 3: Estimulación de la Producción de Dermatopontina Los fibroblastos dérmicos humanos normales se cultivaron en placas tratadas de cultivo de tejido de 96 cavidades, que contienen medio de cultivo apropiado. Las células se trataron con material de prueba de 1-aroil-N- (2- ???-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida, diluidas en medio de crecimiento, durante 24 horas en un incubador humidificado 37°C con C02 al 10%. Después de la incubación, el medio de crecimiento cada placa se removió y 100 µ? de solución reguladora de lisis se adicionó a las cavidades y se colocó en un incubador a 37 °C con C02 al 10% durante minutos. Al final de la incubación, las cavidades se recolectaron en placas congeladoras y se colocaron en un congelador a -80°C, hasta el análisis. Los cambios en mRNA para Dermatopontina después del tratamiento se analizaron utilizando el ensayo multiplex Panomics Quantigene que emplea una tecnología de DNA ramificada. El por ciento de incremento en mRNA para MT2A se calculó al comparar los resultados de prueba con aquellos del control de vehículo. Los fibroblastos tratados con 0.0005% o 0.00005% de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida mostraron una estimulación al 62% y 43% en niveles de mRNA para Dermatopontina respectivamente. Todos los resultados reportados son estadísticamente significantes a p< 0.05. 4. Ejemplo 4: Formulaciones representativas Las formulaciones representativas de los productos del cuidado de la piel que comprenden cantidades efectivas del agente activo de 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1.

Las Fórmulas 1-4 tópicamente se aplican a la piel, incluyendo la piel de la cara, para prevenir, tratar y/o reducir los signos de foto-envejecimiento y/o envejecimiento intrínseco, tales como líneas de expresión y arrugas. Las fórmulas tópicamente se aplican a la piel durante una cantidad de tiempo suficiente para proporcionar una reducción clínicamente medible en uno o más signos del envejecimiento de la piel, que típicamente implican el tratamiento diario una vez, dos veces o tres veces durante una, dos o tres semanas hasta aproximadamente ocho semanas o más, incluyendo el tratamiento crónico. 5. Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto Representativo La síntesis de una 1-aroil-N- ( 2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida representativa de ácido 2-carboxílico de pirazina después se muestra en el esquema enseguida. La Tabla 2 muestra el rendimiento del proceso. El proceso es bien optimizado hasta la etapa 4 en una escala de 2-3 kg. Las etapas 5, 6, 7 y 8 se optimizan en una escala de 350 g.

Tabla 2 ' JL 1 LEstas etapas se realizaron en una escala de >2 Kg . Etapa 5 a 7 se realizaron en una escala de >350 g 3Etapa 8 se realizó en una escala de 50 g.

Síntesis del compuesto 1 Al metanol pre-enfriado (24900 raL, 3 Volúmenes) se adicionó NaOMe (3683 g, 68.2 mol. 1.8 equivalentes) a -5 a 0°C (la temperatura se elevó de -5 a 25°C) . A esta solución de clorhidrato de éster metílico de L-ornitina (8300 g) en metanol (41500 mL, 5 Volúmenes) se adicionó manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se monitoreó mediante XH NMR. Después de la terminación de la reacción, como es indicado mediante 1H NMR, MTBE (50000 mL, 6 Volúmenes) se adicionó a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La suspensión se agitó durante 30 min y se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con MTBE al 50% en MeOH (2 x 2000 mL) . El filtrado se concentró bajo bajo vacío (1 mm) , conservando la temperatura del baño a 30-35°C para proporcionar una masa sólida que se destiló azeotrópicamente con THF (2 x 2000 mL) . El producto deseado salió como sólidos de color amarillo pálido (4320 g, 100%) y el producto final se caracterizó mediante 1H NMR, que fue consistente sin mayores impurezas.

