TWI435843B - 奈米顆粒的製造方法 - Google Patents

Description

奈米顆粒的製造方法

本發明是有關於一種奈米顆粒的製造方法，且特別是關於一種環狀奈米顆粒的製造方法。

在各類產業相關產品不斷地朝向高精密度發展的趨勢下，尺寸微小的奈米顆粒儼然成為極富發展潛力的材料。因此，自從奈米顆粒相關技術被推出之後，各類產業都在嘗試找出奈米級顆粒的特性在其所屬領域中可應用的範疇。奈米顆粒依其材質可分成金屬以及介電質材質的奈米顆粒，其中又以金屬材質的奈米顆粒具有可誘導局域表面電漿子共振(localized surface plasmon resonance,LSPR)的特性，而備受生物醫學領域的關注。

一般而言，金屬奈米顆粒依其形狀可分成球狀奈米顆粒(nanosphere)、柱狀奈米顆粒(nanorod)、殼狀奈米顆粒(nanoshell)、環狀奈米顆粒(nano-ring)以及籠狀奈米顆粒(nanocage)等，其中又以環狀奈米顆粒之局域表面電漿子共振之波長位置位於較長之波長範圍，而具有較廣泛之醫療用途。尤其，環狀金奈米顆粒之局域表面電漿子共振波長可推長至1300奈米左右，此乃光可穿透生物體最深之波長，其於生物醫學上之用途格外寬廣。

目前，環狀奈米顆粒的製造方法例如包括以下步驟。首先，在基板上吸附多個塑膠質奈米小球。接著，沉積一層金屬材料，並藉由一反應離子蝕刻(Reactive Ion Etching,RIE)步驟，經離子轟擊，使金屬材料濺起而附著於塑膠質奈米小球的側壁。接著，移除塑膠質奈米小球以形成多個環狀奈米顆粒。在此種製造方法中，塑膠質奈米小球的尺寸會直接影響環狀奈米顆粒的尺寸。由於環狀奈米顆粒的尺寸會影響局域表面電漿子共振之波長位置，因此各塑膠質奈米小球之尺寸需要被精確地掌控。然而，在奈米等級下，現階段的技術並無法精確地控制各個塑膠質奈米小球的尺寸。在塑膠質奈米小球尺寸不均勻的情況下，後續成形於此些塑膠質奈米小球的環狀奈米顆粒的尺寸均勻度亦會受到影響，進而影響了奈米顆粒之局域表面電漿子共振之波長範圍(例如是局域表面電漿子共振之波長分佈範圍太大)。

本發明提供一種奈米顆粒的製造方法，其所製造出之奈米顆粒具有好的尺寸均勻度。

本發明提供一種奈米顆粒的製造方法，其包括以下步驟。提供一基板，其中基板的一側有多個柱狀體，且各柱狀體具有一側壁。形成多個環狀結構，且各環狀結構之一內壁環繞各柱狀體的側壁。移除各柱狀體的一部份，以使各柱狀體的高度下降，並暴露出各環狀結構對應各柱狀體之部分的內壁。使環狀結構完全脫離柱狀體，以形成多個奈米顆粒。

在本發明之一實施例中，前述之柱狀體的製造方法包括奈米壓印。

在本發明之一實施例中，前述之環狀結構的材質為金屬。

在本發明之一實施例中，前述之奈米顆粒的製造方法，其中在形成環狀結構之前更包括改變各柱狀體之直徑、高度或其組合。

在本發明之一實施例中，前述改變各柱狀體之直徑、高度或其組合的方法包括進行一反應離子蝕刻步驟或以光化學方法，例如紫外光照射臭氧產生自由基來形成蝕刻效果。

在本發明之一實施例中，前述之反應離子蝕刻步驟中使用之氣體包括氧氣、四氟化碳或六氟化硫。

在本發明之一實施例中，前述形成環狀結構的方法包括以下步驟。以一金屬材料覆蓋基板以及各柱狀體之一頂面。進行一離子轟擊步驟，以使金屬材料濺起而附著於各柱狀體的側壁，並形成環狀結構。

