TWI405779B - 兩性高分子及其形成方法與應用 - Google Patents

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兩性高分子及其形成方法與應用
本發明係關於一種兩性高分子，特別是關於一種酸酐的單聚合物或共聚合物所衍生的兩性高分子、及其形成方法與應用。
使奈米結構表面具有特定活性基團一直是業界與學界努力追求與重視的研發方向。藉由調整奈米粒子的材質、尺寸與形狀，可以賦予奈米粒子各種不同功能，例如：螢光(fluorescence)、磷光(phosphorescence)、光波吸收(optical absorption)、磁矩(magnetic moment)...等，上述之性質可以被其他技術所偵測，因而使奈米粒子應用領域甚廣，如半導體光學元件、觸媒、儲能材料、生物醫學材料等各方面。特別是在生醫應用方面，連結於奈米粒子表面的活性基團可鍵結特定的接受體，舉例來說，經寡聚核苷酸(oligonucleotides)、鏈抗生物素蛋白(streptavidin)或抗體修飾的金或半導體奈米粒子已成功地被運用於追蹤單一蛋白在活體細胞內的位置，而且能夠提供影像以便於使用者判讀。
目前使奈米結構表面具有特定活性基團最有效的方法是 包覆一層兩性高分子外殼於奈米結構表面，以導入各種特定活性基團至奈米結構表面，並且懸浮此複合奈米結構於水溶液中。藉由上述之包覆程序，使用者可以賦予不同材質的奈米結構(例如：螢光、磁性)相同的化學表面性質，而且，因為所包覆的兩性高分子外殼均勻，並不會使原本的奈米粒子產生尺寸變化不均的問題。然而，市面上所販售之兩性高分子外殼十分昂貴，無法滿足對各種特定團基的需求，品質也不穩定。有鑑於此，仍有必要發展新的兩性高分子，以廣泛應用於各種材質的奈米結構，並提供多種特定團基的選擇、簡單的製程、並降低其生產成本。
鑒於上述之發明背景中，為了符合產業上之利用性，本發明提供一種酸酐的單聚合物或共聚合物所衍生的兩性高分子、及其形成方法與應用。
本發明之一目的係提供一種具有上述兩性高分子之高分子微胞(micell)，其包含一高分子主鏈、至少一疏水性側鏈以及至少一親水性側鏈，上述之疏水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結，疏水性側鏈相互吸引並向內側聚集，以便於形成高分子微胞(micell)之一核心(core)。再者，上述之親水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結，親水性側鏈形成高分子微胞(micell)之 一外殼(shell)，以便於分散並穩定高分子微胞於外部水溶液中。
本發明之另一目的在於藉由導入特定基團至高分子微胞之外表面，例如：特定化學官能基、螢光分子、磁性分子、生物分子或是上述族群之任意結合。
本發明之又一目的在於藉由高分子外殼以導入上述特定基團至奈米/次奈米結構表面，藉此形成單一功能或多功能性之奈米/次奈米結構。據此，本發明能符合經濟上的效益與產業上的利用性。
根據以上所述之目的，本發明揭露一種兩性高分子，其包含一高分子主鏈、至少一疏水性側鏈以及至少一親水性側鏈，上述之疏水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結，且親水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結。上述之高分子主鏈係衍生自一酸酐的單聚合物或共聚合物(homopolymer or copolymer of anhydride)。此外，本發明亦揭露了具有上述兩性高分子的水溶性高分子微胞、其形成方法及其應用。
本發明在此所探討的方向為一種兩性高分子及其形成方法與應用。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領 域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
定義
於本發明中，“奈米/次奈米結構”係指奈米結構或次奈米結構，奈米結構尺寸範圍約為1至100nm，次奈米結構尺寸則小於1nm，其材質可以是有機物、無機物或金屬物。較佳者，其材質係為金屬、金屬氧化物或半導體奈米晶體(semiconductor nanocrystals)，此處之半導體奈米晶體與所謂的“量子點”(quantum dot)意義相同，皆為半導體材質所結晶形成的奈米粒子，例如：二六族化合物半導體、三五族化合物半導體、四四族化合物半導體與四六族化合物半導體，半導體奈米晶體的直徑十分微小，約在2至20奈米間。於本發明中，半導體奈米晶體呈現膠體特性，可以在連續界質中懸浮且不容易被過濾或沈澱。較佳者，半導體奈米晶體具有電致發光或光致發光性質。此外，本發明所提供之奈米/次奈米結構可藉由高分子外殼進一步改質以導入特定化學官能基、螢光分子、磁性分子、生物分子、藥物或是上述族群之任意結合。
於本發明中，“生物分子”(biological molecule)可以包含 單株抗體(monoclonal antibodies)、多株抗體(polyclonal antibodies)、核酸(nucleic acids)[包含單體態(monomeric)與寡聚態(oligomeric)]、蛋白質(proteins)、酵素(enzymes)、脂類(lipid)、多醣類(polysaccharides)、醣類(sugars)、胜肽(peptides)、多胜肽(polypeptides)與生質配體(bioligands)，例如：biotin。
於本發明中，“螢光分子”可以包含有機螢光染劑(organic dyes)、螢光蛋白(fluorescent proteins)、量子點(quantum dots)、鑭系元素的螯合物(Lanthanid Chelates)等。
於本發明中，“磁性分子”可以包含醫用顯影劑(contrast agent)例如Gadolinium，或順磁、超順磁材料(superparamagnetic iron oxide)。
於本發明中，”藥物”可以包含核醫藥物(Nuclear medical drugs)、干擾素(interferon)、心血管藥物(Cardiovascular drugs)、抗癌藥物(anti-cancer drugs)等。