Síntesis del compuesto 5 A un matraz RB de 3 cuellos, de 5-L, se adicionó metanol (1800 mL) a RT . El compuesto 2 (300 g, 1.369 mol, 1.0 equivalentes) se cargó a RT. La mezcla de reacción se enfrió a -2°C y se adicionó solución de NaOMe al 25% en peso en metanol (532.3 mL, 2.46 mol, 1.8 equivalentes) al mantener la temperatura a -5 a -2°C (tiempo de adición 1 h) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -5 a -2°C y se monitoreó mediante H NMR. Se adicionó MTBE (1800 mL, 6 volúmenes) manteniendo la temperatura a 5-10°C y se agitó durante 30 min . La suspensión se filtró sobre una almohadilla de celite (la filtración fue lenta y tomó 1 h) . El volumen total del filtrado fue 3600 mL, el cual se concentró a 300 mL bajo presión reducida (rotavapor, temperatura del baño 30°C) . Esta solución se llevó a cabo con la reacción de formación de sal.

A un matraz RB de 3 cuellos, de 5-L se adicionó N-metil-2-pirolidinona (NMP, 1200 mL, 7 volúmenes) a RT . El compuesto 4 (169.86 g, 1.369 mol, 1 equivalentes) se cargó a RT. El compuesto 4 fue parcialmente soluble a RT y de esta manera se calentó a 40-45°C para dar una solución clara. El compuesto 3 (volumen de 300 mL) a 30 °C durante 15 min y una exoterma se observó (de 30°C a 44°C). La suspensión se agitó durante 3 h a RT y se adicionó MTBE (2000 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C durante 30 min y se filtró. Los sólidos se suspendieron en MTBE (2000 mL) y se agitaron durante 15 min a RT . La suspensión se filtró y se secó bajo vació para proporcionar el compuesto 7 como un sólido blanco (240 g, 86%) . 1H NMR de la sal aislada mostró una relación 58:42 de amina (3) y ácido (4).

Síntesis del compuesto 6 Un reactor enchaquetado de 100-L se cargó con 1-metil-2-pirrolidinona (22 L) a RT . El compuesto 5 (2.7 Kg, 11.34 mol, 1 equivalente) se cargó luego se adicionó HOBt (345 g, 2.25 mol, 0.2 equivalentes) seguido por EDC-HC1 (2.7 Kg, 14.0 mol, 1.25 equivalentes) porción a porción manteniendo la temperatura a RT (algo de exoterma se observó, la temperatura se elevó de 25°C a 30°C) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 h y se monitoreó mediante la HPLC y ELSD. Ninguno de los materiales de agitación se observaron. MeOH (5.4 L) seguido por MTBE (21 L) se adicionaron a RT y se agitaron durante 30 min manteniendo la temperatura a 5-10°C. Los sólidos se filtraron y se lavaron con MTBE (12 L) . El producto se secó en un horno al vacio. Síntesis del compuesto 7 N- (2-Oxopiperidin-3-il ) pirazin-2-carboxamida ( 5 ) (2.6 Kg, pureza al 99% mediante HPLC) y Pd (OH)2 (520 g) se cargaron a un reactor de 50-L y se adicionó etanol (39 L, 1.5 volúmenes) . La mezcla se purgó con nitrógeno dos veces y se dejó agitar a 70°C bajo atmósfera de hidrógeno (80 psi) durante 12 h. El análisis de TLC (MeOH/acetato de etilo 50:50) mostró la formación del producto (ningún material de partida) . La mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con EtOH/CH2Cl2 (50:50) (2 x 19.5 L) . El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se obtuvo como un liquido espeso. A este se adicionó cloruro de metileno (10 volúmenes) y se cambió el etanol residual bajo presión reducida a 45°C. Se adicionó cloruro de metileno (2 x 5 volúmenes) y se cambió el solvente residual bajo presión reducida a 45°C. El producto se obtuvo como sólidos de color blanquecinos (2.85 kg) . 1HNMR fue consistente y mostró etanol al 4% y pureza al 94% mediante ELSD. El producto luego se puede secar.

