TWI393883B - Microfluidic wafers with Raman spectroscopy - Google Patents

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具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片
本發明是有關於一種微流體晶片,特別是指一種具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片。
傳統微生物鑑定方法主要有培養法與DNA鑑定法,培養法一般需要耗時2~7天使細菌生長到足夠的量,再進行革蘭氏染色或選擇性培養基生長,往往緩不濟急。DNA鑑定法雖然較快,但需要經過細胞裂解、聚合酵素鏈鎖反應放大與DNA雜交反應等繁雜的步驟,一般需耗時6~10小時,且需要有經過訓練的專業人員與繁雜的操作手續才有辦法順利檢測。ELISA雖然更為快速,但靈敏度不佳,且需要有特異性蛋白才可檢測。
相較於現今拉曼光譜之檢測方法,雖然拉曼光譜檢測可快速鑑定細菌,且不需繁雜的前處理,但檢測訊號通常都相當弱,細菌指紋不容易辨識,且細菌濃度必須要相當高(109 CFU/ml以上),雷射光才有辦法打到細菌。近來有許多學者發展拉曼增顯的方式,如以奈米金屬粒子與細菌進行結合而達到增顯效果,但此方式常因奈米金屬粒子無法均勻的分布在細菌表面,而造成增顯效果不一,且奈米金屬粒子吸附於細菌表面時,將造成細菌整體粒徑與表面電導的改變,以致於無法以介電泳力或其他電控方式進行分離或操控。近來也有部分學者以粗糙的基材表面造成雷射光激發時,於細菌與金屬表面的共振增強而達到增顯的效果,但這些方法與技術都仍然需要相當高的細菌濃度(約109 CFU/ml),且須以非常昂貴的儀器(例如雷射鉗,laser tweezer)將細菌固定才有辦法偵測,使用上仍相當不便。
因此,本發明之目的,即在提供一種具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片。
於是,本發明具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片,可用以分離、捕捉集中及鑑別連續流體中之不同生物分子,該微流體晶片包含一可供用以激發產生拉曼光譜之光子束穿透的晶片本體,及分別設置於晶片本體之一分選電極單元、一捕捉電極單元與多數遮蔽電極。該晶片本體包括由下往上依序疊接之一基板層、一流道層與一覆蓋層,且該基板層、流道層與覆蓋層相配合界定出一微流道,該微流道具有一分選段,及至少二分別連通於該分選段末端之捕捉段。該分選電極單元是外露於該分選段中,並可被預定電訊號驅動,而將分選段中被連續流體帶動通過之不同生物分子分離並分別導引入預定捕捉段中。該捕捉電極單元是外露於該等捕捉段中,並可被預定電訊號驅動,而將該等捕捉段中被連續流體帶動之特定生物分子捕捉集中於該捕捉段之預定區域。該等遮蔽電極是可防止光子束往上穿透地被覆於覆蓋層底面,且分別外露於該等捕捉段中,並分別位於該等捕捉電極分別將生物分子捕捉集中之預定區域上方,且每一遮蔽電極具有一面向被捕捉集中之生物分子並可使拉曼光譜產生磁場共振增顯之粗糙狀粗糙面。
本發明之功效:透過於該晶片本體之微流道中設置該分選電極單元、捕捉電極單元與該等遮蔽電極的結構設計,使得該微流體晶片可於生物分子之分離與捕捉集中過程中,即時進行拉曼光譜偵測,並藉由該粗糙化遮蔽電極,使拉曼光譜訊號產生磁場共振而增強數十倍,可大幅提高訊號的辨識度並縮短偵測時間。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效,在以下配合參考圖式之一個較佳實施例的詳細說明中,將可清楚的呈現。
