TWI402313B - 室溫可固化聚合物 - Google Patents

室溫可固化聚合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI402313B
TWI402313B TW095148206A TW95148206A TWI402313B TW I402313 B TWI402313 B TW I402313B TW 095148206 A TW095148206 A TW 095148206A TW 95148206 A TW95148206 A TW 95148206A TW I402313 B TWI402313 B TW I402313B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
group
therapeutic compound
molecule
polymer
Prior art date
Application number
TW095148206A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200736340A (en
Inventor
Dale Hauenstein
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of TW200736340A publication Critical patent/TW200736340A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI402313B publication Critical patent/TWI402313B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C08G77/442—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing vinyl polymer sequences
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/10—Inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04—Polysiloxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/10—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D183/00—Coating compositions based on macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon, with or without sulfur, nitrogen, oxygen, or carbon only; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D183/10—Block or graft copolymers containing polysiloxane sequences
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/045—Polysiloxanes containing less than 25 silicon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/06—Preparatory processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C08G77/16—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

室溫可固化聚合物
本發明係關於製造諸如磷酸膽鹼聚合物之室溫可固化聚合物之組合物及方法。在一實施例中，形成藥物可自其以受控速率釋放之磷酸膽鹼聚合物。該組合物消除對諸如加熱及γ輻射之過多加工條件之需要且允許另外在先前受限制之應用中使用塗層。
 引言
聚合物塗層增強當今許多醫療裝置之能力。一些塗層增加裝置表面諸如潤滑性、生物相容性及抗微生物特性之特性。其他塗層可用於自裝置傳遞治療化合物或使植入裝置更易於由成像系統偵測。
對於經設計以傳遞治療化合物之塗層而言，通常將化合物塗佈於聚合物塗層表面上。為使化合物嵌入聚合物自身中(如此使得更可加控制治療化合物之釋放)，將該化合物在聚合反應期間併入。然而，大多數聚合反應條件與維持藥理性質之治療化合物不相容。尤其具有破壞性之反應條件包括加熱及γ輻射。
塗佈諸如醫療裝置(例如血管內支架)之裝置使用將聚合物溶解於諸如乙醇之溶劑中之製程。使用適當方法(諸如將裝置浸入聚合物溶液中或藉由將聚合物溶液噴霧至裝置上)用聚合物塗佈裝置。塗佈後，通常使裝置經歷諸如加熱及γ輻射之固化條件。在加熱及γ輻射步驟之後可藉由浸漬或噴霧技術使藥物負載於塗層上，但導致藥物主要保留於聚合物表面上。
對於習知加熱或γ輻射固化之實例，參見(Bowers等人，1997；Bowers等人，2000；Bowers等人，2001；Bowers等人，1998)。BiodivYsioTM 血管內支架(Biocompatibles UK Ltd,Farnham,Surrey；UK之產品)經生物相容性磷酸膽鹼(PC)聚合物塗佈，該磷酸膽鹼聚合物包含2－甲基丙烯醯氧基乙基磷酸膽鹼、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸2－羥丙酯及甲基丙烯酸3－三甲氧基矽烷基丙酯單體。經塗覆後，即以通常70℃之加熱使塗層固化歷時最少4小時且經γ輻射以確保諸如交聯密度之適當材料特徵。然而，此等條件嚴格限制聚合物塗層在含敏感材料方面之使用。一些敏感材料之實例(除治療化合物之外)包括在經歷玻璃轉移(45－48℃之間)之前不能耐受高溫之耐綸(nylon)11及當曝露於γ輻射時機械特性劣化之聚四氟乙烯。此等材料用於一些栓塞性過濾裝置之構建。此外，負載於PC聚合物基質中以便受控局部傳遞之藥物之功效常因過多加工條件而受損。該等固化亦教示於許多其他文獻中。舉例而言，Lewis等人(2001)描述了磷酸膽鹼(PC)聚合物之製備及表徵，其包括使用加熱及γ輻射使甲基丙烯酸3－三甲氧基矽烷基丙酯單體之三甲氧基矽烷基(自PC聚合物主鏈延伸之側基)交聯(Lewis等人，2001)。亦描述了2－甲基丙烯醯氧基乙基磷酸膽鹼(MPC)與甲基丙烯酸月桂酯(LMA)之共聚物之合成及表徵，該共聚物不含有甲基丙烯酸3－三甲氧基矽烷基丙酯單體且因此不會經由三甲氧基矽烷基交聯(Lewis等人，2000)。
其他工業中已使用合併甲基丙烯酸3-三甲氧基矽烷基丙酯單體之其他甲基丙烯酸酯共聚物用於可固化塗層系統，諸如在汽車工業中用於汽車表面整修(汽車面漆)，其中將最終澄清之塗料塗覆於著色底塗層上。然而，此等系統通常需要添加催化劑(諸如鈦酸四丁酯或二月桂酸二丁基錫)以及長時期之過多加熱以提供適當固化--所有此等均可限制適當治療化合物之併入使其在固化步驟中降解或受到其他不利影響(例如失去治療活性)。
最後，已描述濕氣可固化密封劑組合物，其中可使烷氧基矽烷官能基接枝於丙烯酸系聚合物主鏈上以產生烷氧基矽烷官能化丙烯酸系聚合物，接著可使其與含有反應性聚矽氧之反應性矽烷醇溶液(及可選擇之矽烷交聯劑)反應以經由矽烷醇-烷氧基矽烷縮合反應形成聚矽氧-丙烯酸系混合聚合物網(Hernandez,1994)。所得交聯聚矽氧-丙烯酸系混合聚合物可用於密封劑、黏著劑或塗料組合物中。
在第一態樣中，本發明係針對組合物之製備，該組合物可進一步包含或不包含至少一種治療化合物，其包含式IV之分子：
其中式IV之分子係藉由使式I之分子
與式II之分子反應而製得，
其中R1 包含聚合物，該聚合物含有選自由下列各物組成之群之至少一者：醯氧基、烯基、烷氧基、烷基、烷基環烯基、烷基環烷基、烯基環烷基、炔基、胺基、芳烷基、芳基、環烯基、環烯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基環烷基、鹵素、雜環(heterocycle)、雜環結構(heterocyclic)、酮、N-醯胺基、含N-雜環；飽和環、部分飽和環、不飽和環；飽和環結構、部分飽和環結構、不飽和環結構及其組合；且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為烷基或矽烷醇端基烷基；且其中該n為整數，1n100；且其中該反應係在與治療化合物相容之溫度下進行。溫度為約4℃T100℃，較佳5℃T30℃且更佳20℃T22℃。在一實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為甲基且R1 具有式III所示之結構，R1 之連接結構由星號(*)表示： 其中w、x、y及z表示用於製備式III之聚合物之進料中使用之單體的莫耳比。