Síntesis del compuesto 8 La síntesis del compuesto 8 se realizó en escala de 350.0 g (6) .

Tabla 3 xno aislado; el rendimiento se determinó de LOD de una alícuota A una solución del compuesto 6 (350 g, 1.0 equivalentes) en metanol (1.0 volúmenes) y cloruro de metileno (14 volúmenes) se adicionó una solución de (Boc)20 (0.9 equivalentes) en CH2C12 (5 volúmenes) gota a gota durante 6 h a 0-5°C. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC y ELSD. Después de la terminación de la adición ningún material de partida se observó. A la mezcla de reacción se adicionó solución de salmuera (400 mL, 5 volúmenes) y se agitó durante 15 minutos luego se separó la capa acuosa y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 500 mL) . Se adicionó solución de ácido cítrico al 15% (7 volúmenes) y se agitó durante 15 minutos. La capa acuosa se separó y se basificó con solución de NaOH 3 N (5 volúmenes) luego se extrajo con cloruro de metileno (30 volúmenes). La fase orgánica se lavó con salmuera (750 mL) , se concentró aproximadamente a 10 volúmenes y la solución (KF 0.1%) se tomó en la siguiente etapa. El rendimiento de 8 se determinó que es 51.5% basado en el análisis de LOD de la alícuota pequeña. La protección de mono Boc también se puede optimizar en agua.

Síntesis del compuesto 9 Tabla 4 Entrada Escala Condiciones Rendimiento Comentarios (8) 1 260 g1 8 (1.0 equivalentes, 366 g Pureza de solución de la etapa (asumido que HPLC; 91% previa) , cloruro de 4- es (AUC) metoxibenzoilo (1.0 cuantitativo) mediante equivalentes), Et3N(2.0 HPLC equivalentes), CH2C12 (10 volúmenes ) no aislado; solución tomada de la etapa previa en esta etapa; el rendimiento se determinó de LOD de una alícuota ? una solución del compuesto 8 en cloruro de metileno se adicionó Et3N (2.0 equivalentes) y la mezcla se agitó a 0-5°C durante 10 minutos luego se adicionó cloruro de 4-metoxibenzoilo gota a gota durante 30 min. El progreso de la reacción se monitoreó mediante la TLC y después de 1 h ningún material de partida se observó. A la mezcla de reacción se adicionó solución de ácido cítrico al 15% (5 volúmenes) y se separó la capa orgánica lavada con solución de NaOH 1 N (5 volúmenes). La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a aproximadamente 2 volúmenes y luego se adicionó 5 volúmenes de IPAc. La solución se concentró nuevamente a aproximadamente 2 volúmenes (una muestra se presentó por el análisis OVI) . Finalmente la solución clara (presentada por el análisis KF) se diluyó con 3 volúmenes de IPAc (total de 5 volúmenes, 1.75 L) y se tomó en la siguiente etapa. El rendimiento de la solución se asumió que es cuantitativo .

Síntesis del compuesto 10 Tabla 5 Entrada Escala Condiciones Rendimiento Comentarios (9) 1 366 g1 9 (1.0 equivalentes, 510 g2 Aislado como solución en IPAc de la (-90%, 93% sal de HC1 etapa previa) , HC1 5M en (AUC) (el dioxano (2.5 equivalentes mediante aislamiento HPLC) puede ser manejado bajo nitrógeno ) 1Rendimiento crudo de la etapa previa se determinó de LOD de solución de la etapa de protección de Boc 2Contiene 40% de IPAc, secado en el progreso. La pureza se puede mejorar utilizando la suspensión de EtOAc caliente.