本發明之第一實施例揭露一種兩性高分子，其包含一高分子主鏈、至少一疏水性側鏈以及至少一親水性側鏈，上述之疏水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結，且親水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結。上述之高分子主鏈係衍生自一酸酐的單聚合 物或共聚合物(homopolymer or copolymer of anhydride)，其分子量大於或等於1000，常見的高分子主鏈材料包含下列族群中之一者：聚馬來酸酐(poly(maleic anhydride))、聚(異丁烯-ALT-馬來酸酐)(poly(isobutylene-alt-maleic anhydride))、聚(馬來酐-ALT-1-十八碳烯)(Poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene))、聚(馬來酐-ALT-1-十四碳烯)(Poly(maleic anhydride-alt-1-tetradecene))、聚(乙烯-alt-馬來酸酐)(Poly(ethylene-alt-maleic anhydride))、聚乙烯接枝馬來酸酐(Polyethylene-graft-maleic anhydride)、聚異戊二烯-接枝-馬來酸酐(Polyisoprene-graft-maleic anhydride、聚丙烯接枝馬來酸酐(Polypropylene-graft-maleic anhydride)、聚(苯乙烯-co-顺丁烯酸酐)(Poly(styrene-co-maleic anhydride))、聚(甲基乙烯基醚-馬來酸酐)(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride))等。
於本實施例之一較佳範例中，上述之疏水性側鏈係藉由一疏水性分子與酸酐的單聚合物或共聚合物進行水合反應所形成，其中，疏水性分子包含一第一基團以便於與酸酐進行水合反應，以同時生成羧酸基團與醯胺鍵結。上述之第一基團包含下列族群中之一者：胺基、羥基與硫醇基。此外，上述之疏水性分子更包含一間隔物，且疏水性分子有兩種較佳結構如下：(1)參考第一A圖所示，間隔物鍵結有第一基團X；(2)參考第一B圖所示，間隔物本身具有第一基團X。當疏水性分子 係為第一種結構時，間隔物包含寡聚物或高分子(碳數大於或等於4)，且其係藉由下列族群中之一者所聚合而成：環氧乙烷(epoxides)、環乙縮醛(cyclic acetals)、內醯胺(lactams)、NCA-胺基酸酐(N-carboxy-α-amino acid anhydrides)、內酯(lactones)、環胺類(cyclic amines)、苯乙烯系列【例如：間-甲基苯乙烯(m-methylstyrenes)、對-甲基苯乙烯(p-methylstyrenes)、對-第三丁基苯乙烯(p-t-butylstyrenes)、對-溴苯乙烯(p-bromostyrenes)、對-氯苯乙烯(p-chlorostyrenes)、對-氟苯乙烯(p-fluorostyrenes)、對-三氟甲基苯乙烯(p-trifluoro-methylstyrenes)】、烷基丙烯酸酯系列【例如：丙烯酸甲酯(methyl acrylates)、丙烯酸乙酯(ethyl acrylates)、丙烯酸丁酯(n-butyl acrylates)、丙烯酸第三丁酯(t-butyl acrylates)】、烷基甲基丙烯酸酯系列【例如：甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylates)、甲基丙烯酸乙酯(ethyl methacrylates)、甲基丙烯酸丁酯(n-butyl methacrylates)】、丙烯腈(acrylonitriles)、4-乙烯基吡啶(4-vinyl pyridines)、氯乙烯(vinyl chloride)、二氯三(三苯基膦)釕(RuCl2(PPh3)3)、三(吡唑基)硼酸鹽複合物(trispyrazolyl borate-based complex)、亞甲基釕複合物(Ru-carbene complex)、膦基溴化二價鎳複合物(phosphine-based Ni(II)bromide compllex)、烷基氧膦烷基膦複合物(alkylphosphine complex)、二氯三(三苯基膦)鐵(FeCl2(PPh3)2)、1,3-二唑衍生物(imidazolydene)、三正丁基 氮(n-Bu3N)、三正丁基磷(n-Bu3P)、4,4'-二(5-壬基)-2,2'-聯吡啶(4,4’-bis(5-nonyl)-2,2’-bipyridine)、雙牙團/雙配位基(bidentate)(例如：聯吡啶(bipyridines)、吡啶亞胺(pyridinimines)、二胺(diamines))、三牙團/三配位基(tridentate)、四牙團/四配位基(quadridentate)、六牙團/六配位基(hexadentate)、二烯類【例如：異戊二烯(isoprene)】及其衍生物。
較常使用之寡聚物或高分子包含下列族群中之一者或其任意組合：烷類、芳香類、烷類-芳香類、聚氧丙烯(PPO)、聚氧丁烯(PBO)、聚乳酸(PLA)聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)、藥物及其衍生物或共聚物。此外，當疏水性分子係為第二種結構時，間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與藥物。
於本實施例之另一較佳範例中，上述之親水性側鏈係藉由一親水性分子與酸酐的單聚合物或共聚合物進行水合反應所形成，其中，親水性分子包含至少一第二基團以便於與酸酐進行水合反應。上述之第二基團包含下列族群中之一者：胺基、羥基與硫醇基。此外，上述之親水性分子更包含一間隔物，且親水性分子有三種較佳結構如下：(1)參考第二A圖所示，間隔物鍵結有第二基團Y且鍵結有特定基團Z；(2)參考第二B圖所示，間隔物鍵結有第二基團Y且本身具有特定基團Z；(3) 參考第二C圖所示，間隔物本身具有第二基團Y與特定基團Z。當親水性分子係為第一種結構時，間隔物包含寡聚物或高分子，其包含下列族群中之一者或其任意組合：多元醇(polyols)、聚醚系多元醇(polyether polyols)、聚酯類多元醇(polyester polyols)、聚碳酸酯多元醇(polycarbonate polyols)、聚環己內酯多元醇(polycaprolactone polyols)、壓克力多元醇(polyacrylate polyols)及其共聚物。上述聚醚系多元醇化合物包含：PEG(polyethylene glycol)、PPG(Polypropylene Glycol)與PTMEG(Polytetramethylene Glycol)。上述聚酯類聚醇包含：PCL(Polycaprolactone)、PBA(Polybutanediol-co-adipate glycol)與PHA(Polyhexanediol-co-adipate glycol)。上述之特定基團包含下列族群中之一者：胺基、硫醇基、螢光分子、磁性分子、生物分子與藥物等；當親水性分子係為第二種或第三種結構時，間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與生物分子。