在本發明之一實施例中，前述之奈米顆粒的製造方法，其中在進行離子轟擊步驟時，會同時移除覆蓋在柱狀體之頂面上的金屬材料。在本發明之一實施例中，前述之離子轟擊步驟包括一反應離子蝕刻步驟或一離子薄化(Ion milling)步驟。

在本發明之一實施例中，前述之反應離子蝕刻步驟中使用之氣體包括三氟甲烷、氬氣、氧氣、四氟化碳或六氟化硫。

在本發明之一實施例中，前述移除各柱狀體的部份的方法包括進行一反應離子蝕刻步驟或以紫外光照射臭氧產生自由基來形成蝕刻效果。

在本發明之一實施例中，前述反應離子蝕刻步驟中使用之氣體包括氧氣、四氟化碳或六氟化硫。

在本發明之一實施例中，前述使環狀結構完全脫離柱狀體的方法包括進行一超音波震盪(sonication)步驟。

在本發明之一實施例中，前述之奈米顆粒的製造方法，其中在使環狀結構完全脫離柱狀體之前，更包括對環狀結構進行一表面改質步驟。

在本發明之一實施例中，前述之表面改質步驟包括使環狀結構與多個抗體連接。

基於上述，本發明可藉由奈米顆粒環繞柱狀體，因而利用柱狀體的尺寸來控制奈米顆粒的尺寸，藉此製造出具有好的尺寸均勻度的奈米顆粒。在一些實施例中，藉由在基板上對奈米顆粒進行表面改質，可以提升表面改質奈米顆粒之產率。

為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。

圖1A至圖1E為本發明一實施例之奈米顆粒的製造流程的剖面示意圖。請參照圖1A，首先，提供一基板110，其中基板110的一側有多個柱狀體112，且各柱狀體112具有一側壁S。基板110的材質可以是塑膠、玻璃、矽質或是任何合適的材料。在本實施例中，基板110的材質例如是塑膠，而柱狀體112的製造方法例如是藉由奈米壓印，將形成有凹凸圖案的奈米壓印鑄模M以按壓的方式轉印凹凸圖案至基板110上，進而形成多個柱狀體112。在其他實施例中，基板的材質亦可以是矽質，而基板上的柱狀體可以是透過蝕刻、雷射加工或其他合適的方法而形成。此外，柱狀體112的形狀例如是圓柱體，且柱狀體112具有一高度H0以及一直徑D0。

請參照圖1B以及圖1C，接著，形成多個環狀結構R，且各環狀結構R之一內壁I環繞各柱狀體112的側壁S。在本實施例中，如圖1B所示，形成多個環狀結構R的方法例如是以一金屬材料120覆蓋基板110以及各柱狀體112之一頂面T。此金屬材料120可以是金、銀、銅或鎳，且金屬材料120較佳是金。

接著，如圖1C所示，進行一離子轟擊步驟S1，以移除覆蓋在柱狀體112之頂面T上的金屬材料120，並同時使位於相鄰兩柱狀體112間之金屬材料120濺起並附著於各柱狀體112的側壁S，而形成環狀結構R。此時，環狀結構R之內徑DR實質上等於柱狀體112之直徑D0，而環狀結構R之高度HR實質上等於柱狀體112之高度H0。然而，在實際製程中，環狀結構R之內徑DR以及高度HR會隨製程參數以及製程變異而有所影響。舉例而言，離子轟擊步驟S1的時間會影響環狀結構R的高度HR。

此外，上述之離子轟擊步驟S1可以是反應離子蝕刻步驟或離子薄化步驟。在本實施例中，離子轟擊步驟S1例如是使用三氟甲烷電漿之反應離子蝕刻步驟。在其他實施例中，反應離子蝕刻步驟中使用之氣體亦可以是氬氣、氧氣、四氟化碳或六氟化硫。