A una solución del compuesto 9 de la etapa previa se adicionó HC1 5 M en dioxano (2.5 equivalentes) lentamente a 10°C y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El progreso de la reacción se monitoreó mediante la TLC y HPLC y se mostró el material de partida al 11% mediante la HPLC (la mezcla de reacción fue una suspensión y el análisis no puede ser exacto) . La mezcla se diluyó con 2 volúmenes de EPAc y se agitó durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con IPAc. Peso húmedo: 515 g (contiene 40% de IPAc mediante el análisis de NMR) . Rendimiento: 50% durante 3 etapas (protección Boc, benzoilación y desprotección). Síntesis de 11 (una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida) Síntesis de una 1-aroil-N- ( 2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida representativa se realizó en una escala de 45.0 g Tabla 6 A una solución del compuesto 10 (45.0' g de base libre, 0.125 mol, 1.0 equivalentes) en diclorometano (10 volúmenes) se adicionó trietilamina (25.4 g, 0.25 mol, 2.0 equivalentes) y se agitó la mezcla de reacción a 0-5°C durante 10 minutos, luego se adicionó cloruro de mesilo (1.1 equivalentes) gota a gota. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h (el progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC y HPLC) . La reacción se consideró que es completada cuando el material de partida <2% se mantuvo. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución de bicarbonato saturado (225 mL, 5 volúmenes) y se diluyó con 200 mL de diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con HC1 1 N, se secó y se concentró para dar el compuesto 11 (una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida) (40.0 g, 73%) como un sólido de color blanquecino. 1ti NMR fue consistente y la pureza al 95.5% se determinó mediante la HPLC. Una sal de HC1 del compuesto 10 se puede utilizar en una reacción a escala.

Todas las referencias que incluyen las solicitudes de patente y publicaciones citadas aquí son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos al mismo grado como si cada publicación o patente o solicitud de patente individual se indicara específicamente e individualmente que es incorporada por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de esta invención sin apartarse del espíritu y alcance, como será evidente para aquellos expertos en la técnica. Las modalidades específicas descritas en la presente se ofrecen a manera de ejemplo solamente y la invención no va a ser limitada solamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los cuales tales reivindicaciones son tituladas .

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un método para proporcionar un beneficio a la piel humana, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la piel de un individuo en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una 1-aroil-N- ( 2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida o una sal cosméticamente aceptable de la misma en un vehículo cosméticamente aceptable.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la l-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida tiene la estructura de la fórmula I: donde Ri, R2, R3, R4, 5, R6 y 7 son independientemente hidrógeno o un grupo -R9-R10; R9 representa, independientemente en cada ocurrencia, un enlace; un radical de hidrocarburo de C1-C20 alifático; un radical de hidrocarburo aromático de C1-C20 o un radical heteroarilo de C1-C20; Rio se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno; -F; -Cl; -Br; -I; -OH, -OR; -NH2; -NHR; -N(R)2; -N(R)3+; -N (R) -OH; -N(?0) (R)2; -0-N (R) 2; -N (R)-0-R; -N (R) -N(R)2; -C=N-R; -N=C(R)2; -C=N-N(R)2; -C (=NR) -N (R) 2; -SH; -SR; -CN; -NC; -CHO; -C02H; -C02"; -C02R; -(C=0)-S-R; -0-(C=0)-H; -0-(C=0)-R; -S-(C=0)-R; -(C=0)-NH2; - (C=0) -N (R) 2; - (C=0) -NHNH2; -0- (C=0) -NHNH2; -(C=S)-NH2; - ( C=S ) -N ( R) 2 ; -N ( R) -CHO; -N (R) - (C=0) -R; - (C=NR) -0-R; -0- (C=NR) -R, -SCN; -NCS; -NSO; -SSR; -N (R) -C (=0) - (R) 2; -N (R) -C (=S) -N (R) 2; -S02-R; -0-S(=0)2-R; -S(=0)2-OR; -N(R)-S02-R; -S02-N(R)2; -0-S03"; -0-S(=0)2-OR; -0-S(=0)-OR; -0-S(=0)-R; -S(=0)-OR; -S(=0)-R; -NO; -N02; -NO3; -0-NO; -0-N02; -N3; -N2-R; -N(C2H4); -Si(-R)3; -CF3; -O-CF3; -(C=0)-R; -PR2; -0-P (=0) (OR) 2 -P (=0) (OR) 2 ; =0; =S; =NR; un radical de hidrocarburo de Ci-C20 alifático; un radical de hidrocarburo aromático de Ci~C2o; o un radical heteroarilo de Ci-C20; donde R es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno o un radical de hidrocarburo de Ci-C20 saturado, parcialmente saturado o aromático o derivado halogenado de los mismos; donde R1-5 junto con el anillo de fenilo al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo heteroarilo de cinco miembros o seis miembros sustituido, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0, S en el anillo; y donde cualquier de dos grupos adyacentes Ri, R2, R3, R4 y R5 pueden, junto con el anillo de fenilo al cual están unidos, forman un anillo alifático o aromático de cinco miembros o seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rio y opcionalmente que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N, S en el anillo.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri, R2, ¾ y R5 representan hidrógeno .