在彼等包括至少一種治療化合物之實施例中，該化合物可例如為西羅莫司(sirolimus)、西羅莫司之衍生物、西羅莫司類似物及其衍生物、酯及鹽；西羅莫司之衍生物包括佐它莫司(zotarolimus)。此外，至少一種治療化合物可為抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑及血栓溶解劑。可將組合物塗覆於諸如血管內支架之醫療裝置上；該裝置可用於局部或全身藥物傳遞。在另一實施例中，組合物具有至少兩種治療化合物，第一種化合物包含佐它莫司或太平洋紫杉醇(paclitaxel)且第二種化合物包含抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑及血栓溶解劑。
在第二態樣中，本發明係針對包含本發明之聚合物之組合物，其具有或不具有至少一種治療化合物。
在第三態樣中，本發明係針對包括本發明之聚合物之醫療裝置，其具有或不具有至少一種治療化合物。
在第四態樣中，本發明係特定針對包括本發明之聚合物之血管內支架，其具有或不具有至少一種治療化合物。
通常，室溫可固化聚合物在需要熱敏感性或輻射敏感性組份併入聚合物自身中之任何情況下具有重要應用。該等聚合物(具有或不具有敏感材料)係適宜且具有成本效益的，從而排除應用加熱或輻射之步驟。室溫可固化PC聚合物特定應用於塗佈用於插入人體之醫療裝置以及用於治療化合物受控釋放之基質。聚合物及塗佈該等聚合物之裝置可用於局部及全身傳遞。
與固化聚合物之先前技術相比，本發明具有眾多優點。室溫(RT)固化消除對加工條件(例如加熱或γ輻射)之需要。RT固化亦允許另外在先前受限制之應用中使用聚合物塗層，尤其用於塗佈含有更敏感材料之裝置，諸如耐綸11(熱限制/玻璃轉移溫度在45－48℃之間)及聚四氟乙烯(曝露至γ輻射後機械特性劣化)。可在處理期間負載一或多種藥物以允許藥物遍佈整體聚合物基質更佳分佈。此外，室溫固化(交聯)亦減小或消除PC聚合物及藥物之潛在降解。
在一實施例中，本發明中併入至少一種藥物作為組合物之部分使得在其定位於體內疾病位點後藥物釋放速率由矽烷醇－烷氧基矽烷相互作用所產生之交聯密度規定。治療量之藥物在特定時期內以指定速率釋放。含有烷氧基矽烷之磷酸膽鹼基聚合物為用以維持生物相容性及血液相容性特徵從而預防發炎反應之本發明之必需組份。
定義
"室溫"通常係指約20－22℃；然而，在本申請案中，"室溫"(RT)係指不增加亦不移除熱量之培育條件。因此，此術語所涵蓋之溫度範圍相當寬泛，通常表示約15℃至約30℃。同樣，"試劑相容溫度"(RCT)為返回至RT後受檢試劑大致無改變之溫度。若試劑為小抗變性肽時，則RCT為0℃<RCT<100℃。在一些情況下，試劑可在更高溫度下失去活性，但在返回至RT後恢復一部分或所有活性；該等試劑具有高RCT。
"前藥"係指(例如)藉由血液中之水解在活體內快速轉化成上式之母化合物之化合物。可獲得詳細論述(Higuchi及Stella,1987；Roche,1987)。
"醫藥學上可接受之前藥"係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等哺乳動物之組織接觸而無不當毒性、刺激及過敏反應之彼等前藥，其與合理的利益/風險比相稱且有效用於其預期用途且為兩性離子形式。
"前藥酯"係指在生理條件下水解之數種成酯基團中之任何者。前藥酯基之實例包括乙酸基、乙醯基、特戊醯基、特戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、酞基、甲氧基甲基、二氫茚基及其類似基團，以及自天然或非天然存在之胺基酸偶合而得之酯基。
"治療化合物"意謂當適當地以適當劑量投予受檢者時對受檢者具有有益作用之任何試劑。當提及特定小分子藥物時，該術語包括所有活性衍生物。同樣，若治療化合物為蛋白質、核糖核酸(RNA)或去氧核酸(DNA)時，亦包括所有活性變異體及同源分子。術語"治療化合物"、"藥劑"、"藥理劑"、"藥理實體"、"藥物"等可交替使用。
當任何取代基或變數(例如芳基、烷氧基、R1 、R2 、R3 、R5 、R6 等)在式中出現一次以上時，除非另外說明，否則各情況下之該變數或取代基定義獨立於各其他情況下之其定義。僅當該等組合產生穩定化合物時，允許本發明化合物之組份中取代基及/或變數之組合。
取代基定義中所用之附帶圓括號之命名法，諸如R1 (例如(H,OR6 ))意在反映有關原子之所有價數的取代基。本發明不受限於特殊異構體且圓括號中部分之次序不表示特殊構型。
"醯氧基"意謂－OC(O)－(烷基)及－OC(O)－(芳基)。
"烯基"(單獨或組合)意謂具有一或多個雙鍵之烷基。該等烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、1－丁烯基、順－2－丁烯基、反－2－丁烯基、異丁烯基、順－2－戊烯基、反－2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基、1－戊烯基、1－己烯基、1－辛烯基、癸烯基、十二烯基、十四烯基、十六烯基、順－及反－9－十八烯基、1,3－戊二烯基、2,4－戊二烯基、2,3－戊二烯基、1,3－己二烯基、2,4－己二烯基、5,8,11,14－二十碳四烯基及9,12,15－十八烷三烯基。
"烷氧基"意謂與氧連接之烷基。
"烷基"(單獨或組合)意謂含有1至約22個碳原子、約1至約18個碳原子或約1至約12個碳原子之直鏈或支鏈烷基。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基及二十烷基。
"烷基環烯基"及"烯基環烯基"意謂經如上文定義之烷基或烯基取代之如上文定義之環烯基。烷基環烯基及烯基環烯基之實例包括1－甲基－2－環戊烯基、1－己基－2－環戊烯基、1－乙基－2－環己烯基、1－丁基－2－環己烯基、1－(9－十八烯基)－2－環己烯基及1－(2－戊烯基)－2－環己烯基。
"烷基環烷基"及"烯基環烷基"意謂經如上文定義之烷基或烯基取代之如上文定義之環烷基。烷基環烷基及烯基環烷基之實例包括2－乙基環丁基、1－甲基環戊基、1－己基環戊基、1－甲基環己基、1－(9－十八烯基)環戊基及1－(9－十八烯基)環己基。
"炔基"(單獨或組合)意謂具有一或多個三鍵之烷基。該等炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、1－辛炔基、9－十八炔基、1,3－戊二炔基、2,4－戊二炔基、1,3－己二炔基及2,4－己二炔基。
"胺基"意謂－NH2 、－N(烷基)2 、－NH(烷基)、－N(芳基)2 及－NH(芳基)。
"芳烷基"(單獨或組合)意謂其中一個氫原子由如上文定義之芳基置換之如上文定義之烷基或環烷基，諸如苯甲基、2－苯乙基及其類似基團。
"芳基"(單獨或組合)意謂苯基或萘基，其視情況帶有一或多個選自以下基團之取代基：烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜環、烷氧基芳基、烷芳基、烷氧基、鹵素、羥基、胺、氰基、硝基、烷基硫基、苯氧基、醚、三氟甲基及其類似基團，諸如苯基、對甲苯基、4－甲氧基苯基、4－(第三丁氧基)苯基、4－氟苯基、4－氯苯基、4－羥基苯基、1－萘基、2－萘基及其類似基團。
"環烯基"(單獨或組合)意謂具有一或多個雙鍵之環烷基。環烯基之實例包括環戊烯基、環己烯基、環辛烯基、環戊二烯基、環己二烯基及環辛二烯。
"環烯基烷基"意謂經如上文定義之環烯基取代之如上文定義之烷基。環烯基烷基之實例包括2－環己烯－1－基甲基、1－環戊烯－1－基甲基、2－(1－環己烯－1－基)乙基、3－(1－環戊烯－1－基)丙基、1－(1－環己烯－1－基甲基)戊基、1－(1－環戊烯－1－基)己基、6－(1－環己烯－1－1－基)己基、1－(1－環戊烯－1－基)壬基及1－(1－環己烯－1－基)壬基。
"環烷基"(單獨或組合)意謂含有3至約10個，較佳3至約8個且最佳3至約6個碳原子之環烷基。該等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及全氫萘基。
"環烷基烷基"意謂經如上文定義之環烷基取代之如上文定義之烷基。環烷基烷基之實例包括環己基甲基、環戊基甲基、(4－異丙基環己基)甲基、(4－第三丁基－環己基)甲基、3－環己基丙基、2－環己基甲基戊基、3－環戊基甲基己基、1－(4－新戊基環己基)甲基己基及1－(4－異丙基環己基)甲基庚基。
"環烷基環烷基"意謂經另一如上文定義之環烷基取代之如上文定義之環烷基。環烷基環烷基之實例包括環己基環戊基及環己基環己基。
"鹵素"包括氟－、氯－、溴－及碘－。
"雜環"包括穩定的5－至7－員單－或雙環或穩定的7－至10－員雙環雜環，其係飽和或不飽和的且由碳原子及1至3個獨立選自由N、O及S組成之群之雜原子組成，且其中氮及硫雜原子可經氧化且氮雜原子可經四級化，且包括雜環稠合至苯環之任何雙環基團。雜環可以產生穩定結構之任何雜原子或碳原子連接。雜環元素之實例包括六氫吡啶基、哌啶基、六氫吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、呋喃基及噻吩基。雜環可以連接於雜原子之碳原子不直接經雜原子取代之方式經1至4個可為C1 －C6 烷基、芳基、羥基、C1 －C6 烷氧基、醯氧基、胺基、N－醯胺基、硝基及鹵素之成員取代。