請參照圖1D，移除各柱狀體112的一第一部份112a，以使各柱狀體112的高度H0下降，並暴露出各環狀結構R對應各柱狀體112之第一部份112a的內壁I。移除各柱狀體112的第一部份112a的方法可以是進行一反應離子蝕刻步驟或以紫外光照射臭氧產生自由基來形成蝕刻效果。在本實施例中，移除各柱狀體112的第一部份112a的方法例如是藉由氧電漿(O₂ plasma)之反應離子蝕刻步驟S2。在其他實施例中，反應離子蝕刻步驟中使用之氣體亦可以是四氟化碳或六氟化硫。

要說明的是，在進行氧電漿之反應離子蝕刻步驟S2時，除了會移除各柱狀體112的第一部份112a，而使各柱狀體112的高度H0下降外，亦會移除基板110的多個第一部份110a，而使剩餘之基板110b具有不同於基板110之表面結構。在本實施例中，在各柱狀體112下降的高度Hd不超過各柱狀體112的高度H0下，各環狀結構R之部份的底部或內壁I仍固定附著於剩餘之柱狀體112b上，但本發明不以此為限。在其他實施例中，各柱狀體112下降的高度Hd可超過各柱狀體112的高度H0，只要維持各環狀結構R之部份的底部或內壁I仍附著於剩餘之柱狀體112b上即可。

請參照圖1E，使環狀結構R完全脫離柱狀體112b，以形成多個奈米顆粒NP。在本實施例中，使環狀結構R完全脫離柱狀體112b的方法例如是進行一超音波震盪步驟。

值得一提的是，奈米顆粒NP的幾何結構(包括奈米顆粒NP之內徑以及高度)會影響奈米顆粒NP之局域表面電漿子共振之波長位置。在本實施例中，藉由調變柱狀體112之直徑D0以及柱狀體112之高度H0，可改變奈米顆粒NP的內徑(即為環狀結構R之內徑DR)以及奈米顆粒NP的高度(即為環狀結構R之高度HR)，進而改變局域表面電漿子共振之波長位置。針對柱狀體112之高度H0與局域表面電漿子共振之波長位置的關係，以下將以圖2進行說明。

圖2為高度不同之奈米顆粒的吸收頻譜曲線。請參照圖2，曲線Sa、Sb以及Sc是在具有相同直徑(140奈米)之柱狀體下所製作出之奈米顆粒的局域表面電漿子共振的特性曲線，其中在波長1050奈米至1350奈米間之三個吸收峰代表三種奈米顆粒之局域表面電漿子共振的主要特徵。三者不同之處在於用以製造奈米顆粒之柱狀體的高度，其中三者之柱狀體的高度分別為120奈米、90奈米以及55奈米。由圖2可知，藉由縮減柱狀體的高度來降低奈米顆粒的高度，可增加局域表面電漿子共振之波長。也就是說，藉由縮減柱狀體的高度，可製造出局域表面電漿子共振之波長較長之奈米顆粒，進而可應用於更深入人體組織的醫療用途中。而上述調變柱狀體的高度(或直徑或其組合)的方法可以是在形成環狀結構之前且在覆蓋金屬材料前(即圖1B之步驟前)，進一步地包括一反應離子蝕刻步驟或以紫外光照射臭氧產生自由基來形成蝕刻效果的步驟，以得到欲調變之高度與直徑。圖3為本發明一實施例之調變柱狀體的高度及直徑的示意圖，請參照圖3，在本實施例中，調變各柱狀體112之高度H0以及直徑D0的方法例如是藉由氧電漿之反應離子蝕刻步驟S3。在其他實施例中，反應離子蝕刻步驟中所使用之氣體亦可以是四氟化碳或六氟化硫。值得一提的是，藉由具有高度非等向性以及高蝕刻選擇比的反應離子蝕刻步驟S3調變柱狀體的高度、直徑或其組合，可使所製造出來的奈米環顆粒具有良好之尺寸的均勻度，進而可控制奈米顆粒之局域表面電漿子共振之波長。

另外，在使環狀結構完全脫離柱狀體之前(即圖1E之步驟前)，可進一步地對環狀結構進行一表面改質步驟。此處，表面改質可包括用於標靶成像(targeted imaging)或標靶熱療(targeted photothermal therapy)之生物分子鍵結(bio-conjugation)、用於細胞成像之螢光放射(fluorescence emission)、用於藥物傳遞(drug delivery)之表面改性(surface modification)以及用於磁操控(magnetic manipulation)之鐵磁性材料塗佈等。