如圖1、2所示,本發明具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片的較佳實施例,適用於分離並捕捉集中檢體中之不同生物分子,例如血球細胞與細菌,或分離不同之細菌,且可以拉曼光譜偵測即時對微流體晶片中被集中後之生物分子進行鑑定。
該微流體晶片包括一晶片本體3,及分別設置於晶片本體3中之一分選電極單元4、多數捕捉電極單元5與多數遮蔽電極6。在本實施例中,該微流體晶片是以介電泳微流體晶片為例進行說明,但實施時,微流體晶片類型不以此為限。
該晶片本體3包括由下往上依序疊接之一基板層31、一流道層32與一覆蓋層33,且該基板層31、流道層32與覆蓋層33相配合界定出一穿設於流道層32之微流道30,該微流道30具有一左右延伸之分選段301、多數前後排列地分別連通於該分選段301右端之捕捉段302,及多數間隔往下貫穿該覆蓋層33而分別連通於分選段301左端與該等捕捉段302右端之儲液段303。
該基板層31與覆蓋層33皆採用可供用以激發拉曼光譜訊號之光子束穿透的玻璃材質,在本實施例中,該光子束為雷射光,該基板層31為0.17mm蓋玻片,其目的是為了減少光子束穿過時所產生之螢光雜訊造成的干擾,但實施時,亦可以石英玻璃代替。覆蓋層33為載玻片,該流道層32則是由JSR光阻經過微影方式成型製成,並經由熱壓接合而固接於該基板層31與覆蓋層33間。但實施時,該晶片本體3之材質與製作方式不以此為限。
該分選電極單元4包括四個上下兩兩對稱地分別被覆固定於該基板層31頂面與覆蓋層33底面之分選電極41,且該等成對分選電極41是分別沿該分選段301長度方向間隔排列,且分別延伸外露於分選段301中,而分別位於分選段301上、下側,其中,左側成對分選電極41是往右後方延伸入分選段301中,右側成對分選電極41則是往右前方延伸入分選段301中,並朝其中一捕捉段302開口處延伸。
該捕捉電極單元5是設置外露於該等捕捉段302中,包括二上下對稱地分別被覆於基板層31頂面與覆蓋層33底面之捕捉電極51,且該等捕捉電極51分別具有二分別位於該等捕捉段302中且呈開口朝左之V字型的捕捉部511。
該等遮蔽電極6是呈三角形,且分別被覆於該覆蓋層33底面,並分別外露於該等捕捉段302中,而分別鄰近相對應捕捉部511左側,且該等遮蔽電極6可防止光子束往上穿透進入覆蓋層33,每一遮蔽電極6具有一面向捕捉段302並可使拉曼光譜產生共振增顯之粗糙化粗糙面61,且對應不同大小之待鑑定生物分子,該等遮蔽電極61會分別採用不同粗糙度之粗糙面61。
在本實施例中,該等遮蔽電極6被覆於覆蓋層33時,是先對該覆蓋層33底面進行BOE(buffered oxide etch)化學蝕刻處理,利用BOE對玻璃蝕刻時殘留於玻璃上的反應物所造成之不均勻性蝕刻,並透過控制蝕刻時間,先於該覆蓋層33底面預定部位得到數個分別具有不同粗糙度的粗糙表面。接著,再以真空電子束蒸鍍的方式,將構成該遮蔽電極6之金屬分別沉積於該等粗糙表面上,而形成一具有粗糙面61的薄膜狀三角形遮蔽電極6。
但實施時,該遮蔽電極6之製作方式不以此為限,亦可利用其他的微奈米製程技術或奈米壓印技術,先於該覆蓋層33精確的製作出不同大小程度的粗糙表面後,再於該粗糙表面被覆上該遮蔽電極6,以便因應不同大小程度的生物分子,例如數微米至數百奈米大小之細胞、真菌、細菌,以及數奈米至數十奈米的病毒、DNA、RNA等。
在本實施例中,主要是利用該等分選電極41與捕捉電極51於微流道30內之連續流體產生之介電泳力,來分離、捕捉與集中連續流體中具有不同介電特性之生物分子。該等成對分選電極41與捕捉電極51可分別被施加預定頻率之交流電,而分別於分選段301與捕捉段302之連續流體中產生吸引或排斥不同介電特性之生物分子的介電泳力,並配合連續流體流動產生之推送力量,將連續流體中之生物分子分離並分別導引入預定的捕捉段302中,再由該等捕捉電極51產生之介電泳力作用,將特定介電特性的生物分子擋止於該等捕捉部511左方之V字型開口中,並隨著連續流體的持續通過,而逐漸聚集集中。由於該等分選電極41與捕捉電極51分離、導引與捕捉集中不同介電特性之生物分子的技術為習知技術,因此不再詳述。