列舉幾個親水性分子的實例如下：biotin hydrazide、mPEG-amine、amine-PEG-amine、cystamine、fluorescein-amine、ATTO-amine、amino-galactose與biotin-PEG-amine。(PEG代表高分子或是寡聚物)
本實施例所提供之兩性高分子可以應用於親水性表面改質，首先，提供一表面具有疏水性質之基材，例如：聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯類、聚烯類、聚二甲基矽氧烷 (Polydimethylsiloxane，又稱矽膠)、、、等。接著，分散兩性高分子於一無水溶劑中以形成一改質溶液。然後，進行一接觸程序，以使得改質溶液與基材相互接觸，藉由兩性高分子的疏水性側鏈吸引並包覆基材，以形成一改質層於基材表面，並藉此導入親水性側鏈於基材表面；上述接觸程序可以包含一加熱程序，其溫度範圍大於或等於40℃，藉此提供足夠的能量使高分子鏈運動，以提升包覆效果。上述之疏水性側鏈與基材之間可以是物理鍵結或化學鍵結，其鍵結形式包含下列族群中之一者或其任意組合：共價鍵、親和力與凡得瓦力。
於上述之改質層形成後，可以進行一溶劑移除程序以獲得固態改質層。甚至更進一步藉由一交聯劑對改質層進行一交聯程序。較佳者，上述之交聯劑係用以與該改質層中殘餘的酸酐基團反應。
另一方面，本實施例所提供之兩性高分子可以應用於疏水性表面改質，首先，提供一表面具有親水性質之基材，例如：二氧化矽、羥乙基纖維素、、、等。接著，分散兩性高分子於一無水溶劑中以形成一改質溶液。然後，進行一接觸程序，以使得改質溶液與基材相互接觸，藉由兩性高分子的親水性側鏈吸引並包覆基材，以形成一改質層於基材表面，並藉此導入疏水性側鏈於基材表面；上述接觸程序可以包含一加熱程序，其溫度範圍大於或等於40℃，藉此提供足夠的能量使高分子鏈運動，以提升包覆效果。上述之親水性側鏈與基材之間可以是 物理性鍵結或化學性鍵結，其鍵結形式係為下列族群中之一者或其任意組合：共價鍵、配位鍵、離子鍵、氫鍵、親和力與凡得瓦力。
於上述之改質層形成後，可以進行一溶劑移除程序以獲得固態改質層。甚至更進一步藉由一交聯劑對改質層進行一交聯程序。較佳者，上述之交聯劑係用以與該改質層中殘餘的酸酐基團反應。
本發明之第二實施例揭露一種水溶性高分子微胞(micell)，其包含一高分子主鏈、至少一疏水性側鏈以及至少一親水性側鏈，高分子主鏈係衍生自一酸酐的單聚合物或共聚合物(homopolymer or copolymer of anhydride)，其選擇與第一實施例相同。上述之疏水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結，疏水性側鏈相互吸引並向內側聚集，以便於形成高分子微胞(micell)之一核心(core)。再者，上述之親水性側鏈之一端與高分子主鏈鍵結，親水性側鏈形成高分子微胞(micell)之一外殼(shell)，以便於分散並穩定高分子微胞於外部水溶液中。
上述之疏水性側鏈係藉由一疏水性分子與該酸酐的單聚合物或共聚合物進行水合反應所形成，其中，該疏水性分子包含一第一基團以便於與該酸酐進行水合反應。上述之第一基團與疏水性分子的選擇與第一實施例相同。此外，上述之親水性側鏈係藉由一親水性分子與該酸酐的單聚合物或共聚合物進行 水合反應所形成，其中，該親水性分子包含至少一第二基團以便於與該酸酐進行水合反應。上述之第二基團與親水性分子的選擇與第一實施例相同。
範例1 合成兩性高分子中間物
藉由接枝疏水性的一級烷基胺至親水性的聚馬來酸酐[poly(maleic anhydride)]主鏈上以形成兩性高分子中間物，上述之接枝反應係為一自發反應，一級胺基與酸酐會自發反應成為醯胺鍵結，同時也會生成羧酸基團，如第五圖所示。於本範例中，首先放置3.084g(20mmol of monomer)的聚(異丁烯-ALT-馬來酸酐)(poly(isobutylene-alt-maleic anhydride))(Mw~6,000,Sigma #531278)於圓底瓶中。在此，我們假設所有的酸酐都處於未反應狀態(定義為100%的酸酐當量)。接著，溶解十二胺(dodecylamine)(98%,Sigma #D22,220-8)於100mL的無水四氫呋喃(tetrahydrofuran anhydrous)(THF,99.9%,Aldrich #186562)，取15mmol的溶解液(胺基的當量約為75%的酸酐當量)，快速與圓底瓶中的酸酐高分子劇烈攪拌數秒以形成霧狀混合物。然後，將混合物以超音波震盪處理數秒，其次放置於60℃下持續攪拌。約5至10分鐘後，胺基與酸酐間的自發反應初步完成，反應溶液轉變為透明無色。為了進一步提高反應程度，使用減壓濃縮系統(Laborota 400,Heidolph)以濃縮反應 溶液的體積至原來的1/5(壓力範圍200-120mbar，操作時間3小時)。於濃縮程序完成後，濃縮液放置於60℃下，持續攪拌過夜。接著，溶劑緩慢的揮發以獲得完全乾燥的兩性高分子中間物(淡黃色固體)。最後，將兩性高分子中間物再溶解於無水氯仿中，調整總體積至25ml，以調整兩性高分子中間物的濃度至0.8M，本範例所提供之兩性高分子中間物仍具有25%未反應的酸酐當量，其可直接用於後續塗佈製程或是進一步於其他基團反應。
範例2 合成EG接枝之(ethylene glycol grafting)兩性高分子
溶解適量的二甘醇胺(diethylene glycolamine)(Aldrich A54059，以下簡稱為DEGA)於氯仿中，並調整其濃度至0.8M。將1.5ml DEGA(0.8M)滴入6ml的兩性高分子中間物(0.8M，定義為100%的酸酐當量，Example 1所提供)並強力攪拌之。上述添加DEGA的當量數約為25%的酸酐數量)。上述之反應物係藉由減壓濃縮機濃縮，接著，使溶劑完全揮發以獲得產物EG接枝之兩性高分子。最後，將產物再溶解於無水氯仿中，調整總體積至12ml，以調整產物溶液的濃度至0.4M。此外，為了消除剩下的DEGA，將產物溶液放置室溫下攪拌過夜。