以生物鍵結(bio-conjugation)為例，表面改質步驟例如是使圖1D中之環狀結構R與多個抗體(antibody)連接。具體而言，將圖1D中之基板110連同其上之環狀結構R一起浸置於一生物連結分子(biolinker)溶液中，以改變環狀結構R之表面特性，其中生物連結分子可以是16-巰基十六烷基酸(16-Mercapto-1-hexadecanoic acid)或12-巰基癸酸(12-Mercaptododecanoic acid)。在本實施例中，浸置的時間例如是20小時。接著，藉由清水的沖洗以移除殘留之生物連結分子。

接而，將基板110連同其上之環狀結構R浸置於一催化劑中，以做為生物連結分子與抗體連結的催化劑，其中催化劑例如是1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride,EDC)以及N-羥基硫代琥珀酰亞胺(N-hydroxysulfosuccinimide,Sulfo-NHS)與磷酸鹽緩衝液(Phosphate buffer saline,PBS)之混合液。在本實施例中，浸置的時間例如是30分鐘。接著，再加進抗體於所浸置之混合液中，並靜置24小時。其後，再次藉由清水的沖洗以移除殘留之抗體以及溶液。此時，環狀結構R之表面改質步驟即完成。最後，如圖4所示，可藉由圖1E之步驟，將進行過表面改質步驟之奈米顆粒NP’轉移至一水溶液400中。此時，可進一步於水溶液中加進防止奈米顆粒NP’聚集(aggregation)之分散劑(未繪示)，其中分散劑例如是α-甲氧基-ω-巰基聚乙二醇(α-methoxy-ω-mercapto-PEG,mPEG-SH)。

值得一提的是，上述完成表面改質步驟之奈米顆粒NP’可用於標靶熱療。具體而言，利用與奈米顆粒NP’連接之抗體附著於癌細胞上之抗原，並藉由一波長在奈米顆粒NP’之局域表面電漿子共振之波長附近的光源照射，可使奈米顆粒NP’表面的電子產生共振而強烈吸收入射光，進而產生熱能來消滅癌細胞。

此外，習知技術係於溶液內進行奈米顆粒之表面改質，在此過程中，奈米顆粒需要經由多次的超音波震盪步驟以避免奈米顆粒的聚集，以及多次的離心手續(centrifugal operations)以去除化學殘留物，這些步驟都將導致奈米顆粒的耗損，進而降低了奈米顆粒的產率。相較之下，本實施例之奈米顆粒NP’藉由環狀結構R固定於圖1D之剩餘之柱狀體112b上，在上述表面改質的過程中，可以不用為了避免奈米顆粒NP’的聚集而進行多次的超音波震盪步驟。此外，本實施例可藉由簡單的清水清洗步驟來去除化學殘留物。因此，本實施例之表面改質步驟不需要多次離心手續，可降低於表面改質的過程中奈米顆粒NP’的耗損，進而提升了奈米顆粒NP’的產率。

綜上所述，本發明可藉由調變柱狀體的尺寸來控制奈米顆粒的尺寸，進而製造出尺寸均勻度良好的奈米顆粒。在一些實施例中，藉由調變奈米顆粒的尺寸(包括高度、內徑等幾何參數)，可增大奈米顆粒之局域表面電漿子共振的波長，進而可應用於更深入人體組織的醫療用途中。此外，於表面改質的過程中，藉由奈米顆粒固定於基板之柱狀體上，可降低奈米顆粒的聚集問題，並容易去除化學殘留物，進而提升了奈米顆粒的產率。

雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，故本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