當要以拉曼光譜訊號來個別鑑定檢體中之特定生物分子時,可先將檢體混合於特定之介電泳液後,將該介電泳液持續導入該微流道30中,並分別於該等分選電極41與捕捉電極51施加一預定頻率之交流電,先將待鑑定生物分子分離並操控至預定捕捉段302中,並經由該等捕捉電極51擋止聚集於捕捉段302後,便可以光子束往上射向該捕捉段302中之遮蔽電極6,透過該遮蔽電極6具有預定粗糙度之粗糙面61設計,使拉曼光譜訊號產生磁場共振而增強數十倍,提高生物分子的鑑定準確度。
以下先直接將金黃色葡萄球菌【Staphylococcus aureu ,BCRC 14957】置於具有不同粗糙化之遮蔽電極6上進行鑑定為例,說明不同粗糙度之遮蔽電極6對拉曼光譜訊號增顯的作用,其中,遮蔽電極6之材質為金(Au)。
如圖2~4所示,以三種不同粗糙度之遮蔽電極6進行測試,其中一遮蔽電極6是在未經BOE蝕刻之覆蓋層33上製成的平坦狀鍍金電極,表面粗糙度約為2~3 nm(波峰與波谷之高度差),由於該覆蓋層33為一般市售之載玻片,其表面之波鋒對波鋒的間距非常不規則,在同一片載玻片中由數百奈米至數百微米都有,但因高低差只有2~3 nm,故其波鋒與波鋒之間距已經變得相當不重要,已接近於平坦,所以一般市售載玻片的粗糙度是以高低差來定義。
另外兩個遮蔽電極6則是在經過BOE蝕刻之覆蓋層33上製成的粗糙狀鍍金電極,分別標示為粗糙度-1(較緻密與較小粗糙度,如圖3所示)與粗糙度-2(較大粗糙度,如圖4所示)。其中,粗糙度-1之遮蔽電極6的粗糙面61凹凸起伏的深度約為60~80 nm,波谷寬度約為1~1.5 μm,波峰寬度約為0.1~0.3 μm;粗糙度-2之遮蔽電極6的粗糙面61凹凸起伏深度約為80~100 nm,波鋒與波谷寬度皆約為1.5~2.5 μm。
光子束為514 nm Argon雷射光,雷射光強度約為1 mW,雷射光斑約為8 μm,金黃色葡萄球菌濃度為108 CFU/ml。
配合圖5,於平坦遮蔽電極6表面上測得之拉曼光譜訊號中,只出現三個微小的峰值訊號,分別在1158、1522與2940 cm-1 ,以1158 cm-1 的峰值訊號為基準,其訊號強度約為250 counts。於粗糙度-2的遮蔽電極6所量得之訊號中,出現了八根較明顯的峰值訊號,分別在1008、1158、1288、1523、1588、2313、2670與2938 cm-1 ,其中,1158 cm-1 的峰值訊號強度約為1500 counts。於粗糙度-1的遮蔽 電極6表面所量得之訊號中,則出現了十二根可供辨識的峰值訊號,分別在960、1007、1199、1158、1288、1442、1522、1589、2313、2535、2670與3035 cm-1 ,且1522 cm-1 的峰值訊號強度高達8700 counts,相較於平坦狀遮蔽電極6表面,拉曼光譜訊號增強了約三十倍左右,證實本發明粗糙化之遮蔽電極6的設計,確實可有效的增顯拉曼光譜訊號。
接著,再以混合有血球細胞與細菌之檢體於本發明微流體晶片中直接進行分離、捕捉集中與拉曼光譜鑑定。
如圖2、6、7所示,採用之細菌為金黃色葡萄球菌【Staphylococcus aureu ,BCRC 14957】,濃度為106 CFU/ml,施加於該等分選電極41之電壓為12 Vpp 、頻率為500 kHz,捕捉電極電壓為20 Vpp 、頻率為500 kHz,流體流速為1 μL/min,當帶有血球細胞與細菌之連續流體依序流經該等分選電極41時,血球細胞與細菌會分別被操控分離至不同的捕捉段302中,血球細胞與細菌之操控移動與分離方向分別如圖6、7箭頭符號所示方向,並經該等捕捉電極51的捕捉聚集三分鐘後,於微流體晶片上即時進行拉曼光譜偵測。