範例3 合成螢光染料(fluorescent dye)接枝之兩性高分子
為了於有機相中直接將具有胺基之螢光染料(以下簡稱為胺基染料)固定在兩性高分子中間物上，首先，將1mg胺基染料(ATTO 700-amine,from ATTO-TEC GmbH)溶解於無水氯仿中，其中，胺基染料的濃度係藉由量測700nm的光吸收度(optical density)而得知，廠商提供ATTO 700-amine的消光係數(extinction coefficient)為120000M-1 cm-1。於室溫下，將20μl的兩性高分子中間物(0.8M，定義為100%的酸酐當量，Example 1所提供)與20ml胺基染料(8μM，當量數約為1%的酸酐數量)相互混合並強力攪拌之，反應持續攪拌過夜。所獲得的反應物藉由減壓濃縮機處理之，接著，使溶劑完全揮發以獲得固體粉狀產物。最後，將產物再溶解於無水氯仿中，調整總體積至20ml，以調整產物溶液的濃度至0.8mM。
範例4 合成醣類接枝之兩性高分子
首先，將43.4 mg的氨基半乳糖苷(aminophenyl galactopyranoside)(Sigma A9545)溶解於20ml的無水THF中，以超音波震盪後獲得濃度8mM的醣類溶液。接著，使用無水氯仿稀釋醣類溶液體積達10倍，使醣類溶液濃度下降為0.8mM。然後，於室溫下將1ml的兩性高分子中間物(0.8M，定義為100%的酸酐當量，Example 1所提供)與20ml醣類溶液(0.8mM，當量數約為2%的酸酐數量)相互混合並強力攪拌 之，反應持續攪拌過夜。所獲得的反應物藉由減壓濃縮機處理之，接著，使溶劑完全揮發以獲得固體粉狀產物。最後，將產物再溶解於無水氯仿中，調整總體積至20ml，以調整產物溶液的濃度至40mM。
範例5 合成生物素(biotin)接枝之兩性高分子
首先，將10mg的生物素-聚氧乙烯胺(biotin-poly(ethyleneglycol)amine)(average Mw=720Da,Sigma B9931)溶解於0.868ml的無水THF中，以獲得濃度1.6mM的biotin-PEG溶液。接著，使用無水氯仿稀釋biotin-PEG溶液體積達2倍，使醣類溶液濃度下降為0.8mM。然後，於室溫下將0.25ml的兩性高分子中間物(0.8M，定義為100%的酸酐當量，Example 1所提供)與5ml biotin-PEG溶液(0.8mM，當量數約為2%的酸酐數量)相互混合並強力攪拌之，反應持續攪拌過夜。所獲得的反應物藉由減壓濃縮機處理之，接著，使溶劑完全揮發以獲得固體粉狀產物。最後，將產物再溶解於無水氯仿中，調整總體積至5ml，以調整產物溶液的濃度至40mM。
參考第三圖所示，本實施例除了揭露水溶性高分子微胞(micell)之結構與形成方法，更揭露了如何導入特定基團至高分子微胞之外表面，例如：特定化學官能基、螢光分子、磁性分 子、生物分子或是上述族群之任意結合(第三圖為一示意圖，其顯示部分特定基團的結合方式，不代表本發明需要同時導入圖中所有基團於高分子微胞上)。參考第四圖所示，本實施例進一步揭露奈米/次奈米結構可藉由高分子外殼改質以導入特定化學官能基、螢光分子、磁性分子、生物分子或是上述族群之任意結合，藉此形成單一功能或多功能性之奈米/次奈米結構(第四圖亦為一示意圖)。於本發明中，將上述具有特定基團的高分子外殼簡稱為“奈米外套(nanocoat)”，當上述之奈米/次奈米結構“穿上奈米外套”後，便形成具有單一功能或多功能性之複合奈米/次奈米結構。即使核心的奈米/次奈米結構的材料種類不同，當穿上相同的奈米外套後，便形成具有相同功能之複合奈米/次奈米結構。
上述之奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料的形成方法說明如下，首先，提供至少一表面具有疏水性基團之奈米/次奈米結構，其中，常見之奈米材料包含零維奈米材料(例如：金屬奈米粒子、量子點、磁性奈米粒子、奈米氧化物等)與一維奈米材料(例如：奈米線、奈米碳管等)。其次，於一無水溶劑中進行一混合程序以混合水溶性高分子微胞與奈米/次奈米結構，藉由高分子微胞核心的疏水性側鏈吸引並包覆至少一奈米/次奈米結構，以形成奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中，上述混合程序可以包含一加熱程序，其溫度範圍大於或等於40℃，藉此提供足夠的能量使高分子鏈運動，以提升包 覆效果。於該奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料形成後，可以進行一溶劑移除程序以獲得固態複合材料。甚至進一步藉由一交聯劑對複合材料進行一交聯程序，較佳者，交聯劑係用以與殘餘的酸酐基團反應。
根據類似的概念，本實施例也揭露了如何藉由高分子微胞核心的疏水性側鏈吸引並包覆至少一疏水材料，以形成一疏水材料核心-高分子外殼複合材料。首先，提供至少一疏水材料，其包含脂溶性藥物或分子。其次，於一無水溶劑中進行一混合程序以混合水溶性高分子微胞與疏水材料，藉由高分子微胞核心的疏水性側鏈吸引並包覆至少一疏水材料，以形成疏水材料核心-高分子外殼複合材料，其中，上述混合程序包含一加熱程序，其溫度範圍大於或等於40℃。於疏水材料核心-高分子外殼複合材料形成後，可以進行一溶劑移除程序以獲得固態複合材料。甚至進一步藉由一交聯劑對複合材料進行一交聯程序，較佳者，交聯劑係用以與殘餘的酸酐基團反應。
範例6 形成量子點核心-染料接枝之高分子外殼複合材料
首先，將0.5mg胺基染料(ATTO 590-amine,from ATTO-TEC GmbH)溶解於20ml無水氯仿中，其中，胺基染料的濃度係藉由量測700nm的光吸收度(optical density)而得 知，廠商提供ATTO 700-amine的消光係數(extinction coefficient)為120000M-1 cm-1，胺基染料的濃度量測結果為9.75mM。於室溫下，將10 ml的兩性高分子中間物(0.8M，定義為100%的酸酐當量，Example 1所提供)與8.2ml胺基染料(9.75mM，當量數約為1%的酸酐數量)相互混合並強力攪拌之，反應持續攪拌過夜。