"雜環結構"意謂在環中除碳外含有至少一其他種類原子之環結構。最常見之其他種類原子包括氮、氧及硫。雜環結構之實例包括吡咯啶基、六氫吡啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、苯幷噁二唑基、苯幷噻二唑基、三唑基及四唑基。
"酮"意謂－C(O)－。
"N－醯胺基"意謂－NHC(O)－(烷基)及－NHC(O)－(芳基)。
"含氮雜環"意謂其中環之2個碳及氮亦為15員巨環配位體之部分之環結構。環10結構可含有約2至約20個或約4至約10個碳原子，可經取代或不經取代，部分或完全不飽和或飽和且在不亦為15員巨環配位體之部分之環部分中亦可含有氮、氧及/或硫原子。
"飽和、部分飽和或不飽和環"意謂其中環之2個碳亦為15員巨環配位體之部分之稠合環結構。環結構可含有約3至約20個碳原子或約5至約10個碳原子，且除碳外亦可含有一或多個其他種類原子。最常見之其他種類原子包括氮、氧及硫。環結構亦可含有一個以上環。
"飽和、部分飽和或不飽和環結構"意謂其中環之1個碳亦為15員巨環配位體之部分之環結構。環結構可含有約3至約20個或約5至約10個碳原子且亦可含有氮、氧及/或硫原子。
實施本發明
在本發明之方法中，使具有式I之分子： 其中R1 為聚合物，該聚合物含有醯氧基、烯基、烷氧基、烷基、烷基環烯基、烷基環烷基、烯基環烷基、炔基、胺基、芳烷基、芳基、環烯基、環烯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基環烷基、鹵素、雜環、雜環結構、酮、N-醯胺基、含N-雜環；飽和、部分飽和或不飽和環；飽和、部分飽和或不飽和環結構或其組合，其與具有式II之分子反應： 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為烷基或矽烷醇端基烷基；n表示1-100之任何整數。在一較佳實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為甲基且R1 具有式III所示之結構，R1 之連接結構由星號(*)表示： 其中w、x、y及z表示用於製備式III之聚合物之進料中使用之單體的莫耳比，產生由式IV表示之分子：
因此，在一最佳實施例中，本發明涵蓋流程1中所示之反應，其中使式V之分子與式VI之分子反應以產生式VII之聚合物產物及式VIII之副產物：
流程1中所示之反應之聚合物產物適用於塗佈(例如)醫藥裝置。此外，發現該產物可用於合併治療化合物以便使醫療裝置隨後經該等化合物塗佈。較佳聚合物/治療化合物之組合包括佐它莫司、佐它莫司及地塞米松、佐它莫司及太平洋紫杉醇、佐它莫司及其他治療化合物及太平洋紫杉醇及其他治療化合物。
通常，本發明之方法可如下實施：將所選擇之矽氧烷端基聚合物(由式I之通用結構顯示)，諸如磷酸膽鹼聚合物PC1036(Biocompatibles Ltd.,Farnham,Surrey,UK)溶解於諸如二氯甲烷(DCM)之適當溶劑中。在聚合物溶解之後，添加羥基端基矽氧烷(由式II之通用結構顯示)，諸如羥基端基聚二甲基矽氧烷(HTPDMS；購自Sigma－Aldrich；Saint Louis,MO)。接著混合溶液且接著將其塗覆於表面、裝置或其他媒介上且允許固化。在PC1036及HTPDMS之情況下，固化通常在2分鐘培育內顯現。雖然本文描述一較佳實施例，但添加反應物至溶液中之次序並不重要。
或者，可製造反應物之溶液且接著一起添加。因此，製造矽氧烷端基聚合物之溶液，且接著將其與含有第二反應物羥基端基矽氧烷之溶液混合產生第三溶液；接著使用此第三溶液塗佈(例如)所選擇之物體。
將治療化合物併入聚合物中
由於本發明之優點，因此可將另外對聚合條件(例如所施用之極熱、γ－輻射)敏感之治療化合物併入聚合物中。該合併係有利的，因為可控制交聯度，而其又影響治療劑之釋放速率。以最簡單之形式將治療劑添加至進行反應之反應混合物中，在製備單獨反應物溶液隨後混合之情況下添加至一或多種反應物混合物中，或以第三溶液之形式在聚合期間添加。
醫療裝置及含有治療化合物之聚合物(TCCP)
由於製造本發明之聚合物之方法係溫和的，因此其尤其適用於併入治療化合物以便經由塗佈聚合物之裝置或聚合物傳遞。
舉例而言，可將併入聚合反應之化合物塗覆於諸如血管內支架之醫療裝置上。將化合物併入血管內支架之聚合塗層中可藉由將血管內支架浸入含有聚合物溶液中之化合物之溶液中持續足夠時間段(諸如5分鐘)且接著較佳經空氣乾燥經塗佈之血管內支架持續足夠時間段(諸如30分鐘)來進行。可使用諸如噴霧之其他方法塗覆TCCP溶液。除血管內支架外，亦可使用其他裝置引入經本發明之聚合物鑄型之治療化合物，包括移植物、導管及氣球或其他介入裝置。在一些情況下，將治療化合物在聚合物溶液之前或之後塗覆於裝置上，但共塗佈較佳。
治療化合物
經聚合物塗佈之血管內支架可經幾乎任何試劑塗佈。以實例說明(不意謂以任何方式限制本發明)，經本發明之聚合物或藉由本發明之方法塗佈之血管內支架可用於治療再狹窄－－修復初始狹窄損傷之後血管再次出現狹窄之現象。
當醫療裝置為血管內支架且待治療之病況為再狹窄時，可併入本發明之聚合物中之治療化合物為輔助預防再狹窄之治療化合物。尤其適用之治療化合物較佳為西羅莫司(雷帕黴素(rapamycin))之含四唑類似物，諸如Mollison等人(Mollison,2000)所發現者。
通常，此等化合物可分為如下種類：抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑、血栓溶解劑及此項技術中已知之其他藥劑。此等種類可進一步細分。舉例而言，抗增殖劑可為抗有絲分裂劑。抗有絲分裂劑抑制或影響細胞分裂，藉以使通常與細胞分裂相關之過程不能發生。抗有絲分裂劑之一子類包括長春鹼類(vinca alkaloid)。長春鹼類之典型實例包括長春新鹼(vincristine)、太平洋紫杉醇、足葉乙甙(etoposide)、諾考達唑(nocodazole)、靛玉紅(indirubin)，及蒽環黴素(anthracycline)衍生物，諸如道諾黴素(daunorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)及普卡黴素(plicamycin)。抗有絲分裂劑之其他子類包括抗有絲分裂烷化劑，諸如牛磺莫司汀(tauromustine)、波呋莫司汀(bofumustine)及福莫司汀(fotemustine)，及抗有絲分裂代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、5－溴去氧尿苷、6－氮雜胞嘧啶核苷及阿糖胞苷(cytarabine)。抗有絲分裂烷化劑藉由共價改質DNA、RNA或蛋白質，藉此抑制DNA複製、RNA轉錄、RNA轉譯、蛋白質合成或上述組合來影響細胞分裂。
甚佳之抗有絲分裂劑為太平洋紫杉醇。太平洋紫杉醇包括該生物鹼自身及天然存在形式及衍生物以及合成及半合成形式。
抗血小板劑藉由以下途徑發揮作用：(1)抑制血小板黏著至表面(通常為血栓形成表面)，(2)抑制血小板凝集，(3)抑制血小板活化或(4)此等活性之組合。充當血小板黏著抑制劑之抗血小板劑包括埃替非巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、抑制結合至gpIIbIIIa或αvβ3之RGD(Arg－Gly－Asp)－基肽、阻斷結合至gpIIaIIIb或αvβ3之抗體、抗－P－選擇素抗體、抗－E－選擇素抗體、阻斷P－選擇素或E－選擇素結合至其各自配位體之肽、乳清酸(saratin)及抗血管性血友病(von Willebrand)因子抗體。抑制ADP－介導之血小板凝集之藥劑包括代斯格林(disagregin)及西洛他唑(cilostazol)。亦可使用消炎劑。此等藥劑之實例包括潑尼松(prednisone)、地塞米松、氫皮質酮(hydrocortisone)、雌二醇，及非類固醇消炎劑，諸如對乙醯胺基苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟替卡松(fluticasone)、氯倍他索(clobetasol)、阿達木單抗(adalimumab)及舒林酸(sulindac)。其他消炎劑抑制細胞激素或趨化性激動素結合至同源受體。此等藥劑之實例包括抗介白素(IL)－1、抗IL2、抗IL3、抗IL4、抗IL8、抗IL15、抗MCP1、抗GM－CSF及抗TNF抗體。
抗血栓劑包括可在任何階段干涉凝聚途徑之化學及生物學藥劑。實例包括抑制Xa因子活性之小分子。此外，包括可直接或間接抑制FXa及凝血酶兩者之類肝素型藥劑，諸如肝素、硫酸乙醯肝素、低分子量肝素(諸如Clivarin)及合成寡醣(諸如Arixtra)。亦包括直接凝血酶抑制劑，諸如美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、阿加曲班(argatroban)、伊諾加群(inogatran)及Phe－Pro－Arg纖維蛋白原基質對凝血酶結合位點之肽模擬物。可傳遞之另一類抗血栓劑為VII/VIIa因子抑制劑，例如抗－VII/VIIa因子抗體、rNAPc2及組織因子途徑抑制劑(TFPI)。