配合圖8,當微流體晶片未設置該遮蔽電極6時,由於螢光雜訊過大,即使將拉曼圖譜經過基準線校正後,也只能看到2940 cm-1 處有一根微小的peak,大部分的拉曼光譜訊號都已被螢光雜訊掩蓋。
當微流體晶片中設有平坦狀遮蔽電極6時,其拉曼圖譜在1008、1158、1520、2670與2940cm-1 具有勉強可辨識的訊號,其訊號略大於直接將檢體滴於一般平坦鍍金表面上所偵測到之拉曼光譜訊號(圖未示),預估應該是因為細菌於微流體晶片中被局部集中於該遮蔽電極6區域後,使得細菌濃度相對提高,所以經過微流體晶片集中後所偵測的訊號會略大於一般平坦鍍金表面之訊號。
當微流體晶片中設有粗糙化的遮蔽電極6時,其拉曼圖譜在958、1007、1199、1158、1286、1448、1522、1588、2313、2536、2670與2933cm-1 皆產生足以辨識的訊號,且相較於平坦遮蔽電極6之微流體晶片,其訊號強度增顯了十倍左右。
且經實驗證實,在連續流體的帶動與該微流體晶片產生之介電泳力捕捉濃縮作用下,可相對減少檢體所需之樣本濃度,當細菌濃度約106 CFU/ml時,從分離、捕捉集中到拉曼光譜偵測的整個過程僅需三分鐘,當細菌濃度約105 CFU/ml時,則約30分鐘即可完整分離、捕捉集中與拉曼光譜偵測流程。
綜上所述,透過於該晶片本體3之微流道30中設置該分選電極單元4、捕捉電極單元5與該等遮蔽電極6的結構設計,可先利用分選電極單元4與捕捉電極單元5產生之介電泳力,對檢體中具有不同介電特性之生物分子進行分離,並操控制預定捕捉段302中後,再將分離後之生物分子捕捉集中於遮蔽電極6下方,如此一來,即使是低濃度的生物檢體,也可透過該等捕捉電極51之捕捉集中,而使得該遮蔽電極6所在區域有極高的待測生物分子濃度,解決了現今拉曼光學檢測無法適用於低濃度檢體的瓶頸。
此外,透過上述結構設計,該微流體晶片還可於生物分子之分離與捕捉集中過程中,即時進行拉曼光譜偵測,並藉由該粗糙化遮蔽電極6,使拉曼光譜訊號產生磁場共振而增強數十倍,除了可大大的增加訊號的辨識度與縮短偵測時間外,對生物分子進行鑑定時,亦可改用較低強度的雷射光(約1mW)進行量測,以避免破壞生物樣本的活性,再藉由該粗糙化遮蔽電極6的增顯應效應,得到足以辨識的訊號。
因此,本發明具有快速分離與捕捉集中功能,並結合表面增顯拉曼光譜偵測之微流體晶片,將可廣泛應用於臨床致病菌的分離與鑑定,以及畜牧業、食品業的致病菌與品質的快速檢測等。確實可達到本發明之目的。
惟以上所述者,僅為本發明之較佳實施例而已,當不能以此限定本發明實施之範圍,即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作之簡單的等效變化與修飾,皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
3...晶片本體
30...微流道
301...分選段
302...捕捉段
303...儲液段
31...基板層
32...流道層
33...覆蓋層
4...分選電極單元
41...分選電極
5...捕捉電極單元
51...捕捉電極
511...捕捉部
6...遮蔽電極
61...粗糙面
圖1是本發明具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片之一較佳實施例的立體分解圖;
圖2是該較佳實施例的組合仰視示意圖,其中一基板層已移除,並說明一分選電極單元、一捕捉電極單元、多數遮蔽電極與微流道間之相對位置關係;
圖3是該較佳實施例之一遮蔽電極的粗糙面之原子力顯微鏡影像;
圖4是類似圖3之視圖;
