TWI388828B - 抑制磁性粒子結合的方法與系統 - Google Patents
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Description
本發明與量測物質磁化率(magnetic susceptibility)有關。特別來說，基於對磁性材料之磁化率的探討本發明與抑制(suppress)磁性粒子(magnetic particles)與結合分子(binding molecules)間之非特異性結合(non-specifically binding)有關。
在化學領域裡，通常會製造包含數種分子混合在一起的複合分子(composite molecule)。以藥物製造為例，將數種分子混合在一起以產生療效(curing effect)。然而，在混合分子的過程中，一些不需要(un-wanted)的分子也可能會被混合，而造成純度不佳(impurity)或甚至產生其他的影響。一般而言，製造時所需的是特異性結合(specific binding)分子，而不需要非特異性結合(non-specific binding)分子。
因此，如何抑制非特異性結合分子，並甚至增加特異性結合分子至一核心粒子(core particle)為本領域的一個課題。
本發明應用於合成分子(composed molecules)的形成，且能夠基於交流(alternating current,ac)磁化率χac
的特性而減少非特異性結合。
本發明提出一種抑制分子間之非特異性結合的方法，包括提供分佈於一液體中的多個磁性粒子，且每一個磁性粒子具有磁化量。這些磁性粒子塗佈(coated)塗層分子(coating molecule)。將含第一型態結合分子與第二型態結合分子的多個結合分子混合物加到液體中。塗層分子與第一型態結合分子以特異性地結合，且塗層分子與第二型態結合分子以非特異性地結合。施加一頻率準位(frequency level)之交流磁場(ac magnetic field)，而此頻率準位會造成抑制第二型態結合分子與塗層分子的非特異性的結合。
本發明亦提出一種抑制磁性粒子非特異性結合的系統。此系統包括一容器，其中裝著分佈有多個磁性粒子的液體。每一個磁性粒子分別具有磁化量且被塗層分子所塗佈，以與結合分子相結合。而結合分子包含第一型態結合分子與第二型態結合分子。且塗層分子與第一型態結合分子以特異性地結合，而塗層分子與這些第二型態結合分子以非特異性地結合。一交流磁場源單元(ac magnetic field source unit)以一頻率準位施加交流磁場於容器中的液體，且頻率準位被設定在能造成抑制第二型態結合分子與塗層分子非特異性結合的狀態。
為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
在本發明中，利用交流磁化率χac
作為一種探討工具(investigating tool)，以抑制非特異性分子與具有磁化量(magnetization)的核心分子(core molecule)的結合，且能夠讓特異性結合分子與核心分子的結合保留(remain)或增加。
本發明研發出一種用以抑制分子間之非特異性結合的方法。藉由將一種分子(以下稱CM分子)塗佈在具有磁化量之磁性材料的粒子上。上述磁化量是來自磁性雙極(magnetic dipole)的總磁性向量(total magnetic vector)。磁性粒子分佈於液體中，而塗層分子(coated molecules)能夠與其他種類的分子(以下稱BM分子)特異性地或非特異性地結合。這是一種用來形成如藥物材料等複合分子的有效手段。然而，通常非特異性結合之分子為不需要的材料，因而必須加以抑制。
在本發明的基本機制中，當施加交流磁場時，磁性向量會受到交流磁場的驅動而旋轉。因此，BM分子便會承受到離心力(centrifugal force)。當離心力超過CM分子與BM分子間的結合力時，這些CM-BM分子的結合會被破壞。由於特異性結合的結合力遠大於非特異性結合的結合力，所以可以藉由適當地控制離心力而削弱(depress)非特異性的結合。而離心力可由操控旋轉磁向量的角頻率來控制。而此角頻率則由施加之交流磁場的頻率決定。因此，當適當地控制所施加的交流磁場的頻率，便能夠有效地抑制分子間的非特異性結合。
在描述實際上如何量測χac
(如以下圖3-5所述)之前，先描述對抑制非特異性結合分子的機制。