染料接枝之兩性高分子(以下簡稱為高分子外殼)合成後，於圓底瓶中放置913.5ml的高分子外殼溶液、1ml的無水氯仿與50ml濃度為3.3mM(分散於無水氯仿中)的硒化鎘/硫化鋅(CdSe/ZnS)量子點(Qdot 545 ITK organic quantum dots 1mM solution,Invitrogen,# Q21791MP)。然後，將混合溶液的溫度升高至55~60℃並加熱40秒，以提升高分子鏈的活動性，藉此對量子點獲得較佳的包覆或塗佈效果。接著，攪拌上述混合溶液並同時藉由減壓濃縮機處理約15分鐘以移除溶劑(操作壓力為200mbar)。當溶劑完全移除後，壓力會降至20mbar，並獲得乾燥固體粉末。減壓濃縮程序完成後，將46ml濃度為1mM的交聯劑雙(六甲)三胺(bis(hexamethylene)triamine)(Fluka,#14506)(溶解於無水氯仿中，當量數約為5%的酸酐數量)與上述之固體粉末相互混合並攪拌約15分鐘。因為1當量的交聯劑會與2當量的酸酐基團反應，因此，共有10%的酸酐參與交聯反應。於交聯反應完成後，藉由減壓濃縮處理以移除溶劑(操作壓力為200mbar)。當溶劑完全移除後，壓力會降至20mbar， 並獲得固體產物(量子點核心-染料接枝之高分子外殼複合材料)粉末。此外，上述之固體產物粉末可以進一步溶解於鹼性溶液中(例如：0.1N NaOH或是SBB pH12 adjusted by NaOH)以便於形成可以於水相中懸浮之單一分佈(mono-dispersed)奈米複合粒子。
螢光共振能量轉移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)是一種螢光光譜技術，可用來量測分子間的距離。一般而言，FRET是利用發射體(donor)及接受體(acceptor)兩個螢光分子，當donor的發射光譜與acceptor的激發光譜有重疊時，在兩分子極為接近的情況下，donor由激發態回到基態時所釋出的能量將轉而激發acceptor，由於這種能量轉換其實是一種“偶極-偶極相互作用(dipole-dipole interaction)”其機率與距離的六次方成反比，FRET的有效範圍約為10~100Å，常應用到單生物分子現象的研究。
上述範例6中所提供之量子點核心-染料接枝之高分子外殼複合材料可以應用於螢光共振能量轉移奈米感測器(FRET-based nanosensors)，其中，量子點核心作為發射體(donor)，接枝在高分子外殼上的染料作為接受體(acceptor)。此種奈米感測器具有良好懸浮性質且方便進行後續改質處理。
顯然地，依照上面實施例中的描述，本發明可能有許多的修正與差異。因此需要在其附加的權利要求項之範圍內加以理解，除了上述詳細的描述外，本發明還可以廣泛地在其他的實施例中施行。上述僅為本發明之較佳實施例而已，並非用以限定本發明之申請專利範圍；凡其它未脫離本發明所揭示之精神下所完成的等效改變或修飾，均應包含在下述申請專利範圍內。
X‧‧‧第一基團
Y‧‧‧第二基團
Z‧‧‧特定基團
第一A圖係根據本發明之第一實施例中，一種疏水性分子結構示意圖；第一B圖係根據本發明之第一實施例中，一種疏水性分子結構示意圖；第二A圖係根據本發明之第一實施例中，一種親水性分子結構示意圖；第二B圖係根據本發明之第一實施例中，一種親水性分子結構示意圖；第二C圖係根據本發明之第一實施例中，一種親水性分子結構示意圖；第三圖係根據本發明之第二實施例中，一種具有特定基團之水溶性高分子微胞結構示意圖；第四圖係根據本發明之第二實施例中，一種奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料結構示意圖；與第五圖係根據本發明之範例中，合成之兩性高分子中間物。

Claims (60)

  1. 一種兩性高分子中間物進行表面改質的方法，該兩性高分子中間物包含進行表面改質的方法：提供一基材與一兩性高分子中間物；分散該兩性高分子於一無水溶劑中以形成一改質溶液；與進行一接觸程序，以使得該改質溶液與該基材相互接觸，並形成一改質層於該基材表面；其中，該兩性高分子中間物更包含：一高分子主鏈，該高分子主鏈係衍生自一酸酐的單聚合物或共聚合物；至少一疏水性側鏈，該疏水性側鏈之一端包含一具有一胺基之第一基團以便與該高分子主鏈之酸酐形成一羧酸基團與一醯胺鍵結，其中，該疏水性側鏈係藉由一疏水性分子與該酸酐的單聚合物或共聚合物進行水合反應所形成；與至少一親水性側鏈，該親水性側鏈之一端包含至少一第二基團以便與該高分子主鏈鍵結，其中，該親水性側鏈係藉由一親水性分子與該酸酐的單聚合物或共聚合物進行水合反應所形成。
  2. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之酸酐的單聚合物或共聚合物包含下列族群中之一者：聚馬來酸酐(poly(maleic anhydride))、聚(異丁烯-ALT-馬來酸酐)(poly(isobutylene-alt-maleic anhydride))、聚(馬來酐-ALT-1 -十八碳烯)(Poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene))、聚(馬來酐-ALT-1-十四碳烯)(Poly(maleic anhydride-alt-1-tetradecene))、聚(乙烯-alt-馬來酸酐)(Poly(ethylene-alt-maleic anhydride))、聚乙烯接枝馬來酸酐(Polyethylene-graft-maleic anhydride)、聚異戊二烯-接枝-馬來酸酐(Polyisoprene-graft-maleic anhydride)、聚丙烯接枝馬來酸酐(Polypropylene-graft-maleic anhydride)、聚(苯乙烯-co-顺丁烯酸酐)(Poly(styrene-co-maleic anhydride))、聚(甲基乙烯基醚-馬來酸酐)(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride))。
  3. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之酸酐的單聚合物或共聚合物的分子量大於或等於1000。
  4. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之兩性高分子中間物藉由接枝至少一親水性側鏈形成一兩性高分子，其中，該親水性側鏈之一端與該高分子主鏈鍵結。
  5. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之疏水性分子更包含一間隔物，該間隔物鍵結有該第一基團。
  6. 如申請專利範圍第5項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之間隔物包含寡聚物或高分子。