由於溶解凝塊有助於分散血栓纖維蛋白基質中捕獲的血小板，因此血栓溶解劑有助於降解血栓(凝塊)且亦可用作輔助劑。血栓溶解劑之典型實例包括尿激酶或重組尿激酶、前尿激酶或重組前尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化劑或其重組形式及鏈激酶(streptokinase)。
可用於本發明之其他治療化合物包括細胞毒性藥物，諸如細胞凋亡誘導劑，包括轉化生長因子(TGF)及拓撲異構酶抑制劑，諸如10－羥基喜樹鹼(camptothecin)、伊立替康(irinotecan)及羥道諾紅黴素(doxorubicin)。亦可使用抑制細胞去分化之藥物及抑制細胞生長藥物。
在預防再狹窄之治療中其他適用藥劑包括降血脂劑，諸如非諾貝特(fenofibrate)，基質金屬蛋白酶抑制劑，諸如巴替米特(batimistat)，內皮素－A受體拮抗劑，諸如達盧生坦(darusentan)及αvβ3整合素受體拮抗劑。
可自本發明之聚合物傳遞相互組合之一或多種該等藥劑。
可使用血管內支架或其他醫療裝置傳遞治療化合物及本發明之聚合物而經治療之其他病況包括缺血性腸病、炎症性腸病、壞死性小腸結腸炎、腸炎/過敏症，諸如腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；神經疾病，諸如多發性肌炎、古立安－白瑞症候群(Guillain－Barre syndrome)、美尼爾氏病(Meniere's disease)、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎及神經根病變；內分泌疾病，諸如甲狀腺機能亢進及巴塞多氏病(Basedow's disease)；血液疾病，諸如純紅細胞再生障礙、再生障礙性貧血、先天性發育不全性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、顆粒性球缺乏症、惡性貧血、巨紅細胞性貧血及紅細胞發生不能；骨疾病，諸如骨質疏鬆症；呼吸疾病，諸如結節病、纖維性肺及特發性間質性肺炎；皮膚疾病，諸如皮肌炎、尋常型白斑病、尋常型魚鱗癬、感光性過敏及皮膚T細胞淋巴瘤；循環系統疾病，諸如動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎及非炎症性心肌病；膠原疾病，諸如硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener's granuloma)及修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；牙周疾病，諸如齒齦、牙周組織、牙槽骨及牙骨質之損傷；腎病症候群，諸如絲球體腎炎；藉由預防脫髮或提供頭髮萌發及/或促進頭髮萌發及頭髮生長治療之男性式脫髮或老年性脫髮；肌肉萎縮症；膿皮病及賽舍裏氏症候群(Sezary's syndrome)；艾迪森氏病(Addison's disease)；活性氧介導之疾病，例如器官損傷，諸如保存、移植或缺血性疾病(例如血栓症及心肌梗死)後發生之器官(諸如心臟、肝臟、腎臟及消化道)缺血－再灌注損傷；腸病，諸如內毒素休克、偽膜性結腸炎及由藥物或輻射引起之結腸炎；腎病，諸如缺血性急性腎機能不全及慢性腎機能不全；肺病，諸如由肺－氧或藥物(例如帕拉卡特(paracort)及博萊黴素(bleomycin))引起之毒素病、肺癌及肺氣腫；眼病，諸如白內障、鐵質沈積症、視網膜炎、色素變性、老年性黃斑變性、玻璃體疤痕及角膜鹼燒傷；皮膚炎，諸如多形紅斑、線性IgA大皰性皮膚炎及水泥皮膚炎；及其他疾病，諸如齒齦炎、牙周炎、膿毒病、胰腺炎、由環境污染(例如空氣污染)引起之疾病、老化、癌發生、癌轉移及高空病；由組胺或白三烯－C4 釋放引起之疾病；貝切特氏病(Behcet's disease)，諸如腸性－、血管性－或神經性－貝切特氏病以及影響口腔、皮膚、眼、外陰、關節、附睾、肺、腎等之貝切特氏病。此外，本發明之化合物適用於治療及預防肝病，諸如免疫原性疾病(例如慢性自體免疫性肝病，諸如自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化症及硬化性膽管炎)、部分肝切除、急性肝壞死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症引起之壞死)、B－病毒性肝炎、非－A型/非－B型肝炎、肝硬化症(諸如酒精性肝硬化症)及肝衰竭，諸如爆發性肝衰竭、晚發性肝衰竭及"慢加急性"肝衰竭(慢性肝衰竭加急性肝衰竭)且此外由於其適用活性而適用於多種疾病，諸如化學療法作用之附加作用、巨細胞病毒感染(尤其是HCMV感染)、消炎活性、硬化性及纖維變性疾病，諸如腎變病、硬皮病、肺纖維化、動脈硬化、充血性心臟衰竭、心室肥厚、術後黏著及疤痕、中風、心肌梗塞及與缺血及再灌注相關之損傷及其類似疾病。
此外，可使用具有FK－506拮抗特性之化合物。此等化合物可用於治療免疫抑制或涉及免疫抑制之病症。涉及免疫抑制病症之實例包括後天性免疫不全症候群、癌症、真菌感染、老年癡呆症、創傷(包括創傷癒合、外科手術及休克)、慢性細菌性感染及中樞神經系統病症。
治療有效量之治療化合物可以純形式或作為醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥形式投藥。或者，將化合物以含有所述化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或其他有益藥劑組合之醫藥組合物之形式投藥。藥物之"治療有效量"意謂足夠以可適用於任何醫學治療之合理利益/風險比治療病症的物質之量。然而，應瞭解化合物之總日用量及投予已併入本發明之聚合物中之化合物之方法由(諸如)醫師基於合理醫學判斷來確定。用於任何特殊患者之特定治療有效劑量視多種因素而定，該等因素包括：待治療之病症及病症之嚴重性，所用特定化合物之活性，所用之特定組合物，患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食，投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率，治療持續時間，與所用特定化合物組合或同時使用之藥物及醫學技術中熟知之類似因素。
投予受檢者之藥劑之總日劑量通常在約0.01至約10 mg/kg/天之範圍內。血管內支架之日劑量部分視血管內支架之長度及聚合物之交聯度而定。舉例而言，15 mm冠狀血管內支架可含有約1至約120微克範圍內之量的藥物且可在數小時至數週或更長時間內傳遞該藥物。若需要，可將有效日劑量分成多次劑量；因此，單劑量組合物含有該等量或多份亞劑量以構成日劑量。
治療化合物及聚合物
聚合物之選擇部分視希望併入聚合物中之治療化合物或藥劑而定，亦即藥物大體上係可溶的。塗層之目的係充當治療化合物之受控釋放媒劑或充當在遠離裝置植入位置之損傷位點或全身傳遞治療化合物之貯集器。塗層可為聚合性且進一步可為親水性、疏水性、生物可降解或非生物可降解的。應注意藉由本發明之方法形成之聚合物以至少一個矽氧烷基終止，聚合物可部分為聚羧酸、纖維素聚合物、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、順丁烯二酸酐聚合物、聚醯胺、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、葡萄糖胺聚糖、多醣、聚酯、聚胺酯、聚矽氧、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚羥基丁酸酯戊酸酯、聚丙烯醯胺、聚醚及上述物質之混合物及共聚物。可使用熟習此項技術者已知之方法改質此等聚合物以使其以至少一個矽氧烷基終止。亦可使用自聚合分散液，諸如聚胺酯分散液(BAYHYDROL等)及丙烯酸乳膠分散液製備之塗層。
可用於本發明之生物可降解聚合物包括：聚合物，諸如聚(L－乳酸)、聚(DL－乳酸)、聚己內酯、聚(羥基丁酸酯)、聚乙交酯、聚(對二氧雜環己酮)、聚(羥基戊酸酯)、聚原酸酯；共聚物，諸如聚(丙交酯－共－乙交酯)、聚羥基(丁酸酯－共－戊酸酯)、聚乙交酯－共－三亞甲基碳酸酯；聚酸酐；聚磷酸酯；聚磷酸酯－胺基甲酸酯；聚胺基酸；聚氰基丙烯酸酯；生物分子，諸如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原蛋白及玻糖醛酸及上述物質之混合物。可根據熟習此項技術者已知之方法改質非以至少一個矽氧烷基終止之聚合物。