圖1為依照本發明所繪示之磁性粒子與結合分子間特異性結合與非特異性結合的結合機制的示意圖。某些塗層分子(CM)被塗佈在具有磁性向量的磁性粒子上。以一個磁性粒子為例來說，伴隨著磁性粒子的核心粒子具有以箭頭表示的磁化向量(magnetization vector)。磁性粒子被介面活性層(surfactant layer)所塗佈，使得磁性粒子能夠分佈於液體中。鏈接(linker)如同一種分子般地塗佈於介面活性層上。如圖1所示意，塗層分子或是鏈接以CM分子稱之。其中鏈接可以為共價結合(covalent binding)、抗體-抗原共軛結合(antibody-antigen conjugation binding)或是核酸雜交(nuclei-acid hybridization)等主要結合(primary bindings)。因此，CM分子可以穩固地塗佈在磁性向量的介面活性層。
此外，介面活性層具有親水性(hydrophilic)。當一種具有特異性與非特異性結合分子(以下稱為BM分子)的溶液(solution)與具有被CM分子所塗佈的磁性向量的水溶液(aqueous solution)混合時，特異性BM分子與非特異性BM分子均會與CM分子結合。然而，CM分子與非特異性BM分子間的結合力遠弱於CM分子與特異性BM分子間的結合力。因此，當施加一力量(以下稱為反制力(against force))，其強度高於/低於CM分子與非特異性/特異性BM分子間的結合力強度時，便可能破壞/維持CM分子與非特異性/特異性BM分子的結合。所以，便能夠有效地抑制非特異性結合。
就產生反制力的機制而言，由於磁性向量分佈於液體中，因此可藉由施加於液體的磁場來操控磁性向量的運動，例如藉由施加交流磁場的方式。在物理現象(phenomenon)中，磁性向量會與外部施加的磁場交互影響(interact)，且磁性向量會平行於磁場方向。當施加交流磁場時，磁場的振幅(amplitude)以週期性地震盪(oscillating)。並且，磁性粒子的磁性雙極(magnetic dipoles)會被交流磁場驅動成平行。由於交流磁場的震盪，磁性雙極旋轉並與交流磁場產生共振(resonant)。當磁性向量在震盪軸的平面上旋轉時，便會產生反制CM-BM分子結合的離心力。亦即，在這種情形下，離心力即為反制力。理論上，離心力與旋轉磁性向量之角頻率的平方成正比。因此，藉由調整施加的磁場至適當的頻率的方式，可使反制力的強度高於CM-非特異性-BM分子間之結合力，但比CM-特異性-BM分子間之結合力低。如此一來，便能夠產生抑制非特異性結合的結果。
為了進一步研究前述的現象，將執行以下的一些實驗。磁性粒子可以例如是Fe3
O4
的磁性奈米粒子(magnetic nanoparticles)。磁性奈米粒子的平均直徑(mean diameter)可以例如是數奈米(nm)到數百奈米。磁性奈米粒子的材料也可以例如是MnFe2
O4
、Fe2
O3
、NiFe2
O4
或CoFe2
O4
中的任一種。介面活性層可以例如是聚葡萄醣(dextran)。CM分子可以是如anti-H1N2等多株抗體(polyclonal antibody)，且其與H1N2具特異性結合和與H3N1具非特異性結合。鏈接可以例如是一種共價結合-CH=N-的型態。舉例來說，鏈接可以由氧化(oxiding)聚葡萄醣來產生聚葡萄醣上之乙醛族(aldehyde groups)(-CHO)，再進一步地與抗體反應，以形成聚葡萄醣與抗體間的-CH=N-鏈接。介面活性層的材料也可以是聚葡萄醣、G蛋白(protein G)、A蛋白、脂質體(liposomes)或是有機酸(organic acid)中任一種。
圖2為依照本發明一實施例所繪示之量測樣本之交流磁化率的系統的示意圖。如圖2所示，用以旋轉磁性奈米粒子的激發磁場(excitation magnetic fields)，由電源供應器所驅動的激發線圈(excitation coils)來產生。電源供應器606能夠提供不同頻率的交流電源給激發線圈604。因此，例如為電磁線圈(solenoid coil)的激發線圈604能夠產生不同頻率的激發磁場。而交流磁場在激發線圈604的中心軸處產生。如前所述的，在較高頻率的激發磁場下，離心力(亦即反制力)會變強。所以，藉由調整激發線圈604的驅動電流的頻率，就能夠操控反制力的大小。
旋轉磁性奈米粒子的交流磁性訊號(ac magnetic signal)(以下稱為交流磁化率χac
)由拾取線圈(pick-up coil)602所感測，且以頻譜分析器608來分析。拾取線圈602可以例如由包含兩組以相反方向纏繞的電磁線圈，以消除施加的交流磁場對χac
的作用(contributions)。樣本600例如為承放液體的容器，置放於拾取線圈602之兩電磁線圈其中之一的內部。