4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 representa un grupo -OR.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 representa -OCH3.

6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 y Rs representan hidrógeno.

7. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es un grupo - (C=0) -R, donde R se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, toluilo o bencilo .

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R6 es un grupo - (C=0) - (C6H5) .

9. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es un grupo -SO2-R, donde R se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, toluilo o bencilo.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, donde Rs es un grupo -S02-CH3.

11. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el beneficio a la piel se selecciona del grupo que consiste de: (a) tratamiento, reducción y/o prevención de lineas de expresión o arrugas, (b) reducción del tamaño del poro de la piel, (c) mejoramiento en la espesura, hinchabilidad y/o tersura de la piel; (d) mejoramiento en la flexibilidad y/o suavidad de la piel; (e) mejoramiento en el tono, resplandor y/o claridad de la piel; (f) mejoramiento en la producción de procolágeno y/o colágeno; (g) mejoramiento en el mantenimiento y remodelación de elastina; (h) mejoramiento en la textura y/o promoción de la piel de la retexturización; (i) mejoramiento en la reparación y/o función de la barrera de la piel; (j) mejoramiento en apariencia de los contornos de la piel; (k) restauración del brillo y/o luminosidad de la piel; (1) reposición de nutrientes y/o constituyentes esenciales en la piel; (m) mejoramiento de la apariencia disminuida de la piel mediante la menopausia; (n) mejoramiento en la hidratacion de la piel; (o) incremento en la elasticidad y/o resistencia de la piel; (p) tratamiento, reducción y/o prevención de la flacidez de la piel.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el beneficio a la piel es el tratamiento, reducción y/o prevención de las lineas de expresión o arrugas.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el beneficio a la piel es el tratamiento, reducción y/o prevención de la flacidez de la piel .

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la 1-aroil-N- ( 2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida tiene la estructura: o una sal cosméticamente aceptable de la misma.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida tiene la estructura: o una sal cosméticamente aceptable de la misma.

16. Un método para tratar arrugas y/o líneas de expresión, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la arruga y/o linea de expresión sobre la piel de un individuo en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida o una sal cosméticamente aceptable de la misma en un vehículo cosméticamente aceptable durante un tiempo suficiente para reducir la severidad de las arrugas de las líneas de expresión.

17. Una composición cosmética, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 25% en peso de una 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil) -2-piperazina carboxamida en un vehículo cosméticamente aceptable.

18. La composición cosmética de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el vehículo cosméticamente aceptable comprende una emulsión de agua en aceite o aceite en agua.

19. La composición cosmética de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la 1-aroil-N- (2-oxo- 3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida tiene la estructura: o una sal cosméticamente aceptable de la misma.

20. La composición cosmética de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la 1-aroil-N- (2-oxo-3-piperidinil ) -2-piperazina carboxamida tiene la estructura: o una sal cosméticamente aceptable de la misma.