110、110b．．．基板

112、112b．．．柱狀體

110a、112a．．．第一部份

120．．．金屬材料

400．．．水溶液

M．．．奈米壓印鑄模

R．．．環狀結構

NP、NP’．．．奈米顆粒

S．．．側壁

I．．．內壁

T．．．頂面

H0、HR、Hd．．．高度

D0．．．直徑

DR．．．內徑

S1．．．離子轟擊步驟

S2、S3．．．反應離子蝕刻步驟

Sa、Sb、Sc．．．曲線

圖1A至圖1E為本發明一實施例之奈米顆粒的製造流程的剖面示意圖。

圖2為高度不同之奈米顆粒的吸收頻譜曲線。

圖3為本發明一實施例之調變柱狀體的高度及直徑的示意圖。

圖4為本發明一實施例之完成表面改質步驟之奈米顆粒溶液的示意圖。

110、110b．．．基板

112、112b．．．柱狀體

110a、112a．．．第一部份

R．．．環狀結構

S．．．側壁

I．．．內壁

H0、HR、Hd．．．高度

D0．．．直徑

DR．．．內徑

S2．．．反應離子蝕刻步驟

T．．．頂面

Claims (15)

1. 一種奈米顆粒的製造方法，包括：提供一基板，該基板的一側有多個柱狀體，且各該柱狀體具有一側壁；形成多個環狀結構，且各該環狀結構之一內壁環繞各該柱狀體的該側壁；移除各該柱狀體的一部份，以使各該柱狀體的高度下降，並暴露出各該環狀結構對應各該柱狀體之該部分的該內壁；以及使該些環狀結構完全脫離該些柱狀體，以形成多個奈米顆粒。
2. 如申請專利範圍第1項所述之奈米顆粒的製造方法，其中該些柱狀體的製造方法包括奈米壓印。
3. 如申請專利範圍第1項所述之奈米顆粒的製造方法，其中該些環狀結構的材質為金屬。
4. 如申請專利範圍第1項所述之奈米顆粒的製造方法，其中在形成該些環狀結構之前，更包括：改變各該柱狀體之直徑、高度或其組合。
5. 如申請專利範圍第4項所述之奈米顆粒的製造方法，其中改變各該柱狀體之直徑、高度或其組合的方法包括進行一反應離子蝕刻步驟或以紫外光照射臭氧產生自由基來形成蝕刻效果之步驟。
6. 如申請專利範圍第5項所述之奈米顆粒的製造方法，其中該反應離子蝕刻步驟中使用之氣體包括氧氣、四氟化碳或六氟化硫。
7. 如申請專利範圍第1項所述之奈米顆粒的製造方法，其中形成該些環狀結構的方法包括：以一金屬材料覆蓋該基板以及各該柱狀體之一頂面；以及進行一離子轟擊步驟，以使該金屬材料濺起並附著於各該柱狀體的該側壁，並形成該些環狀結構。
8. 如申請專利範圍第7項所述之奈米顆粒的製造方法，其中在進行該離子轟擊步驟時，會同時移除覆蓋在該柱狀體之該頂面上的該金屬材料。
9. 如申請專利範圍第7項所述之奈米顆粒的製造方法，其中該離子轟擊步驟包括一反應離子蝕刻步驟或一離子薄化步驟。
10. 如申請專利範圍第8項所述之奈米顆粒的製造方法，其中該反應離子蝕刻步驟中使用之氣體包括三氟甲烷、氬氣、氧氣、四氟化碳或六氟化硫。
11. 如申請專利範圍第1項所述之奈米顆粒的製造方法，其中移除各該柱狀體的該部份的方法包括進行一反應離子蝕刻步驟或以紫外光照射臭氧產生自由基來形成蝕刻效果之步驟。
12. 如申請專利範圍第11項所述之奈米顆粒的製造方法，其中該反應離子蝕刻步驟中使用之氣體包括氧氣、四氟化碳或六氟化硫。
13. 如申請專利範圍第1項所述之奈米顆粒的製造方法，其中使該些環狀結構完全脫離該些柱狀體的方法包括進行一超音波震盪步驟。
14. 如申請專利範圍第1項所述之奈米顆粒的製造方法，其中在使該些環狀結構完全脫離該些柱狀體之前，更包括對該些環狀結構進行一表面改質步驟。
15. 如申請專利範圍第14項所述之奈米顆粒的製造方法，其中該表面改質步驟包括使該些環狀結構與多個抗體連接。