為了研究特異性結合，BM分子為H1N2。anti-H1N2與H1N2之間的結合可以透過磁減量檢定(magnetoreduction assay)來量測。將anti-H1N2生物功能化(bio-functionalized)的40-μl與0.1-emu/g的磁性試劑(reagent)混合於60-μl與3.2-HAU/50μl的H1N2測試溶液中。在anti-H1N2與H1N2之間的特異性結合形成前，量測樣本的磁化率(以χac,o
稱之)，例如在較低的旋轉頻率500Hz。
圖3-5繪示χac
與特異性結合分子和非特異性結合分子之關聯現象的示意圖。如圖3的實線所繪示，可找出χac,o
為37.5。在anti-H1N2與H1N2間特異性結合形成後，樣本的磁化率(以χac，Φ
稱之)可找到為37.0(虛線)。如此，可發現樣本磁化率在anti-H1N2與H1N2之間的特異性結合形成後降低。如同所看到的，在免疫複合物(immuno-complex)形成後，可以觀察到樣本磁化率的減少。
磁減量訊號Δχac
/χac,o
的定義為Δχac
/χac,o
=(χac,o
-χac,Φ
)/χac,o
x 100%，據此可算得磁減量訊號Δχac
/χac,o
為1.35%。如同圖4中實線所示，隨著旋轉頻率fr
的增加，磁減量訊號也會加強。在較高頻率下，由於磁性奈米粒子被強迫震盪下產生共振反應(resonance effect)，所以會造成特異性結合的磁減量訊號的增加。如實線所示的結果，在anti-H1N2與H1N2間的特異性結合存在於較低的頻率至較高的頻率範圍。
為了測試非特異性結合，此處使用的BM分子例如為H3N1，其中將anti-H1N2生物功能化的40-μl與0.1-emu/g的磁性試劑混合於60-μl與3.2-HAU/50μl的H3N1測試溶液中。在anti-H1N2與H3N1之間形成非特異性結合前，先量測樣本磁化率(以χac,o
稱之)，例如在100Hz等較低的旋轉頻率下。如圖5所繪示，可找出χac,o
為5.13(實線)。在anti-H1N2與H3N1之間形成非特異性結合後，樣本磁化率(以χac，Φ
稱之)可由圖5所示的虛線找到為χac，Φ
=5.05。如此一來，可推斷出樣本磁化率在anti-H1N2與H3N1形成非特異性結合後降低。磁減量訊號Δχac
/χac,o
的定義為Δχac
/χac,o
=(χac,o
-χac,Φ
)/χac,o
x 100%，據此求得磁減量訊號Δχac
/χac,o
為1.56%。
就分析圖4的資訊而言，如虛線所示，隨著旋轉頻率fr
增加，磁減量訊號會減少。從非特異性結合的磁減量訊號在較高頻率下的減少來看，可證明anti-H1N2與H3N1的非特異性結合在較高的頻率下會被抑制。隨著旋轉頻率增加到4kHz，磁減量訊號達到雜訊階段(noise level)。這表示當旋轉頻率超過4kHz時，能夠有效地消除anti-H1N2與H3N1之間的非特異性結合。
在本發明中，可以分別量測不同結合分子的數條曲線。每一條曲線不一定要表示單一種類的結合分子。一般而言，例如，可以分成兩種型態的分子作為特異性結合分子與非特異性結合分子。在特異性結合分子留存甚至增加時不需要的非特異性結合分子會被抑制。例如，在量得分別的曲線後，就能夠決定操作之頻率準位。在圖4的例子中，操作頻率準位例如可以設定在10kHz，此時實質上會抑制H3N1的非特異性分子，而所需的H1N2的特異性結合分子則會明顯地增加。
值得注意的是，χac
的量測並不一定限制在上述實施例所述的方式。χac
的量測是用以表示實際的頻率準位，而頻率準位則可由量測χac
或其相對量所決定。換句話說，χac
的量測只是決定適當的頻率準位的一種工具。任何能夠充分地量測χac
的機制都能夠使用。
利用磁性驅動來抑制分子間的非特異性結合的應用之一為對於特異性分子的免疫磁性分離(immunomagnetic separation)。舉例來說，包含數種分子的混合物，可從以下的過程中來分離出混合物中特異性種類的分子。將要被分離(to-be-separated)之分子的特異性結合(conjugate)塗層分子塗佈在分散於液體中的磁性粒子。再將磁性液體與混合物混合，接著藉由本發明之利用磁性驅動來抑制非特異性結合的方式，讓混合物中磁性粒子與不需要之分子的結合能夠被抑制。再利用免疫磁性分離將特異性種類的分子從混合物中萃取出來。如此一來，只有特異性種類的分子從混合物中被萃取出來。
雖然本發明以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，故本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