亦適用之生物穩定材料包括如下聚合物，諸如聚胺酯、聚矽氧、聚酯、聚烯烴、聚醯胺、聚已內醯胺、聚醯亞胺、聚氯乙烯、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醇、丙烯酸系聚合物及共聚物、聚丙烯腈、乙烯基單體與烯烴之聚苯乙烯共聚物(諸如苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯)、聚醚、人棉、纖維素(諸如乙酸纖維素、硝酸纖維素、丙酸纖維素等)、聚對二甲苯基及其衍生物及上述物質之混合物及共聚物。可根據熟習此項技術者已知之方法改質非以至少一個矽氧烷基終止之聚合物。
醫藥組合物
可視需要將本發明之聚合物與醫藥學上可接受之載劑或接受器一起用於投予治療化合物。可口服、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、特定部位(藉由散劑、軟膏、滴劑或經皮貼片)、舌下、以口噴劑或鼻噴劑之形式或局部(如置於脈管系統中之血管內支架)投予此等化合物。"醫藥學上可接受之載劑"意謂非毒性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。"非經腸"係指包括靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射、輸注及置放於(諸如)脈管系統中之投藥模式。
用於非經腸注射之本發明之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在即將使用前經復水形成無菌注射用溶液或分散液之無菌散劑。適當水性或非水載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、羧甲基纖維素及其適當混合物、植物油(諸如橄欖油)及注射用有機酯(諸如油酸乙酯)。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之塗佈材料藉由維持所需粒度(在分散液之情況下)且藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包含多種抗菌劑及抗真菌劑來確保對微生物作用的預防，例如對氧苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物。亦可包含等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。注射用醫藥形式之延長吸收作用可藉由包含延遲吸收之藥劑來產生，諸如單硬脂酸鋁及明膠。
在一些情況下，為了延長藥物作用，需要減緩藥物自(例如)皮下或肌內注射之吸收。可使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液達成此目的。藥物之吸收速率隨後視其溶解速率而定，而溶解速率又視晶體大小及晶形而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投藥之藥物形式之延遲吸收。
注射用形式可藉由在諸如聚丙交酯－聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成藥物之微膠囊基質來製造。視藥物與聚合物之比率及所用特殊聚合物之性質而定，藥物釋放之速率可受到控制。亦可藉由將藥物陷入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式注射用調配物。
可將注射用調配物(例如)藉由經細菌保留過濾器過濾或藉由以無菌固體組合物(可將其在即將使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌注射用介質中)之形式併入殺菌劑來殺菌。
活性化合物亦可為微囊封形式，若適當具有一或多種上文提及之賦形劑。
醫藥裝置上之聚合物層及治療化合物
在提供適當負載藥物之聚合物層時存在相當大的靈活性。舉例而言，在與所述藥物相關之治療窗參數(通常治療有效與毒性之間的含量)內，組合使用之藥物之比率可相對於彼此變化。例如，一實施例具有90：10之總藥物：聚合物比，其中組合藥物之比率可為1：1。藥物總量之上限將視數種因素而定，包括所選聚合物中所選藥物之混溶性、藥物/聚合物混合物之穩定性(例如與殺菌之相容性)及混合物之物理特性(例如流動性/加工性、彈性、脆性、黏性(血管內支架支桿之間無網或橋))、實質上添加至血管內支架輪廓或引起分層或破裂或難以捲曲之塗層厚度。
塗飾層厚度(若使用塗飾層)適宜地應不過度防礙藥物之釋放動力學。
實例
以下實例說明矽氧烷端基聚合物之室溫固化之概念。在此等實例中，使用磷酸膽鹼聚合物與羥基端基聚二甲基矽氧烷之組合說明本發明之方法，包括添加藥物。
實例1 磷酸膽鹼聚合物與羥基端基聚二甲基矽氧烷之室溫固化
在此實例中，將磷酸膽鹼聚合物溶解於溶劑中且接著使其與羥基端基矽氧烷反應。混合之後，將溶液在室溫下培育且暴露於空氣中。
向40－ml閃爍瓶中添加1.004公克磷酸膽鹼聚合物PC1036(Biocompatibles Ltd.,Farnham,Surrey,UK)，隨後添加10 ml二氯甲烷(DCM)。將混合物使用渦旋混合且旋轉直至聚合物完全溶解(約20 min.)。向此溶液中添加0.012公克羥基端基聚二甲基矽氧烷(HTPDMS；購自Sigma－Aldrich；Saint Louis,MO)。將混合物使用渦旋混合且旋轉直至HTPDMS溶解。將澄清、水白色溶液傾入鋁製稱量皿中且允許其敞開在空氣中固化。2分鐘內溶液表面上出現薄的韌性薄膜("表皮(skin－over)")。
實例2 磷酸膽鹼聚合物與羥基端基聚二甲基矽氧烷之室溫固化
此實例與實例1類似，但反應物次序改變；亦即首先將羥基端基矽氧烷添加至溶液中，隨後添加磷酸膽鹼聚合物。
向40－ml閃爍瓶中添加0.290公克HTPDMS，隨後添加10 ml DCM。將混合物渦旋混合且旋轉直至HTPDMS完全溶解。向此溶液中添加1.000公克PC1036。將混合物渦旋混合且旋轉直至聚合物完全溶解(約20－30 min.)。將渾濁溶液傾入鋁製稱量皿中且允許其敞開在空氣中固化。2分鐘內觀察到表皮。
實例3 磷酸膽鹼聚合物與羥基端基聚二甲基矽氧烷之室溫固化
在此實例中，混合僅含有PC1036之第一溶液，製得僅含有HTPDMS之第二溶液且接著將兩溶液混合，隨後立即藉由將裝置浸入所得溶液中而對其進行塗佈。接著使裝置上之塗層固化，以目視檢查證實。
溶液A：向40－ml閃爍瓶中添加1.011公克PC1036，隨後添加5 ml DCM。將混合物使用渦旋混合且旋轉約2小時直至PC1036完全溶解。
溶液B：向40－ml閃爍瓶中添加0.157公克HTPDMS，隨後添加5 ml DCM。將混合物使用渦旋混合且旋轉約2－3分鐘直至聚合物完全溶解。
將溶液B之內容物傾入溶液A中且將混合物使用渦旋攪動且旋轉，從而產生塗佈溶液(溶液C)。
將直徑1－cm之不銹鋼試片後乙醇漂洗後附於止血器上且浸入溶液C中歷時5秒鐘，允許溶液完全覆蓋試片頂部。暴露於空氣後，1分鐘內出現固化。
將剩餘溶液傾入鋁製稱量皿中且允許其敞開在空氣中固化。2分鐘內出現表皮。
實例4 磷酸膽鹼聚合物與羥基端基聚二甲基矽氧烷且添加藥物之室溫固化
此實例涉及PC1036聚合物與HTPDMS及藥物地塞米松之室溫固化。
向40－ml閃爍瓶中添加1.00685公克PC1036聚合物，隨後添加10 ml DCM。將混合物有規律地旋轉約2小時直至聚合物完全溶解。聚合物溶解之後，添加5.83公克地塞米松。旋轉混合物以溶解藥物。溶解後(由澄清溶液證實)，即添加0.176公克HTPDMS且劇烈旋轉混合物。將約3 ml所得溶液傾入鋁製稱量皿中且在室溫下暴露於空氣中。將剩餘溶液傾入新的鋁製稱量皿中且在室溫下暴露於空氣中。在兩種情況下，均在2分鐘內觀察到表皮。
參照文獻
Bowers,R.,S.Jones及P.Stratford.美國專利5,648,442.1997.Polymeric surface coatings。
Bowers,R.,S.Jones及P.Stratford.美國專利6,090,901.2000.Polymeric surface coatings。
Bowers,R.,S.Jones及P.Stratford.美國專利6,284,854.2001.Polymeric surface coatings。
Bowers,R.,S.Jones,P.Stratford及S.Charles.美國專利5,705,583.1998.Polymeric surface coatings。
Hernandez,P.歐洲專利申請公開案0 604 851.1994.Alkoxysilane functionalized acrylic polymer composition。
Higuchi,T.及V.Stella.1987.Pro－drugs as Novel Delivery systems。
Lewis,A.L.,Z.L.Cumming,H.H.Goreish,L.C.Kirkwood,L.A.Tolhurst及P.W.Stratford.2001.Crosslinkable coatings from phosphorylcholine－based polymers.Biomaterials.22：99－111。