  7. 如申請專利範圍第6項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之寡聚物或高分子包含下列族群中之一者或其任意組合：烷類、芳香類、烷類-芳香類、聚氧丙烯(PPO)、聚氧丁烯(PBO)、聚乳酸(PLA)聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)、藥物及其衍生物或共聚物。
  8. 如申請專利範圍第6項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之寡聚物或高分子係藉由下列族群中之一者所聚合而成：環氧乙烷(epoxides)、環乙縮醛(cyclic acetals)、內醯胺(lactams)、NCA-胺基酸酐(N-carboxy-α-amino acid anhydrides)、內酯(lactones)、環胺類(cyclic amines)、苯乙烯系列、烷基丙烯酸酯系列、烷基甲基丙烯酸酯系列、丙烯腈(acrylonitriles)、4-乙烯基吡啶(4-vinyl pyridines)、氯乙烯(vinyl chloride)、二氯三(三苯基膦)釕(RuCl2(PPh3)3)、三(吡唑基)硼酸鹽複合物(trispyrazolyl borate-based complex)、亞甲基釕複合物(Ru-carbene complex)、膦基溴化二價鎳複合物(phosphine-based Ni(II)bromide complex)、烷基氧膦烷基膦複合物(alkylphosphine complex)、二氯三(三苯基膦)鐵(FeCl2(PPh3)2)、1,3-二唑衍生物(imidazolydene)、三正丁基氮(n-Bu3N)、三正丁基磷(n-Bu3P)、4,4'-二(5-壬基)-2,2'-聯吡啶(4,4’-bis(5-nonyl)-2,2’-bipyridine)、雙牙團/雙配位基(bidentate)、三牙團/三配位基(tridentate)、四牙團/四配位基(quadridentate)、六牙團/六配位基(hexadentate)、二烯類及其衍生物。
  9. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之疏水性分子更包含一間隔物，該間隔物本身具有該第一基團。
  10. 如申請專利範圍第9項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與藥物。
  11. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之第二基團包含下列族群中之一者：胺基、羥基與硫醇基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之親水性分子更包含一間隔物，該間隔物鍵結有該第二基團且鍵結有一特定基團。
  13. 如申請專利範圍第12項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之間隔物包含寡聚物或高分子。
  14. 如申請專利範圍第13項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之寡聚物或高分子包含下列族群中之一者或其任意組合：多元醇(polyols)、聚醚系多元醇(polyether polyols)、聚酯類多元醇(polyester polyols)、聚碳酸酯多元醇(polycarbonate polyols)、聚環己內酯多元醇(polycaprolactone polyols)、壓克力多元醇(polyacrylate polyols)及其共聚物。
  15. 如申請專利範圍第12項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之特定基團包含下列族群中之一者：胺基、硫醇 基、螢光分子、磁性分子與生物分子。
  16. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之親水性分子更包含一間隔物，該間隔物鍵結有該第二基團且本身具有一特定基團。
  17. 如申請專利範圍第16項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與生物分子。
  18. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之親水性分子更包含一間隔物，該間隔物本身具有該第二基團與一特定基團。
  19. 如申請專利範圍第18項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與生物分子。
  20. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，該兩性高分子中間物進行表面改質的方法係用以疏水性表面改質，該基材具有一疏水性質之表面，且該接觸程序藉由該兩性高分子的該疏水性側鏈吸引並包覆該基材，藉此導入該親水性側鏈於該基材表面。
  21. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述接觸程序包含一加熱程序，其溫度範圍大於或等 於40℃。
  22. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，於該改質層形成後，進行一溶劑移除程序以獲得固態改質層。
  23. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，於該改質層形成後，藉由一交聯劑對該改質層進行一交聯程序。
  24. 如申請專利範圍第23項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，其中上述之交聯劑係用以與該改質層中殘餘的酸酐基團反應。
  25. 如申請專利範圍第1項所述兩性高分子中間物進行表面改質的方法，該兩性高分子中間物進行表面改質的方法係用以親水性表面改質，該基材具有一親水性質之表面，且該接觸程序藉由該兩性高分子的該親水性側鏈吸引並包覆該基材，藉此導入該親水性側鏈於該基材表面。