600．．．樣本
602．．．拾取線圈
604．．．激發線圈
606．．．電源供應器
608．．．頻譜分析器
圖1為依照本發明所繪示在磁性粒子與結合分子間用以特異性結合與非特異性結合的結合機制的示意圖。
圖2為依照本發明的一實施例所繪示之量測樣本交流磁化率的系統的示意圖。
圖3-5為χac
與特異性結合分子和非特異性結合分子之關聯現象的示意圖。
600．．．樣本
602．．．拾取線圈
604．．．激發線圈
606．．．電源供應器
608．．．頻譜分析器
Claims (11)
- 一種抑制分子間非特異性結合的方法，該方法包括：提供分佈於一液體中的多個磁性粒子，其中每一磁性粒子具有一磁化量；以塗層分子塗佈這些磁性粒子；將含第一型態結合分子與第二型態結合分子的多個結合分子混合物加到該液體中，其中這些塗層分子與第一型態結合分子以特異性地結合且與第二型態結合分子以非特異性地結合；以及施加一頻率準位之交流磁場，其中該頻率準位造成抑制第二型態結合分子與塗層分子的結合，其中該交流磁場的頻率準位由以下的步驟所決定：以一磁化率感測系統測量在第一交流頻率範圍中交流磁場變化下的第一型態結合分子特異性結合的第一交流磁減量訊號；以該磁化率感測系統測量在第二交流頻率範圍中交流磁場變化下的第二型態結合分子非特異性結合的第二交流磁減量訊號；以及依據隨著頻率變化的第一交流磁減量訊號與第二交流磁減量訊號的量測值，決定該頻率準位，其中該第二型態結合分子與這些塗層分子之非特異性結合被抑制而該第一型態結合分子與這些塗層分子之特異性結合則留存。
- 如申請專利範圍第1項所述之抑制分子間之非特 異性結合的方法，其中該磁性粒子包括磁性核心與分別包覆這些磁性核心的介面活性層。
- 如申請專利範圍第1項所述之抑制分子間之非特異性結合的方法，其中施加該交流磁場的步驟，包括：提供一電磁線圈；施加一交流電流至該電磁線圈；以及置放具有該磁性粒子的液體於該電磁線圈中。
- 如申請專利範圍第1項所述之抑制分子間之非特異性結合的方法，其中抑制該第二型態結合分子與該塗層分子結合的機制為該交流磁場所誘發的離心力。
- 如申請專利範圍第1項所述之抑制分子間之非特異性結合的方法，其中量測第一交流磁減量訊號與第二交流磁減量訊號的步驟，包括藉由以下步驟選取磁化率的訊號：提供第一部分電磁線圈與第二部分電磁線圈；以相反纏繞方向連接該第一部分電磁線圈與該第二部分電磁線圈，以組成拾取線圈，用來感測交流磁化率；以及將承放該液體的容器放置於第一部分或第二部分電磁線圈兩者之任一個的內部。
- 如申請專利範圍第5項所述之抑制分子間之非特異性結合的方法，其中第一部分電磁線圈與第二部分電磁線圈基本上相同。
- 一種磁性分離的方法，包括：提供分佈於一液體中的多個磁性粒子，其中每一磁性粒子具有一磁化量；以塗層分子分別塗佈這些磁性粒子；將這些塗佈塗層分子的磁性粒子加到具有數種分子的一混合物中，其中這些塗層分子與要被分離的分子以特異性地結合且與要被分離的分子外的分子以非特異性地結合；施加一頻率準位之交流磁場至該混合物，其中該頻率準位造成抑制這些磁性粒子之塗層分子與該混合物中除了要被分離的分子外的分子間的結合，其中該交流磁場的頻率準位由以下的步驟所決定：以一磁化率感測系統測量在第一交流頻率範圍中交流磁場變化下的要被分離的分子特異性結合的第一交流磁減量訊號；以該磁化率感測系統測量在第二交流頻率範圍中交流磁場變化下的要被分離的分子外的分子非特異性結合的第二交流磁減量訊號；以及依據隨著頻率變化的第一交流磁減量訊號與第二交流磁減量訊號的量測值，決定該頻率準位，其中該要被分離的分子外的分子與這些塗層分子之非特異性結合被抑制而該要被分離的分子與這些塗層分子之特異性結合則留存；以及透過磁性分離從該混合物中獲得要被分離的分子。
- 如申請專利範圍第7項所述之磁性分離的方法，其中該磁性粒子包括磁性核心與分別包覆這些磁性核心的介面活性層。
- 如申請專利範圍第7項所述之磁性分離的方法，其中抑制該要被分離的分子外的分子與該塗層分子結合的機制為該交流磁場所誘發的離心力。
- 如申請專利範圍第7項所述之磁性分離的方法，其中量測第一交流磁減量訊號與第二交流磁減量訊號的步驟，包括藉由以下步驟選取磁化率的訊號：提供第一部分電磁線圈與第二部分電磁線圈；以相反纏繞方向連接該第一部分電磁線圈與該第二部分電磁線圈，以組成拾取線圈，用來感測交流磁化率；以及將承放該液體的容器放置於第一部分或第二部分電磁線圈兩者之任一個的內部。
- 如申請專利範圍第10項所述之磁性分離的方法，其中第一部分電磁線圈與第二部分電磁線圈基本上相同。
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