圖5是直接將金黃色葡萄球菌置於遮蔽電極上進行拉曼光譜偵測所得的拉曼光譜圖;
圖6是該較佳實施例之局部顯微影像圖,說明血球細胞與細菌在成對分選電極之操控導引與連續流體帶動下,沿著分選電極延伸方向移動的情況;
圖7是類似圖6之視圖,說明另一成對分選電極將血球細胞與細菌分離時的情況;及
圖8是該較佳實施例針對分離自混合檢體中之細菌進行拉曼光譜檢測所得的拉曼光譜圖。
30...微流道
301...分選段
302...捕捉段
303...儲液段
32...流道層
33...覆蓋層
41...分選電極
51...捕捉電極
511...捕捉部
6...遮蔽電極
61...粗糙面

Claims (4)

  1. 一種具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片,可用以分離、捕捉集中及鑑別連續流體中之不同生物分子,並包含:一晶片本體,可供用以激發產生拉曼光譜之光子束穿透,並包括由下往上依序疊接之一基板層、一流道層與一覆蓋層,且該基板層、流道層與覆蓋層相配合界定出一微流道,該微流道具有一分選段,及至少二分別連通於該分選段末端之捕捉段;一分選電極單元,設置於晶片本體上且外露於該分選段中,並可被通電驅動,而將分選段中被連續流體帶動通過之不同生物分子分離並分別導引入預定捕捉段中;一捕捉電極單元,設置於晶片本體上且外露於該等捕捉段中,並可被通電驅動,而將該等捕捉段中被連續流體帶動之特定生物分子捕捉集中於該捕捉段之預定區域;及多數遮蔽電極,可防止光子束往上穿地被覆於覆蓋層底面,且分別外露於該等捕捉段中,並分別位於該等捕捉電極分別將生物分子捕捉集中之預定區域上方,且每一遮蔽電極具有一面向被捕捉集中之生物分子並可使拉曼光譜產生磁場共振增顯之粗糙狀粗糙面。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述之具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片,該等生物分子具有不同之介電特性,其中,該分選電極單元包括述至少二上下對稱地分別被覆於基板層頂面與覆蓋層底面,而分別外露於分選段上、下側之分選電極,且該等上下對稱之分選電極可被預定頻率之交流電驅動,而於連續流體中產生可分離與導引不同介電特性之生物分子的介電泳力。
  3. 依據申請專利範圍第2項所述之具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片,其中,該捕捉電極單元包括二上下對稱地分別被覆於基板層頂面與覆蓋層底面,且分別外露於該等捕捉段上、下側之捕捉電極,該等捕捉電極可被預定頻率之交流電驅動,而於連續流體中產生可將具特定介電特性之生物分子擋止集中於該捕捉段預定區域的介電泳力。
  4. 依據申請專利範圍第3項所述之具拉曼光譜增顯功能之微流體晶片,其中,該等遮蔽電極是以真空電子束蒸鍍方式被覆於覆蓋層之粗糙狀底面所構成。
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Chi-Chang Lin, Ying-Mei Yang, and Hsien-Chang Chang "Raman descrimination of Helicobacter pylori fingerprint in dielectrophoresis chip"; Proceedings of the 4th IEEE Int. Conf. on Nano/Micro Engineered and Molecular Systems January 5-8, 2009, ShenZhen, China *

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