  26. 一奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，該奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料包含：一高分子主鏈，該高分子主鏈係衍生自一酸酐的單聚合物或共聚合物(homopolymer or copolymer of anhydride)；至少一疏水性側鏈，該疏水性側鏈之一端與該高分子主鏈鍵結，該疏水性側鏈相互吸引並向內側聚集，以便於形成一高分子微胞(micell)之一核心(core)，其中，該疏水性側鏈係與該高 分子主鏈之酸酐形成一羧酸基團與一醯胺鍵結；至少一親水性側鏈，該親水性側鏈之一端與該高分子主鏈鍵結，該親水性側鏈形成該高分子微胞(micell)之一外殼(shell)，以便於分散並穩定該高分子微胞於外部水溶液中；與該高分子微胞藉由該核心的該疏水性側鏈吸引並包覆至少一奈米/次奈米結構，以形成該奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料。
  27. 如申請專利範圍第26項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之酸酐的單聚合物或共聚合物包含下列族群中之一者：聚馬來酸酐(poly(maleic anhydride))、聚(異丁烯-ALT-馬來酸酐)(poly(isobutylene-alt-maleic anhydride))、聚(馬來酐-ALT-1-十八碳烯)(Poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene))、聚(馬來酐-ALT-1-十四碳烯)(Poly(maleic anhydride-alt-1-tetradecene))、聚(乙烯-alt-馬來酸酐)(Poly(ethylene-alt-maleic anhydride))、聚乙烯接枝馬來酸酐(Polyethylene-graft-maleic anhydride)、聚異戊二烯-接枝-馬來酸酐(Polyisoprene-graft-maleic anhydride)、聚丙烯接枝馬來酸酐(Polypropylene-graft-maleic anhydride)、聚(苯乙烯-co-顺丁烯酸酐)(Poly(styrene-co-maleic anhydride))、聚(甲基乙烯基醚-馬來酸酐)(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride))。
  28. 如申請專利範圍第26項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之酸酐的單聚合物或共聚合物的分子量大於或等 於1000。
  29. 如申請專利範圍第26項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之疏水性側鏈係藉由一疏水性分子與該酸酐的單聚合物或共聚合物進行水合反應所形成，其中，該疏水性分子包含一第一基團以便於與該酸酐形成該羧酸基團與該醯胺鍵結。
  30. 如申請專利範圍第29項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之第一基團包含下列族群中之一者：胺基、羥基與硫醇基。
  31. 如申請專利範圍第29項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之疏水性分子更包含一間隔物，該間隔物鍵結有該第一基團。
  32. 如申請專利範圍第31項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之間隔物包含寡聚物或高分子。
  33. 如申請專利範圍第32項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之寡聚物或高分子包含下列族群中之一者或其任意組合：烷類、芳香類、烷類-芳香類、聚氧丙烯(PPO)、聚氧丁烯(PBO)、聚乳酸(PLA)聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)、藥物及其衍生物或共聚物。
  34. 如申請專利範圍第32項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之寡聚物或高分子係藉由下列族群中之一者所聚合而成：環氧乙烷(epoxidcs)、環乙縮醛(cyclic acetals)、內醯胺(lactams)、NCA-胺基酸酐(N-carboxy-α-amino acid anhydrides)、 內酯(lactones)、環胺類(cyclic amines)、苯乙烯系列、烷基丙烯酸酯系列、烷基甲基丙烯酸酯系列、丙烯腈(acrylonitriles)、4-乙烯基吡啶(4-vinyl pyridines)、氯乙烯(vinyl chloride)、二氯三(三苯基膦)釕(RuCl2(PPh3)3)、三(吡唑基)硼酸鹽複合物(trispyrazolyl borate-based complex、亞甲基釕複合物(Ru-carbene complex)、膦基溴化二價鎳複合物(phosphine-based Ni(II)bromide complex)、烷基氧膦烷基膦複合物(alkylphosphine complex)、二氯三(三苯基膦)鐵(FeCl2(PPh3)2)、1,3-二唑衍生物(imidazolydene)、三正丁基氮(n-Bu3N)、三正丁基磷(n-Bu3P)、4,4'-二(5-壬基)-2,2'-聯吡啶(4,4’-bis(5-nonyl)-2,2’-bipyridine)、雙牙團/雙配位基(bidentate)、三牙團/三配位基(tridentate)、四牙團/四配位基(quadridentate)、六牙團/六配位基(hexadentate)、二烯類及其衍生物。
  35. 如申請專利範圍第29項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之疏水性分子更包含一間隔物，該間隔物本身具有該第一基團。
  36. 如申請專利範圍第35項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與藥物。
  37. 如申請專利範圍第26項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之親水性側鏈係藉由一親水性分子與該酸酐的單聚合物或共聚合物進行水合反應所形成，其中，該親水性分子包 含至少一第二基團以便於與該酸酐進行水合反應。
  38. 如申請專利範圍第37項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之第二基團包含下列族群中之一者：胺基、羥基與硫醇基。