Lewis,A.L.,P.D.Hughes,L.C.Kirkwood,S.W.Leppard,R.P.Redman,L.A.Tolhurst及P.W.Stratford.2000.Synthesis and characterisation of phosphorylcholine－based polymers useful for coating blood filtration devices.Biomaterials.21：1847－59。
Mollison,K.美國專利第6,015,815號.2000.Tetrazole－containing sirolimus analogs with shortened half－lives。
Roche,E.1987.Bioreversible Carriers in Drug Design.American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。

Claims (49)

  1. 一種製備組合物之方法，該組合物包含至少一種治療化合物及式IV之分子： 該方法包含使式I之分子 與式II之分子反應： 及，在反應前將該治療化合物添加至式(I)之分子或式(II)之分子或兩者中，或在反應期間將治療化合物添加至式(I)之分子與式(II)之分子之反應混合物中；其中：R1 包含聚合物，該聚合物含有選自由下列各物組成之群之至少一者：醯氧基、烯基、烷氧基、烷基、烷基環烯基、烷基環烷基、烯基環烷基、炔基、胺基、芳烷基、芳基、環烯基、環烯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基環烷基、鹵素、雜環(heterocycle)、雜環結 構(heterocyclic)、酮、N-醯胺基、含N-雜環；飽和環、部分飽和環、不飽和環；飽和環結構、部分飽和環結構、不飽和環結構及其組合；且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為烷基或或矽烷醇端基烷基；且其中n為整數，1n100；且其中該反應係在與該治療化合物相容之溫度下進行。
  2. 如請求項1之方法，其中該反應進行時之溫度T為4℃T100℃。
  3. 如請求項2之方法，其中15℃T30℃。
  4. 如請求項2之方法，其中20℃T22℃。
  5. 如請求項1之方法，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為甲基；且R1 具有式III所示之結構，R1 之連接結構由星號(*)表示： 其中w、x、y及z表示用於製備該式III之聚合物之進料中使用之單體的莫耳比。
  6. 如請求項1之方法，其中該治療化合物為選自由西羅莫司(sirolimus)、西羅莫司之衍生物、西羅莫司類似物及其衍生物、酯及鹽組成之群之一者。
  7. 如請求項6之方法，其中該治療化合物包含佐它莫司(zotarolimus)。
  8. 如請求項1之方法，其中該治療化合物包含選自由抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑及血栓溶解劑組成之群之一者。
  9. 如請求項8之方法，其中該消炎劑為選自由地塞米松 (dexamethasone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、雌二醇、對乙醯胺基苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟替卡松(fluticasone)、氯倍他索(clobetasol)、阿達木單抗(adalimumab)及舒林酸(sulindac)組成之群之一者。
  10. 如請求項8之方法，其中該治療化合物包含抗體。
  11. 如請求項8之方法，其中該治療化合物包含地塞米松。
  12. 如請求項1之方法，其進一步包含將該組合物塗覆於一醫療裝置上。
  13. 如請求項12之方法，其中該醫療裝置包含一血管內支架。
  14. 如請求項1之方法，其包含至少兩種治療化合物，第一種化合物包含佐它莫司或太平洋紫杉醇(paclitaxel)，且第二種化合物係選自由抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑及血栓溶解劑組成之群。
  15. 一種包含製備式IV之分子之方法， 其中該製備式IV之分子之步驟包含使式I之分子 與式II之分子反應 其中：R1 包含聚合物，該聚合物含有選自由下列各物組成之群之至少一者：醯氧基、烯基、烷氧基、烷基、烷基環烯基、烷基環烷基、烯基環烷基、炔基、胺基、芳烷基、芳基、環烯基、環烯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基環烷基、鹵素、雜環、雜環結構、酮、N-醯胺基、含N-雜環；飽和環、部分飽和環、不飽和環；飽和環結構、部分飽和環結構、不飽和環結構及其組合；且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為烷基或矽烷醇端基烷基；且其中n為整數，1n100；且其中該反應係在室溫下進行；及將該反應混合物塗覆於一醫療裝置上。
  16. 如請求項15之方法，其中該反應進行時之溫度T為15℃T30℃。
  17. 如請求項16之方法，其中20℃T22℃。
  18. 如請求項15之方法，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為甲 基；且R1 具有式III所示之結構，R1 之連接結構由星號(*)表示： 其中w、x、y及z表示用於製備該式III之聚合物之進料中使用之單體的莫耳比。
  19. 如請求項15之方法，其中該醫療裝置包含一血管內支架。
  20. 如請求項15之方法，其進一步包含在塗覆該聚合物之前或之後將治療化合物塗覆於該醫療裝置上。
  21. 一種製備組合物之方法，該組合物包含至少一種治療化合物及式IX之分子： 該方法包含使式V之分子 與式II之分子反應： 及，在反應前將該治療化合物添加至式(V)之分子或式(II)之分子或兩者中，或在反應期間將治療化合物添加至式(V)之分子與式(II)之分子之反應混合物中；其中n為整數，1n100；其中w、x、y及z表示用於製備該式V之聚合物之進料中使用之單體的莫耳比；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為烷基或烷基端基矽烷醇；且其中該反應係在與該治療化合物相容之溫度下進行。
  22. 如請求項21之方法，其中該反應進行時之該溫度T為4℃T100℃。
  23. 如請求項22之方法，其中15℃T30℃。
  24. 如請求項21之方法，其中20℃T22℃。
  25. 如請求項21之方法，其中該治療化合物為選自由西羅莫司、西羅莫司之衍生物、西羅莫司類似物及其衍生物、酯及鹽組成之群之一者。
  26. 如請求項25之方法，其中該治療化合物包含佐它莫司。
  27. 如請求項21之方法，其中該治療化合物包含選自由抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑及血栓溶解劑組成之群之一者。
  28. 如請求項27之方法，其中該消炎劑為選自由地塞米松、 氫皮質酮、雌二醇、對乙醯胺基苯酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索、阿達木單抗及舒林酸組成之群之一者。
  29. 如請求項27之方法，其中該治療化合物包含抗體。
  30. 如請求項27之方法，其中該治療化合物包含地塞米松。
  31. 如請求項21之方法，其進一步包含將該組合物塗覆於一醫療裝置上。
  32. 如請求項21之方法，其中該醫療裝置包含一血管內支架。
  33. 如請求項21之方法，其包含至少兩種治療化合物，第一種化合物包含佐它莫司或太平洋紫杉醇，且第二種化合物係選自由抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑及血栓溶解劑組成之群。
  34. 如請求項21之方法，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 為甲基。
  35. 一種製備組合物之方法，該組合物包含至少一種治療化合物及式VII之分子： 該方法包含使式V之分子 與式VI之分子反應： 及，在反應前將該治療化合物添加至式(V)之分子或式(VI)之分子或兩者中，或在反應期間將治療化合物添加至式(V)之分子與式(VI)之分子之反應混合物中；其中n為整數，1n100；其中w、x、y及z表示用於製備該式V之聚合物之進料中使用之單體的莫耳比；且其中該反應係在與該治療化合物相容之溫度下進行。
  36. 如請求項35之方法，其中該反應進行時之溫度T為4℃T100℃。
  37. 如請求項36之方法，其中15℃T30℃。
  38. 如請求項36之方法，其中20℃T22℃。
  39. 如請求項35之方法，其中該治療化合物為選自由西羅莫司、西羅莫司之衍生物、西羅莫司類似物及其衍生物、酯及鹽組成之群之一者。
  40. 如請求項39之方法，其中該治療化合物包含佐它莫司。
  41. 如請求項35之方法，其中該治療化合物包含選自由抗增殖劑、抗血小板劑、消炎劑、抗血栓劑及血栓溶解劑組成之群之一者。
  42. 如請求項41之方法，其中該消炎劑為選自由地塞米松、氫皮質酮、雌二醇、對乙醯胺基苯酚、布洛芬、萘普 生、氟替卡松、氯倍他索、阿達木單抗及舒林酸組成之群之一者。
  43. 如請求項41之方法，其中該治療化合物包含抗體。
  44. 如請求項41之方法，其中該治療化合物包含地塞米松。
  45. 如請求項35之方法，其進一步包含將該組合物塗覆於一醫療裝置上。
  46. 如請求項45之方法，其中該醫療裝置包含一血管內支架。
  47. 一種組合物，其係藉由如請求項1、15、21及35中任一項之方法製得。
  48. 一種醫療裝置，其包含藉由如請求項1、15、21及35中任一項之方法製得之組合物。
  49. 一種血管內支架，其包含藉由如請求項1、15、21及35中任一項之方法製得之組合物。
TW095148206A 2005-12-21 2006-12-21 室溫可固化聚合物 TWI402313B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/314,372 US7906134B2 (en) 2005-12-21 2005-12-21 Room temperature-curable polymers
PCT/US2006/062066 WO2007076288A2 (en) 2005-12-21 2006-12-14 Room temperature-curable polymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200736340A TW200736340A (en) 2007-10-01
TWI402313B true TWI402313B (zh) 2013-07-21

Family

ID=38173828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095148206A TWI402313B (zh) 2005-12-21 2006-12-21 室溫可固化聚合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7906134B2 (zh)
EP (2) EP2537879B1 (zh)
JP (1) JP5264501B2 (zh)
AR (2) AR058862A1 (zh)
TW (1) TWI402313B (zh)
WO (1) WO2007076288A2 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US8257726B2 (en) 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
WO2006102359A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
WO2007100905A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Nexgen Therapeutics, Llc Acryloyloxyethylphosphorylcholine containing polymer conjugates and their preparation
US7673379B1 (en) 2007-05-11 2010-03-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of producing a stent-balloon assembly
US8242222B2 (en) 2008-03-31 2012-08-14 Shiseido Company, Ltd. Polysiloxane, acrylic compound and vinylic compound
WO2009158461A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical copolymers
CA2745302A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 University Of Massachusetts Zwitterionic polymers with therapeutic moieties
WO2010147779A2 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Dsm Ip Assets B.V. Phosphorylcholine-based amphiphilic silicones for medical applications
WO2011075185A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Oligasis Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
US20150087687A1 (en) 2012-03-23 2015-03-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
ES2710920T3 (es) * 2012-04-13 2019-04-29 Py Dr Inst Llc Aparato de llenado modular y método
EP3041513B1 (en) 2013-09-08 2020-08-05 Kodiak Sciences Inc. Factor viii zwitterionic polymer conjugates
US10087526B2 (en) * 2013-12-20 2018-10-02 Microvention, Inc. Stents, packaging, and substances used with stents
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
EP3207128B1 (en) 2014-10-17 2022-07-27 Kodiak Sciences Inc. Butyrylcholinesterase zwitterionic polymer conjugates
US20160346219A1 (en) 2015-06-01 2016-12-01 Autotelic Llc Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods
SG11201805420SA (en) 2015-12-30 2018-07-30 Kodiak Sciences Inc Antibodies and conjugates thereof
DE102016107760B4 (de) * 2016-04-26 2018-09-20 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Essbare Funktionsschichten und Überzüge auf Hybridpolymerbasis für Pharmazie und Lebensmittel
EP3275909A1 (en) * 2016-07-27 2018-01-31 Clariant Plastics & Coatings Ltd Novel polyacrylate-polysilane block copolymers
BE1025004B1 (nl) 2017-02-24 2018-09-24 Oystershell Nv Afpelbare nagellak
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法
CN111087686B (zh) * 2019-12-17 2021-09-17 金发科技股份有限公司 一种聚丙烯组合物及其制备方法和应用
CN111286033B (zh) * 2020-02-11 2022-02-18 合肥盖特环保技术有限责任公司 一种接枝聚硅烷类闪烁体及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5126400A (en) * 1990-07-30 1992-06-30 Dow Corning Corporation Reinforced polyorganosiloxane elastomers