  39. 如申請專利範圍第37項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之親水性分子更包含一間隔物，該間隔物鍵結有該第二基團且鍵結有一特定基團。
  40. 如申請專利範圍第39項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之間隔物包含寡聚物或高分子。
  41. 如申請專利範圍第40項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之寡聚物或高分子包含下列族群中之一者或其任意組合：多元醇(polyols)、聚醚系多元醇(polyether polyols)、聚酯類多元醇(polyester polyols)、聚碳酸酯多元醇(polycarbonate polyols)、聚環己內酯多元醇(polycaprolactone polyols)、壓克力多元醇(polyacrylate polyols)及其共聚物。
  42. 如申請專利範圍第39項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之特定基團包含下列族群中之一者：胺基、硫醇基、螢光分子、磁性分子與生物分子。
  43. 如申請專利範圍第37項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之親水性分子更包含一間隔物，該間隔物鍵結有該第二基團且本身具有一特定基團。
  44. 如申請專利範圍第43項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合 材料，其中上述之間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與生物分子。
  45. 如申請專利範圍第37項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之親水性分子更包含一間隔物，該間隔物本身具有該第二基團與一特定基團。
  46. 如申請專利範圍第45項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之間隔物包含下列族群中之一者：螢光分子、磁性分子與生物分子。
  47. 如申請專利範圍第26項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之奈米/次奈米結構係為量子點，該親水性側鏈具有或鍵結有螢光分子，並形成該高分子微胞(micell)之外殼，且量子點之發射光譜與螢光分子之吸收光譜重疊。
  48. 如申請專利範圍第47項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之量子點核心-螢光分子高分子外殼複合材料係作為螢光共振能量轉移奈米感測器(FRET-based nanosensors)。
  49. 如申請專利範圍第26項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料的形成方法包含：提供至少一表面具有疏水性基團之奈米/次奈米結構；與於一無水溶劑中進行一混合程序以混合該水溶性高分子微胞與該奈米/次奈米結構，藉由該高分子微胞核心的該疏水性側鏈吸引並包覆該至少一奈米/次奈米結構，以形成該奈米/次奈米 核心-高分子外殼複合材料。
  50. 如申請專利範圍第49項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述混合程序包含一加熱程序，其溫度範圍大於或等於40℃。
  51. 如申請專利範圍第49項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，於該奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料形成後，進行一溶劑移除程序以獲得固態複合材料。
  52. 如申請專利範圍第49項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，於該奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料形成後，藉由一交聯劑對該複合材料進行一交聯程序。
  53. 如申請專利範圍第52項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之交聯劑係用以與殘餘的酸酐基團反應。
  54. 如申請專利範圍第26項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述高分子微胞(micell)藉由內層該疏水性側鏈吸引並包覆至少一疏水材料，以形成一疏水材料核心-高分子外殼複合材料。
  55. 如申請專利範圍第54項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之疏水材料包含脂溶性藥物或分子。
  56. 如申請專利範圍第54項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之疏水材料核心-高分子外殼複合材料的形成方法包含：提供至少一疏水材料；與 於一無水溶劑中進行一混合程序以混合該水溶性高分子微胞與該疏水材料，藉由該高分子微胞核心的該疏水性側鏈吸引並包覆該至少一疏水材料，以形成該疏水材料核心-高分子外殼複合材料。
  57. 如申請專利範圍第56項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述混合程序包含一加熱程序，其溫度範圍大於或等於40℃。
  58. 如申請專利範圍第56項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，於該疏水材料核心-高分子外殼複合材料形成後，進行一溶劑移除程序以獲得固態複合材料。
  59. 如申請專利範圍第56項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，於該疏水材料核心-高分子外殼複合材料形成後，藉由一交聯劑對該複合材料進行一交聯程序。
  60. 如申請專利範圍第59項所述奈米/次奈米核心-高分子外殼複合材料，其中上述之交聯劑係用以與殘餘的酸酐基團反應。
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