EP0604851A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-06 Tremco Incorporated Alkoxysilane functionalized acrylic polymer composition
US20040106841A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-03 Shaw William J. System for administering a combination of therapies to a body lumen
TW200538433A (en) * 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870766A (en) * 1971-06-18 1975-03-11 Stauffer Chemical Co Method of curing organic polymers and copolymers
WO1986007541A1 (en) * 1985-06-19 1986-12-31 Yasushi Zyo Composition which can impart antithrombotic ability and medical apparatus to be in contact with blood
JPS6296562A (ja) * 1985-10-24 1987-05-06 Shin Etsu Chem Co Ltd シリコ−ン組成物
RU2167886C2 (ru) * 1991-07-05 2001-05-27 Биокомпэтиблз Лимитед. Полимер, способ получения полимера, поверхность с покрытием, способ покрытия поверхности
US6284854B1 (en) * 1991-07-05 2001-09-04 Biccompatibles Limited Polymeric surface coatings
US6090901A (en) * 1991-07-05 2000-07-18 Biocompatibles Limited Polymeric surface coatings
US5705583A (en) * 1991-07-05 1998-01-06 Biocompatibles Limited Polymeric surface coatings
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US5969075A (en) 1998-07-13 1999-10-19 Shin-Etsu Silicones Of America Process for the production of room temperature curable organopolysiloxane compositions
US6534600B2 (en) * 2001-03-26 2003-03-18 Michigan Molecular Institute Hyperbranched polyureas, polyurethanes, polyamidoamines, polyamides and polyesters
US20050208093A1 (en) 2004-03-22 2005-09-22 Thierry Glauser Phosphoryl choline coating compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5126400A (en) * 1990-07-30 1992-06-30 Dow Corning Corporation Reinforced polyorganosiloxane elastomers
EP0604851A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-06 Tremco Incorporated Alkoxysilane functionalized acrylic polymer composition
US20040106841A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-03 Shaw William J. System for administering a combination of therapies to a body lumen
TW200538433A (en) * 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jian-Ping Xu, Jian Ji, Wei-Dong Chen, De-Zeng Fan, Yu-Fu Sun, Jia-Cong Shen " Phospholipid based polymer as drug release coating for cardiovascular device" European Polymer Journal Volume 40, Issue 2, February 2004, Pages 291–298 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2537879B1 (en) 2015-01-21
TW200736340A (en) 2007-10-01
WO2007076288A3 (en) 2007-12-06
US20110123702A1 (en) 2011-05-26
US20070141104A1 (en) 2007-06-21
AR107856A2 (es) 2018-06-13
EP1968486B1 (en) 2014-11-19
US7906134B2 (en) 2011-03-15
AR058862A1 (es) 2008-02-27
EP1968486A2 (en) 2008-09-17
US8475822B2 (en) 2013-07-02
WO2007076288A2 (en) 2007-07-05
JP2009521489A (ja) 2009-06-04
EP1968486A4 (en) 2010-03-03
EP2537879A1 (en) 2012-12-26
JP5264501B2 (ja) 2013-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI402313B (zh) 室溫可固化聚合物
JP5161202B2 (ja) ポリマーブラシを有する医療器具
US20220040385A1 (en) Local delivery of drugs from self assembled coatings
US7928176B2 (en) Copolymers having zwitterionic moieties and dihydroxyphenyl moieties and medical devices coated with the copolymers
US7442721B2 (en) Durable biocompatible controlled drug release polymeric coatings for medical devices
US20070237803A1 (en) Biodegradable Biocompatible Amphiphilic Copolymers for Coating and Manufacturing Medical Devices
US20220047773A1 (en) Self-eliminating coatings
WO2009129630A1 (en) Covalently grafted pharmaceutically active polymers
JP2017500960A (ja) 機能性潤滑医療デバイスコーティング
JP2008521490A (ja) ポリエステルに基づく埋め込み型デバイスのための生体吸収性コーティング及びその作製方法
JP2009505719A (ja) 医療用デバイス用潤滑性複合物
US20130110222A1 (en) Medical devices including superhydrophobic or superoleophobic surfaces
JP5945534B2 (ja) グリセロールエステル活性剤送達システムおよび方法
JP5148106B2 (ja) 光活性生体適合性コーティング組成物
US20090238815A1 (en) Nondegradable Hydrogels For Medical Device Application

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees