TWI359034B - Sustained release of guaifenesin combination drugs - Google Patents

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TWI359034B
TWI359034B TW96110494A TW96110494A TWI359034B TW I359034 B TWI359034 B TW I359034B TW 96110494 A TW96110494 A TW 96110494A TW 96110494 A TW96110494 A TW 96110494A TW I359034 B TWI359034 B TW I359034B
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1359034 九、發明說明： 相關申請案之交互引述 本申請案係部份延續於2003年4月4日提出申請及尚未 - 編號的美國專利申請案，其係部份延續於2〇〇2年4月15日提 5出申請的第10/121,706號美國專利申請案（審查中），其係部 ' 份延續於2000年4月28日提出申請而為第09/559,542號申請 案及於2002年4月16日頒證之第6,372,252號美國專利，其等 ^ 在此完整地併入本案以為參考資料。 【發明所屬之技術領域3 1〇 本發明係有關於呱芬那辛(GUAIFENESIN)組合型藥物 之持續釋放。 發明背景 本發明係有關用於口服投藥之一種改良釋出型配方， 15其包括呱芬那辛（guaifenesin)與選擇性地至少一種附加藥 • 物之組合物，及有關其製造方法。更詳細地，本發明係有 關一種持續釋出型配方，其於至少12小時之期間維持狐芬 _ 料與聊性制加_之治療有效性血液濃度。本發明 ' 步有關組合物，其顯示相當於-立即釋出型錠劑之最 -A血清濃度’及同時維持約12小時之治療有效性血液濃度。 對於臨床醫師與病患而言，持續釋出型藥學配方提供 顯著優於立即釋出型配方之優點。持續釋出型劑型的每日 劑量投藥次數比立即釋出型咖少^例如，働毫克的短 衰期立即釋出型藥物諸如呢芬那辛之標準劑量療程需要 5 在12小時内投藥3次以維持足量的生物可利 欲的療效。此在病患中造成-系列的： 以達到所 =的快速增加，接著為類_式==二 果，僅在短期間提供病患適於最佳.λ 民、- 液濃度。另一方面，·毫克的持續釋出的適:: 要每12小時投藥1次以達到療效。持續釋屮⑽ 可此需 藥物吸收速率以避免過量的藥物讀作^劑型-般控制 物的有效錢濃度，以在―延長期 ^時維持該藥 效。 ㈣病患—致性的療 减>投樂頻率與提供— ^ _ , — 权向的療效之外，持 續釋出型劑型-般有助於降低—藥物所引起的副作用。因 為相對於立即釋出型配方之高與低濃度的循環，持續釋出 型劑型係以緩慢、遞增的量輸送該_，病患身體較容易 粒該樂物’藉此避免糾叫作用。就自行投藥療法之 病患而言，因為給藥頻率較低、需服用的劑量單位數量較 /及不利的《!作用減）之故，持續釋出型劑型通常產生較 高的遵囑性。 身又而σ持續釋出型配方含有由一聚合物物質或物 質掺合物混合或覆蓋之藥物顆粒，其可在—段所選擇的期 間内對抗胃及/或小腸中的降解或崩解作用。依所用的聚合 物物質或聚合物摻合的性質而^，藉由浸出㈣、破裂、 擴散或類似作用’而釋出藥物。 習知地，製藥廠商使用親水性水解膠體凝膠化聚合 物’諸如經基丙基甲基纖維素、經基丙基纖維素或稠黏性 多糖(Pullulan)，以配製持續釋出型錠劑或膠囊。該等聚合 物當暴露於低pH值的含水環境時首先形成一凝膠，藉此將 包含於聚合物基質内的活性藥物緩慢地擴散出。然而，當 凝膠進入高pH值環境時，諸如在小腸中所見者，其溶解而 造成控制性較低的藥物釋出作用。為在高pH值環境提供較 佳的持續釋出㈣，-些製藥廠商使用僅在較高的pH值溶 解之聚合物’諸如丙烯酸樹脂、丙烯酸膠乳分散液、乙酸 苯一甲酸纖維素及笨二甲酸羥基丙基曱基纖維素，其係單 獨使用或與親讀聚合物組合使用。 —般而言’藉由將該藥物與親水性聚合物或親水性與 水不溶性聚合物之細微分散粉末混合 ，而製備該等配方。 s.成伤係以水或有機溶劑混合與粒化，及將顆粒乾燥。 然後’乾燥難通常進-步與各種藥學添加劑掺合，及壓 製成錠劑。 雖然已成功地使用該等配方類型以製造展現持續釋出 廓型之劑型，马·# x 砀寺配方一般在一延長期間並不具有所欲的 ，出廓型㈣物血清濃度。該等制釋出伽方—般造成 ^ 机中出現之延遲，藉此延遲療效。此外，當藥物 ^ 、最大血Μ /辰度(Cmax)係低於最有效的治療結果所 二大濃度。再者，大部分宣稱藥效12小時之配方其 的藥物幾乎全在6至8小時之内釋出，使得該等配方在接 ❹/時期間末期之治療有效性較低。為避免藥物的灰清 拷Λί期間降至治療有效水平(Cmin)之下，許多薇商 里的藥物強度。^而’藥物強度之增加，造成副作 用之伴隨增加。 其他製藥廠商已製造含有一立即釋出型配方與一持續 釋出型配方的一組合物之錠劑與膠囊，以增進特定持續釋 出型劑型之釋出廓型。雖然該解決方案在一些配方中增進
Cmax及改善藥物在血流中出現前之時間長度，然而並未增 進所延長的療效。 再者，藥物具有不同的溶解性質與pH值依賴性，而影 響冷解速率與生物可利用性。生物可利用性亦可受到數種 因子之影響，諸如所用佐劑之量與類型、粒化方法、壓製 力在製錠作用中）、可供溶解之表面積及環境因子諸如胃 中的攪拌作用及食物存在與否。因為該等多項因子之故， 特定的配方在長效型固體劑型的製備作用中扮演—重要角 色，特別在用於達到最佳療效之適宜的生物可利用性之固 體劑型製備作用中。 呱芬那辛(3_(2_甲氧基苯氧基}1，2丙二醇），係增加呼 吸道液體分減有助於化痰之—翻㈣。藉由降低分泌 物_度’❹那辛增加㈣反射作用及增加纖毛在移除 氣管與支氣管的累積分泌物之作用效力。呱芬那辛在小腸 腸S即可被吸收’及快速地代謝及在尿巾排丨。B瓜芬那辛 的典型Α漿半衰期約為i小時。當使用立即釋出型劑量時， 呢芬那辛的快速代謝與㈣作鍾提供__治療有效 性。 鹽酸假麻黃驗係—種口服的活性類交感神經胺，及對 於鼻黏膜具錢輕充血之仙。假麻黃驗產生與麻黃驗類 1359034 5 10 15
似的周邊效應’及以較低的強度產生與安非他命 (am——類似的中樞效應。其具有產生興奮效應之潛 能。在所建議的口服劑量，其對於血壓正常的成人具有極 微或全無增壓效應。已顯示假麻黃驗的平均排除半衰期為4 至6小時。 〃甲氧甲基馬啡味仙於巾樞以提高》讀閾值。j： 並無止痛或成癩性質。主要的循環代謝物為右經嗎味/、 子在對於》瓜去那辛本身或組合物的持續釋出型劑型之 :求二，出型劑型可在延長的期間維持治療有效 性。進一步存在對於吸芬那辛本身或組合物的持續釋出型 ㈣m«續釋出型劑型產生相當於一立即釋出型 配方之Cmax，在血流中出現的快速程度係與—立即釋出型 配方相當，及維持治療效應。 【明内j 發明概要 W㈣改請出型料那辛與料那辛組 =的配製策略與設計^本發明提供持續釋出㈣學配方， 其包括吸芬那辛與至少一種附加藥物。該持續釋 ㈣可包括至少-種親水性聚合物與至少—種水不溶性聚 ^物之組合物。親水《合物相對於林溶㈣合物之她 重比例’係介於為m比1(1:1)至約9比1(9:〗)之範圍較 佳介於約3比2(3 ·· 2)至約6比1(6 : 1}之範圍，及最佳介於約 2比U2··丨）至約4比1(4: υ之範圍。當包含該持續釋出型配 方之一錢劑暴露於低pH值之-含水基質時，諸如在胃中所 20 1359034 見者，該聚合物組合物凝膠化而造成呱芬那辛與藥物自凝 膠擴散出。當該錠劑進入具有pH值較高的一含水基質之小 腸中時，該凝膠開始溶解，藉此以受控量釋出呱芬那辛及/ 或藥物。該錠劑能在一延長期間如12小時以上，釋出治療 5 有效量的呱芬那辛，及立即或在一延長期間或二者釋出至 少一種附加藥物。 本發明亦涵蓋一種改良釋出型組成物，其具有二部份 (如一種雙層錠劑或膠囊）：一立即釋出型配方(IR)與一持續 釋出型配方（SR)。該立即釋出型配方之配製方式係使其溶 10 於含水的酸性基質中，如胃中所見者，以迅速地釋出該部 份所含的呱芬那辛，及迅速地釋出至少一種附加藥物。該 持續釋出型配方可包含親水性聚合物與水不溶性聚合物之 一組合物，其等之比例係介於為約1比1(1 : 1)至約9比1(9 : 1) 之範圍，較佳介於約3比2(3 : 2)至約6比1(6 : 1)之範圍，及 15 最佳介於約2比1(2 : 1)至約4比1(4 : 1)之範圍。同樣地，該 持續釋出型配方可含有附加藥物。 本發明亦有關膠囊形式之上述類型的持續釋出型製 劑，其具有立即釋出型配方的小珠或顆粒及持續釋出型配 方的小珠或顆粒。該小珠可包括各僅具有持續釋出型配方 20 或立即釋出型配方中之一者之離散型小珠之一混合物，或 可包括同時含有結合於單一小珠中之持續釋出型配方或立 即釋出型配方之小珠，或前述之組合。任擇地，該持續釋 出型配方可包括由一層立即釋出型配方所塗覆之一核心， 以形成一個單一錠劑。僅就說明之目的，本發明將在内文 10 1359034 中詳述該雙層錠劑實施例。應瞭解就立即釋出型及/或持續 釋出型部份而言，呱芬那辛與選擇性的附加藥物可在同一 基質部份中混合；或包括分開的釋出部份，然後將其等壓 製或混合用於膠囊（如包括分開的小珠或顆粒）等。一雙層錠 5 劑顯示與一立即釋出型錠劑相當之最大血清濃度（Cmax)與 在血流中的可利用時間。該雙層錠劑亦在一劑量後之約12 小時期間，提供呱芬那辛的持續釋出作用。在不增加劑量 強度的情況下，該雙層錠劑將呱芬那辛血清濃度水平維持 於一治療有效水平約12小時之期間。當該雙層錠劑可能亦 10 含有至少一種附加藥物時，該附加藥物可配製於持續釋出 型配方、立即釋出型配方或二者之内。在一實施例中，在 不增加劑量強度的情況下，該雙層錠劑在約12小時之期 間，將至少一種附加藥物的血清濃度水平維持於一治療有 效水平。 15 在另一實施例中，本發明的錠劑與膠囊，在10小時及 較佳12小時以上之一期間，提供高於所需的治療有效水平 之Crnin 〇在一個較佳的實施例中，本發明的一鍵劑或膠囊 提供上述的Cmin特性及提供所需的Cmax，以模擬一立即釋 出型產品以纾解癥狀。在一個更佳的實施例中，該輸送系 20 統提供上述的Cmin特性及提供所需的Cmax，以模擬一立即 釋出型產品，以在實質類似於一立即釋出廓型之Tmax期間 内獲得癥狀之纾解。 在本發明的另一實施例中，該輸送系統所提供之 Cmax，並不產生相當於一立即釋出型產品之Cmax ’但確實 11 1359034 提供在治療上有效纾解癥狀之cmax，同時因cmax的增加而 降低副作用之可能性。 本發明亦有關製造持續釋出型配方與雙層錠劑之方 法。用於持續釋出型配方之一製造方法實例，包括在—混 5合器中混合—親水性聚合物與活性組份，在混合物中添加 水及持續混合與切碎’將混合物乾燥而得親水性聚合物的 包封型顆粒’將所製得的顆粒研磨與過篩，及與各種藥學 添加劑、附加的親水性聚合物及水不溶性聚合物摻合。然 後可將該配方製成錠劑，及可進一步以在胃液中迅速溶解 10與分散之一保護性塗層進行膜衣塗覆》 雙層錠劑之一製造方法實例，包括將一量的呱芬那辛 及選擇性的至少一藥物及各種賦形劑、著色劑及/或其他藥 予添加劑摻合，以形成一立即釋出型配方；另外將另一量 μ的瓜芬那辛及選擇性的至少一藥物及一親水性聚合物、— 水不溶性聚合物及各軸形劑、著色劑及/或其他藥學添加 劑摻合，以形成-持續釋出型配方；及將—量的立即釋出 型配方與-量的持續釋出型配方壓製形成—雙層鍵劑。該 鍵劑然後可選擇性地以在胃液中迅速溶解與分散之一保護 性塗層加以塗覆。 如下敘述本發明的其他目標、優點與實施例，及係為 自本說明部份及本發明的實施部份所顯而易見者。 圖式簡單說明 第1圖係說明用於製造持續釋出型配方之一濕式粒化 方法中的步驟之一流程圖。 12 1359034 第2圖係說明用於製造持續釋出型配方之一乾式粒化 方法中的步驟之一流程圖。 第3圖係說明用於製造雙層錠劑之一方法中的步驟之 一流程圖。 5 第4圖係顯示含有二種不同的持續釋出型配方之錠劑 的溶解廓型之一圖。 第5圖係顯示一種商品取得的立即釋出型劑型及二種 持續釋出型劑型的溶解廓型之一圖。 第6圖係顯示在投予三種不同的呱芬那辛配方（一種商 10 品化立即釋出型配方及二種不同的持續釋出型配方（批號 7B-32與批號7B-31))之健康志願者中，隨著時間歷程的呱芬 那辛血聚濃度之一圖。 第7圖係顯示在健康志願者中，自一種商品化立即釋出 型錠劑、本發明的一種非分層改良釋出型錠劑及本發明的 15 二種雙層改良釋出型錠劑（一種含有600毫克立即釋出型配 方與600毫克持續釋出型配方而另一種含有400毫克立即釋 出型配方與800毫克持續釋出型配方）之隨著時間歷程的呱 芬那辛血漿濃度之一圖。 第8圖係顯示四種持續釋出型錠劑的溶解廓型之一 20 圖；其中一錠劑係含有1200毫克持續釋出型配方之一非分 層錠劑；另一錠劑係含有600毫克持續釋出型配方與600毫 克立即釋出型配方之一雙層錠劑；另一錠劑係含有800毫克 持續釋出型配方與400毫克立即釋出型配方之一雙層錠 劑；及另一錠劑係含有1000毫克持續釋出型配方與200毫克 13 1359034 立即釋出型配方之一雙層鍵劑。 第9圖係顯示在健康志願者中，自一種立即釋出型錠劑 及本發明的一種雙層改良釋出型錠劑之平均12小時間隔 (取自5.5天期間的11個12小時間隔）之呱芬那辛血漿濃度之 5 一圖。 第10圖係顯示在健康志願者中，自一種立即釋出型錠 劑及本發明的一種雙層改良釋出型錠劑之隨時間歷程（上 述11個12小時間隔中之最後一個12小時間隔）之呱芬那辛 血漿濃度之一圖。 10 第11圖係顯示在27名健康志願者中，在禁食志願者投 予600毫克的本發明的雙層改良釋出型錠劑、在禁食志願者 投予1200毫克的本發明的雙層改良釋出型錠劑及在食用一 高脂肪餐的志願者投予1200毫克的本發明的雙層改良釋出 型錠劑之16小時期間的呱芬那辛平均血漿濃度之一圖。 15 第12圖係顯示藉由三種不同批料的1200毫克呱芬那辛 -6 0毫克右旋曱氧甲基嗎啡喃錠劑所測量之氳溴酸右旋曱 氧曱基嗎啡喃在12小時期間的溶解廓型之一圖，其係測量 隨著時間溶解的氳溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃之重量百分 -比。 .20 第13圖係顯示對於志願者分開投予及以本發明的配方 投予1200毫克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡 喃之後之β瓜芬那辛血漿濃度之一圖。 第14圖係顯示對於志願者投予三種不同配方的1200毫 克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋曱氧甲基嗎啡喃之後之氳 14 1359034 . 漠酸右旋甲氧甲基嗎啡喃血漿濃度之一圖。 第15圖係顯示對於志願者投予三種不同配方的1200毫 克0瓜芬那辛與6〇毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之代 謝物右羥嗎喃血漿濃度之一圖。 5 第16圖係顯示所測量之三種不同批料的1200毫克呱芬 那辛-120毫克鹽酸假麻黃鹼錠劑配方中之鹽酸假麻黃鹼在 12小時期間的溶解廓型之一圖，其係測量隨著時間溶解的 鹽酸假麻黃驗之重量百分比。 第17圖係顯示對於志願者分開投予及以本發明的配方 10投予1200毫克°瓜芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之後之呱 芬那辛血漿濃度之一圖。 第18圖係顯示對於志願者投予三種不同配方的1200毫 克狐芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃驗之後之鹽酸假麻黃驗 血漿濃度之一圖。 15 第19圖係顯不在第12例的A、B與C組中之三種不同的 1200毫克呱芬那辛劑量之血漿濃度之一圖。 第20圖係顯不在第12例的A、B與C組中之三種不同的 120毫克假麻黃驗劑量之血漿濃度之一圖。 • 第21圖係顯不在第13例的A、B與C治療中之三種不同 -20的1200毫克呱芬那辛劑量之血漿濃度之一圖。 第22圖係說明在二種不同劑量強度以及不同配方之投 藥作用之後之假麻黃鹼血漿濃度。 第23圖係說明在〜高脂肪餐之後，在二種不同配方的 1200毫克呱芬那辛與12〇毫克鹽酸假麻黃鹼之投藥作用之 15 1359034 後的呱芬那辛濃度。 第24圖係說明在一高脂肪餐之後，在二種不同配方的 1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之投藥作用之 後的假麻黃鹼濃度。 5 第25圖係說明在投予二種不同配方的120毫克假麻黃 鹼與1200毫克呱芬那辛之11個劑量之後的穩定態呱芬那辛 血漿濃度。 第26圖係說明在投予二種不同配方的120毫克假麻黃 鹼與1200毫克呱芬那辛之11個劑量之後的穩定態假麻黃鹼 10 血漿濃度。 第2 7圖係說明在共投予或未共投予12 0毫克假麻黃鹼 之情況下，在投予1200毫克呱芬那辛之後的呱芬那辛血漿 濃度。 第28圖係說明在共投予或未共投予1200毫克呱芬那辛 15 之情況下，在投予120毫克假麻黃鹼之後的假麻黃鹼血漿濃 度。 第2 9圖係說明在對於飽食與禁食狀態的志願者投予一 實驗性的1200毫克呱芬那辛-120毫克假麻黃鹼配方之後的 呱芬那辛血漿濃度。 20 第30圖係說明在對於飽食與禁食狀態的志願者投予一 實驗性的1200毫克呱芬那辛-120毫克假麻黃鹼配方之後的 假麻黃鹼血漿濃度。 第31圖係說明與實驗相關的不同批料之呱芬那辛溶解 廓型。 16 1359034 第32圖係說明與實驗相關的不同批料之假麻黃鹼溶解 廓型。 第33圖係說明在共投予或未共投予60毫克氫溴酸右旋 甲氧甲基嗎啡喃之情況下，在投予1200毫克呱芬那辛之後 5 的呱芬那辛血漿濃度。 第34圖係說明在投予不同配方、劑量及給藥程序中的 氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後的平均右旋甲氧曱基嗎啡 喃血漿濃度。 第35圖係說明在投予三種不同配方的1200毫克呱芬那 10 辛以及60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後的呱芬那辛 血漿濃度。 第36圖係說明在以三種不同速率投予60毫克氫溴酸右 旋甲氧甲基嗎啡喃之後的右旋甲氧甲基嗎啡喃血漿濃度。 第37圖係說明在飽食與禁食條件下，投予一實驗性配 15 方的1200毫克呱芬那辛與60毫克右旋甲氧甲基嗎啡喃之後 的呱芬那辛血漿濃度。 第38圖係說明在飽食與禁食條件下，投予60毫克氫溴 酸右旋甲氧曱基嗎啡喃與1200毫克呱芬那辛之後的右旋甲 氧甲基嗎啡喃血漿濃度。 20 第39圖係說明在不同配方的1200毫克呱芬那辛之多重 劑量投藥作用之後的穩定態呱芬那辛血漿濃度。 第40圖係說明平均穩定態呱芬那辛血漿濃度-時間圖。 第41圖係說明在不同配方及/或不同劑量速率的60毫 克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之多重劑量投藥作用之後的 17 1359034 穩定態右旋甲氧曱基嗎啡喃血漿濃度。 第42圖係說明在不同配方及劑量速率的60毫克氫溴酸 右旋甲氧曱基嗎啡喃之投藥作用之後的右旋曱氧曱基嗎啡 喃血漿濃度。 5 第43圖係說明用於製造呱芬那辛DC(95%)之一方法流 程圖。 第4 4圖係說明用於製造呱芬那辛/假麻黃鹼產物（12 0 0 毫克/120毫克)鍵劑之一方法流程圖。 第45圖係說明用於製造呱芬那辛/假麻黃鹼產物(600毫 10 克/60毫克)錠劑之一方法流程圖。 C實施方式：！ 發明之詳細說明 本發明係有關呱芬那辛的持續釋出型配方。在一個較 佳的實施例中，該配方亦包括立即釋出形式、持續釋出形 15 式或二者之至少一種附加藥物。各配方包括一特定量的0瓜 芬那辛及可選擇性地含有至少一種附加藥物。所配製之該 立即釋出型配方係溶於含水的酸性基質中，諸如胃中所見 者，以快速地釋出呱芬那辛及選擇性地含有至少一種附加 藥物。在一個較佳的實施例中，該持續釋出型配方包括一 20 親水性聚合物與一水不溶性聚合物之一組合物，其比例係 介於為約1比1(1 : 1)至約9比1(9 : 1)之範圍，較佳介於約3 比2(3 : 2)至約6比1(6 : 1)之範圍，及最佳介於約2比1(2 : 1) 至約4比1(4 : 1)之範圍。 在一個較佳的實施例中，該親水性聚合物係選自阿拉 18 1359034
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20 伯耀·、西黃者朦、 、〆槐^豆膠、瓜爾豆膠或梧桐樹膠、甲其 纖維素、羥曱基纖維 笮基 纖維素、 '、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基 卡拉膠^ 叛基甲基纖維素、瓊脂、果膠、 :膠、褐澡酸鹽、緩基聚亞甲基 '明膠、路蛋白 每》谷蛋白、斑脫+ 矽酸鋁鎂、多醣及變性澱粉衍生物。 —個更佳的實施例中，該親水性聚合物係選自纖維素 醚在-個最佳的實施例中，該親水性聚合物係選自經基 丙基Y基纖料’諸㈣基纖賴e職。就謂 克鍵劑而。’親水性聚合物之總量較佳為0.5重量％以上 重里/〇以下。親水性聚合物之量，更佳為1.0重量％以 j及7.0重量％以下’及2重量％以上及7 〇重量％以下。該等 量包括後㈣芬科CD中之親水絲合m形成延緩 出！基質之另外添加的親水性聚合物，較佳約為05%至 .〇% ’及更佳約為10%至2 〇%。應瞭解該等量係成比例地 存在於一個600毫克錠劑或任_所欲的配方強度中。 在一個較佳的實施例中，水不溶性聚合物係選自聚丙 烯酉久丙稀酸樹脂、丙稀酸膠乳分散液、乙酸苯二甲酸纖 ’’隹素、聚乙烯基乙酸苯二甲酸鹽、苯二甲酸羥基丙基甲基 纖維素。在一個更佳的實施例中，水不溶性聚合物係選自 丙烯酸樹脂。在一個最佳的實施例中，水不溶性聚合物係 ^自Carbomer型丙晞酸樹脂’諸如Carbomer 934P。就1200 毫克錠劑而言，水不溶性聚合物之量較佳約為〇5重量％以 上及約2.5重量％以下。水不溶性聚合物之量更佳約為〇 75 重量％以上及約1.5重量％以下，及最佳約為〇 9重量％以上 19 1359034 及1.25重量％以下。應瞭解該等量係成比例地存在於一個 600毫克錠劑或任一所欲的配方強度中。 本發明亦有關雙層錠劑或膠囊形式之上述類型的持續 釋出型製劑’其具有立即釋出型配方的小珠或顆粒及持續 5釋出型配方的小珠或顆粒。任擇地，該持續釋出型配方可 包括由一層立即釋出型配方所塗覆之一核心，以形成一單 一鍵劑。僅就說明之目的，本發明將在内文中詳述該雙層 錠劑實施例。當實施例係一雙層錠劑時，該錠劑係由二個 部份製成：一部份包含一持續釋出型配方而第二部份包含 10 一立即釋出型配方。在一個較佳的實施例中，依所欲的效 應而定，可在持續釋出型配方、立即釋出型配方或二者之 中具有至少一種附加藥物。 例如，在本發明的一個較佳實施例中，在持續釋出層 中具有下列成份與比例（毫克/錠劑）：1052·6毫克呱芬那辛 15 〇(：(95%)[10〇〇.〇毫克呱芬那辛(18?級)與52.6毫克羥基丙基 甲基纖維素(USP)] ; 120.0毫克鹽酸假麻黃鹼，USP ; 30.0 毫克經基丙基甲基纖維素（USP)[曱基纖維素（Methocel) E10M (USP)] ; 15_0 毫克 Carbomer 934P (NF)[Carbopol 947P] ; 0.4毫克FD&C紅色40號鋁沈澱顏料（14-16%);及 20 10.0毫克硬脂酸鎂(NF);使得總持續釋出重量為1228.0毫 克。在一個較佳實施例中，在立即釋出層中具有下列比例： 210.5毫克呱芬那辛DC(95%)[200.0毫克呱芬那辛（USP)與 10.5毫克經基丙基甲基纖維素(usp)] ; 117.5毫克微晶纖維
素’ NF[Avicel PH102] ; 30.0毫克澱粉羥基乙酸鈉，NF 20 1359034 [EXPLOTAB];及ΐ·〇毫克硬脂酸鎂(NF);使得總立即釋出 重量為359.0毫克。 在另一個較佳的實施例中，一個1200毫克狐芬那辛 /120毫克假麻黃鹼錠劑具有下列成份與比例： 組份 量 (毫克/疑劑） 代表性批料 (公斤y 立即釋出層 代表性批料 (公斤)1 持續釋出層 呱芬那辛DC (95%)2 1263.1 280.00 947.376 經基丙基甲基纖維素(Methocel™> 30.0 N/A 27.000 鹽酸假麻黃鹼 120.0 N/A 108.0 微晶纖維素 117.5 156.28 N/A 澱粉羥基乙酸納 30.0 39.90 N/A Carbomer 934P 15.0 N/A 13.500 硬脂酸鎂 11.0 1.33 9.000 FD&C紅色40號鋁沈澱顏料 (14-16%) 0.4 N/A 0.360 經純化的水 N/A3 N/A3 N/A3 總重 1587.0 477.51 1105.236
5 1以9〇〇,〇〇〇〇鍵劑的批料尺寸為基礎
2用於製造方法中之呱芬那辛直接壓製作用包括USP級之95%呱芬那辛、 USP級之5%羥基丙基甲基纖維素(Methocel™ E10M)，及以USP級的純水 (49.21公斤)加以粒化。 3在呱芬那辛DC 95%的加工處理期間除去水。 10 在另一個較佳的實施例中，一個600毫克呱芬那辛/60 毫克假麻黃鹼錠劑具有下列成份與比例： 21 1359034
組份 (毫克f疑劑） 代表性批料 (公斤)丨 立即釋出層 代表(ί”料 持Af*層 呱芬那辛DC (95%)2 631.55 280.00 947.376 羥基丙基甲基織維素(Methocel™) 15.0 N/A 27.000 鹽酸假麻黃鹼，USP級 60.0 N/A 108.0 微晶纖維素 58.75 156.28 Ν/Α 澱粉羥基乙酸納 15.0 39.90 Ν/Α Carbomer 934P 7.5 N/A 13.500 硬脂酸鎂 5.50 1.33 9.000 FD&C黃色6號鋁沈澱顏料 (15-18%) 0.8 N/A 1.4400 經純化的水 N/A3 N/A3 Ν/Α3 總重 794.1 477.51 1106.316 1以1，800,0000錠劑的批料尺寸為基礎 2用於製造方法中之0瓜芬那辛直接壓製作用包括USP級之95%°瓜芬那辛、USP 級之5%經基丙基甲基纖維素(Methocel™E10M)，及以USP級的純水(49.21公 5 斤)加以粒化。 3在呱芬那辛DC 95%的加工處理期間除去水。 在另一實例中，一個1200毫克呱芬那辛/12〇毫克假麻 黃鹼錠劑可具有下列性質： 22 1359034 說明 平均旋劑重量 錠劑厚度 錠劑硬度 脆性 乾燥作用之損耗 (水分） 分析-呱芬那辛 分析-鹽酸假麻黃鹼 1200毫克雙層錠劑 1587.0毫克±3% (1539.4毫克-1634.6毫克） 0.321英吋至0.341英〇十 25-45 SCU NMT 0.8% NMT 2.0% ^131.74毫克/單位劑量 1140.0至 1260_0 毫克/贫劑（95.0-105.0%) 116.6至 128.4毫克/錄:劑（93.0407.0%) 呱芬那辛(標識A) 呱芬那辛(標識B) 拿貧益著零作用中所得之尖峰的滯留時間與標 產生深櫻桃紅至目標顏色 鹽酸假麻黃鹼(標識A) 皇岔#製備作用中所得之尖峰的滞留時間與標 準製劑相符 鹽酸假麻黃驗(標識B) f yi〇公分-1至2400公分-1範圍，IR光譜與標準 相^子 劑量均一性 〇i^DjMT 6·0% (第11 級為 ％RSD NMT 7.8%) $^?個別數值係介於85.0至115.0%之間 ^第II級而言，容許一數值位於85.〇至115.0%之 外’但並無一者位於75.0至125.0%之外） 溶解作用： »瓜芬那+ 1 小時：NMT45% 2小時：36-56% 6小時：61-81% 12小時：NLT85% 溶解作用： 鹽酸假麻黃鹼 1 小時：NMT53% 2小時：48-68% 6小時：NLT75% 12小時：NLT85% 在另一實例中， 一個600毫克呱芬那辛/60毫克假麻黃 鹼錠劑可具有下列性質： 23 1359034
說明 6〇〇毫克雙層錠劑 平均錠劑重量 794.1 毫克±3 % (766 ‘4 毫克-821.8 毫克） 錠劑厚度 〇_247英吋至0.262英叫· 錠劑硬度 17-32 SCU 脆性 NMT 0.8% 乾燥作用之損耗 NMT2.0% (水分） 分析->瓜芬那辛 分析·鹽酸假麻黃鹼 呱芬那辛(標識A) 呱芬那辛(標識B) 鹽酸假麻黃驗(標識A) 鹽酸假麻黃鹼(標識B) 劑量均一性 NMT 15_8&毫克/單位劑量 570.0至630.0毫克/鍵劑（95 〇_1〇5.〇%) 58.2至61.8毫克/贫劑（93 〇_1〇7.〇%) 栗作用中所得之尖峰的滯留時間與標 產生深櫻桃紅至目標顏色 慕貪爲著;|作用中所得之尖峰的滞留時間與標 公分-1至24〇〇公分·丨範圍，IR光譜與標準 相付 %I^D NMT 6.0% (第江級為％!^〕NMT 7.8%) 所有的個別數值係介於85.0至丨15.0%之間 (就第II級而言，容許一數值位於85.0至115.0%之 外’但並無一者位於75.0至125.0%之外） 溶解作用： '•瓜芬那羊 1 小時：NMT48% 2小時：41-61% 6小時：73-93% 12小時：NLT90% 溶解作用： 鹽酸假麻黃鹼 1 小時：NMT58% 2小 # : 56-76% 6 小 a# : NLT80% 12小時：NLT85% 在一實施例中，該1200/60毫克呱芬那辛/右旋曱氧曱基 嗎啡喃重量規格為1530.4毫克±3%，亦即對應1474.5至 1576_3毫克之範圍。就6〇〇/3〇毫克錠劑而言，該重量規格為 5 765·2毫克±3%，亦即對應742.2至788.2毫克之範圍。理論重 量之±3°/(>規格範圍’係分別與含有1200毫克與6〇〇毫克呱芬 那辛之錠劑相近。 24 針對1200/60毫克呱芬那辛/右旋甲氧甲基嗎啡喃錠劑 所提議的硬度與厚度規格分別為15-65 SCU及0.310英吋 -0.340英十在527 tpm及最低硬度參數（12LB86A)所壓製的 - 鍵劑’係介於0.329英叶-0,344英吋及17-23 SCU。脆性係自 • 5 〇·2〇-〇.33%。在737 tpm及最低硬度參數(12LB86B)所壓製的 鍵劑’係介於0.331英吋-0.335英吋及15-24 SCU。脆性係自 0-20-0.39%。在各試驗條件(527 tpm與737 tpm)下，在壓錠 φ 作用1小時内進行溶解試驗。在試驗試樣與試驗性批料之 間’並未觀察到釋出廓型的顯著差異。 10 壓錠機在527 tpm(12LB86C)與737 tpm(12LB86D)的速 ' 度所能壓製之最薄與最硬的其他錠劑，提供〇3〇3英吋 -0·312英吋之厚度範圍，及具有對應527 tpm之39-47 SCU的 起始硬度範圍。脆性係自0.07-0.13%。獲得0.304英吋-0.313 英时之厚度範圍，及具有對應737 tpm之38-47 SCU的起始 15 硬度範圍。脆性係自0.06-0.13%。過去曾觀察到該等錠劑在 φ 壓錠作用後的頭幾天硬化。因此，在壓錠作用之至少5天之 後’試驗該等“硬式”敍:劑的溶解作用。就在527 tpm壓製的 錠劑而言，在壓錠作用後第5天的硬度範圍為52-60 SCU。 就在737 tpm壓製的鍵劑而言，在壓錠作用後第5天的硬度 '20 範圍為48-50 SCIJ。同樣地，試驗試樣的溶解廓型係相近地 對應於試驗批料中所見者。此外，曾報導PB01-H30在3個月 即時安定性時間點之錠劑硬度範圍為60-79 SCU。未觀察到 自“T〇”的溶解廟型之顯著差異。 針對600/30毫克°瓜芬那辛/右旋甲氧曱基嗎。非锋錢劑所 25 1359034 提議的硬度與厚度規格分別為15_65 scu及〇 220英吋 -0.260英吋。在最低硬度參數及527 tpm(12LB85A)所壓製的 錠劑，係介於0.257英吋-0.260英吋及8-13 SCU。脆性係自 0.13-0.26%»在最低硬度參數及84〇 tpm(12LB85B)所壓製的 5錠劑，係介於〇.258英吋-〇·261英吋及8-13 SCU。脆性係自 0.13-0.26%。在各試驗條件(527 tpm與840 tpm)下，在壓錠 作用1小時内進行溶解試驗。在試驗試樣與試驗性批料之 間’並未觀察到釋出廓型的顯著差異。 然後在壓錠機所能容許之程度，將錠劑壓至最薄與最 10硬。在527 tPm(12LB85C)具有介於25-30 SCU之一對應硬度 之壓錠作用，獲致0.232英吋-〇.241英吋之範圍。脆性係自 0.13-0.78%。在壓錠作用後第7天的硬度係自28至34 SCU。 在840 tpm(12LB85D)具有介於23-30 SCU之一對應硬度之 壓錠作用，獲致0.230英吋-0.241英吋之範圍。脆性係自 15 0·00-0.13%。在壓錠作用後第7天的硬度係自28至33 SCU。 同樣地，試驗試樣的溶解廓型（壓錠作用後第7天）係相近地 對應於試驗批料中所見者。此外，曾報導PB〇i_h54在3個月 即時安定性時間點之錠劑硬度範圍為37_51 scu。未觀察到 自“T〇”的溶解廓型之顯著差異。 20 較佳的1200毫克呱芬那辛/60毫克右旋甲氧甲基嗎啡 喃錠劑的平均錠劑厚度為0.305英吋-0.335英吋，製程中的 平均錠劑硬度為25-35 SCU，及自製成後至有效期限前的平 均錠劑硬度為20-79 SCU。 較佳的600毫克呱芬那辛/30毫克右旋甲氧甲基嗎啡喃 26 錠劑的平均錠劑厚度為0.230英吋_0 260英吋，製程中的平 均錠劑硬度為20-30 SCU，及自製成後至有效期限前的平均 鍵劑硬度為10-51 SCU。 • 針對該二種呱芬那辛/右旋甲氧甲基嗎啡喃錠劑強度 -5所設定的NMT 0.8%脆性規格，係以呱芬那辛本身所設立的 限值為基礎。對於乾燥作用的損耗之規格，係可與呱芬那 辛本身相比，亦即NMT 2.0%。水分限值為理論錠劑總重之 • 2.0%，係以毫克/單位劑量記錄之。 呱芬那辛的規格範圍，係以標示量為基礎，亦即12〇〇 1〇毫克或600毫克±4。/〇。就1200/60毫克呱芬那辛/右旋甲氧甲 基嗎啡喃錠劑而言’該範圍係每錠劑1152.0-1248.0毫克。 就600/30毫克呢芬那辛/右旋甲氧甲基嗎啡喃錠劑而言，該 範圍係每錠劑576.0-624.0毫克。氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡 喃的規格範圍，係以標示量為基礎，亦即6〇毫克或3〇毫克 15 土4%。就1200/60毫克錠劑而言，該範圍係每錠劑57.6-62.4 # 毫克。就600/30毫克錠劑而言，該範圍係每錠劑28.2-31.2 毫克。 本發明的其他實施例包括較佳小於43之一 scu ’更佳 小於41 ’更佳小於38，更佳小於37，及更佳介於32與35之 '2〇間。SCU較佳亦大於21，更佳大於24，更佳大於28，及更 佳大於31。 ίο個雙層狐芬那辛/假麻黃鹼錠劑（1200/120毫克）的重 量較佳小於16.4克，更佳小於16 35克，更佳小於16 29克， 更佳小於16.22克，更佳小於16 16克，更佳小於16 1〇克， 27 1359034 更佳小於16.04克，及更佳介於15.71與16.03克之間。l〇個 雙層呱芬那辛/假麻黃鹼錠劑的重量較佳亦大於15.35克，更 佳大於15.40克’更佳大於15.46克，更佳大於15.53克，更 佳大於15_59克，及更佳大於15.65克。 5 如下進一步詳述本發明的其他實施例與特性。 ' 持續釋出剞配方 在本發明的一貫施例中， 那辛與選擇性地至少一種附加藥物，二者皆與包括至少 種親水性聚合物及至少一種水不溶性聚合物之一聚合物摻 合物混合。在另-實施例中’該持續釋出型配方可包括狐 分那辛與至少-種附加藥物之_組合物，其中該附加藥物 可選自（但㈣於）··-種止料諸如氫祕右旋甲氧甲基嗎 啡喃、可待因（wdeme)、二氫可待因酮；—種減充血劑諸 如鹽酸苯基麻黃驗、_笨__ '鹽賴麻黃驗或麻 黃驗；一種抗組織胺諸一式了烯二酸氯苯祕、順式丁 稀二酸漠苯。比胺、酒石酸笼 本印胺、順式丁烯二酸嘧啶胺、 號J白酸口比本甲乙胺、棒樣酿 豕^本基甲苯氧胺、鹽酸苯海拉明、 異丙0秦及反式丁稀二酸惫黾此、 馬斯〉丁（clemastine); —種止痛劑 諸如阿司匹林、異丁苯丙酴、田― 夂τ氧萘丙酸及對乙醯胺基酚； 或其組合物。該藥物較佳Α与 馬氧溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃、 鹽酸假麻黃驗或其組合物。 持續釋出型基質使用上流助八 巾上岐聚合物，以在活體内達成所 需的延遲釋出廓型。為獲致号 双这釋出廓型，需要適當的混合 與配製作用。例如’太多的鉬 π規水性聚合物將造成過快的釋 28 1359034 出作用而無法達到12小時的纾解作用；而太多的疏水性聚 合物將造成纾解癥狀之cmax不足。因此，藉由選擇聚合 物、其總用量及彼此的相對用量而提供一基質，然後依據 下列方法配製，而提供一適宜的釋出廓型。 5 _於持續釋出型配方中之親水性聚合物包括：-或 多種天然或部份或元全合成的親水性膠諸如阿拉伯膠、 西汽耆膠、槐樹豆膠、瓜爾豆膠或梧桐樹膠；變性纖維素 物質諸如甲基纖維素、經曱基纖維素、經基丙基甲基纖維 素、备基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、叛基甲基纖維素； 10蛋白質物質諸如瓊脂、果膠、卡杈膠 '褐藻酸鹽；及其他 親水性聚合物諸如羧基聚亞甲基、明膠、酪蛋白、玉米醇 溶蛋白、斑脫土、石夕酸鋁鎂、多醣及變性澱粉衍生物及 爛熟技藝者所知的其他親水性聚合物或該等聚合物之組合 物。 15 該等親水性聚合物凝膠化及緩慢地溶解於含水的酸性 基質中’藉此容許呱芬那辛與至少一種附加藥物在胃中自 凝膠擴散出來。當凝膠到達小腸時，呱芬那辛與該藥物在 該處頗具可吸收性，其在較高的pH值以受控量溶解，而容 許在整個消化道持續釋出呱芬那辛與至少一種藥物。較佳 2〇 的親水性聚合物為羥基丙基甲基纖維素，諸如道氏(Dow) 化學公司所生產者及稱作甲基纖維素(Methocel)醚類。在持 續釋出型配方之一個較佳的實施例中，親水性聚合物為稱 作甲基纖維素（Methocel) E10M之一種甲基纖維素 (Methocel)喊類。 29 適用於持續釋出型配方中之水不溶性聚合物，係—般 不溶於pH值為5以下的溶液及其在鹼性溶液中的溶解作用
比親水性聚合物緩慢之聚合物。因為該聚合物不溶於低pH 值％境諸如胃液中所見者，其有助於阻滯在該等區域之藥 物釋出作用。同樣地，因為該聚合物在pH值較高的溶液中 之/奋解作用比親水性聚合物緩慢，其有助於阻滞在小腸之 藥物釋出作用。該整體的延遲釋出作用產生較均一的呱芬 那辛血漿濃度。 適用於本發明中之水不溶性聚合物包括 :聚丙稀酸、 丙稀酸樹脂、叫酸膠乳分散液、乙酸苯二曱酸纖維素、 來乙烯基乙酸笨二曱酸鹽、苯二甲酸羥基丙基曱基纖維素 及嫻熟技藝者所通知之其他聚合物。在一個較佳的實施例 中’―持續釋出型配方包括由固力奇(BF Goodrich)公司所 供應之丙烯酸樹脂Carbopol 974P。 本發明之一持續釋出型配方可進一步包括藥學添加 劑包括（但不限於）：潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 月曰酸鋅、粉末狀硬脂酸、氫化植物油、滑石、聚乙二醇及 礦物油，著色劑；黏合劑諸如蔗糖、乳糖、明膠、澱粉糊、 阿拉伯膠、西黃耆膠、聚乙稀吼嘻酮、聚乙二醇、黏_性 多糖及玉米糖楽·；助滑劑諸如膠體二氧化矽與滑石；表面 活性劑諸如月桂基硫酸鈉、硫代琥珀酸二辛鈉、三乙醇胺、 5^氧乙稀山梨糖醇、波洛薩科(p〇l〇xalk〇丨)及四級敍鹽；防 腐劑與安定劑；賦形劑諸如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、果 糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨糖醇及 1359034 鉀、釣與鎖的氯化物、硫酸鹽與磷酸鹽；及/或鮮技藝者 二其他任一種藥學添加劑。著色劑包括藉翠綠沈澱顏 '&C紅色40號、FD&C黃色6號、FD&c黃色職
、FD&C 4^、及其他各種的合格色彩添加劑（見2丨cfr第_ 份）。在-個較佳的實施例中，一持續釋出型配方進一步包 括硬脂酸鎂與II翠綠沈殿顏料。在另_個較佳的實施例
，一持續釋出型配方進—步包括硬脂酸鎂與FD&C藍色i 號鋁沈澱染料。 在另一實施例中，該改良釋出型配方包括至少二種荜 1〇物，其中之一為狐芬那辛、至少一種親水性聚合物、至; ▲種水不雜聚合物及在—延長期間容許藥物以一治療有 效摩型溶解之至少一種藥學添加劑。該藥物廊型較佳提供 長於1〇小時之一治療有效廟型，更佳長於12小時’及最佳 長於M小時。在一個較佳的實施例中，-改良釋出型配方 Η =括約75重量％至95重量。/♦瓜芬那辛約ι重量㈣巧
里/〇的W寸加藥物，約〇 5重量％至1〇重量％的經基丙基甲基 〇 重量/◦至2.5重置°/〇的丙烯酸樹脂，約0.4重量 至1.5重量/〇的硬脂酸鎮及約⑽1重量％至工重量％的著色 劑在自更佳的實施例中，—改良釋出型配方包括約75 重量％至8 0重里％的吸芬那辛，約3重量％至1 〇重量％的—附 加約3重量％至6重量％的經基丙基甲基纖維素，約1 重里％至1_5重里％的丙稀酸樹脂，約重量。/❶至^重量％的 硬脂襲及約㈣3重量％至〇 13重量％的著色劑。 持續釋出型配方在—長期間控制狐芬那辛與選擇性地 31 至少—種附加藥物釋出進入消化道之作用，而產生優於立 P釋出型配方之—增進的廓型。呱芬那辛的溶解度係受到 x、所存在之環境(亦即胃相對於小腸腸道）的pH值之影響。 在酸性較高的一環境諸如胃中，呱芬那辛的溶解度較低； 5而在Pli值較高的一環境諸如小腸中，呱芬那辛係為即溶 的。消化道的pH值變化影響呱芬那辛的溶解速率，及部份 決定血液與組織中所達到的呱芬那辛濃度。 為維持提供良好療效之呱芬那辛血液濃度，較佳經由 小腸而阻滯及/或控制呱芬那辛自一配方基質之釋出、溶解 10作用。當暴露於中或低的pH值時，持續釋出型配方的親水 性及水不溶性聚合物產生凝膠化。當暴露於一較高的pH值 時，該凝膠基質容許該持續釋出型藥物，亦即呱芬那辛或 與一種第二藥物之組合物，以一受控速率擴散。 當使用美國食品藥物管制局（FDA)所核可的藥物時，可 15 配製持續釋出型配方，以模擬^瓜芬那辛與選擇性地附加藥 物之血清廓型’如向FDA所提出或舰所要求的臨床文獻 中所述者。換言之，持續釋出型配方以類似於可商品取得 配方之一速率釋出至少一種附加藥物，藉此提供該附加藥 物之一治療有效量。 2〇 在―個較佳的實施例中，—持續釋出型配方包括—種 親水性聚合物與一種水不溶性聚合物，其比例係介於為約！ 比um)至約9比1(9:1)之範圍，較佳介於約3比2(3 :2) 至約6比1(6: υ之範圍，及親水性聚合物相對於水不溶性聚 合物之比例範圍最佳介約為2比1(2 : υ至約4比队！）。在 32 另一實施财，該持續釋出型配方包括不多於1G%的親水 性聚合物，較佳不多於6%;而在一個更佳的實施例中該
持續釋出型配方亦包括不多於2.5重量％的水不溶性聚I 物。在另-個較佳的實施例中，該親水性聚合物為經基: 基甲基纖維素，而該水不溶性聚合物為丙_樹脂。該比 例所產生㈣芬那辛血清濃度廓型，提供仙小時的最佳 治療濃度。
可依據嫻熟製藥技藝者所知之任—適宜方法，製造一 持續釋出型配方。在一實施例中，狐芬那辛與一親水性聚 H)合物可在混合器中與-整份的水混合，以形成濕式顆粒。 可將該顆粒乾燥，而得經親水性聚合物包封的狐芬那辛顆 粒。可將所得的顆粒研磨、過篩，然後與各種藥學添加劑、 水不溶性聚合物及附加的親水性聚合物摻合。然後將該配 方製錠，及可進一步以在胃液中迅速溶解與分散之一保護 15 性塗層進行膜衣塗覆。
在製備一持續釋出型配方之一個較佳的方法實施例 中，包括在一高剪切混合器中裝入約126公斤呱芬那辛與約 2公斤甲基纖維素(Methocel) E10M。可在約150 RPM的混合 速度及約2000 RPM的切碎速度，將甲基纖維素(Methocel) 20 E10M與呱芬那辛混合約7分鐘。然後可分別將混合速度與 切碎速度增加至200 RPM與3000 RPM約5分鐘，同時在混合 器的内容物中添加約49公斤的水。該混合器再運作2分鐘以 完成粒化作用。在另一個較佳的實施例中，混合器負載的 斷路係設定於21千瓦。 33 1359034 可將濕式顆粒倒入一流化床槽中及置於一流化床乾燥 盗中該乾燥器的空氣流量係設定於900 CFM及入口溫度 約50c至55c，直至出口溫度以每分鐘pc之速率増加為 」後了將二氣流量減少至600 CFM及入口溫度降低至 5 43 C ’直至將難的水分含量乾燥至不超過0.5%為止。在 另一個較佳的實施例中，出口溫度係設定於48°C的關閉 值。在另-個較佳的實施例中，流化床槽中的—搜掉器可 在乾燥期間斷續地運作。可將乾燥顆粒送至裝配有一適宜 筛尺寸之研磨機，藉&所產生顆粒中之不超過30%通過 10 100網目篩’及所產生顆粒中之不超過·留置於1G網目筛 上。在一個較佳的實施例中，可將乾燥顆粒送至裝配有一 個0.109英吋篩之—研磨機，而研磨速度約為5〇〇至15〇〇 RP Μ及觀進料速率_ 3 5至4 5 Rp M。所產生的過筛顆粒 約為95%呱芬那辛，及此後稱作G呱芬那辛DC(直接壓錠）。 15可將過篩顆粒轉移至一個10立方英呎的V型摻合器中，與另 外之約0.6公斤曱基纖維素(Methocel) E10M、約0.3公斤著 色劑諸如翡翠綠沈澱顏料或FD&C藍色1號、約〇·7公斤硬脂 酸鎂及約1 ·3公斤Carbopol 974P混合。可將該組合物摻合約 3分鐘。 2〇 在另一個較佳的實施例中，製備一持續釋出型配方之 方法包括在一高剪切混合器中裝入約101公斤至150公斤〇瓜 芬那辛、約4.5公斤至18公斤附加藥物、約4.5公斤至5公斤 曱基纖維素（Methocel) E10M、約1.5公斤至2.25公斤
Carbopol® 974P及約40克至240克著色劑。若在此時點添加 34 1359034 水，則亦添加約1公斤至1.5公斤硬脂酸鎂。可在約150 RPM 的混合速度及約2000 RPM的切碎速度，將成份混合約1〇至 12分鐘。然後可分別將混合速度與切碎速度增加至2〇〇 RPM與3000 RPM約5分鐘，同時選擇性地在混合器的内容 5物中添加約29公斤的水。若未添加水，則可在此時點添加 約1公斤至1.5公斤硬脂酸鎂。該混合器再運作1〇分鐘以完 成粒化作用。在另一個較佳的實施例中，混合器負載的斷 路係設定於21千瓦。 可將濕式顆粒倒入一流化床槽中及置於一流化床乾燥 10器中’該乾燥器的空氣流量係設定於900 CFM及入口溫度 約38°C至48°C，直至出口溫度以每分鐘rc之速率增加為 止。然後可將空氣流量減少至6〇〇 CFM及入口溫度降低至 43°C ’直至將顆粒的水分含量乾燥至不超過〇 5%為止。在 另一個較佳的實施例中，出口溫度係設定於48t的關閉 15值。在另一個較佳的實施例中，流化床槽中的一攪拌器可 在乾燥期間斷續地運作。可將乾燥顆粒送至裝配有一適宜 篩尺寸之一研磨機，藉此所產生顆粒中之不超過3〇%通過 100網目篩，及所產生顆粒中之不超過1〇%留置於1〇網目筛 上。在一個較佳的實施例中’可將乾燥顆粒送至裝有一個 20約0·109英吋至0.125英吋篩之一研磨機，而研磨速度約為 500至1500 RPM及螺旋進料速率約為35至45 RPM。 所產生的配方可使用工具在一錠劑壓製機上進一步壓 製成鍵劑。該鍵劑可依據所欲的錠劑劑量強度，而具有任 一適宜的重量、尺寸與形狀。在一實施例中，該等錠劑可 35 1359034 進一步置入一塗覆盤中，以Opadry Y-S-3-714(由Colorcon 有限公司供應）進行膜衣塗覆，及於該盤中風乾。 在另一實施例中，製備一持續釋出型配方之方法包括 • 摻合該藥物、親水性聚合物、水不溶性聚合物及任一藥學 . 5 添加劑。然後可將所產生的摻合物壓成錠劑，及若為所欲 ' 者，可進一步以在胃液中迅速溶解與分散之一保護性塗層 - 進行膜衣塗覆。在該一方法的較佳實施例中，可在一個10 立方英呎的V型摻合器中裝入約126公斤呱芬那辛DC(純度 鲁 約95%)、約2.6公斤甲基纖維素(]\^11〇。61)£1〇]\4、約1.3公 - 10斤Carbopol 974P及約0.333公斤著色劑諸如翡翠綠沈澱顏 - 料或FD&C藍色1號。可將該等成份摻合約2〇分鐘，在該時 點在摻合的成份中添加約〇.6公斤硬脂酸鎂。將該混合物再 摻合約10分鐘。所產生的配方可使用工具在一錠劑壓製機 上進一步壓製成錠劑。該錠劑可依據所欲的錠劑劑量強 15度，而具有任一適宜的重量、尺寸與形狀。該等錠劑可進 φ 一步置入一塗覆盤中，以Opadry Y-S-3-714(由Colorcon有限 公司供應）進行膜衣塗覆，及於該盤中風乾。 ^ 本發明的一實施例採用下列的通用製備方法。為製造 瓜芬那辛DC(95%) ’而進行中間粒化作用。在粒化器中裝 20入純水usp。在粒化器中添加呱芬那辛USP。接著，添加羥 基丙基甲基纖維素USP(Methocel E10M)。以設定於約5°C的 二氣入〇溫度’乾燥該。瓜芬那辛中間產物，直到空氣出口 /皿度達到約48°C為止。可取一試樣，以進行製程中控制試 驗(水分分析）。在物質達到標的水分水平之後，將摻合物排 36 1359034 出及進行研磨作用。然後將乾燥顆粒添加至研磨機器中， 及開始研磨製程。同樣地，可取一試樣，以進行製程中控 制試驗(水分與顆粒度分析將經研磨的物質收集於配衡纖 維桶中，該纖維桶具有雙重的塑膠袋襯裡及在内層塑膠袋 5與外層塑膠袋之間置有一小袋乾燥劑，然後送至摻合製 程。該批料在一個60立方英呎的摻合器中摻合至少1〇分 鐘。同樣地，可取一試樣，以進行製程中控制試驗(敘述、 水分、摻合分析與顆粒度分析）。經研磨的。瓜芬那辛DC之最 終顆粒度分析較佳如下：不超過約2至1〇%留置於1〇網目篩 10 (2.00毫米）上，不少於約50至60%留置於20網目篩上及通過 100網目篩（150微米），不少於約4至6%通過1〇〇網目筛，及 不超過約15至20%通過140網目篩（1〇6微米）。當至少5〇%及 較佳至少60%之呱芬那辛DC的顆粒尺寸介於約2毫米至15〇 微米之一範圍時，其可促進可加工性及達到單一物體與此 15述的組合型藥物之所欲的活體内釋出廓型。將最終的呱芬 那辛DC(95%)收集於配衡纖維桶中，該纖維桶具有雙重的 塑膠袋襯裡及在内層塑膠袋與外層塑膠袋之間置有一小袋 乾燥劑。 在一實施例中，依據下列通用程序製造一立即釋出 20層。將釋出組份呱芬那辛DC(95%)與微晶纖維素 NF(Avicel® PH 102)稱重，及置於一 pk v型摻合器中摻合約 20分鐘。然後在摻合器中添加澱粉羥基乙酸鈉 (Explotab®)，及再摻合約10分鐘。接著在摻合器中添加硬 脂酸鎂NF ’及再摻合約10分鐘。然後可取一試樣，以進行 37 1359034 製程中控制試驗(敘述 '摻合分析與顆粒度分析）。 在一實施例中’依據下列通用程序製造一持續釋出 層。將先前過篩通過一個20號篩的釋出組份呱芬那辛 DC(95%)與鹽酸假麻黃鹼USP稱重，及與羥基丙基甲基纖維 5 素USP(Methocel E10M)、Carbomer 934P及適宜的著色劑（用 於1200毫克呱芬那辛/120毫克鹽酸假麻黃鹼錠劑之1：1)&(：： 紅色40號鋁沈澱染料或者用於6〇〇毫克狐芬那辛/6〇毫克鹽 酸假麻黃鹼錠劑之FD&C黃色6號鋁沈澱染料）摻合1〇分 鐘。然後在摻合器中添加澱粉羥基乙酸鈉NF(Expl〇tab®)， 10及再摻合約1〇分鐘。接著添加一附加量之先前過篩通過一 個10號篩的呱芬那辛DC(95°/〇)，及摻合約1〇分鐘。然後添 加先前過篩通過一個20號篩的硬脂酸鎂NF，及摻合約1〇分 鐘。同樣地，可取一試樣，以進行製程中控制試驗(呱芬那 辛與鹽酸假麻黃鹼二者之敘述、摻合分析與顆粒度分析）。 15鍵劑壓製作用涉及將各摻合物（立即釋出型與持續釋出型） 裝入雙層錠劑壓製機上的個別給料斗中，然後依據所述的 參數加以壓製。 在另一實施例中，使用下列程序製造12〇〇毫克呱芬那 辛與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃錠劑。該製造方法 20每批產生600,0〇〇個1200毫克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右 方疋甲氧甲基嗎〇非喃之錠劑，或每批產生1，2〇〇,〇〇〇個6〇〇毫克 呱芬那辛與30毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃之錠劑。該 二強度的錠劑之立即釋出層（IR層）的組份係—致的。該二強 度的錠劑之持續釋出層（SR層）的組份亦為一致的。 (S .) 38 1359034 就持續釋出層（1200毫克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右 旋甲氧甲基嗎啡喃錠劑）而言，在一個戴氏(Day)混合器中， 使純水作為粒化液，將呱芬那辛與氫溴酸右旋甲氧甲基 嗎啡嗔（先前過篩通過一個20網目篩）與Carbomer 934P、羥 5 基丙基甲基纖維素(Methocel E10M)及FD&C藍色1號鋁沈 澱染料（11-13%) —起粒化。將濕的物質團均勻地分布於以 紙張襯底的盤上，及置於設定於109±10°F的乾燥烘箱中乾 燥約25小時，直至平均水分不超過1.5%為止。除了所用的 染料之外，用於600毫克呱芬那辛與30毫克氫溴酸右旋甲氧 10甲基嗎啡喃錠劑的持續釋出層之方法，係與用於12〇〇毫克 狐芬那辛與6 〇毫克氫溴酸右旋曱氧甲基嗎啡喃的延長釋出 型鍵劑之方法相同。半強度錠劑中所用的染料為Fd&c黃色 10號鋁沈澱染料（14-18%)，而全強度錠劑中所用的染料為 FD&C藍色1號鋁沈澱染料（11-13%)。使用配備有一個0.125 15英吋圓孔篩及設定於“快速，，速度的正向刀板之一個費茲派 翠克(Fitzpatrick)研磨機，研磨乾燥顆粒。使用一自動式進 料機，將顆粒進料至該研磨機中。然後在一個6〇立方英呎 的摻合器中，將6個批料(各批料為112〇4公斤及如上述進行 粒化、乾燥及研磨）與硬脂酸鎂一起摻合1〇分鐘。 20 就立即釋出層而言，在一個戴氏(Day)混合器中，使用 純水作為粒化液，將呱芬那辛與氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡 喃（先前過篩通過一個2〇網目篩）與澱粉羥基乙酸鈉 (Explotab)、微晶纖維素(Avicel pH1〇2)及羥基丙基甲基纖維 素(Methocel E10M)—起粒化。將濕的物質團均勻地分布於 39 乂紙張襯底的盤上，及置於設定於1G9±1(rF的乾燥供箱中 乾燥約26小時’直至平均水分不超過為止。該二鍵劑 ，度之方法係相同的。將乾燥難過篩通過—個配備有⑴ 碑目師之史衛可（sweco)筛。冑置於1〇網目篩上的乾燥顆 杈以配儀有-個0125英对圓孔筛及設定於“中等”速度的 正向刀板之-㈣肢料(邱啊⑽)研磨機加以研磨。 使用-自動式進料機’將顆粒進料至該研磨機中。研磨後 的物質稍後與通過職目篩的物質摻合。然後在一個齡 1〇 方英叹的摻合”，將3個批料(各批料為95 52公斤及如上 迷進行粒化、乾燥及研磨）與硬脂酸鎮—起摻合ι〇分鐘。然 後將各摻合物裝人料的個縣料斗巾，及壓製成為雙層 錠劑。 如下列第卜2與3例所述，製備含有一持續釋出型配方 之錠劑，及試驗其在試管中與活體内的釋出特性。在試管 中的試驗中’將該等錠劑的溶解速率與不具有丙稀酸樹脂 之改良釋出型配方（第1W及三種商品取得的錠劑相比較； 該三種商品取得的錠劑中之-者為立即釋出型配方，而另 外二者為持續釋出型配方。相較於其他錠劑中之任一者， 含有持續釋出型配方之錠劑顯示在12小時期間之較緩慢、 2〇受控性較高的口瓜芬那辛釋出作用（如見第如例及第*又與$ 圖）。 在活體内的試驗中，比較服用含有持續釋出型配方的 鍵劑之個體的血清濃度與服用立即釋出型呢芬那辛則及 不具有丙稀酸樹脂之改良釋出型呢芬那辛鋒劑之個體二血 40 清濃度（見第3例及第6圖）。相較於其他二種配方，含有持續 釋出型配方之錠劑顯示在一延長期間之增進的持續釋出作 用及治療濃度。此外，在服用含有持續釋出型配方的錠劑 之個體中’呱芬那辛出現於血流中所需的時間較長，及最 大0瓜芬那辛血清濃度(Cmax)係低於服用立即釋出型錠劑的 個體之一半。 致良釋出刑西?卞 為在一病患中增進cmax與呱芬那辛出現速度及同時 維持約12小時的療效，可將一部份如上述的一持續釋出型 配方與一部份之一改良釋出型產物中的一立即釋出型配方 混合。在一個較佳的實施例中，依所欲效應而定，至少一 種附加藥物可存在於該持續釋出型配方、該立即釋出型配 方或二者中。當使用美國食品藥物管制局(FDA)所核可的藥 物時，可配製持續釋出型配方、立即釋出型配方或二者， 以模擬附加藥物之血清廓型，如向FDA所提出*fda所要 求的臨床文獻中所述者。換言之，該改良釋出型配方中之 持續釋出型及/或立即釋出型配方，能以類似於可商品取得 配方之-速率釋出至少—種附加藥物，藉此提供該附加藥 物之一治療有效量。 該改良釋出型配方可為具有立即釋出型配方與持續釋 出型配方的小珠或顆粒之一組合物之雙層錠劑、膠囊形 式’或為具有經由-層立即釋出型配方塗覆的一核心之一 鍵劑。僅就說明之目的，本制將在蚊中詳述該雙層旋 劑實施例。 χ359〇34 立即釋出型配方可包括呢芬那辛與各種藥學添加劑， 諸如上述之潤滑劑'著色劑、黏合劑、助滑劑、表面活也 劑、防腐#1、安㈣及/或顧技藝者所知之其他任一種= •，$添加劑。在—實施例中，該立_出層包括至少—種= .5物。在另-實施例中，該立即釋出層包括至少二種藥物樂 在-個更佳的實施例中，-立即釋出型配方包括呱芬那 辛、微晶纖維素、殿粉經基乙酸鈉及硬脂酸鎂。在另—個 • t佳的實施例中一立即釋出型配方包括略芬那辛、至: -種附加藥物 '微晶纖維素、祕丙基甲基纖維素、殿於 !〇經基乙酸納及硬脂酸鎂。在另一個較佳的實施例中，= - 即釋出髮配方可包括⑽重量％至58重量％的„瓜芬那辛、約 32重直％至42重量％的微晶纖維素、約3重量％至8重量％的 殿粉經基乙酸鈉及約0.3重量％至〇 5重量％的硬脂_。°在 另—個較佳的實施例中，一立即釋出型配方可包括約㈣ b量％至58重量。/♦瓜芬那辛 '約3重量％至5重量％的至少— • 種附加藥物、約32重量％至42重量％的微晶纖維素、約2重 量〇/〇至5重量％的經基丙基甲基纖維素、約3重量％至8重量％ ⑷殿酿基乙酸鈉及約0.3重量％至〇.5重量％的硬脂酸鎂。 可依據嫻熟技藝者所知之任一方法製造雙層鍵劑。所 -20纟生的錠劑包括彼此壓製在一起的二個部份，藉此各部份 的面層係暴露於該等錠劑的頂部或底部；或所產生的旋劑 可包括位於中心及由立即釋出型部份加以塗覆之持續釋出 3部份，藉祕《出該立_出•份。在-個較佳的 實施例中，-雙層錠劑包括彼此壓製在一起的二個部份， 42 1359034 藉此暴露出各部份的面層。 在製造雙層錠劑的較佳方法中 或乾式粒化方法，製備一持續釋出型 芬那辛與任一藥學添 〇 3 :呱 从七如i 口 *製傷立即釋出型配方。 =子在至-種附加藥物’則如上述可在配方中添加水。 ^ 一個較佳的實施财，在難方料的摻合器中，摻 ^適宜量的料料DC'微晶纖維素錢魅基乙酸納約 如鐘。然後在該等成份中添加適宜量的硬脂酸鎖及再 摻合約H)分鐘，以製造一立即釋出型配方。然後藉由可带 成雙層鍵劑的-種錠劑壓製機器，壓製持續釋出型配方部 份與立即釋出型配方部份。在一實施例中該等鍵劑可進 -步以在胃液巾迅速祕與溶解之_保護膜加以塗覆。 能以所產生的一血液廓型在延長期間顯示適宜療效之 15 呱芬那辛相對於至少一種附加藥物之任一比例，製造該等 錠劑。如上所論及者，該附加藥物之存在量，係足以模擬 。亥藥物的可商品取得配方之血清廓型，及不超過FDA所核 可用於治療、預防、減緩一特定病症或疾病之最大劑量。 在一實施例中，總呱芬那辛相對於至少一種附加藥物之重 量比例約為1 : 1至30 : 1，更佳約為i : i至25 : 1，及更佳 20 約為20 : 1。任擇地，該重量比例約為2 : 1至15 : 1，及狐 芬那辛相對於至少一種附加藥物之重量比例更佳約為8 : i 至12 : 1。當至少一種附加藥物存在於該立即釋出層時，其 里應足以匹配在該持續釋出廓型内之附加藥物的藥物釋出 廓型。 43 1359034 在一個較佳的實施例中，能以所產生的—血液廓型在 延長期間顯示適宜療效之呱芬那辛相對於假麻黃鹼之任一 比例，製造該等錠劑。如上所論及者，假麻黃鹼的存在量 • 係足以模擬該藥物的<商品取得配方之血清廓型，及不超 5過FDA所核可用於治療、預防、減緩一特定病症或疾病之 . 最大劑量。在一實施例中，總呱芬那辛相對於假麻黃鹼之 ' 重量比例約為1 : 1至3〇 : 1 ’更佳約為1 : 1至25 : 1，及更 ^ 佳約為20 : 1。任擇地，呱芬那辛相對於假麻黃鹼之重量比 例約為8 : 1至12 : 1。在另一實施例中，假麻黃鹼僅存在於 10 立即釋出層。 - 在一個較佳的實施例中，能以所產生的一血液廓型在 延長期間顯示適宜療效之呱芬那辛相對於右旋甲氧甲基嗎 啡喃之任一比例，製造该等錠劑。如上所論及者，右旋甲 氧甲基嗎啡喃的存在量係足以模擬該藥物的可商品取得配 15 方之金清廓型，及不超過FDA所核可用於治療、預防、減 • 緩一特定病症或疾病之最大劑量。在一實施例中，總呱芬 那辛相對於右旋甲氧甲基嗎啡喃之重量比例約為1 : 1至 30 ·卜更佳約為丨：丨至25 :卜及更佳約為:丨。任擇地， 呱芬那辛相對於右旋甲氧甲基嗎啡喃之重量比例約為8 : i • 20 至 12 : 1。 能以所產生的一血液廓型在延長期間顯示適宜療效之 持續釋出型配方相對於立即釋出型配方之任一比例，製造 該等錠劑。在一實施例中，該雙層錠劑包括分布於持續釋 出型配方與立即釋出型配方内之呱芬那辛，其中該持續釋 44 出型配方中㈣芬那辛相對於該立即釋出型配方中的呢芬 那辛之重量比例約為ί ·· i至20: i，更佳約為i:⑴：15， 較佳該比例約為3 : 2至U : i，及分布於持續釋出型配方與 立即釋出型配方内㈣芬那辛之重量比例更佳分別約為 5: 1至9: 1。例如’在-個！毫克的雙層改良釋出型呢 芬那辛錠射，可能約有毫克的料那辛位於立即釋出 層中，及約有刪毫克㈣芬料位於持續釋出層中。 可能以僅位於持續釋出型配方中之至少一種附加藥 物，或以僅位於立即釋出型配方中之該附加藥物，製造該 等錠劑。選擇性地，可能以分布於持續釋出型配方及立即 釋出型配方内之至少一種附加藥物，製造該等錠劑。在一 實施例中，該雙層錠劑包括分布於持續釋出型配方及立即 釋出型配方内之一種附加藥物，其中該持續釋出型配方中 的附加藥物相對於該立即釋出型配方中的附加藥物之重量 比例約為1 : 1至20 : 1，更佳約為1 : !至1 : 15，較佳該比 例約為3 : 2至9 :卜及更佳該比例分別約為3 :丨至4 :】。 任擇地’在持續釋出部份中的附加藥物相對於立即釋出部 份中的附加藥物之重量比例約為4 : 1至1 : 1，更佳約為i : 1至2 :卜 在製造一個1200毫克雙層持續釋出型狐芬那辛錠劑之 一個較佳實施例中，在一個10立方英呎的P. K.摻合器中， 將約105公斤呱芬那辛DC、約2.5公斤甲基纖維素(Methocel) E10M、約1.25公斤Carbopol 974P及約0.333公斤翡翠綠沈澱 顏料或FD&C藍色1號摻合約20分鐘。然後添加約〇.6公斤硬 1359034 素及心基= 5 10 =㈣，Μ各錠射之約抓可騎續釋出型配 方，而各鍵劑中之約25%可為立即釋出型配方。該銳劑可 為任一劑量妓、尺寸絲狀。在-健㈣實施例中， 蘭毫克的_為圓形及直徑約為5/8英叶厚度約為㈣ 英时至〇.31英对，重量約為Μ克，及具有約15至4〇 scu 之硬度。在另_個較佳的實施例中，_毫克的錠劑為圓形 及直徑約為1/2英吋，厚度約為0.218英吋至0.230英吋，重 量約為〇.729克，及具有約12至30 SCU之硬度。 15 20 在製造一個1200毫克雙層持續釋出型呱芬那辛錠劑之 一個較佳實施例中，在一個1〇立方英呎的戴氏(Day)混合器 中，將約101公斤呱芬那辛DC、約4.5公斤至少一種附加藥 物諸如右旋甲氧甲基嗎啡喃、約5公斤甲基纖維素(Methocel) E10M、約 1·5 公斤 Carbopol 974P 及約 0.04 公斤 FD&C藍色 1 號摻合約12分鐘。之後，添加約29公斤的水，及繼續摻合 該混合物10分鐘，接著進行乾燥。然後可添加約1公斤硬脂 酸鎂及繼續摻合約10分鐘，以製備持續釋出型配方。可在 —個3立方英呎的戴氏(Day)混合器中，將約45.6公斤呱芬那 辛DC、約3.6公斤至少一種附加藥物諸如右旋甲氧甲基嗎啡 喃、約40.32公斤微晶纖維素及約3公斤澱粉羥基乙酸鈉摻 46 1359034 合約12分鐘。之後，添加約36公斤的水，及繼續摻合該混 合物10分鐘，接著進行乾燥。然後添加約0.48公斤硬脂酸 鎂及繼續摻合約10分鐘，以製備立即釋出型配方。然後可 將該二配方壓製以製成雙層錠劑，其中各錠劑中之約75% 5 可為持續釋出型配方，而各錠劑中之約25%可為立即釋出 型配方。該錠劑可為任一劑量強度、尺寸或形狀。在一個 較佳的實施例中，1200毫克的錠劑為圓形及直徑約為5/8英 吋，厚度約為0.31英吋至0.34英吋，重量約為15.3克，及具 有約15至35 SCU之硬度。在另一個較佳的實施例中，600 10 毫克的錠劑為圓形及直徑約為1/2英吋，厚度約為0.22英吋 至0.26英吋，重量約為7.65克，及具有約15至65 SCU之硬度。 所配製之雙層錠劑中的立即釋出型部份係溶於低ρ Η值 的含水基質中，諸如胃中所見者，以迅速釋出該部份所含 的呱芬那辛。此造成高濃度呱芬那辛之迅速的生物可利用 15 性。如下列第6例及第9與10圖所示，雙層錠劑中的立即釋 出型部份所產生之最大血清濃度(Cmax)與最大血清濃度時 間（Tmax)，係相當於一標準立即釋出型配方在12小時期間 每隔4小時投藥具有三分之一量的呱芬那辛的三個劑量中 之第一個劑量所得的Cmax。 20 當暴露於低pH值的基質時，該持續釋出型部份凝膠 化，而容許鍵劑的持續釋出型部份通過進入小腸道。在小 腸中，該凝膠化持續釋出型部份係暴露於pH值較高的環 境，造成凝膠緩慢地溶解，藉此容許呱芬那辛自凝膠基質 擴散與溶解出。此產生在一延長時期（如8至12小時以上）的 47 1359034 %控型生物可利用性’該錠劑藉此提供延長的療效。如第6 例及第9與1〇圖所示，將改良釋出型雙層錠劑的半衰期增加 時^上，及該鍵劑的AUCinf(在時間自〇至無限之企漿 /辰度相對於時間之曲線下的面積）大於8000小時-柰克/毫 5 升。 第7例與第11圖所示，本發明的雙層鍵劑具有另一個 7 2思外的結果其中一個6〇0毫克錠劑所具有的Tmax係 ；個12〇〇耄克錠劑，及其Cmax與AUCinf約為一個 毫克鍵劑的一半。因而，在不調整或改變該持續釋出 10 t配方或雙層錠劑的組成之情況下，本發明之—較低劑量 強度的呱芬那辛錠劑所展現之血漿濃度廓型係與一較高 劑畺強度的呢芬那辛鍵劑成正比。如第7例與第11圖進一步 所示，對於一禁食志願者投予該雙層錠劑所產生之一個 1200毫克叙劑的cmax與AUCinf ’係與對於一食用高脂肪餐 15的志願者投予一個1200毫克錠劑的Cmax與AUCinf大致相 當。因而，本發明之一雙層錠劑顯示食物效應之降低，亦 即該雙層錠劑投藥至一空腹或飽食病患所具有的效用大致 相等。組合型配方獲得類似的結果，如第8至21例所述者。 亦比較數種組合型配方與商品化藥物的生物可利用 20性。例如，第8例顯示三批的12〇〇毫克呱芬那辛/60毫克氫 溴酸右旋曱氧甲基嗎°非喃，將其溶解以測定隨時間釋出的 氫漠酸右旋甲氧甲基嗎鳴的量。一般而言，在12小時期 間研究具有1200毫克呱芬那辛與60毫克氫演酸右旋甲氧甲 基嗎啡喃之配方。氫溴酸右旋甲氧曱基嗎。非味的釋出量， 48 1359034 係以溶解的右旋甲氧甲基嗎啡喃 甲基嗎料總重之重量百分比測定之二解㈣右旋甲氧 至W旋甲氧甲基嗎啡喃溶解。在=時後’約概 ;在6小時後’約73%至溶解;’：：至 >·.重$%至89重量％的右旋甲氧甲基 本發明的配方隨時間而可重現性地釋出右旋甲解甲因而却 喃。(見第12圖)。同時，例如第9例顯示-持續釋出= 那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃之活體内生物可利用性。 ίο 亦可檢視各_組合㈣芬科/假麻切組成物，以 測定其等的溶解速率與生物可利用性。第1()與_在一雙 層錠劑中的持_出型提供料料與假麻黃驗的一配 方。結果顯示’如本發财法將料藥驗合成—個單一 錠劑之作用’並未縛其等的溶解廊型或其等的活體内釋 出廓型。 15 第12例的該二原型批料，顯示與上市的^111(^116乂1^與
Sudafed®類似的試管中釋出作用。更詳細地，配方B(批號 ΡΒ01-K61)產生狐芬那辛與假麻黃驗二者之最佳生物可利 用性’及因此用於後續的生物可利用性研究中。 第13例比較1200/120毫克強度的配方B(批號PB01-20 M65A2)與600/60毫克強度的配方c(批號ΡΒ01 -A 12A)之呱 芬那辛/鹽酸假麻黃驗組合型產物與商品化Mucinex™與 Sudafed® 12小時。1200/120毫克強度以90%信賴區間顯示 Cmax與AUCinf二者之比例的生物相當性，及其係涵盍於 80-125%之範圍内。再者，600/60毫克強度顯示成比例的劑 49 1359034 量藥學動力學。 第14例在11天之每天二次的給藥療程中，比較參考性 河1^狀乂以與如(13€6(1@12小時與1200/120毫克強度的試驗 配方(批號PB(H-M65A3)之穩定態生物可利用性。相較於該 5 參考性配方，該試驗配方具有生物相當性（涵蓋於8〇_125% 之範圍内及具有90%信賴區間）。因此，就》瓜芬那辛與假麻 W驗二者而言’ Cmax與AUCSS的穩定態具有生物相當性。 第15與17例比較高脂肪餐對於參考性配方與本發明的 組合型配方之效應。相較於參考性配方，試驗配方（批號 10 PB01-M65)在呱芬那辛的Cmax*面不具有生物相當性，但 在假麻黃鹼方面則具有。然而，在AUCinf方面呱芬那辛與 假麻黃鹼二者皆具有涵蓋於80-125%範圍内之生物相當性1 第I6例比較單獨或組合投藥的呢芬那辛與假麻黃驗與 Mucinex™與Sudafed® i 2小時之單一劑量相對生物可利用 15性與交互作用潛能。結果顯示吸芬那辛與假麻黃驗在 AUCinf與Cmax方面之藥物動力學，未受到另—者的存在與 否之影響（比值涵蓋於8(M25%之内）。其進一步確認會 例的結果，亦即顯示本發明的組合型配方之生物相當性。 第18例比較來自一種同時含有吸芬那辛與右旋田甲氧甲 2〇基嗎啡喃的實驗配方與來自參考性呢芬那辛與右旋甲氧甲 基嗎啡奴狐芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡味的生物可 性。狐芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃的藥物動力學， 受到其他組份存在之影響，而右旋甲氧甲基嗎啡味的華物 動力學係於所研究的範圍内呈現線性。 50 1359034 第19例比較來自一種同時含有呱芬那辛與右旋甲氧甲 基嗎#喃的實驗配方與來自參考性狐芬那辛與右旋曱氧甲 基嗎啡喃之°瓜芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃的相對生物可 利用性。在Cmax、AUC〇_t或AUCinf方面，實驗錠劑中的呱 5芬那辛具有與參考性MucinexTM之明顯的生物相當性。在 Cmax、AUC〇_t4AUCinf方面’亦發現實驗錠劑中的氫溴酸 右旋甲氧甲基嗎啡喃’具有與每6小時服用的30毫克氫溴酸 右旋甲氧曱基嗎啡喃及每4小時服用的20毫克氫溴酸右旋 甲氧曱基嗎啡喃之生物相當性。 10 第20例比較來自一種同時含有呱芬那辛與右旋甲氧甲 基嗎啡喃的實驗配方之呱芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃在 食用一高脂肪餐之後與在禁食過夜之後的相對生物可利用 性。在自該實驗錠劑吸收呱芬那辛方面，並無食物效應。 在自該實驗錠劑吸收右旋甲氧甲基嗎啡喃的速率方面，存 15在食物效應（吸收速率小幅增加）；但在吸收程度方面並無食 物效應。 第21例比較來自一種同時含有呱芬那辛與右旋甲氧甲 基嗎啡喃的實驗配方與來自參考性呱芬那辛與右旋曱氧甲 基嗎啡味產品之吸芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃的相對生 20物可利用性。在Cmax與AUC ss方面，該實驗銳劑中的°瓜芬 那辛係與參考物質具有介於8〇_丨25%之間的生物相當性。在 cmax與AUCSS方面，該實驗錠劑中的右旋曱氧甲基嗎啡喃 係與每6小時服用的3〇毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃及 每4小時服用的2〇毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃，具有介 51 1359034 於80-125%之間的生物相當性。 該等研究顯示，本發明的組成物在12小時期間提供系 統水平的藥物。此外，該等研究顯示組合型配方的生物相 當性。 5 與FD A核可藥物之比鲂 當使用美國食品藥物管制局(FDA)所核可的藥物時，可配 製持續釋出型配方本身或與一立即釋出型組份之組合物，以 模擬β瓜芬那辛與選擇性地附加藥物之血清廓型，如向FDA所 提出或FDA所要求的臨床文獻中所述者。該資訊可見於 10 http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/ 21-282_Mucinex.htm，其 在此元整地併入本案以為參考貢料。例如，·-個單一劑量 的400毫克立即釋出型錠劑iCma^2 463±1〇33，丁邮义為 0.5 > AUC〇_i2^ 8,38213,282 > AUCinf^, 7,751±2,697 > Cmin〇 為112±52 ’ Cmini2為137±98。該配方所產生之最大血清濃 15度(Cmax)與最大血清濃度時間（Tmax)，較佳相當於一標準 立即釋出型配方在12小時期間每隔4小時投藥具有三分之 一篁的呱芬那辛的三個劑量中之第一個劑量所得的 Cmax。換言之，持續釋出型配方以類似於可商品取得配方 之-速率釋出狐芬那辛與至少一種附加藥物，藉此提供該 2〇 一藥物之一治療有效量。任擇地，參數可經由下列中之任 一者或其組合而計算之：Cmax、Cmin、Tmax、AUCinf、 AUC〇_t、AUCSS及Ti/2。除非另外說明之，在說明部份及 申清專利範圍中所提及的所有初％，應指對應於24小時 的時間之數據。亦可自活體内研究而計算參數，諸如該等 52 1359034 在此所呈現者，其中當量係自平均值及具有90%信賴區間 的80-125%範圍及/或來自平均值的標準偏差而測定之。因 為右旋曱氧甲基嗎啡喃的變異度極大，如FDA及在微微克 層級測量血漿血清水平之固有變異性所認知者，故自平均 5 值及50-150%範圍測定該當量，更佳自平均值及60-140%範 圍測定該當量，及最佳自平均值及具有90%信賴區間的 80-125%範圍測定該當量。第31與32圖顯示本發明的各批組 成物之特定範圍。 另外’ °瓜芬那辛、附加藥物或二者之Cmax，較佳介於 10 FDA所核可的平均值之80%與125%之間，更佳介於9〇%與 115%之間，及最佳介於95%與115%之間。不需要同量地調 整该專範圍，亦即該平均值例如可能較佳介於FdA平均值 之90%與125%之間，依配方而定。任擇地，呱芬那辛的Cmax 之下限較佳大於640奈克/毫升，更佳7〇〇奈克/毫升，更佳8〇〇 15奈克/毫升，更佳9〇〇奈克/毫升，更佳1〇〇〇奈克/毫升，更佳 11〇〇奈克/毫升，及最佳1250奈克/毫升，依配方而定。呱芬 那辛的Cmax之上限較佳小於3750奈克/毫升，更佳3500奈克 /毫升，更佳3250奈克/毫升，更佳3〇〇〇奈克/毫升，更佳275〇 奈克/毫升，及最佳2500奈克/毫升，依配方而定。就12〇〇 20毫克的錠劑而言，該範圍較佳介於1000奈克/毫升與3750奈 克/毫升之間，介於1200奈克/毫升與35〇〇奈克/毫升之間， 介於1350奈克/毫升與3000奈克/毫升之間，及介於145〇奈克 /毫升與275G奈克/毫升之間。就刪毫克的㈣丨而言該範 圍較佳介於320奈克/毫升與1875奈克/毫升之間’介於4⑻ < S ) 53 U59034 不克/毫升與1卿奈克/毫升之間介於5〇〇奈克/毫升與 奈克/毫升之間，及介於625奈克/毫升與1250奈克/毫升之 間。 - 任擇地’假麻黃鹼的Cniax之下限較佳大於150奈克/毫 _、· 5升，更佳175奈克/毫升，更佳200奈克/毫升，及最佳25〇奈 克毫升細己方而疋。假麻黃驗的匸脱又之上限較佳小於獅 不克/毫升’更佳450奈克/毫升，更佳4〇〇奈克/毫升，及最 • 佳仍奈克/毫升，依配方而定。就120毫克的鍵劑而言，該 範圍較佳介於1SG奈克/毫升與奈克/毫升之間介於π ' 1〇奈克/毫升與500奈克/毫升之間，介於200奈克/毫升與450奈 - 以毫升之間，介於25〇奈克/毫升與400奈克/毫升之間，及 2於300奈克/毫升與375奈克/毫升之間。細毫克的鍵劑而 言’該範圍較佳介於75奈克/毫升與mo奈克/毫升之間，介 於88奈克/毫升與250奈克/毫升之間，介於1〇〇奈克/毫升與 15 225奈克/毫升之間，介於125奈克/毫升與奈克/毫升之 φ 間，及介於150奈克/毫升與188奈克/毫升之間。 任擇地，右旋甲氧甲基嗎啡。南的Cmax之下限較佳大於 3,840微微克/毫升，更佳5,5〇〇微微克/毫升，更佳6，_微微 克/毫升，更佳7,0〇〇微微克/毫升，更佳7,7〇〇微微克/毫升， '2〇更佳8’000微微克/毫升，更佳8,800微微克/毫升，更佳9 9〇〇 微微克/毫升，及最佳10,000微微克/毫升，依配方而定。右 旋甲氧甲基嗎啡喃的Cmax之上限較佳小於22,5〇〇微微克/ 毫升，更佳16,500微微克/毫升，更佳15,4〇〇微微克/毫升， 更佳14,300微微克/毫升，更佳13,2〇〇微微克/毫升，及最佳 54 1359034 12，100微微克/毫升’依配方而定。就60毫克的錠劑而言， 該範圍較佳介於9,600微微克/毫升與15,000微微克/毫升之 間，介於10,800微微克/毫升與13,500微微克/毫升之間，介 於10,800微微克/毫升與12,000微微克/毫升之間，及介於 5 12,000微微克/毫升與13,500微微克/毫升之間。就30毫克的 錠劑而言，該範圍較佳介於7,200微微克/毫升與11,250微微 克/毫升之間，介於8，100微微克/毫升與10,125微微克/毫升 之間，介於8，100微微克/毫升與9,000微微克/毫升之間，及 介於9,000微微克/毫升與10，125微微克/毫升之間。在一任擇 10 的實施例中，右旋甲氧甲基嗎啡喃的Cmax之下限較佳大於 1，300微微克/毫升，更佳1，550微微克/毫升，更佳1,860微微 克/毫升，更佳2，170微微克/毫升，更佳2,480微微克/毫升， 及最佳2,790微微克/毫升，依配方而定。右旋甲氧甲基嗎啡 喃的Cmax之上限較佳小於5,400微微克/毫升，更佳4,650微 15 微克/毫升，更佳4,350微微克/毫升，更佳4,000微微克/毫 升，更佳3,750微微克/毫升，及最佳3,400微微克/毫升，依 配方而定。
Cmin係市面上的眾多延長釋出型藥物通常無法達到之 另一方面。本發明的配方所提供的cmin，可維持其治療有 20效性至少1〇小時之期間，更佳12小時及最佳14小時以上。 此外’》瓜务那辛、附加藥物或二者之Cmjn，較佳介於fda 所核可的平均值之80%與125%之間，更佳介於9〇%與115% 之間，及最佳介於95%與115%之間。不需要同量地調整該 等範圍，亦即該平均值例如可能較佳介於F D A平均值之9 〇 % 55 ,、125/0之間，依配方而定。任擇地，呱芬那辛的之下 限較佳大純)奈克/毫升，更⑽奈克/毫升，更細奈克/ 料’及最佳70奈克/毫升，依配方而定。孤芬那辛的ο— ~ 5之上限較佳小於200奈克/毫升，更佳175奈克/毫升，更佳15〇 、不克/毫升，及最佳125奈克/毫升，依配方而定。一個12〇〇 毫克或600毫克錠劑之cmin範圍，可選自介於5〇奈克/毫升 與15〇奈克/毫升之間，介於5〇奈克/毫升與125奈克/毫升之 • 間，介於60奈克/毫升與125奈克/毫升之間，介於70奈克/毫 升與125奈克/毫升之間，介於35奈克/毫升與乃奈克/毫升之 .10間，介於4〇奈克/毫升與70奈克/毫升之間，介於45奈克/毫 ' 升與65奈克/毫升之間’及介於奈克/毫升與60奈克/毫升 之間。 任擇地，假麻黃鹼的cmin之下限較佳大於75奈克/毫 升，更佳100奈克/毫升，更佳125奈克/毫升，及最佳15〇奈 15克/毫升’依配方而定。假麻黃鹼的cmin之上限較佳小於300 • 奈克/毫升，更佳250奈克/毫升，更佳225奈克/毫升，及最 佳200奈克/毫升’依配方而定。一個12〇毫克或6〇毫克錠劑 之Cmin範圍’可選自介於75奈克/毫升與3〇〇奈克/毫升之 ' 間’介於100奈克/毫升與250奈克/毫升之間，介於125奈克/ -20毫升與225奈克/毫升之間，及介於150奈克/毫升與2〇〇奈克/ 毫升之間。 任擇地，右旋曱氧甲基嗎啡喃的cmin之下限較佳大於 1，250微微克/毫升，更佳1，500微微克/毫升，更佳丨^⑽微微 克/毫升，更佳2,000微微克/毫升’及最佳2,25〇微微克/毫 56 1359034 升。任擇地’右旋甲氧甲基嗎啡喃的cmin之上限較佳小於 3,750微微克/毫升’更佳3,500微微克/毫升，更佳3,250微微 克/毫升，更佳3,000微微克/毫升，及最佳2,750微微克/毫 升，依配方而定。任擇地’一個60毫克鍵劑的Cmin範圍， 5 可選自介於7,200微微克/毫升與11,250微微克/毫升之間，介 於8，100微微克/毫升與10，125微微克/毫升之間，介於8，ι〇〇 微微克/毫升與9,000微微克/毫升之間，及介於9,〇〇〇微微克/ 毫升與10,125微微克/毫升之間。一個30毫克錠劑的cmin範 圍，可選自介於5,400微微克/毫升與8,400微微克/毫升之 10間’介於6,075微微克/毫升與7,600微微克/毫升之間，介於 6,075微微克/毫升與6,750微微克/毫升之間，及介於6,750微 微克/毫升與7,600微微克/毫升之間。在另一實施例中，右 旋甲氧甲基嗎啡喃的Cmin之下限較佳大於1，〇50微微克/毫 升，更佳1，250微微克/毫升，更佳1，450微微克/毫升，更佳 15丨，650微微克/毫升，及最佳1，850微微克/毫升。任擇地，右 旋甲氧甲基嗎啡喃的Cmin之上限較佳小於3，150微微克/毫 升，更佳2,950微微克/毫升，更佳2,700微微克/毫升，更佳 2,500微微克/毫升，及最佳2,3〇〇微微克/毫升，依配方而定。 本發明的配方所提供之tl瓜芬那辛、附加藥物或二者之 20 Tmax，較佳介於FDA所核可的平均值之8〇%與丨25%之間， 更佳介於90%與115%之間，及最佳介於95%與115%之間。 不需要同量地調整該等範圍，亦即該平均值例如可能較佳 ;ι於FDA平均值之9〇%與125%之間，依配方而定。任擇地， 11瓜芬那辛的Tmax之下限較佳長於0.6小時，更佳〇·8小時， 57 1359034 更佳0_9小時’更佳ι·〇小時，及最佳i]小時，依配方而定。 呱芬那辛的Tmaxi上限較佳少於3〇小時，更佳25小時， 更佳2.25小時，及最佳2小時，依配方而定。τ_範圍亦可 選自介於〇.6小時與3.〇小時之間，介於0.8小時與2.5小時之 5間，介於〇.9小時與2.25小時之間，介於丨.0小時與2小時之 ' 間，及介於L1小時與2小時之間。 任擇地，假麻黃鹼的Tmax之下限較佳長於3.75小時， 更佳4.0小時，更佳4.25小時’更佳4 5小時，及最佳4 75小 時依配方而疋。假麻黃驗的之上限較佳少於小 10時’更佳8.5小時，更佳8.〇小時，及最佳75小時，依配方 而定。Tmax範圍亦可選自介於3 75小時與9 〇小時之間介 於4.0小時與8.5小時之間’介於4 25小時與8 〇小時之間，介 於4.5小時與7.5小時之間，及介於4乃小時與以小時之間。 任擇地，右旋甲氧甲基嗎啡°南的Tmax之下限較佳長於 15 3,3小時，更佳3.9小時’更佳4 6小時，更佳5 2小時，及最 佳5·85小時，依配方而定。右旋甲氧f基嗎啡鳴的τ贿之 上限較佳少於10.6小時，更佳98小時，更佳91小時，更佳 8.8小時’更佳8.5小時，更佳入8小時及最佳7 2小時，依 配方而定。就一個60毫克鍵劑而言，T職範圍亦可選自介 20於6.2小時與9·7小時之間，介於67小時與88小時之間介 於6.7小時與7.75小時之間，及介於7 75小時與88小時之 間就個30毫克錠劑而言，7職範圍亦可選自介於ο 小時與7.25小時之間，介於5.2小時與6 5小時之間介於η 小時與5.8小時之間，及介於58小時與65小時之間。 58 1359034 本發明的配方所提供之°瓜芬那辛、附加藥物或二者 AUCinf ’較佳介於FDA所核可的平均值之8〇%與丨25〇/ 間’更佳介於90%與115%之間，及最佳介於95%與il5〇/。之 間。不需要同量地調整該等範圍，亦即該平均值例如 能 5較佳介於FDA平均值之90%與125%之間，依配方而定。铵 擇地’ β瓜务那辛的AUCinf之下限較佳大於4,〇〇〇小時4克 • 毫升，更佳5,〇〇〇小時-奈克/毫升，更佳5,500小時·奈克/毫 升，及最佳6,000小時-奈克/毫升，依配方而定。呱芬那辛 的AUCinf之上限較佳小於12,5〇〇小時-奈克/毫升， 史隹 10 1〇,〇〇〇小時-奈克/毫升，更佳9,500小時-奈克/毫升，及最佳 9,000小時-奈克/毫升，依配方而定。就一個12〇〇毫克锋削 而吕，AUCinf範圍可選自介於4,〇〇〇小時_奈克/毫升令 12,500小時-奈克/毫升之間，介於5,〇〇〇小時奈克/亳升與 10,000小時-奈克/毫升之間，介於5,5〇〇小時·奈克/亳升與 15 9,500小時-奈克/毫升之間，及介於6,〇〇〇時_奈克/毫升與 9,000小時-奈克/毫升之間。就一個6〇〇毫克錠劑而古， AUCinf範圍可選自介於2,000小時_奈克/毫升與6,25〇小時- 奈克/毫升之間，介於2,500小時-奈克/毫升與5 〇〇〇小時-奈 克/毫升之間，介於2,250小時-奈克/毫升與4,75〇小時·奈克/ -20毫升之間，及介於3,000時-奈克/毫升與4,500小時-奈克/毫 升之間。 任擇地，假麻黃鹼的AUCinf之下限較佳大於2,5〇〇小時 -奈克/毫升，更佳2,800小時-奈克/毫升’更佳3 5〇〇小時_奈 克/毫升，及最佳3,750小時-奈克/毫升，依配方而定。假麻 59 1359034 頁鹼的AUCinft上限較佳小於6，_小時·奈克/毫升，更佳 5,800小時-奈克/毫升’更佳5 5〇〇小時奈克/毫升及最佳 5，_小時·奈克/毫升，依配方而定。就-個12G毫克贫劑而 • 言，AUCinf可選自介於2,500小時-奈克/毫升與6,〇〇〇小時_ • 5奈克/毫升之間，介於2,800小時-奈克/毫升與5,8〇〇小時奈 克/毫升之間，介於3,5〇〇小時_奈克/毫升與55〇〇小時、奈克/ 耄升之間及介於3,75〇時-奈克/毫升與5 〇〇〇小時奈克/毫 • 升之間。就一個60毫克鍵劑而言，AUCinf可選自介於i ,25〇 小時-奈克/毫升與3,000小時_奈克/毫升之間，介於i，伽小 .10時-奈克/毫升與2，_小時-奈克/毫升之間，介於咖小時_ • 奈克/毫升與2,750小時-奈克/毫升之間，及介於1，875時-奈 克/毫升與2,500小時-奈克/毫升之間。 任擇地’右旋甲氧甲基嗎啡淹的AUCinf之下限較佳大 於55,200小時-奈克/毫升，更佳⑷’〇〇〇小時·奈克/毫升，更 15佳174,000小時-奈克/毫升，更佳192，_小時奈克/毫升， • 更佳2〇3，_小時-奈克/毫升，更佳216,000小時-奈克/毫 升，更佳232，_小時-奈克/毫升，更佳240,000小時·夺克/ _ 毫升’及最佳26_小時-奈克/毫升，依配方而定。右旋 甲氧甲基嗎相的AUCinf之上限較佳小於587，·小時奈 -20克/毫升，更佳435，_小時_奈克/毫升更佳4_〇小時_ 奈克/毫升，更佳_，_小時韻/毫升，更佳η·小時 -奈克/毫升，更佳細細小時·奈克/毫升，更佳348，_小 時·奈克/毫升，及最佳320，_小時.奈克/毫升，依配方而 定。就-個60毫克鍵劑而言，AUCinf可選自介於256,〇〇〇小 60 1359034 時-奈克/毫升與4〇〇,〇〇〇小時-奈克/毫升之間，介於288,000 小時-奈克/毫升與360,000小時-奈克/毫升之間，介於 288,000小時·奈克/毫升與320,000小時-奈克/毫升之間，及 介於320,000時·奈克/毫升與36〇,〇〇〇小時·奈克/毫升之間。 5就一個30毫克錠劑而言，AUCinf可選自介於192,000小時· 奈克/毫升與30〇,〇〇〇小時_奈克/毫升之間，介於216 〇〇〇小時 • -奈克/毫升與27〇,〇〇〇小時-奈克/毫升之間，介於216,000小 φ 時-奈克/毫升與240,000小時-奈克/毫升之間，及介於 240,000小時-奈克/毫升與27〇〇〇〇小時奈克/毫升之間。在 1〇另一實施例中，右旋曱氧甲基嗎啡喃的AUCinf之下限較佳 大於15,000小時·奈克/毫升，更佳18,000小時-奈克/毫升， 更佳21，000小時-奈克/毫升，更佳24,000小時-奈克/毫升， 及最佳27,00〇小時-奈克/毫升，依配方而定。右旋曱氧甲基 嗎啡喃的AUCinf•之上限較佳小於46,9〇〇小時·奈克/毫升更 I5佳45,000小時-奈克/毫升，更佳Μ,·小時奈克/毫升更 參 佳39，_小時-奈克/毫升，更佳36,000小時-奈克/毫升，及 最佳33,000小時-奈克/毫升，依配方而定。 . 树明的配方所提供之料那辛、附加藥物或二者之 AUC〇_t，較佳介mFDA所核可的平均值之與之 -20間，更佳介於9〇%與115%之間，及最佳介於95%與㈣之 間。不需要同量地調整該等範圍，亦即該平均值例如可能 較佳介於FDA平均值之90%與125%之間，依配方而定。任 擇地"瓜芬那辛的AUC〇_t之下限較佳大於3,2〇〇小時奈克/ 毫升，更佳3，·小時-奈克/毫升，更佳4，_小時奈克/毫 61 =，及最佳4,5〇〇小時-奈克/毫升，依配方而定。呱芬那辛 1’ AUC〇-t之上限較佳小於11，250小時-奈克/毫升，更佳 j〇,5〇〇小時-奈克/毫升，更佳9 500小時奈克/毫升，更佳 5方Ο,時-奈克/毫升，及最佳8,5〇〇小時-奈克/毫升，依配 • 3而定。就一個1200毫克錠劑而言，AUC〇t可選自介於
3】時-奈克/毫升與丨1，250小時-奈克/毫升之間，介於 4】時-奈克/毫升與小時-奈克/毫升之間，介於 4’000小時-奈克/毫升與9,500小時-奈克/毫升之間，介於 ι〇 =50時.奈克/毫升與9，_小時·奈克/毫升之間，及介於 0時-奈克/毫升與8,500小時·奈克/毫升之間。就一個_ ^竣劑而言，AUC().t可選自介於〗，_小時.奈克/毫升與 ，25小時.奈克/毫升之間，介於U5G小時·夺克/毫升與
Μ 4’ 5G小時.奈克/毫升之間，介於2125小時奈克/毫升與 ’小時-奈克/毫升之間，及介於2,25〇時奈克/毫升與 ，250小時-奈克/毫升之間。 太擇地假麻汽驗的AUC〇_t之下限較佳大於2,〇〇〇小時 -奈克/毫升，更佳2,2〇〇小時-奈克/毫和更佳t則小時·奈 克/毫升，及最佳2，_小時·奈克/毫升，依配方而定。假麻 20黃驗的AUC〇_t之上限較佳小於6，_小時奈克/毫升，更佳 5,750 J時不、克/毫升，更佳5,5〇〇小時奈克/毫升，更佳5,2刈 J時/丁、克/毫升及最佳5,〇〇〇小時·奈克/毫升，依配方而 疋就個120毫克錠劑而言，AUCu選自介於2,麵小 時-奈克/毫升與6，_小時-奈克/毫升之間，介於2,200小時- 62 1359034 5
10 15
20 奈克/毫升與5,750小時-奈克/毫升之間，介於25〇〇小時奈 克/毫升與5,500小時-奈克/毫升之間，介於2,7〇〇小時·夺克/ 毫升與5,250小時-奈克/毫升之間，及介於2，卿時-奈克/毫 升與5，麵小時·奈克/毫升之間。就一侧毫克鍵劑而言， AUQm可選自介於小時·奈克/毫升與3,麵小時夺克/ 毫升之間，介於u〇〇小時-奈克/毫升與2,875小時·夺克/毫 升之間’介於W0小時-奈克/毫升與wo小時奈克/毫升 之間，介於U50小時-奈克/毫升與2,625小時奈克/毫升之 間，及介則，·時-奈克/毫升與以叫時奈克/毫升之間。 任擇地，右旋甲氧甲基嗎啡喃的AUC〇_t之下限較佳大 於59,000小時-奈克/毫升，更佳119，_小時奈克/毫升更 佳143,000小時-奈克/毫升，更佳162，_小時奈克/毫升， 更佳166,000小時-奈克/毫升，更佳182〇〇〇小時奈克/毫 升，更佳190,000小時-奈克/毫升，更佳2〇2〇〇〇小時奈克/ 毫升’及最佳214,000小時-奈克/毫升，依配方而定。右旋 甲氧甲基嗎啡鳴的AUC〇_t之上限較佳小於475，_小時奈 克/毫升，更佳360,000小時-奈克/毫升，更佳337,5〇〇小時_ 奈克/毫升，更佳333,000小時-奈克/毫升，更佳3〇9〇〇〇小時 -奈克/毫升，更佳300,000小時-奈克/毫升，更佳27〇〇〇〇小 時-奈克/毫升，及最佳262,000小時·奈克/毫升，依配方而 定。就一個60毫克錠劑而言，AUC〇t可選自介於216,〇〇〇小 時-奈克/毫升與337,500小時-奈克/毫升之間，介於243 〇〇〇 小時-奈克/毫升與300,000小時·奈克/毫升之間，介於 243,000小時-奈克/毫升與27〇,〇〇〇小時_奈克/毫升之間，及 63 1359034 介於270,000時-奈克/毫升與300,000小時-奈克/毫升之間β 就一個30毫克錠劑而言，AUC〇 t可選自介於162〇〇〇小時_ 奈克/毫升與250,〇〇〇小時-奈克/毫升之間，介於182〇〇〇小時 _奈克/毫升與23〇,〇〇〇小時-奈克/毫升之間，介於182,000小 - 5時-奈克/毫升與202,000小時-奈克/毫升之間，及介於 202,000小時-奈克/毫升與23〇〇〇〇小時奈克/毫升之間。在 另一實施例中，右旋曱氧曱基嗎啡喃的AUC〇t之下限較佳 φ 大於15,000小時-奈克/毫升，更佳18〇〇〇小時奈克/毫升， 更佳21，〇〇〇小時-奈克/毫升，更佳24〇〇〇小時奈克/毫升， 1〇及最佳27,000小時-奈克/毫升，依配方而定。右旋甲氧甲基 - 馬啡喘的AUC〇_ti上限較佳小於47,3〇〇小時·奈克/毫升，更 佳45,000小時·奈克/毫升，更佳42,000小時-奈克/毫升，更 佳39,0〇〇小時-奈克/毫升，更佳36〇〇〇小時奈克/毫升及 最佳33,000小時-奈克/毫升，依配方而定。 15 本發明的配方所提供之呱芬那辛 '附加藥物或二者之 % AUCSS，較佳介於打^所核可的平均值之8〇%與125%之 間’更佳介於90%與115%之間，及最佳介於95%與115%之 間。不需要同量地調整該等範圍，亦即該平均值例如可能 較佳介於FDA平均值之90%與125%之間，依配方而定。任 ' 2〇擇地，呱芬那辛的AUCSS之下限較佳大於5000小時_奈克/ 毫升，更佳5600小時-奈克/毫升，更佳6〇〇〇小時奈克/毫 升，及最佳6500小時-奈克/毫升，依配方而定。D瓜芬那辛的 AUCssi上限較佳小於9〇〇〇小時_奈克/毫升，更佳875〇小時 -奈克/毫升，更佳8250小時·奈克/毫升，及最佳8〇〇〇小時_ 64
奈克/毫升，依配方而定。就一個1細毫克鍵劑而言，AUCSS 可選自介於5〇〇〇小時·奈克/毫升與9〇〇〇小時奈克/毫升之 間’介於5600小時-奈克/毫升與875〇小時·奈克/毫升之間， 介於_〇小時-奈克/毫升與8〇〇〇小時-奈克/毫升之間’及介 5於65古00時-奈克/毫升與825〇小時奈克/毫升之間。就一個 —_毫克錠劑而言，AUCSS可選自介於2,5〇〇小時·奈克/毫升 •與4，·外奈克/毫升之間，介於2，_外奈克/毫升與 • 4,375小時.奈克/毫升之間，介於3_小時-奈克/毫升與 4’_小時·奈克/毫升之間’及介於32叫奈克/毫升與 10 4,125小時-奈克/毫升之間。 *擇地，假麻黃驗的就88之下限較佳大於2，1〇〇小時_ 奈克/毫升，更佳2,400小時·奈克/毫升，.更佳2 65〇小時奈 f毫升’及最佳2，_小時·奈克/毫升，依配方而定。假麻 黃驗的AUC#上限較佳小於5,5〇〇小時奈克/毫升，更佳 5,000小時·奈克/毫升，更佳4,5〇〇小時·奈克/毫升及最佳 Φ ’〇〇〇彳、時·奈克/毫升，依配方而定。就一個120毫克鍵劑而 言，AUCSS可選自介於2，100小時_奈克/毫升與5 5〇〇小時奈 ^ 克/毫升之間，介於2,400小時-奈克/毫升與5,000小時-奈克/ 毫升之間，介於2,650小時-奈克/毫升與4,5〇〇小時_奈克/毫 2〇升之間，及介於2,800時-奈克/毫升與4,000小時-奈克/毫升 之間。就一個60毫克錠劑而言，AUCSS可選自介於1，050小 時-奈克/毫升與2,250小時·奈克/毫升之間，介於12〇〇小時_ 奈克/毫升與2,500小時-奈克/毫升之間，介於in〗小時_奈 克/毫升與2,250小時-奈克/毫升之間，及介於14〇〇小時-奈 65 1359034 克/毫升與2,〇〇〇小時-奈克/毫升之間。 任擇地’右旋甲氧甲基嗎啡读的AUCSS之下限較佳大 於87,750小時-奈克/毫升，更佳1〇5，_小時奈克/毫升更 佳12〇，_小時-奈克/毫升，更佳132，_小時-奈克/毫升， 5更佳14〇,〇〇〇小時-奈克/毫升，及最佳158,000小時 -奈克/毫 升，依配方而定。右旋甲氧甲基嗎啡喃的AUCss之上限較 佳小於263,000小時-奈克/毫升，更佳245 〇〇〇小時奈克/毫 升’更佳228,000小時·奈克/毫升，更佳222 〇〇〇小時奈克/ 毫升，更佳210,000小時-奈克/毫升，更佳197 〇〇〇小時_奈克 10 /宅升’及最佳193,000小時-奈克/毫升，依配方而定。就一 個60毫克錠劑而言，AUCSS可選自介於14〇,〇〇〇小時-奈克/ 毫升與222,000小時-奈克/毫升之間，介於157,500小時-奈克 /毫升與197,000小時-奈克/毫升之間，介於157,500小時-奈 克/毫升與175,000小時-奈克/毫升之間，及介於175,000時-15奈克/毫升與197,000小時-奈克/毫升之間。就一個3〇毫克錠 劑而言，AUCSS可選自介於105,000小時-奈克/毫升與 165,000小時-奈克/毫升之間，介於120,000小時-奈克/毫升 與149,000小時-奈克/毫升之間，介於120,000小時-奈克/毫 升與132,000小時-奈克/毫升之間，及介於132,000小時-奈克 2〇 /毫升與149,000小時-奈克/毫升之間。在另一實施例中，右 旋曱氧曱基嗎啡喃的AUCSS之下限較佳大於19,〇〇〇小時-奈 克/毫升’更佳22,800小時-奈克/毫升，更佳26,600小時-奈 克/毫升，更佳30,500小時-奈克/毫升，及最佳34,〇〇〇小時· 奈克/毫升’依配方而定。右旋曱氧甲基嗎啡喃的AUCSS2 66 1359034 上一限較佳小於57，_小時-奈克/毫升，更佳53，_小時奈克 /毫升’更佳49,500小時-奈克/毫升，更佳45 6〇〇小時奈克/ 毫升，及最佳41800小時-奈克/毫升’依配方而定。 - 本發明的配方所提供之°瓜芬那辛、附加藥物或二者之 5 Tl/2，較佳介於FDA所核可的平均值之80%與125%之間， 更佳介於90%與115%之間，及最佳介於95%與115%之間。 • +需要同量細整該等範圍，亦即該平均值例如可能較佳 # 介於FDA平均值之90%與125%之間，依配方而定。任擇地， 弧芬那辛的T1/2之下限較佳長於〇·7小時，更佳〇 9小時更 • 10佳U小時，更佳1.3小時，及最佳1_4小時，依配方而定。 呱芬那辛的T1/2之上限較佳少於7.25小時，更佳6〇小時， 更佳5.0小時’及最佳3.5小時，依配方而定。就一個副 毫克錠劑而言，Τ1/2可選自介於0.7小時與7 25小時之間， 介於0.9小時與6.0小時之間，介於丨丨小時與5〇小時之間， 15介於丨.3小時與3.5小時之間，及介於1.4小時與3·5小時之 • 間。就一個600毫克錠劑而言，Tl/2可選自介於〇.35小時與 3.63小時之間，介於〇·45小時與3 〇小時之間，介於〇 55小時 〜 與2.5小時之間，介於〇·65小時與1.75小時之間，及介於〇 7〇 小時與1.75小時之間。 ^ 20 任擇地，假麻黃鹼的Tl/2之下限較佳長於3.2小時，更 佳3.6小時，更佳4‘〇小時，更佳4.2小時，及最佳4 5小時， 依配方而定。假麻黃鹼的Tl/2之上限較佳少於8 〇小時，更 佳7.5小時，更佳7.〇小時，及最佳6.25小時，依配方而定。 就一個120毫克錠劑而言，Tl/2可選自介於3 2小時與8〇小 67 時之間，介於3.6小時與7.5小時之間，介於4 〇小時與7 〇小 時之間’介於4.2小時與6.25小時之間，及介於4 5小時與6 25 小時之間。就一個6〇毫克錠劑而言，丁1/2可選自介於16〇 小時與4.0小時之間，介於18〇小時與3 75小時之間，介於 2.0小時與3.75小時之間’介於21小時與313小時之間及 介於2.25小時與3.13小時之間。 任擇地’右旋甲氧甲基嗎啡味的Τι/2之下限較佳長於 4.6小時，更佳5 6小時，更佳6 5小時，更佳7 〇小時，更佳 7.4小時’更佳7 9小時，更佳8 4小時及最佳8 $小時依 配方而定。右旋甲氧甲基嗎啡喃的了1/2之上限較佳少於 15.75小時’更佳14_7小時，更佳13〇小時更佳⑴小時， 更佳11.75小時，更佳η·2小時，及最佳1〇 2小時，依配方而 定。就-個60毫克錢劑而言，Tl/2可選自介於94小時與147 J時之間’"於1〇.6小時與13 2小時之間，介於1〇 6小時與 11^5小時之間，及介75小時與13 2小時之間。就一個 3〇毫克錠劑而言，Tl/2可選自介於7()小時與ug小時之 門”於7.9小時與9.9小時之間，介於7 9小時與8 8小時之 間，及介於8.8小時與9.9小時之間。 在下歹i實例中，進-步討論具有或不具有附力口藥物之 持續釋出型/立即釋出型配方之其他實例。 實例 藉由參照詳述本發明的組成物與方法之下列實例，而 進-步界定本發明。嫻熟技藝者將瞭解可在材料與方法方 面實施眾多修飾，而不偏離本發_目的與益處。 1359034 就活體内研究部份而言，除非另外說明之，否則使用 下列通用程序進行試樣分析。將所有血液試樣冷卻，及在 取樣的30分鐘内進行離心。將血漿分離，轉移至一個聚乙 烯管，於-20°C以下冷凍，及於冷凍狀態儲存直至送往進行 5 藥物分析。然後藉由一種經完全確認的HPLC方法，分析血 漿試樣。所產生的血漿濃度相對於時間之數據，係以 Winnolin 1.5使用非間隔式分析而進行藥物動力學分析。 當需要時，在轉換至下一治療步驟之前，給予志願者7 天的清除期間（該研究在該期間未對志願者投予呱芬那 10 辛）。一般而言，該等個體的體重在其等理想體重的15°/。内， 理想體重係如1983年的大都會人壽(Metropolitan Life)圖表 所界定。 jyji 製備具有下列組成之一批持續釋出变呱芬那辛錠劑， 15 批號為 7LB-31FC。 組份 重量/鍵劑 呱芬那辛DC 1260毫克 Methocel E10M 30毫克 裴翠綠沈殿顏料 4毫克 硬脂酸鎂 6.8毫克 OpadryY-S-3-7413 13.01毫克 製備具有下列組成之另一批持續釋出型呱芬那辛錠 劑，批號為7LB-32FC。 69 1359034 組份 重量/錠劑 呱芬那辛DC 1260毫克 Methocel E10M 30毫克 Carbopol 974P 15毫克 翡翠綠沈澱顏料 4毫克 硬脂酸鎂 6.8毫克 OpadryY-S-3-7413 13.16毫克
使用酸/鹼溶解作用（使用第2裝置之略微修改的USP 23/NF18<711>藥物釋出作用），試驗來自7LB-31FC批號的6 個錠劑與來自7LB-32FC批號的6個錠劑之試管中呱芬那辛 釋出作用。在配備有傳動軸與葉片之USP經校正的漢森 5 (Hanson)溶解浴的6個溶解容器中，裝入675毫升之37.(TC的 〇·1 N鹽酸。在整個π小時的溶解試驗中，該浴與容器係維 持於37.0±0.5。(：之一溫度。將葉片設定於5〇 RpM轉動，及 緩慢地降入容器中。然後在各容器中置入1個71^_31批號的 錠劑。 1〇 在試驗的1小時與2小時間隔’自各容器中取5毫升的溶 解液3式樣，及過渡通過_個1〇微米的聚乙稀過滤器而置入 玻璃的HPLC小瓶中。在取出2小時試樣之後，立即在各容 器中添加225毫升的〇·2 iv[碟酸三鈉，以將溶液pH值增加矣 約6.8。讓溶解作用再進行1〇小時，在4小時、8小時、1〇小 15時與12小時間隔，自各容器中取出2.0毫升的試樣。經過滤 的試樣然後進行HPLC，以測定所釋出的《瓜芬那辛百分比。 在7LB-32FC批號進行相同的溶解試驗程序。該批號的 溶解廓型係如下所示及示於第4圖中。 70 1359034 批號7LB-31 一^:器 编號 1小時 2小時 4小時 8小時 10小時 12小時 1 26 38 55 77 84 88 — — 2 27 39 54 75 81 86 3 22 37 50 73 78 85 4 23 33 47 64 73 79 5 25 36 52 75 81 86 一 6 24 35 49 74 81 87 平均 24.5 36.3 51.2 73.0 79.7 85.2
批號 7LB-32FC 容器 編號 1小時 2小時 4小時 8小時 10小時 12小時 1 25 36 42 54 59 64.0 2 24 35 42 55 61 66 3 26 38 45 59 65 69 4 24 35 42 54 60 65 5 24 36 43 54 59 64 6 23 34 38 50 55 59 平均 24.3 35.7 42.0 54.3 59.8 64.5 該二配方皆在12小時期間顯示呱芬那辛的持續釋出作 用。在0.1N鹽酸中，批號7LB-32FC顯示與7LB-31FC相同的 5 釋出性質。然而，在經緩衝的溶液中，含有比例為2 : 1的 Methocel E10M與Carbopol 974P之批號7LB-32FC，顯示其 釋出作用在統計上緩於含有Methocel E10M但不含有 Carbopol 974P之批號7LB-31FC。在試管中之較緩的釋出作 用，可在活體内產生較緩慢、受控性較高的釋出作用及具 10有較長的藥物作用一含有高濃度的短半衰期型活性成份 71 1359034 (如°瓜芬那辛）之藥學產物之一有利特性。 _第2例 進行一溶解試驗，以將批號7LB-32FC與7LB-31FC的溶 解廓型與目前可取得的呱芬那辛劑型相比較。在一種立即 5 釋出型錠劑ORGANIDIN NR與二種持續釋出型錠劑 HUMIBID L.A.與DURATUSS上，進行如第1例所述之用於 批號7LB-31FC與7LB-32FC之相同的溶解試驗。結果歸納如 下，及亦示於第5圖中。
Organidin NR 所釋出的呱芬那辛％ Humibid LA 所釋出的°瓜芬那辛％ Duratuss 所釋出的呱芬那辛％ 1小時 100 36 24 2小時 103 51 35 4小時 104 72 47 8小時 103 91 75 10小時 103 96 86 12小時 105 100 92 立即釋出型Organidin在第1小時的溶解作用中，釋出 10 1〇〇%的呱芬那辛含量。該二商品取得的持續釋出劑型顯示 較緩慢的0瓜芬那辛釋出作用。然而Humibid LA與Duratuss 的°瓜芬那辛釋出作用皆比批號7LB-31FC或7LB-32FC中之 任一者迅速，特別是在8小時間隔之後。因此，Humibid LA 與Duratuss將展現較快速的釋出速率，及因而在活體内具有 15 為期較短的療效。 第3例 將持續釋出型錠劑批號7LB-31FC與批號7LB-32FC的 72 1359034 活體内作用，與一立即釋出型配方(OrganidinNR)的活體内 作用相比較。該開放標記式研究涉及平均年齡為38±11.〇1 歲及年齡分布為23歲至55歲之9名健康志願者。該等個體的 體重為175.56±24.22碎及體重分布為143傍至210碎。一個體 5為女性’其餘為男性。各個體領受一個12〇〇毫克的 7LB-31FC、7LB-32FC錠劑或一個商品取得的4〇〇毫克立即 釋出型錠劑（每隔4小時投予之總共3個劑量）。 如下說明藥物動力學參數分析之結果，及示於第6圖 中。 個體 配方 T ^max (小時) Qnax (奈W毫升） — AUC0-12 (小時飾 毫升） τ1/2 (小時) AUCjnf (小時奈t 毫升） 1 7LB-31FC 2.00 827.02 4817.20 4.64 6339.25 2 7LB-31FC 1.50 834.65 4695.89 2.71 5291.71 3 7LB-31FC 1,50 802.44 4142.14 3.44 4728.33 4 7LB-32FC 0.75 625.48 3034.31 5.78 5134.35 5 7LB-32FC 1.00 1052.00 5872.46 5.99 8298.33 6 7LB-32FC 2.00 1372.00 7924.35 5.53 9557.78 7 Organidin NR 0.50 2140.00 6921.94 0.86 7009.68 8 Organidin NR 4.25 1817.00 6598.26 0.73 6674.65 9 Organidin NR 0.50 2831.00 9389.76 0.81 9570.91 平均 7LB-31FC 1.67 821.37 4551.74 3.59 5453.10 平均 7LB-32FC 1.25 1016.49 --- 5610.37 5.77 7663.49 平均 Organidin NR 1.75 2262.67 7636.65 0.80 7751.74 比值(％) 7LB-31FC/IR 95.43 36.30 59.60 448.27 70.35 比值(％) 7LB-32FC/IR 71.43 44.92 73.47 」 718.92 98.86 73 1359034 領受1200毫克7LB-32FC配方之個體，在1·25小時達到 呱芬那辛的最大血漿濃度1016奈克/毫升，及其AUCinfa 7663小時-奈克/毫升。領受7LB-31FC配方之個體，在1.67 小時達到呱芬那辛的最大血漿濃度821奈克/毫升，及其 5 AUCinf為5453小時-奈克/毫升。領受立即釋出型配方 Organidin NR之個體，在1.75小時達到呱芬那辛的最大血漿 濃度2263奈克/毫升(二名個體在第一劑量後的〇.5小時達高 峰而第三名個體在4小時的第二劑量後的0.25小時達高 峰）’及其AUCinf為7752小時-奈克/毫升。該二控制釋出型 10 配方顯示持續的釋出作用，其中其等具有較長的半衰期， 相較於立即釋出型配方Organidin NR之0.8小時，7LB-32FC 為5.77小時及7LB-31FC為3.59小時。 相較於立即釋出型Organidin NR，7LB-32FC配方（具有 Methocel E10M與 Carbopol 974P)與 7LB-31FC 配方（僅具有 15 Methocel El0M)二者皆控制狐芬那辛自鍵劑之釋出作用。 在s玄一持續釋出型配方中’含有比例為6 : 1的Methocel E10M與Carbopol 974P之7LB-32FC配方，具有5.77小時之最 長的半农期與最大的AUCinf。然而，該二持續釋出型配方 的Cmax，係小於立即釋出型OrganidinNR的Cmax之一半。 20 第4例 製備呱务那辛本身之三批不同的持續釋出型鍵劑批 料：i)第I配方一1200毫克持續釋出型配方；⑴第H配方—4〇〇 毫克立即釋出型配方與800毫克持續釋出型配方；及一)第m 配方一600毫克立即釋出型配方與600毫克持續釋出型配方。 74 1359034 非分層錠劑（持續釋出型） 第II配方 組份 重量/鍵劑 呱芬那辛DC 1260毫克 Methocel E10M 40毫克 Carbopol 974P 20毫克 翡翠綠沈澱顏料 4毫克 硬脂酸鎂 6.8毫克
雙層錠劑(持續釋出型與立即釋出型) 立即釋出層 第II配方 第III配方 組份 重量/鍵劑 重量/鍵劑 呱芬那辛DC 421毫克 630.8毫克 微晶纖維素(Avicel) 40毫克 353毫克 殿粉經基乙酸鈉(Explotab) 60毫克 90.1毫克 硬脂酸鎂 2毫克 3毫克 持續釋出層
第Ilg己方 第III配方 組份 重量/錠劑 重量/鍵劑 呱芬那辛DC 842毫克 630.8毫克 Methocel E10M 27毫克 40毫克 Carbopol 974P 13.5毫克 20毫克 If翠綠沈殿顏料 3毫克 4毫克 硬脂酸鍈 4.5毫克 6.8毫克 比較三種持續釋出型錠劑中之各者與一商品取得的立 即釋出型配方（Organidin NR)的活體内作用。該開放標記式 75 1359034 研究涉及平均年齡為31.67±11.89歲及年齡分布為20歲至51 歲之15名健康志願者。該等個體的體重為162.00±25.05磅及 體重分布為123磅至212磅。在一天中，在總共12小時的期 間，每隔4小時對於所有15名個體投予400毫克的立即釋出 5 型配方。在另一天，對於5名個體投予第I持續型配方，對 _ 於另外5名個體投予第II持續型配方，及對於另外5名個體投 - 予第III持續型配方。 如下說明藥物動力學參數分析之結果，及示於第7圖中。 • _____ 配方 Tmax (小時） Cmax (奈克/毫升） AUC0-12 (小時-奈克/ 毫升） T1/2 (小時） AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 平均 Organidin NR 0.90 2609.40 8768.40 1.28 9082.78 平均 配方I 2.30 1631.40 5549.30 2.88 6044.93 平均 配方π 2.30 2415.40 7304.38 1.48 7509.78 平均 配方III 1.95 2938.00 8904.62 2.05 9161.03 第II與III配方之cmax更加可與立即釋出型配方相比， 10 及其八1；(^^大於非分層的第I持續釋出型配方。第II與III持 # 續型配方二者的半衰期皆比第I持續型配方的半衰期短。然 而，該等雙層錠劑顯示增進的呱芬那辛血清濃度及隨時間 _ 的整體濃度之增加。 - 第5例 15 進行一溶解作用研究，以比較如上述第4例所製備之第 I配方、第II配方與第III配方以及第IV配方之溶解廓型；第 IV配方係以下列組成製成之具有200毫克立即釋出型配方 與1000毫克持續釋出型配方之一雙層錠劑批料。 76 1359034 立即釋出層 第IV配方 組份 重量/鍵劑 呱芬那辛DC 211毫克 微晶纖維素(Avicel) 118毫克 澱粉經基乙酸納(Explotab) 30毫克 硬脂酸鎂 1毫克 持續釋出層 • 第IV配方 組份 重量/鍵劑 呱芬那辛DC 1053毫克 Methocel E10M 25毫克 Carbopol 974P 12.5毫克 翡翠綠沈澱顏料 3.3毫克 硬脂酸鎂 5.7毫克 結果歸納如下，及亦示於第8圖中。 第I配方 釋出％ 第II配方 釋出％ 第III配方 釋出％ 第IIV配方 釋出％ 1小時 22 45 38 29 2小時 34 54 46 38 4小時 43 65 56 48 6小時 50 70 61 53 8小時 58 73 66 60 10小時 62 78 70 66 12小時 66 81 75 71 非分層錠劑的第I配方展現最緩慢的呱芬那辛釋出作
5 用。第II與第III配方具有最快的釋出速率，及因此在活體内 77 將展現較快的釋出速率及因此為期較短的療效。第Iv配方 的釋出速率比未含有立即釋出型掺合物之第】配方快，但比 第II與馳方慢，第配方所含有的立即釋出型捧合物 皆比第IV配方多。 ^口 5 第6例 ' 比較如上述第5例所製備的第IV配方雙層錠劑與一立 即釋出型配方（Organidin NR)之活體内作用。該開放標記 式、多重劑量、雙向交叉研究涉及平均年齡為31 31 士9 81 歲及年齡分布為19歲至50歲之26名健康志願者◎該等個體 10的體重為166·77土29·83磅。將個體置於二個治療組之一。在 禁食過夜後’第1組每12小時領受第iv配方錠劑與24〇毫升 的水共5天，及於第6天領受一個單一劑量。第2組每4小時 領受400毫克的Organidin NR(2x200毫克錠劑）與240毫升的 水共5天’及於第6天每4小時領受一個400毫克劑量及共領 15 受3個劑量。 在第1 ' 4、5與6天在給藥前，抽取血液試樣(5毫升及 具有肝素鈉作為抗凝血劑）。在第1天，在起始劑量後之第 0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、7、8、 8.5、 8.75、9、9.5、10、11及12小時，亦抽取附加的血液 -20 試樣(5毫升及具有肝素鈉作為抗凝血劑）。在第6天，在起始 劑量後之第0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、 5.5、 6、7、8、8.5、8.75、9 ' 9.5 ' 10、11、12、14 ' 16 及24小時，亦抽取附加的血液試樣(5毫升及具有肝素鈉作 為抗凝血劑）。 78 1359034 如下說明藥物動力學參數分析之結果。 乎均試驗一 11個1 jj、時間隔 配方 Tmax (小時） Cmax (奈克/毫升） AUC0-12 (小時-奈以 毫升） T1/2 (小時） AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 平均 OiganidinNR 1.69 ---- 2463.20 8381.93 0.78 8528.51 平均 配方IV 1.05 2111^38~~ 7875.68 3.31 8686.08 試驗的結果示於第9圖中。 穩定態試驗 配方 Tmax (小時） Cmax (奈克/毫升） AUC0-12 (小時-奈克/ 毫升） T1/2 (小時） AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 平均 Organidin NR 2.03 2278.20 7751.23 0.88 7962.14 平均 配方IV 0.86 2349.6 --—- 8202.47 3.61 9259.24
5 試驗的結果示於第10圖中。
該200/1000毫克的雙層_劑展現與該立即釋出型摻合 物相當之Cmax與AUCinf’較短的丁_及延長的半衰期。因 而，在立即釋出型配方中具有200毫克狐芬那辛及在持續釋 出型配方中具有1000毫克呱芬那辛之雙層錠劑’產生在一 H)短時間内輸送高血清濃度及在整個12小時期間維持血流中 之一有效的呱芬那辛濃度之一錠劑。 笫7例 進行-研究，以檢視本發明之二種不同劑量強度的改 請出型呢芬那辛配方之相對生物可利用性，以及對於本 15發明的呱芬那辛配方在正常、健康男性及/或女性志願者中 的相對生物可利用性之食物效應。製備二批的呢芬那辛雙 層鍵劑，一者為600毫克及一者為12〇〇毫克。 79 1359034 立即釋出層 600臺券.疑劑 1200毫克錠劑 組份 重量/200,000錠劑 重量/100,000鍵劑 呱芬那辛DC 21.05公斤 21.05公斤 微晶纖維素 (Avicel PH 102) 11.75公斤 11.75公斤 澱粉羥基乙酸納 (Explotab) 3.00公斤 3.00公斤 硬脂酸鎂 0.10公斤 0.10公斤 持續釋出層 迎〇毫克錠劑 1200臺券.镗劑 組份 重量/200,000旋劑 重量/1 〇〇,〇〇〇銨劑 呱芬那辛DC 105.27公斤 105.27公斤 拜基丙基甲基纖維素 (Methocel E10M) 2.5公斤 2.5公斤 Carbomer (Carbopol 974P) U5公斤 1.25公斤 藍色1號鋁沈澱 0.33公斤 0.33公斤 硬脂酸鎂 0.57公斤 〇·57公斤 以類似 除了自所用的物質量所製出的錢劑數目之外 方式製備600毫克與1200毫克錠劑。 比較才又予至禁食狀態（約給藥前約川小時至給藥後約4 小時)的志願者之_毫歧劑、投予至禁食狀態（約給毕前 約1〇小時至給藥後約4小時)的志願者之議毫缺劑及投 予至一高脂肪餐(在給藥作用之3〇分鐘内食用）後的志願者 之1細毫克錠劑的活體内作用1開放標記式研 二個>α療組；在試驗的第1階段，9名領受_毫克竣劑，9 (S ) 80 10 1359034 名在禁食之際領受1200毫克錠劑，及9名在食用—高脂肪餐 之後領受1200毫克錠劑。第1階段完成之後，志願者交又進 行第2階段(例如藉此在第1階段領受6〇〇毫克錠劑的9名方 願者，將在第2階段在禁食之際領受1200毫克錠劑第2階 5段完成之後，志願者再度交又進入其等的第3及最後的治療 組（亦即在第2階段在禁食之際領受12〇〇毫克錠劑及在第夏 階段在禁食之際領受600毫克錠劑的9名志願者，將在第3階 段在食用一高脂肪餐之後領受12〇〇毫克錠劑）。對於各志願 者投予一劑量之適宜錠劑，然後觀測16小時期間。 0 在給藥前約1小時及在給藥後至多16小時之特定間隔 (在第 0.25、0.5、0.75、卜 1.5、2、3、4、6、8、1〇、12°、 14及16小時）’抽取錢試樣。如下說明藥物動力學參數分 析之結果，及示於第11圖中。 刀 配方 平均 平均 平均 600毫克禁食 1200毫 1200毫克飽食 Tmax (小時） Cmax (奈克/毫升） AUC0-12 (小時-奈克/ 毫升） T1/2 (小時） (小奈彭 ___3676：23^ 7912.61 -：- 7425.29 0.81 0.94 1074.26 1948.62 3623.03 7483.20 2.33 3.33 2.18 1988.08 7424.20 0.91 15 清廊型大約叙毫歧劑的血 及_毫克__ c°·12約為咖毫克鍵劑的48%，
Cinf約為1200毫克錠劑的46%。 :::::::清濃度及隨時__之増加:: 81 1359034 1200毫克錠劑顯示，本發明的雙層錠劑大幅降低在呱 芬那辛的生物可利用性與血清濃度方面之食物效應。在一 高脂肪餐之後投予的1200毫克錠劑(飽食錠劑）之cmax，約為 禁食後投予的丨2〇〇毫克錠劑（禁食錠劑）的Cmax之1〇2%。 5 1200毫克餘食錠劑的AUQ」2約為該禁食錠劑的99%，及 1200毫克館食錠劑的AUCinf約為該禁食錠劑的94%。 第8例 在一組合型藥物配方之一實例中，製備二批呱芬那辛/ 氫漠酸右旋甲氧甲基嗎啡喃雙層錠劑：i) 6〇〇毫克/3〇毫克右 10旋甲氧甲基嗎啡喃；ϋ) 1200毫克/60毫克。在30毫克右旋甲 氧曱基嗎。非°南旋劑中，7.5毫克係位於立即釋出層中，及22.5 毫克係位於立持續釋出層中。60毫克右旋甲氧甲基嗎啡喃 旋劑則分別具有雙倍的右旋甲氧曱基嗎啡喃。 持續釋出眉 600臺务./30亮克 1200¾ "60亮古 組份 重量/200,000錠劑 (公斤） 重量/100,000錠劑 (公斤） 呱芬那辛,USP 101.00 101.00 氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃 4.50 4.50 Carbopol 974P，NF 1.50 5.00 微晶纖維素(Methocel E10M) 5.00 1.50 f D&C黃色10號鋁沈澱顏料 (14-18%) 0.04 0.04 硬脂酸鎂，NF 1.00 1.00 82 15 1359034 立即釋出眉 600奎香/30¾克 1200臺克/60毫克 組份 ——--- 重量/480,000錠劑 (公斤） 重量/240,000錠劑 (公斤） 呱芬那辛，USP 45.60 45.60 氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃 3.60 3.60 殺粉經基乙酸納(Explotab) 3.60 3.60 微晶纖維素(Avicel PH102) 40.32 40.32 Methocel E10M, USP 2.40 2.40 硬脂酸鎂,NF 0.48 0.48 三種不同批料的1200毫克呱芬那辛/60毫克氫溴酸右
紋甲氧甲基嗎啡喃之溶解速率係歸納如下’及亦示於第12 圖0 PB01-H^^批料） PB01-H43 釋出％ PB01-H44 釋出％ 1小時 46 47 47 2小時 59 60 61 6小時 73 74 76 12小時 86 87 89
藉由測量°瓜芬那辛、氫漠酸右旋曱氧甲基嗎t南及代 謝物右羥嗎喃的血漿濃度，而研究12〇〇毫克呱芬那辛/6〇毫 克氫’臭酸右旋甲氧甲基嗎啡喃錠劑之活體内作用。第13至 15圖顯示在24小時期間，配方B與配方c之二種配方中的各 藥物或代㈣的Μ濃度。在㈣之後，料那辛的血聚 濃度約在1小時達到峰值，血裝濃度接著在24小時期間逐漸 降低。在投藥之後，°瓜芬那辛的血衆濃度在12小時期間未 曾降至2GG奈克/毫升町。之後"瓜芬料的血漿濃度在 83 10 1359034 後續的12小時期間逐漸降低。氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃 的血漿濃度約在6小時達到約12奈克/毫升之峰值，及在後 續的19小時期間維持該濃度。 第13圖之配方b與c展現與參考配方類似的呱芬那辛 5 釋出廓型。第13圖之參考配方為第5例的第IV配方。配方B ^ 包含77重量％呱芬那辛、3.8重量％右旋甲氧甲基嗎啡峰、 - 9.1重量％微晶纖維素、L9重量％ Methocel E10M及0.9重量 °/〇〇3!"1)〇卩〇1@ 974。配方(：包含76.5重量％呱芬那辛、38重 _ 量％右旋曱氧甲基嗎啡喃、9.7重量％微晶纖維素、1 9重量 10 % Methocel E10M及0.9重量％ Carbopol® 974。配方b與c展 現與參考配方類似的作用及具有類似的呱芬那辛釋出廊 型。因此’本發明的組合型配方並不干擾瓜芬那辛的釋出 作用。更詳細地’在12小時後，配方C所釋出的呱芬那辛劑 量大於該參考配方。 15 比較第13圖之配方B及C與Celltech公司以品名Ddsym # 出售之一種商品化的右旋曱氧甲基嗎啡喃延長釋出型配 方。進行該項比較，以測定本發明的呱芬那辛_右旋甲氧甲 _ · 基嗎啡喃配方相較於分開投藥的右旋甲氧甲基嗎啡喃組合 - 型配方之作用。如第14圖所示，配方B及C的右旋甲氧曱基 2〇嗎啡喃釋出廓型長於參考配方。因此，本發明的組合型配 方對於右旋甲氧曱基嗎啡喃的釋出廓型，並無不利效應。 監測右旋甲氧甲基嗎啡喃的血漿濃度之另一種方法， 係測量代謝物右羥嗎喃的血漿濃度《參考配方之右羥嗎喃 代謝物及第14圖之配方B及C的血漿濃度，係繪圖於第15圖 84 1359034 中。一般而言，該等配方展現類似的右羥嗎喃濃度，而在 12小時後，以配方C所展現的右羥嗎喃濃度最高。第15圖顯 示，如藉由測量代謝物右經嗎嗔所測定者，本發明之含有 呱芬那辛的配方並不抑制右旋甲氧曱基嗎啡喃的釋出作 5 用。 第9例 進行一研究，以在正常、健康男性及/或女性志願者 中，檢視本發明之一種持續釋出型呱芬那辛與右旋曱氧甲 基嗎啡喃配方之相對生物可利用性。依據上述第8例的組 10 成，製備一批1200毫克的呱芬那辛與右旋甲氧曱基嗎啡喃 雙層敍:劑。 測定投予至禁食狀態（約給藥前約1 〇小時至給藥後約4 小時）的志願者之1200毫克錠劑的活體内作用。該開放標記 式研究涉及年齡介於18歲至55歲之29名健康志願者。將29 15 名志願者分為二個治療組；一半在試驗的第1階段在禁食狀 態領受1200毫克錠劑。對於各志願者投予一劑量之適宜錠 劑，然後觀測16小時期間。 在給藥前約1小時及在給藥後至多16小時之特定間隔 (在第 0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、 20 14及16小時），抽取血液試樣(7毫升及具有肝素鈉作為抗凝 血劑）。呱芬那辛的藥物動力學參數分析結果，包括丁11^為 1.48小時，（：„^為2196奈克/毫升，入1；(：()_12為8702小時-奈 克/毫升，T1/2為1·32小時，及AUCinf為8732.5小時-奈克/毫 升。右旋甲氧甲基嗎啡喃的藥物動力學參數分析結果，包 85 1359034 括丁朦為5.0小時，（：111狀為5157微微克/毫升，八1；(：()_12為 74209小時·微微克/毫升，丁1/2為7 93小時，及AUCini^75〇16 小時-微微克/毫升。 第10例 在一組合型配方之另一實例中，以下列的量製備二批 呱芬那辛-鹽酸假麻黃鹼雙層錠劑，一者為6〇〇毫克及一者 為1200毫克。 持續釋出層
600¾ $ 臺券.1200毫克/120臺券. 組份 重量/300,000錠劑 (公斤） 重量/150,000錠劑 (公芹） 呱芬那辛DC(95%) 157.90 157.90 鹽酸假麻黃鹼 18.0 18.0 羥基丙基曱基纖維素 (Methocel E10M) 40.50 40.50 Carbopol 974P, NF 2.25 2.25 色6號鋁沈澱顏料 0.24 0.06 硬脂酸鎂 1.50 1.50 立即釋出層 600臺券/60臺克 1200毫克/120毫香. 組份 重量/300,000錠劑 (公斤） 重量/150,000錠劑 (公斤） 呱芬那辛DC(95%) 39.476 39.476 微晶纖維素 (Avicel PH 102) 22.028 22.028 澱粉羥基乙酸鈉 5.626 5.626 硬脂酸鎂，NF 0.188 0.188 86 (· S ) 1359034 1200毫克呱芬那辛Λ20毫克假麻黃鹼之溶解速率係歸 納如下，及亦示於第16圖。 ΡΒ01-Μ65(臨床批料） 釋出％ ΡΒ01-Μ68 釋出％ ΡΒ01-Μ71 釋出％ 1小時 45 44 43 2小時 60 59 58 6小時 89 87 82 12小時 97 98 96 藉由測量呱芬那辛、鹽酸假麻黃鹼的血漿濃度，而研 究1200毫克呱芬那辛與12 0毫克假麻黃鹼錠劑之活體内作 5用。將三批的1200毫克呱芬那辛/120毫克假麻黃鹼配方溶 解，以測定隨時間所釋出的鹽酸假麻黃鹼之量。一般而言， 該配方具有1200毫克呱芬那辛與120毫克假麻黃鹼，及予以 研究12小時之期間。以所溶解的鹽酸假麻黃鹼相對於溶解 作用前的鹽酸假麻黃鹼總重之一重量百分比形式，測定鹽 1〇 酸假麻黃鹼的釋出量。在1小時之後，溶解約43%至45%的 鹽酸假麻黃鹼。在2小時之後，溶解約58%至60% ;在6小時 之後，溶解約82%至89% ;在12小時之後，約96%至97%的 鹽酸假麻黃鹼重量已溶解（見第16圖）。 比較三種《瓜芬那辛配方’其中二者含有一附加藥物假 -15麻黃驗’以測定該附加藥物是否影響°瓜芬那辛的釋出廓 型。第17至18圖顯示在24小時期間，各藥物（配方β與配方 C)的血漿濃度。在投藥之後，呱芬那辛的血漿濃度約在 時達到峰值，血漿濃度接著在24小時期間逐漸降低。在投 藥之後，呱芬那辛的金漿濃度在12小時期間未曾降至2〇〇奈 87
(S 克/毫升以下。之後，呱芬那辛的血漿濃度在後續的12小時 期間逐漸降低。鹽酸假麻黃鹼的血漿濃度約在6小時達到峰 值，及在後續的18小時期間逐漸降低。在投藥30分鐘之後’ 鹽酸假麻黃鹼的血漿濃度未曾降至50奈克/毫升以下。 在第17圖，參考配方包括第5例的第IV配方及可自美國 紐澤西州07950摩里斯(Morris Plains)塔波(Tabor)路210號的 輝瑞（Pfizer)公司取得之sudafed® 12小時配方。將該參考配 方與本發明的配方B與配方c比較。配方B包括具有86重量％ 呱芬那辛DC、9.8重量％鹽酸假麻黃鹼、2.4重量％羥基丙基 甲基纖維素及1.2重量％ Carbopol® 974之一持續釋出型配 方，及包括具有52重量％呱芬那辛DC及39重量％微晶纖維 素之一立即釋出型配方。配方C包含77重量％呱芬那辛、7.7 重量％鹽酸假麻黃鹼' 9重量％微晶纖維素、1 8重量％
Methocel E10M及0.9重量 ％ Carbopol® 974。配方B與C展現 與分開投藥的配方類似之作用，因而顯示本發明的配方並 不干擾假麻黃驗的釋出廓型。 研究鹽酸假麻黃驗的血漿濃度，以測定本發明的配方 疋否干擾假麻黃鹼的釋出廓型。以24小時期間繪製第17圖 之配方的假麻黃鹼血漿濃度。如第18圖所示，第17圖之配 方B及C所顯示的假麻黃鹼濃度高於該參考配方。因而本 發明的組合型配㈣以相當於或優於僅含有贿黃驗的配 方之釋出廓型，釋出假麻黃鹼。 篇11例 進行一研究，以在正常志願者中檢視本發明之持續釋 1359034 出型狐芬料與假麻黃•方之㈣生物可利用性。 上述第ίο例的組成 黃鹼雙層錠劑 製備 依據 批1200毫克的呱芬那辛與假麻 比較投予至禁食狀態（約給藥前約10小時至給藥後約4 小時）的志願者之肇毫克鍵劑的活體内作用。該開放標記 式研究料年时㈣歲找歲之29讀康域者。卿 名志願者分為二㈣療組；_半在試驗的第收段在草食狀
態領受12_克㈣。對於各志願者好—劑量之適宜鍵 劑，然後觀測16小時期間。 1〇 纟給藥前約1小時及在給藥後至多16小時之特定間隔 (在第 °.25、0.5、0·75、卜 1.5、2、3、4、6、8、10'12、
MM6小時），抽取血液試樣(7毫升及具有肝素鈉作為抗凝 血劑）。狐芬那辛的藥物動力學參數分析結果，包括丁職為 1.48小時，Cmax為2196奈克/毫升，AUC。七為咖小時奈 15克/毫升’ 丁1/2為1.32小時，及AUCinf為8732 5小時-奈克/毫 升。假麻黃驗的藥物動力學參數分析結果，包括丁咖知小 時，Cmax為300奈克/毫升’ AUCu2為4201小時-奈克/毫升， T1/2為5.98小時’及AUCinf為4709小時·奈克/毫升。 第12例 2〇 在一個具有15名個體之開放標記式、單一劑量、隨機、 三向交叉研究中，在健康志願者中比較呱芬那辛與假麻黃 驗持續釋出型配方與商品化的呱芬那辛與假麻黃鹼控制釋 出型產品。 將個體隨機置於三個治療組之一。第A組在禁食過夜後 89 1359034 領受配方A--個1200毫克的控制釋出型呱芬那辛產品 (Mucmex)加上一個120毫克的控制釋出型鹽酸假麻黃鹼產 品（Sudafed® 12小時)及240毫升的水。第b組在禁食過夜後 領受配方B(批號PB01-K61)—含有1200毫克呱芬那辛與120 5毫克鹽酸假麻黃鹼之一實驗性控制釋出型錠劑及240毫升 的水。第c組在禁食過夜後領受配方c(批號CB00_01A)_含 有1200毫克呱芬那辛與12〇毫克鹽酸假麻黃鹼之另一實驗 性控制釋出型錠劑及240毫升的水。在劑量之間至少存在7 天的清除期間。 10 志願者平均為26·7土丨〇.57歲（平均值土標準偏差）及年齡 分布為18歲至50歲。其等為66·93±4·37英吋高，及身高分布 為60至74英吋。其等的體重為16〇·87±26 22磅及體重分布為 118磅至222磅。7名為男性(47%)，及8名為女性（53%)。個 體中之10名（67%)具有大型骨架，3名（2〇%)具有中型骨架， 15及2名（13%)具有小型骨架。13名志願者(87❶/。)為白種人，2 名（13%)為多重種族。在下列時點抽取血液試樣（10毫升及 具有肝素鈉抗凝血劑）：給藥前及給藥後第〇 5、〇 75、j、 1·5、2、3、4、6、8、10、12、14、16及24小時。 領受呱芬那辛ER(參考配方)形式的12〇〇毫克呱芬那辛 之個體，在0.78小時達到1847奈克/毫升之c·，及其auCw 為7302小時-奈克/毫升。領受配方B的1200毫克呱芬那辛之 個體，在〇·82小時(為參考配方的113%)達到1784奈克/毫升 之Cmax(為參考配方的1〇3%)，及其AUCinf^ 76〇2小時奈克 /毫升（為參考配方的109%)。領受配方(：的12〇〇毫克呱芬那 90 1359034 ::個體，在1.22小時(為參考配方的 毫升之Cmax(為參考配方的6 不克 奈克/毫升(為參考配方的職）。〃AUC一7128小時- ίο :編afed®12小時(參考配方)形式㈣毫克睦酸 之個體，在6小時達到·奈克/毫升(平均值』準 偏差）之cmax，及其AUCinf為伽小時奈克/毫升。領受配 方剛20毫克鹽酸假麻黃驗之個體，在6小時（為參考配方 的1〇1%)達到285奈克/毫升之Cmax(為參考配方的99%)，及 其AUCinf為4449小時-奈克/毫升(為參考配方的1〇〇%)。領受 配方C的120毫克鹽酸假麻黃鹼之個體，在8小時（為參考配 方的⑸％)達到256奈克/毫升之Cmax(為參考配方的86%)， 及其八11(：以為4444小時-奈克/毫升（為參考配方的97%)。 15 呱芬那辛的血漿濃度係示於第19圖。所得的藥物動力 學數據係示於第1至4表。在投予Mucinex形式的一個12〇〇 毫克口服劑量之後的呱芬那辛最大血漿濃度為1847±686 6 奈克/毫升，及發生於0·78土0.28小時。所得之血襞濃度相對 於時間曲線下的面積（AUCinf)為7302±2866.4小時·奈克/毫 升。在投予配方B的一個1200毫克口服劑量之後的略芬那辛 最大血漿濃度為1784±549.9奈克/毫升（為參考配方的 20 102.93%±36.57%)，及發生於〇·82±0.27小時（為參考配方的 112.78%±43.29%)。所得的 AUCinf為7602±2492_8小時-奈克/ 毫升（為參考配方的1〇8.67%±23.93%)。在投予配方C的一個 1200毫克口服劑量之後的呱芬那辛最大血漿濃度為1154士 523·3奈克/毫升（為參考配方的64.56%±28.03%)，及發生於 91 1359034 1.22±0.45小時（為參考配方的178 9%±1〇〇 64%)。所得的 AUCinf為7128±3166.0小時-奈克/毫升（為參考配方的 99.81%±34.23%) 〇 以及
Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-秦克/ 亳升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98 中值 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68 標準偏差 686.36 0.28 2793.41 2866.39 2.05 74.55 標準誤差 183.51 0.08 746.57 766.08 0.55 19.92 %cv 37.18 35.92 39.11 39.26 56.94 39.45 最大值 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98 最小值 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68 第2表·在 麻黃驗之 對於正常志月 後之呱芬那4 頃者投予 ”的藥物， 配方B的1200毫克呱芬那辛與丨2〇毫^ 動力學變數 1 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇-t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 1784 0.82 7557 7602 1.59 172.56 中值 1730 0.75 7297 7349 1.35 163.30 標準偏差 549.90 0.27 2487.33 2492.75 0.59 49.49 標準誤差 146.97 0.07 664.77 666.22 0.16 13.23 %CV 30.82 33.67 32.91 32.79 37.09 28.68 最大值 1800 0.75 5818 5842 1.35 ----. 205.42 最小值 1120 0.5 4952 4979 1.14 241.01 92 Ϊ3黃終«與1紙克鹽酸假
Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 1154 1.22 6989 7128 2.40 202.57 中值 1050 1.00 6291 6314 2.38 190.05 標準偏差 523.29 0.45 3078.23 3165.98 1.06 89.63 標準誤差 139.86 0.12 822.69 846.14 0.28 23.96 %cv 45.35 37.14 44.04 44.41 44.30 44.25 最大值 612 0.75 3157 3205 1.25 374.38 最小值 781 0.75 4902 4949 2.49 242.46 第4表·名 麻黃驗之 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時) 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 102.93 112.78 110.31 108.67 66.51 95.42 中值 90.59 100.00 102.28 100.45 50.76 99.55 標準偏差 36.57 43.29 23.94 23.93 65.61 16.90 標準誤差 9.77 「11.57 6.40 6.40 17.53 4.52 %cv 35.53 38.38 21.70 22.02 98.64 17.72 最大值 165.14 75 122.87 121.60 83.97 82.24 最小值 80 50 87.60 84.93 17.70 117.75 ---- 假麻黃驗的血漿濃度係示於第20圖。所得的藥物動力 學數據係示於第5至9表。在投予Sudafed® 12小時(參考配方) 形式的一個120毫克口服劑量之後的假麻黃驗最大血漿濃 度為300.3±91.44奈克/毫升，及發生於6±1.69小時。所得的 AUCinf為4710±1394.5小時-奈克/毫升。在投予配方b的〆個 93 1359034 120毫克口服劑量之後的假麻黃鹼最大血漿濃度為 285·3±53·28奈克/毫升（為參考配方的99.31%±20.39%)，及 發生於5·80±2·40小時（為參考配方的101.11%±41.77%)。所 得的AUCinl^ 4449±1079_6小時-奈克/毫升（為參考配方的 5 99.87%±26.40%)。在投予配方C的一個120毫克口服劑量之 後的假麻黃鹼最大血漿濃度為256.4±80.7奈克/毫升(為參考 配方的86.37%±14.83%)，及發生於8.27±2.71小時(為參考配 方的 51 · 11 %±73.25%)。所得的 AUCinf為 4444± 1212.1 小時-奈克/毫升(為參考配方的96.78%±17.90%)。 第5表.在對於正常志願者投予Sudafed® 12小時形式的12J)毫克鹽酸假麻黃鹼 以及Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學變數
Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇_t (小時-奈克/ 毫升） ΑυΟ^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 300.27 6.00 4201.62 4709.88 5.98 22.93 中值 287.00 6.00 4042.53 4601.31 5.19 21.37 標準偏差 91.44 1.69 1182.92 1394.49 1.68 7.77 標準誤差 24.44 0.45 316.15 372.69 0.45 2.08 %cv 30.45 28.17 28.15 29.61 28.01 33.87 最大值 523 8 6518.45 7137.33 10.18 38.94 最小值 183 4 2419.97 2524.37 4.29 13.77 94 1359034 第6表.在對於正常志願者投予配方B的120毫克鹽酸假麻黃鹼與1200毫克呱芬 那辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學變數
Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 285.33 5.80 4080.27 4448.85 5.40 23.41 中值 269.00 6.00 3985.05 4463.18 5.21 22.03 標準偏差 53.28 2.40 946.92 1079.61 1.01 6.06 標準誤差 14.24 0.64 253.07 288.54 0.27 1.62 %cv 18.67 41.32 23.21 24.27 18.64 25.88 最大值 387 10 6003.14 6799.07 7.44 37.40 最小值 215 2 2381.18 2628.19 3.85 14.46 第7表.在 分那辛之, $於正常志願者投予配方C的120毫克鹽酸假麻黃鹼與12 疫之假麻黃鹼的藥物動力學變數 — .. 00毫克α瓜 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUCW (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小4) 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 256.40 8.27 4008.32 4444.09 5.39 23.85 中值 226.00 10.00 3888.93 4266.92 Γ"1 … 5.15 23.04 標準偏差 80.71 2.71 1084.90 1212.13 1.10 7.16 標準誤差 21.57 0.72 289.95 323.96 0.29 1.91 %cv 31.48 32.80 27.07 27.28 20.41 30.03 最大值 448 10 6200.18 6756.67 8.66 40.05 最小值 162 2 2360.01 2454.79 4.09 14.55 95 第8表.在 芬那辛之 ，對於正常志願者投予配方B的12〇毫克鹽酸假麻黃鹼與12〇〇毫克呱 後之假麻黃鹼的藥物動力學變數相較於參考配方之比值 ^nax Tmax AUC〇.t AUC^f 半轰期 肅清作用 (奈克/毫升） (小時） (小時·奈克/ 毫升） (小時-奈克/ 毫ff) (小>)’ (公升/ 小時） 平均 99.31 101.11 101.58 99.87 93.38 109.24 中值 94.74 100.00 104.95 101.63 90.66 98.40 標準偏差 20.39 41.77 24.96 26.40 17.54 40.60 標準誤差 —— 5.45 11.16 6.67 7.06 4.69 10.85 %cv 20.53 41.31 24.57 26.44 18.79 37.13 — 最大值 140.40 200 139.07 144.72 120.84 234.43 最小值 65.97 25 50.46 42.66 60.12 69.10 在對於正常志願者投予配方c的120毫克鹽酸假麻黃鹼與1200毫克0瓜 分那辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學變數相較於參考配方之比傕
Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 86.37 151.11 96.79 96.78 93.98 107.04 中值 85.66 133.33 98.75 99.37 96.77 100.63 標準偏差 14.38 73.25 14.24 17.90 21.06 22.01 標準誤差 3.84 19.58 3.80 4.78 5.63 5.88 %CV 16.65 48.48 14.71 18.49 22.41 20.56 最大值 115.30 250 126.82 132.10 129.45 153.94 最小值 62.60 50 75.98 64.96 51.20 75.70 數據顯示該二配方產生最佳的呱芬那辛生物可利用性 (雖然配方Β似乎與參考配方更相近），及配方β產生最佳的 假麻黃驗生物可利用性。 在一個具有36名個體之開放標記式、單一劑量、隨機、 96 -向又叉H以丨細宅克料那辛與1戰克鹽酸假麻 黃驗之-持續釋出型組合配方的生物可利用性在健康志 願者中檢視相較於參考性呢芬那辛與假麻黃驗之假麻黃驗 的劑量比例性。該實例亦顯示假麻黃驗的劑量比例性。 5 將個體隨機置於三個治療組之-。第1組在禁食過夜後 領受治療A --個i 2 ο 〇毫克的控制釋出㈣芬那辛產品 (Mudnex)加上-個12〇毫克的控制釋出型鹽酸假麻黃驗產 品（Sudaf^n小時)及毫升的水(參考組)。第2組在禁食 過夜後領受治療B(PB01-M65A2)-含有12〇〇毫克呢芬那辛 10與120毫克鹽酸假麻i驗之一實驗性控制釋出型鍵劑及24〇 毫升的水（試驗組）。第3組在禁食過夜後領受配方 C(PB01 - A12 A)-含有_毫克呢芬那辛與6〇毫克鹽酸假麻 黃驗之另一實驗性控制釋出型鍵劑及240毫升的水。 志願者平均為23·06±7·05歲（平均值±標準偏差）及年齡 15分布為18歲至48歲。其等為7〇.58±3.08英吋高，及身高分布 為64至75英吋。其等的體重為167 42±26 14磅及體重分布為 114碍至229碍。24名為男性(67%)，及12名為女性(33%)。 個體中之16名（44%)具有大型骨架，13名（36%)具有中型骨 架，及7名（19%)具有小型骨架。32名志願者（89%)為白種 20人’ 3名（8%)為黑人，及1名（3%)為多重種族。在下列時點 抽取血液試樣（10毫升及具有肝素鈉抗凝血劑）：給藥前及給 藥後第 0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、 16及24小時（用於呱芬那辛與假麻黃鹼分析之總失血量將 為450毫升）。 97 1359034 領受Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛及Sudafed@ i 2 小時形式的120毫克鹽酸假麻黃鹼（治療a ,參考組）之個 體，在0.77小時達到mo奈克/毫升之，及其Aucw 為8061小時-奈克/毫升。領受治療B(試驗組）的12〇〇毫克呱 5芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之個體，在1.04小時(為參考 -組的M0%)達到1813奈克/毫升之Cmx(為參考組的寶小及 其AUCo-οο為8124小時-奈克/毫升（為參考組的1〇1%)。領受 配方C的600毫克呱芬那辛與6〇毫克鹽酸假麻黃鹼之個體， 在0.99小時(為參考組的116%)達到92〇奈克/毫升之Cm (為 Π)參考組的54%) ’及其AUCu^3565小時·奈克/毫升考 組的46%)。 領受Sudafed® U小時形式的u〇毫克鹽酸假麻黃驗盘 MudneX形式的1200毫克呱芬那辛（治療A，參考組）之個 體，在6小時達到250奈克/毫升之平，及其au^為 15 3847小時.奈克/毫升。領受—實驗配方的〗職克假麻黃驗 與1200毫克呢芬那辛（治療Β，試驗組)之個體，在5小時(為 參f組的85%)達到263奈克/毫升之。狀（為參考組的 107%)，及其AUCinf為3884小時奈克/毫升（為參考組的 103%)。領受一實驗配方的6〇毫克鹽酸假麻黃鹼與6〇〇毫克 20狐芬那辛（治療c)之個體’在5小時（為參考組的刚％)達到 141不克/毫升之(為參考組的54%)，及其丨^為1968 小時·奈克/毫升(為參考組的50。/。）。 在下列時點抽取血液試樣（1〇毫升及具有肝素鈉抗 血劑）：給藥前及給藥後第〇.5、〇75小】5、2、 〜 4、6、
98 1359034 8、、12、14、16及24小時。檢視試驗組（治療B—呱芬那 辛或鹽酸假麻黃驗之實驗配方）與參考組(治療瓜芬那 辛或鹽酸假麻黃驗之參考配方)之間之生物相當性。亦檢視 β式驗，且（,。療瓜芬那辛或鹽酸假麻黃驗之實驗配方）與 5參考組（治療C…瓜芬那辛或鹽酸假麻黃驗之實驗配方）之 間之劑量反應關係。 〇瓜芬那辛的灰製濃度係示於第21圖。所得的藥物動力 學數據係示於第10至Η表。在投予Mucinex形式的—個12〇〇 毫克口服劑量及Sudafed® 12小時形式的12〇毫克鹽酸假麻 10黃鹼之後，呱芬那辛最大血漿濃度為1940±889奈克/毫升， 及發生於0.77±0.22小時。所得之血漿濃度相對於時間曲線 下的面積(AUCinf)為8〇61±3329小時奈克/毫升。在投予治 療B的一個1200毫克口服劑量之後的呱芬那辛最大血漿濃 度為1813±900奈克/毫升（為參考配方的98 1%±35 8%)，及發 15生於1‘04土0.49小時（為參考配方的140%±65.3%)。所得的 AUCinf為8124±3677小時-奈克/毫升（為參考配方的ιοί%土 19.3%)。在投予治療C的一個600毫克口服劑量之後的呱芬 那辛最大血漿濃度為920±481奈克/毫升（為參考配方的 54.3%±20_2%)，及發生於0.99±0.46小時（為參考配方的 20 116%±78·7%)。所得的八11(41^為3565±1442小時-奈克/毫升 (為參考配方的45.6%±10.2〇/〇)。 99 1359034
第10表.在對於正常志願者投予Mucinex形式的1200毫克π瓜芬那辛以及 Sudafed® 12小時之後之呱芬那辛的藥物動力學變數 Qnax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇-t (小時-奈克/ 毫升） AUCjnf (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98 中值 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68 標準偏差 686.63 0.28 2793.41 2866.39 2.05 74.55 標準誤差 183.51 0.08 746.57 766.08 0.55 19.92 %cv 37.18 35.92 39.11 39.26 56.94 39.45 最大值 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98 最小值 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68 第11表.在 鹽酸假麻， 對於正常志願者投予一實驗配方的1200毫克呱芬那辛與12〇毫克 。驗之後之呱芬那辛的藥物動力學變數(治療B，試驗組)、 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小蒔） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 1813 1.04 8002 8124 2.21 175 中值 1530 0.75 7036 7083 1.99 169 標準偏差 900 0.49 3677 3677 1.19 68.2 標準誤差 154 0.08 631 631 0.20 11.7 %cv 49.6 46.9 45.9 45.3 53.9 38.9 100 1359034
第12表.在 後之呱芬男 瓜芬那辛與⑽毫克鹽酸假麻黃驗之 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時克/ 毫升） AUC^nf (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 920 0.99 3529 3565 1.76 192 中值 721 0.75 3078 3098 1.47 194 標準偏差 481 0.46 1437 1442 0.92 66.5 標準誤差 81.3 0.08 243 244 0.16 11.2 %cv 52.3 46.0 40.7 40.4 52.4 34.5 ^對於ί常志願ΐ投予配方8的1200毫克°瓜芬那辛與120毫克鹽酸假 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時) 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 98.1 140 104 101 66.2 103 中值 96.8 133 106 100 53.1 99.5 標準偏差 35.8 65.3 20.3 19.3 42.0 24.2 ~~ 標準誤差 6.14 11.2 3.48 3.31 7.20 4.16 %CV 36.5 46.5 19.5 19.1 「63.4 23.5 第14表·在對於正常志願者投予600毫克呱芬那辛與6〇毫克鹽酸假麻黃鹼 (配方C)之後之呱芬那辛的藥物動力學變數相較於配方β之比值(％) Cmax (奈龙/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時·奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 54.3 116 45.9 45.6 97.0 114 中值 48.8 100 43.9 44.0 86.1 114 標準偏差 20.2 78.7 10.6 10.2 61.6 23.2 標準誤差 3.47 13.50 1.82 1.75 10.57 3.98 %CV 37.3 67.9 23.1 22.4 63.5 20.3 101 1359034 假麻黃鹼的血漿濃度係示於第22圖。所得的藥物動力 學數據係示於第15至19表。在投TSudafed®12小時形式的 120毫克口服劑量與Mucinex形式的1200毫克°瓜芬那辛（治 療A，參考配方）之後’假麻黃鹼最大血漿濃度為250土53.4 5 奈克/毫升，及發生於6.29±1.76小時。所得的AUCinf為 ' 3847±910小時-奈克/毫升。在投予一實驗配方的一個120毫 - 克口服劑量（治療B)之後的假麻黃驗最大血漿濃度為 263±58.5奈克/毫升（為參考配方的1〇7%±18.9%)，及發生於 • 5.11±1.78小時（為參考配方的85.2%土31.5%)。所得的八11(：以 . ίο 為3884±911小時·奈克/毫升（為參考配方的103%±20.2%)。在 投予一實驗配方的一個6 0毫克口服劑量（治療C)的假麻黃 鹼最大血漿濃度為141±30.3奈克/毫升（為配方B的 ,53.5%±6.52%)，及發生於4.94±1.60小時（為配方B的 99.5%±25.9%)。所得的AUCinf^ 1968±477小時-奈克/毫升 15 (為配方B的50.5%±8.77%)。
第15表·在對於正常志願者投予Sudafed® 12小時形式的120毫克鹽酸假麻 黃鹼與Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學參 數(治療A)
Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇_t (小時-奈克/ 毫升） AUCjnf (小時-奈克/ 毫异） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 250 6.29 3479 3847 5.75 ----- 27.1 中值 252 6 3381 3652 5.42 26.9 標準偏差 53.4 1.76 805 910 1.02 — 一 7.11 標準誤差 9.16 0.30 138 156 0.18 1.22 %cv 21.3 28.0 23.2 23.7 17.8 26.2 102 1359034 對於正常志願者投予一實驗配方的120毫克鹽酸假麻黃鹼與1200 宅克°瓜芬那辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學參數(治療B) ^max (奈克/亳升) Tmax (小時) AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） aucm (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時) 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 263 5.11 3591 3884 5.22 26.7 中值 257 4.00 3507 3824 5.19 25.7 標準偏差 58.5 1.78 824 911 0.89 6.23 標準誤差 10.0 0.31 141 156 0.15 1.07 %cv 22.3 34.8 23.0 23.5 16.9 23.3 第17表.^ 克B瓜芬那 支對於正常志願者投予一實驗配方的60毫克鹽酸假麻黃鹼與600毫 奪之後之假麻黃鹼的藥物動力學參數(治療C) Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） aucm (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 141 4.94 1781 1968 5.57 26.5 中值 134 4.00 1696 1855 5.38 26.5 標準偏差 30.3 1.60 445 477 1.02 6.58 標準誤差 5.12 0.27 75.1 80.6 0.17 1.11 %cv 21.5 32.4 25.0 24.2 18.4 24.9 表·對於正常志願者投予一實驗配方的120毫克鹽酸假麻黃鹼與1200 瓜念那辛（治療Β)之後之假麻黃鹼的藥物動力學參數相較於投予 fed 12小時形式的120毫克鹽酸假麻黃鹼與Mucinex形式的1200毫克 0瓜分那辛(治療A)之比值(％) 平均— Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 107 85.2 105 103 92.1 101 106 75.0 102 101 93.7 98.7 標準偏差 18.9 31.5 19.39 20.16 15.19 22.03 標準誤差 3.24 5.41 3.33 3.46 2.61 3.78 %CV 17.7 37.0 18.4 19.5 16.5 21.8 103 1359034 第19表.在對於正常志願者投予一實驗配方 克呱芬那辛(治療C)之後之假麻黃鹼的藥物鸯 方的120毫克鹽酸假麻黃鹼與I2⑻毫克呱苽s 的60毫克鹽酸假麻黃鹼與6〇〇毫 !l力學參數相較於投予一實驗配 P辛(治療B)之比值(％) ^max (奈克/毫升) Tmax (小時） (小 毫升） AUC^f (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 53.5 99.5 49.1 50.5 108 102 中值 52.6 100 46.7 48.0 105 104 標準偏差 6.52 25.9 7.80 8.77 17.4 16.2 標準誤差 1.12 4.44 1.34 1.50 2.98 2.78 %CV 12.2 26.0 15.9 17.4 16.2 15.9 歸納言之，相對於以分開劑量投予的參考配方而言， 含有1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之一實驗 配方具有生物相當性。此外，呱芬那辛與假麻黃鹼的藥物 動力學在所研究的範圍呈現線性。 5 第14例 試驗高脂肪餐對於一组合型配方的生物可利用性之效 應。在一個具有36名個體之開放標記式、單一劑量、隨機、 雙向交叉研究中，在健康志願者中比較12〇〇毫克呱芬那辛 與120毫克鹽酸假麻黃鹼的生物可利用性與參考藥物的生 10 物可利用性。 將個體隨機置於二個治療組之一。第1組在開始食用一 高脂肪早餐後之30分鐘，領受一個1200毫克的控制釋出型 呱芬那辛產品（Mucinex)與一個丨2〇毫克鹽酸假麻黃鹼 (Sudafed® 12小時)及240毫升的水(參考組）(> 第2組在開始食 15用一高脂肪早餐後之30分鐘，領受含有1200毫克呱芬那辛 與120毫克鹽酸假麻黃鹼之一實驗配方及24〇毫升的水（試 104 1359034 驗組）(PB(M-M65A3)。 在下列時點抽取血液試樣（1G毫升及具有肝素納抗凝 血劑）：給藥前及給藥後第0.5、〇.75、1、15、2、3、 8、H)、12、丨4、16及24小時(用於呱芬那辛與假麻::分 5 析之總失血量將為300毫升）。 領受Mucinex形式的1200毫克吸芬那辛（參考也）之個 體，在L85小時達到2207奈克/毫升之c_，及其AuCmf為 8067小時·奈規升。領受—實驗配方的12⑼毫克吸芬那辛 (治療B)之個體，在i.84小時(為參考配方的118%)達到1649 1〇奈克/毫升之CmaX(為參考配方的79°/。），及其AUCinf為7663 小時-条克/毫升（為參考配方的93%)。 領受Sudafed® U小時形式的⑶毫克鹽酸假麻黃驗(參 考配方）之個體，在6.38小時達到268奈克/毫升之Cmax，及 其AUCinf為3636小時-奈克/毫升。領受一實驗配方的毫 15克假麻黃鹼（治療Β)之個體，在4.80小時（為參考配方的 76.5%)達到274奈克/毫升之(：111狀(為參考配方的1〇3%)，及其 AUCinf為3528小時-奈克/毫升（為參考配方的96 5%)。 此外，檢視試驗組（治療B—12〇〇毫克呱芬那辛與12〇 毫克鹽酸假麻頁驗之實驗配方）與參考組（治療A_ 12〇〇毫 20克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之參考配方）之間之生 物相當性數據。 狐芬那辛的企製濃度係示於第23圖。所得的藥物動力 學數據係示於第20至22表。在投予Mucinex形式的一個丨2〇〇 毫克口服劑量之後之《瓜芬那辛最大血漿濃度為22〇7±952奈 105 (S ) 1359034 克/毫升，及發生於1·85±1·〇6小時。所得之血漿濃度相對於 時間曲線下的面積(AUCinf)為8067±2663小時-奈克/毫升。 在投予一實驗配方的一個12〇〇毫克口服劑量（治療B)之後 的狐芬那辛最大血漿濃度為1649±690奈克/毫升（為參考配 5方的79%±31.5%)，及發生於1.84±0.818小時（為參考配方的 118%±68.8%)。所得的AUCinf為7663±2864小時-奈克/毫升 (為參考配方的93%±17.6%)。
第20表.在對於食用一尚脂肪餐後的正常志願者投予Mucinex形式的12〇〇毫 克呱芬那辛以及Sudafed® 12小時形式的12〇毫克鹽酸假麻黃鹼之後之B瓜莽 那辛的藥物動力學參數(治療A，參考組） ^ Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇-t (小時-奈克/ 毫升） AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 2207 1.85 8049 8067 1.22 168 中值 2140 1.50 8160 8196 0.983 146 標準偏差 952 1.06 2666 2663 0.621 64.4 標準誤差 166 0.184 464 464 0.108 11.2 %cv 43.2 57.2 33.1 33.0 51.1 38.3
Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅·清作用 (公升/ 小時） 平均 1649 1.84 7611 7633 1.04 181 中值 1580 2.00 7474 ~ 7485 1.07 160 標準偏差 690 0.818 2816 2864 0.793 77.6 標準誤差 118 0.140 483 -------- 491 0.136 13.3 %cv 41.9 44.4 37.0 37.4 56.6 42.9 106 1359034 第22表.在對於食用一高脂肪餐後的正常志願者投予一實驗配方的1200毫 克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之後之呱芬那辛的藥物動力學參數相 較於治療A(參考組)之比值(％)
Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-秦克/ 毫升） AUC^f (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時) 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 79 118 93 93 135 109.9 中值 73 110 91 91 99 109.8 標準偏差 31.5 68.8 17.5 17.6 97.1 16.8 標準誤差 5.57 12.2 3.09 3.12 17.2 2.96 %cv 39.8 58.3 18.8 18.9 72.0 15.3 假麻黃鹼的血漿濃度係示於第24圖。所得的藥物動力 學數據係示於第23至25表。在投予Sudafed® 12小時形式的 120毫克口服劑量（參考組）之後，假麻黃鹼最大血漿濃度為 268±69.7奈克/毫升’及發生於6.38±1.26小時。所得的AUCinf 5為3636±940小時·奈克/毫升。在投予一實驗配方的一個120 毫克口服劑量（治療B)之後的假麻黃鹼最大血漿濃度為 274±72.3奈克/毫升（為參考配方的1〇3%±1〇 3%)，及發生於 4.80±1.28小時（為參考配方的76 5%土23 1%)。所得的Αυ(^ 為3528±962小時·奈克/毫升（為參考配方的96 5%±1丨7%)。 第23表.^ 的120毫声 鹼的藥物: t對於食用一 。鹽酸假麻黃1 勤力學參數(ί 旨肪餐後的正常志願者投予Sudafed® 12小時形式 式的1200毫克°瓜芬那辛之後之假麻黃 Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） — 6.38 ----- 6.00 1.26 (小時-奈克/ AUC^f (小時-奈克， 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公异/ 小時） 平均 268 3362 3636 5.28 28.8 中值 249 3238 3545 4.97 27.7 標準偏差 69.7 847 940 1.08 7.55 標準誤差 12.1 0219 147 164 0.188 1.31 %cv 26.03 19.67 25.18 25.86 20.42 26.19 107 1359034 第24表·在對於食用一高脂肪餐後的正常志願者投予一實驗配方的丨2〇毫克 鹽酸假麻黃鹼與1200毫克呱芬那辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學參數(治療 B，試驗組）
Qnax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^f (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 274 4.80 3273 3528 5.26 30.0 中值 268 4.00 3198 3448 5.31 28.5 標準偏差 72.3 1.28 876 962 1.02 8.48 標準誤差 12.2 0.216 148 163 0.172 1.43 %cv 26.4 26.6 26.8 27.3 19.4 28.3
如藉由cmax所分析者，在一高脂肪餐之存在下，自實 驗配方的呱芬那辛吸收速率與該試驗配方並不具有生物相 當性，95%信心區間介於67.9%與81 8%之間。如藉由AUCW 所分析者，在-高脂肪餐之存在下，自實驗錠射吸收狐 芬那辛之程度’係與該試驗配方相當。 歸納言之’在-高脂肪餐之存在下，自實驗配方的狐 芬那辛吸收率與該參考配方並不具有生物相當性；而狐芬 那辛的吸收程度係與該參考配方具有生物相#性。在一高
第25表.j 鹽酸假麻_ 於治療A( t對於食用一 黃鹼與1200聋 參考組)之比 ^脂肪餐後的正常志願者投予一實驗配方的12〇毫克 :克呱芬那辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學參數相較 i(%) Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇-t (小時·奈克/ 毫升） aucm (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 103 76.5 96.5 96.5 101 105 中值 103 66.7 95.7 94.2 99.5 106 標準偏差 10.3 23.1 10.6 11.7 17.9 12.6 標準誤差 1.82 4.09 1.88 2.06 3.17 2.23 %CV 10.0 30.3 11.0 12.1 17.7 12.0 108 1359034 月曰肪餐之存在下’自實驗配方的假麻黃驗吸收率與吸收程 度，係與該參考配方具有生物相當性。 第15例 • 在一個具有36名個體之開放標記式、單一劑量、隨機、 5雙向交叉研究中，試驗組合型呱芬那辛與假麻黃鹼配方的 穩定態藥物動力學，及與參考配方相比較。將個體隨機置 - 於二個治療組之一。第1组在禁食過夜之後領受一個1200毫 I 克的控制釋出型0瓜芬那辛產品(Mucinex)與一個120毫克假 麻黃鹼(Sudafed® 12小時）及240毫升的水及12小時後再投 - 10予1劑量，共11個劑量（參考組）。第2組在禁食過夜之後領受 . 含有1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之一實驗 控制釋出型配方及240毫升的水及12小時後再投予1劑量， 共11個劑量（試驗組)(PB01-M65)。 在下列時點抽取血液試樣（10毫升及具有肝素鈉抗凝 15血劑）：在第1、4、5及6天早晨給藥前之給藥前血液試樣。 • 在第6天’亦於最後劑量後0.5、0.75、卜1.5、2、3、4 ' 6、 8、10、12、14、16及24小時抽取血液試樣(5毫升及具有肝 素納抗凝血劑）’用於測定呱芬那辛之總失血量為380毫升。 - 每12小時領受Mucinex形式的1200毫克狐芬那辛共η 2〇 個劑量之個體，在最後劑量之後的0.81小時(在第一劑量之 後的120.81小時）達到i960奈克/毫升之呱芬那辛穩定態最 大血漿濃度，及其平均AUCSS&7209小時-奈克/毫升及平均 Cmin為52奈克/毫升。每丨2小時領受一實驗配方的1200毫克 °瓜芬那辛共11個劑量之個體，在最後劑量之後的0_96小時 109 1359034 (在第—劑量之後的m.96小時及為參考配方的職 奈克/毫升μ芬那辛穩定態最大血漿濃度(為參考配 方義％)，及其平均AUCss_83小時·奈克/毫升(為參考 •, 配方的114%)及平均cmin為in奈克/毫升。 5 在穩定狀態’每12小時領受Sudafed® 12小時形式的 ' 12G毫克鹽酸假麻黃驗共_劑量之個體，在最後劑量^後 - 的4·89小時(在第一劑量之後的124.89小時)達到361奈克/毫 升之假麻黃鹼穩定態最大血漿濃度。平均AUCss為3528小時 . -奈克/毫升及平均Cmin為182奈克/毫升。領受一實驗配方的 -10 I20毫克假麻黃鹼之該等個體，在最後劑量之後的4.10小時 (在第一劑量之後的124.10小時及為參考配方的99 4%)達到 365奈克/毫升之假麻黃驗穩定態最大血聚濃度（為參考配方 的103%)。平均AUCSS為3550小時-奈克/毫升（為參考配方的 102%)及平均Cmin為173奈克/毫升。 15 °瓜芬那辛的平均也漿濃度係示於第25圖。所得的藥物 動力學數據係示於第26至28表。在穩定狀態，每12小時領 受參考性Mucinex形式的1200毫克狐芬那辛共11個劑量之 . 個體，在最後劑量之後的0.81小時±0.305小時(在第一劑量 .· 之後的120.81小時）達到1960±859奈克/毫升（平均值±標準 20偏差）之呱芬那辛穩定態最大血漿濃度’及穩定態AUC (AUCSS)為7209士3746小時-奈克/毫升。在穩定狀態，每12 小時領受一實驗錠劑配方的1200毫克狐芬那辛共11個劑量 之該等個體，在最後劑量之後的〇.96小時±0.645小時(在第 一劑量之後的120.96小時及為參考配方的1〇〇%±0·494%)達 110 1359034 到1983±1019奈克/毫升之呱芬那辛穩定態最大血漿濃度（為 參考性Mucinex的 103%±29.6%)。八110„為8183±5141 小時_ 奈克/毫升(為參考配方的114%±27.0%)。 第26表.在對於正常志願者投予η個劑量之Mucinex形式的12⑻毫克》瓜芬 那辛以及Sudafed® 12小時形式的120毫克鹽酸假麻黃鹼之後之呱芬那辛的 穩定態藥物動力學參數一治療A(參考組） AUCSS (小時-奈克/毫升) Cmin (奈克/毫升) Qnax (奈克/毫升) Tmax (小時） C平均 (奈克/毫升） 平均 7209 52.0 I960 120.81 604 中值 6554 28.3 1850 120.75 547 標準偏差 3746 48.1 859 0.305 311 標準誤差 633 8.13 145 0.052 52.6 %cv 52.0 92.5 43.8 0.253 51.5 第27表· ^ 辛與120| 療B(試驗 正常志願者投予11倘劑量之一實驗配方的1200毫克°瓜茶那 $鹽酸假麻黃鹼之後之呱芬那辛的穩定態藥物動力學參數一治 AUCSS (小時-奈克/毫升) cmin (奈克/毫升) Cmax (奈克/毫升) ^max (小時） C平均 (奈克/毫升) 平均 8183 117 1983 120.96 686 中值 6769 100 1750 120.75 564 標準偏差 5141 87.2 1019 0.645 431 標準誤差 869 14.7 172 0.109 72.8 %CV 62.8 74.5 51.4 0.533 62.7 111 1359034 第28表.在對於正常志願者投予11個劑量之一實驗配方的1200毫克呱芬那 辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之後之呱芬那辛的穩定態藥物動力學參數相較 於參考配方之比值(％) AUCSS Qnin Qnax Tmax c平均 平均 114 550 103 100 114 中值 116 261 104 100 113 標準偏差 27.0 712 29.6 0.494 26.4 標準誤差 4.57 120 5.01 0.084 4.46 %cv 23.7 129 28.6 0.494 23.2 φ 假麻黃鹼的平均血漿濃度係示於第26圖。所得的藥物 動力學數據係示於第29至31表。在穩定狀態，每12小時領 受Sudafed® 12小時形式的120毫克鹽酸假麻黃鹼共11個劑 5 量之個體，在最後劑量之後的4.89小時±2.14小時(在第一劑 量之後的124.89小時)達到361±77.7奈克/毫升之假麻黃鹼穩 定態最大血漿濃度。AUCssg3528±862小時-奈克/毫升。在 穩定狀態，每12小時領受一實驗錠劑配方的120毫克鹽酸假 麻黃鹼共11個劑量之該等個體，在最後劑量之後的4.10小時 • 10 ±1.85小時(在第一劑量之後的124.10小時及為參考配方的 99.4%±2.09°/〇)達到365 土 83.3奈克/毫升之假麻黃鹼穩定態最 - 大血漿濃度（為參考性Sudafed® 12小時的103%±21.4%)。 ' AUCSS為3550±898小時奈克/毫升（為參考配方的 102%±19·6%)。 112 15 1359034
第29表·在對於正常志願者投予丨丨個劑量之Sudafed® 12小時形式的12〇毫 克鹽酸假麻黃鹼與Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛之後之假麻黃鹼的穩 定態藥物動力學參數一治療A(參考組） AUCSS (小時-奈克/毫升) Qnin (奈克/毫升) Qnax (奈克/毫升） Tmax (小時） c平均 (奈克/毫升） 平均 3528 182 361 124.89 294 中值 3462 164 362 124.00 288 標準偏差 862 66.4 77.7 2.14 71.9 標準誤差 146 11.2 13.1 0.361 12.1 %CV 24.4 36.5 21.5 1.71 24.4 第3〇表.在對於正常志願者投予11個劑量之一實驗配方的120毫克鹽酸假麻 黃鹼與1200毫克呱芬那辛之後之假麻黃鹼的穩定態藥物動力學參數—治療 B(試驗組） AUCSS (小時-奈克/毫升) Cmin (奈克/毫升) Qnax (奈克/毫升) Tmax (小時） C平均 (奈克/毫升) 平均 3550 173 365 124.10 296 中值 3399 170 350 124.00 283 標準偏差 898 55.2 83.3 1.85 74.8 標準誤差 152 9.34 14.1 0.313 12.7 %CV 25.3 32.0 22.8 1.49 25.3 第31表.在對於正常志願者投予11個劑量之一實驗配方的120毫克鹽酸假 麻黃鹼與1200毫克呱芬那辛之後之假麻黃鹼的穩定態藥物動力學參數相較 於參考配方之比值(％) 欺沾 Cmin cmax Tmax Cip·均 平均 102 100 103 99.4 102 中值 99.6 102 100 99.2 100 標準偏差 19.6 28.0 21.4 2.09 19.6 標準誤差 3.31 4.73 3.62 0.354 3.31 %CV 19.1 27.9 20.8 2.11 19.1 113 (S ) 1359034 歸納言之，在穩定狀態，實驗錠劑配方與該參考配方 具有生物相當性。在Cmax與AUCSS:者方面，實驗錠劑配方 與該參考配方具有生物相當性。 第16例 5 在另一研究中，檢視組合型藥物之藥物交互作用潛 能。在一個具有36名個體之開放標記式、單一劑量、隨機' 三向交叉研究中，比較1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假 麻黃鹼與參考配方之交互作用潛能。 將個體隨機置於三個治療組之一。第A組在禁食過夜後 10 領受一個1200毫克的控制釋出型呱芬那辛產品(Mucinex)與 240毫升之位於室溫的水。第B組在禁食過夜後領受一個120 毫克的控制釋出型假麻黃鹼產品（Sudafed® 12小時）及240 毫升之位於室溫的水。第C組在禁食過夜後領受一個12〇〇 毫克的呱芬那辛產品（Mucinex)與一個120毫克假麻黃鹼 15 (Sudafed® 12小時)及240毫升之位於室溫的水。 在下列時點抽取血液試樣（10毫升及具有肝素鈉抗凝 血劑）：給藥前及給藥後第0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、 8、10、12、14、16及24小時（用於呱芬那辛與假麻黃鹼分 析之總失血量將為450毫升）。 20 領受Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛（治療a，參考組) 之個體’在0_89小時達到2009奈克/毫升之Cmax，及其AUCinf 為8138小時-奈克/毫升《領受Mucinex形式的1200毫克呱芬 那辛及Sudafed® 12小時形式的120毫克鹽酸假麻黃鹼(治療 C，試驗組)之個體，在0.84小時（為參考組的1〇4%)達到1989 114 1359034 奈克/毫升之Cmax(為參考組的i〇2%)，及其AUCini^8〇52小 時-奈克/毫升(為參考組的1〇〇%)。 領受Sudafed® 12小時形式的120毫克鹽酸假麻黃鹼(治 療B，參考組)之個體，在6小時達到296奈克/毫升2Cmax， 5及其AUCinf為4505小時-奈克/毫升。領受sudafecj® 12小時 形式的120毫克鹽酸假麻黃驗與Mucinex形式的12〇〇毫克11 瓜 芬那辛（治療C’試驗組)之個體，在6小時（為參考組的1〇1〇/〇) 達到289奈克/毫升之Cmax(為參考組的98%)，及其AUCinf為 4396小時-奈克/毫升（為參考組的98%)。 10 呱芬那辛的血漿濃度係示於第27圖。所得的藥物動力 學數據係示於第38至41表。在投予Mucinex形式的一個1200 毫克口服劑量（治療A，參考組）之後的呱芬那辛最大血漿濃 度為2009±819_2奈克/毫升，及發生於〇·89±0·42小時。所得 之血漿濃度相對於時間曲線下的面積(AUCinf)為8138±3253 15 小時-奈克/毫升。在投予Mucinex形式的一個1200毫克口服 劑量以及120毫克鹽酸假麻黃驗（治療C，試驗組）之後的η瓜 芬那辛最大血漿濃度為1989±863奈克/毫升（為參考配方的 102·33%±31·40%)，及發生於0.84±0_31小時（為參考配方的 103.94%土35.38%)。所得的 AUCinf為 8052±3344小時-奈克/ 2〇 毫升（為參考配方的100.06%±18.09°/〇)。 115 1359034 23力8{參=，志願者投予12°°毫克吸芬那辛之後之°瓜芬那辛的藥物 Qnax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇-t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公异； 小時） 平均 2009 0.89 7921 8138 4.00 \Ί2λΓ~ 中值 1695 0.75 7063.8 7284.17 2.82 164.87 標準偏差 819.22 0.72 3196.53 3253.39 5.58 70.19 標準誤差 138.47 0.07 540.31 549.92 0.94 11.87 %cv 40.77 46.79 40.35 39.98 139.48 40.78 參 第39表.^ 之後之0瓜 料與i2G««假麻黃驗 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 1989 0.84 7923 8052 3.41 175.45 中值 1770 0.75 6689 6745 3.33 177.93 標準偏差 863.36 0.31 3337 3344 1.72 71.07 標準誤差 145.93 0.05 564.04 565.25 0.29 12.01 %CV 43.41 36.37 42.12 41.53 50.56 40.51 ^40表.在對於正常志願者投予12〇〇毫克呱芬那辛與⑶毫克鹽酸假麻黃鹼之 後之呱芬那辛的藥物動力學參數相較於投予丨2〇〇毫克呱芬那辛本身之比i(%) Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 102.33 103.94 100.87 100.06 128.38 103.47 中值 95.79 100 103.14 101.71 107.41 98.32 標準偏差 31.40 35.38 18.01 18.09 79.38 20.60 標準誤差 5.31 5.98 3.05 3.06 13.42 3.48 %cv 30.69 34.04 17.86 18.08 61.83 19.91 116 1359034 第41表.> 物動力學 對於正常志願者投予丨2〇毫克鹽酸假麻黃鹼之後之假麻黃鹼的藥 參數(治療B) Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫异） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 295.8 6.17 4024 4505 6.05 23.66 中值 297.5 6 3823 4430 5.81 22.20 標準偏差 73.25 1.92 1047 1250 1.44 7.24 標準誤差 12.38 0.32 177 211 0.24 1.22 %cv 24.76 31.13 26.02 27.75 23.83 30.60 φ 假麻黃鹼的血漿濃度係示於第28圖。所得的藥物動力 學數據係示於第42至43表。在投予Sudafed® 12小時形式的 120毫克口服劑量（治療B，參考配方）之後，假麻黃鹼最大 血漿濃度為295.8±73.25奈克/毫升，及發生於6·17±1.92小 5 時。所得的AUCinf為4505±1250小時-奈克/毫升。在投予 Sudafed® 12小時形式的120毫克σ服劑量以及Mucinex形 式的1200毫克呱芬那辛（治療c，試驗組)之後的假麻黃鹼最 大血漿濃度為289.3±77.61奈克/毫升（為參考配方的 # 98.41%土12.77%)，及發生於5.75±1.54小時（為參考配方的 10 100.74%土38.65%)。所得的AUCinf為4396±1347小時-奈克/ ’ 毫升（為參考配方的98.40%±15.24%)。 117 1359034 第42表·在對於正常志願者投予i2〇毫克鹽酸假麻黃驗與12〇〇毫克吸 之後之假麻黃鹼的藥物動力學參數(治療c) ^ 1 ψ tm 97.91 15.24 2.58 15.49 半衰期 (小時) 肅清作用 (公升/ 小時） 103.30 103.99 97.46 102.14 30.44 15.96 5.14 2.70 29.47 15.35 第17例- 。。—在另-貫驗中’在—個具有36名個體之開放標記式、 隨機、雙向交又研究中，比較一高脂肪餐對於 2克·料與i戰克鹽酸假麻黃驗之組合及對於 參考藥物之效應。 、 ίο (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC 0-t (小ί升奈)克/ AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 肅清作用 (公升/ 小時）
Cmax (奈克/毫升) 98.41 Tmax (小時） 100.74 Auc〇.t (小時-奈克/ _ 9B22' 98.40 100 96.90、 標準偏差 12.77 38.65 13.15 標準誤差 2.16 6.53 2.22 %cv 12.97 38.36 13.39 歸納言之，哎 、芬那θ ------- F與鹽酸假 AUCw '時-奈-毫升） 98.40 不受到另一者存在與否之影響。 予 將個體隨機置於二個治療組之_。各治療組皆禁食過 (S ) 118 1359034 夜。第A組在領受含有1200毫克呱芬那辛與12〇毫克鹽酸假 麻黃鹼之一實驗配方以及240毫升的水（參考組）。第B組在 開始食用一高脂肪早餐後之30分鐘，領受含有1200毫克u瓜 芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之一實驗性控制釋出型配 5 方以及240毫升的水(試驗組）。 ' 在下列時點抽取血液試樣（10毫升及具有肝素鈉抗凝 血劑）：給藥前及給藥後第0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、 8、10、12、14、16及24小時（用於呱芬那辛與假麻黃鹼分 9 析之總失血量將為300毫升）。在禁食過夜之後領受一實驗 10 配方的1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之個體 (治療A，參考組）’在1.06小時達到1857奈克/毫升之血漿 0瓜芬那辛匸„13?;’及其八11(^丨1^為8142小時-奈克/毫升。在食用 一高脂肪餐之後領受一實驗配方的1200毫克呱芬那辛與 120毫克鹽酸假麻黃鹼之個體（治療B，試驗組），在2·〇6小 15 時（為參考組的238%)達到1364奈克/毫升之血漿呱芬那辛 Cmax(為參考組的79.3%) ’及其AUCinA7469小時-奈克/毫 _ 升(為參考組的94.1%)。 在禁食過夜之後領受一實驗配方的120毫克鹽酸假麻 ' 黃鹼之個體（治療A ’參考組），在4.66小時達到283奈克/毫 20 升之血楽假麻黃驗Cmax ’及其AUCinf為3746小時-奈克/毫 升。在食用一高脂肪餐之後領受一實驗配方的120毫克鹽酸 假麻黃鹼之個體（治療B，試驗組），在5.77小時（為參考組 的137%)達到301奈克/毫升之血漿假麻黃鹼Cmax(為參考組 的108%)，及其AUCinf為3660小時-奈克/毫升（為參考組的 < S .) 119 1359034 99%)。 狐芬那辛的血漿濃度係示於第29圓。所得的藥物動力 學數據係示於第44至46表。在禁食過夜後在投予12〇〇毫克 呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之後的呱芬那辛最大血 5漿濃度為1857±838奈克/毫升(平均值±標準偏差），及發生於 106^.582小時。所得之血漿濃度相對於時間曲線下的面積 (AUCinf)為㈣土3500小時-奈克/毫升。在食用-高脂肪餐 之後投予一實驗配方的1200耄克口服D瓜芬那辛及12〇毫克 鹽酸假麻黃鹼(治療B，試驗組)之後的呱芬那辛最大血漿濃 10度為1364±691奈克/毫升（為參考配方的79 3%±34 7%)，及發 生於2_06±1.16小時（為參考配方的238%±157%)。所得的 AUCinf為7469±3217小時-奈克/毫升（為參考配方的 94.1%±23.1%)。 第44表.4 辛及120毫 t對於禁食過 :克鹽酸假麻Ί 夜後的J 皆驗之後- 二常志願者投予一實驗配方的1200毫克呱芬那 之"瓜芬那辛的藥物動力學參數(治療A，參考組） Qnax (奈龙/毫升) Tmax (小時） AUC〇_t (小時-奈克/ 亳升） AUC^f (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公斗/ 小時） 平均 1857 1.06 8091 8142 1.82 18.0 中值 1830 0.750 8228 8244 1.68 14.6 標準偏差 838 0.582 3501 3500 0.702 8.46 標準誤差 144 0.100 600 600 0.120 1.45 %cv 45 55.0 43.3 43.0 38.6 47.0 120 15 對於食用一高脂肪餐後的正常志願者投予一實^^的120@ 那辛及120毫克鹽酸假麻黃驗之後之I»瓜芬那辛的藥物動力學參數(治
Qnax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^f (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公知 小時） 平均 1364 2.06 7403 7469 1.39 18.9 中值 1190 2.00 6842 6857 1.12 17.5 標準偏差 691 1.16 3185 3217 0.833 7.80 標準誤差 119 0.200 546 552 0.143 1.34 %cv 50.7 56.6 43.0 43.1 60.0 41.2 ，46^·在對於食用—高脂肪餐後的正常志願者投予一實驗配方的12〇〇毫 那辛及120毫克鹽酸假麻黃驗(治療&試驗組)之後之„瓜芬那辛的藥 動力學參數相較於禁食過夜後(治療Α，參考組)之比值(％) 斧初 ^inax (奈克/毫升) Tmax (小時) AUC〇-t (小時-奈克/ 毫升） AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 79.3 238 94.0 94.1 87.2 112 中值 71.4 200 89.7 89.6 68.1 112 標準偏差 34.7 157 23.4 23.1 53.2 24.5 標準誤差 6.04 27.4 4.07 4.02 9.27 4.26 %CV 43.8 66.1 24.8 24.6 61.1 21.9 假麻黃驗的血漿濃度係示於第45圖。所得的藥物動力 學數據係不於第47至49表。在禁食過夜後在投予120毫克鹽 酸假麻黃鹼與12〇〇毫克呱芬那辛（治療a，參考組)之後的假 麻黃鹼最大血漿濃度為283±79 6奈克/毫升，及發生於 4.60±1.56小時。所得之AUCinf為3746±997小時奈克/毫 升。在食用一高脂肪餐之後投予一實驗配方的12〇毫克鹽酸 假麻黃驗與1200毫克呱芬那辛（治療b，試驗組)之後的假麻 汽鹼最大血漿濃度為301±80_4奈克/毫升（為參考配方的 1359034 108%±18·5%)，及發生於5·77±1.78小時（為參考配方的 137%土61.9%)。所得的AUCin^366〇±963小時·奈克/毫升 (為參考配方的99.0%±20.1%)。 第47表.4 黃鹼與12( 對於禁食過 )〇毫克B瓜芬那 夜後的正常志願者投予一實驗配方的120毫克鹽酸假麻 辛之後之假麻黃鹼的藥物動力學參數(治療A，參考组） ^max (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^f (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 283 4.60 3477 3746 5.01 28.2 中值 266 4.00 3374 3552 4.94 27.7 標準偏差 ---- 79.6 1.56 884 997 1.06 8.03 標準誤差 13.7 0.267 152 171 0.182 1 38 %cv 28.2 33.8 25.4 26.6 21.2 28.5
在 •麻I 表假4 48酸 f 第鹽B 肪⑼ 脂^ 高克 毫 用00 食12 --’ ! 投鹼 者黃 願m 士：i 常之 正後 藥 方學 配力 驗動 克療 毫治 cmax (奈克/毫升) niax (小噚) AUC〇，t (小時-奈克/ 毫升）
3660 3455 963 165 26.3 AUCinf (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 4.64 4.45 1.05 0.18022.6 28.8 28.5 7.91 1.36 27.5 122 1359034
第49表·在對於食用一 鹽酸假麻黃鹼與1200¾ 動力學參數相較於禁, 高脂^餐後的正常志願者投予一實驗配方的120毫克 :克呱芬那辛(治療B，試驗組)之後之假麻黃鹼的藥物 '過夜後(治療A，參考組)之比值(％) Qnax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇_t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小4) 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 108 137 98.9 99.0 93.7 中值 109 133 96.9 95.9 88.4 104 標準偏差 18.5 61.9 20.8 20.1 17.1 20.2 標準誤差 3.22 10.8 3.62 3.50 2.97 3.52 %cv 17.1 45.2 21.0 ------ 20.3 18.2 19.3 如藉由cmax所分析者，在一高脂肪餐之存在下，自實 驗配方的狐芬那辛吸收率與該試驗配方並不具有生物相去 性。如藉由AUCinf所分析者，在一高脂肪餐之存在下，自田 5實驗錠劑中吸收狐芬那辛之程度，係與該試驗配方相當。 在-高脂肪餐之存在下，自實驗配方的假麻黃驗吸收 率與吸收减與該參核方具有生物相當性。
分九 同脂肪餐之存在下，自實驗配方的吸 10 分那辛吸收率與該參考配方並不具有生物相當性 那辛的吸收程度係與該參考配方具有生物相當性: 脂肪餐之存在下，自實驗配 间 p , 的饭麻汽鹼吸收率與吸收程 度係與該參考配方具有生物相當性。 第18例 在另實驗中在一個具有％名個體之開放桿、 隨機、四向交叉研究令，在 、。弋 那辛與右旋甲氧曱基一之=中比較自含有-芬 自參考性狐芬那辛與右改良釋出型配方與 疋甲孔甲基嗎啡喃產品之呢芬那辛 123 15 1359034 與右旋甲氧甲基嗎啡喃的相對生物可利用性。 將個體隨機置於四個治療組之一。第丨組在禁食過夜後 領受含有1200毫克控制釋出型呱芬那辛與6〇毫克控制釋出 型氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之一實驗組合型錠劑（治療A) 5及240毫升的水。第2組在禁食過夜後領受含有1200毫克呱 务那辛之一參考性控制釋出型錠劑(Mucinex，治療b)及240 毫升的水。第3組在禁食過夜後，依據2種不同的給藥程序 (一半的志願者領受30毫克右旋甲氧曱基嗎啡喃及於6小時 後領受第二個30毫克劑量[治療c]而另一半的志願者每4小 10時領艾20毫克右旋甲氧甲基嗎啡喃及共領受3個劑量[治療 D])，領受一參考性立即釋出型液態配方的6〇毫克氫溴酸右 旋曱氧曱基嗎啡喃及240毫升的水。第4組在禁食過夜後， 依據2種不同的給藥程序（一半的志願者領受15毫克右旋甲 氧甲基嗎啡喃及於6小時後領受第二個15毫克劑量[治療E] 15而另一半的志願者每4小時領受10毫克右旋甲氧曱基嗎啡 喃及共領受3個劑量[治療F])，領受一參考性立即釋出型液 態配方的30毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃及24〇毫升的 水。在一治療期間領受3〇毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃 之該等個體，在另一治療期間領受15毫克右旋曱氧曱基嗎 20啡喃；類似地，在一治療期間領受20毫克右旋甲氧甲基嗎 啡喃之該等個體，在一後續治療期間領受10毫克右旋甲氧 甲基嗎啡喃。在該實驗中，在劑量之間存在14天的清除期 間。 在下列時點抽取血液試樣(7毫升及具有肝素鈉抗凝血 124 1359034 劑”給藥前及給藥後第…㈧乃]、^。、^^^ 7^8^9M0M1M2M4^16^24.36^48>72A96^^ (用於呱芬那辛與右旋曱氧甲基嗎啡喃分析之總失血量將 為644宅升）。 5 領受Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛（參考組，治療
B)之個體，在0.9小時達到2145奈克/亳升之平均，及其 平均MJCinf為8953小時-奈克/毫升。以亦含有6〇毫^氮漠酸 右旋曱氧曱基嗎啡喃的一實驗配方之形式領受12〇〇毫克呱 芬那辛（治療A)之個體，在Μ小時達到2176奈克/毫升之平 1〇均呱芬那辛Cmax’及其平均AUCinf為8766小時_奈克/毫升。 領文一實驗配方的60毫克氫溴酸右旋曱氧甲基嗎啡喃 以及1200毫克狐芬那辛（治療A)之個體，在5小時達到4834 微微克/毫升之平均右旋曱氧甲基嗎啡味c_，及其平均 AUCinf為68851小時-微微克/毫升。以每6小時領受观克之 15方式領受60毫克氫漠酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療〇之個 體，在8.3小時達到4711微微克/毫升之平均右旋曱氧甲基嗎 啡喃Cmax ’及其平均AUCinA82655小時_微微克/毫升。以 每4小時領受20毫克之方式領受6〇毫克氮漠酸右旋甲氧甲 基嗎啡鳴（治療D)之個體’在7小時達到说4微微克/毫升之 2〇平均右旋曱氧甲基嗎啡喃cmax，及其平均AUCinf為44683小 時-微微克/毫升。以每6小時領受15毫克之方式領受⑽毫克 氫漠3复右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療E)之個體，在8小時達到 2180微微克/毫升之平均右旋甲氧甲基嗎啡％，及其平 均AUCinf為40324小時-微微克/毫升。以每4小時領受1〇毫克 125 1359034 之方式領受30毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃（治療F)之個 體，在7.7小時達到1286微微克/毫升之平均右旋甲氧甲基嗎 啡喃Cmax，及其平均AUCinf為20114小時-微微克/毫升。 呱芬那辛的血漿濃度係示於第33圖。所得的藥物動力 5 學數據係示於第50至52表。領受Mucinex形式的12〇〇毫克略 芬那辛（治療B)之個體，在0·91±0·5小時達到2145±997奈克 /毫升（平均值士標準偏差）之平均cmax ’及其AUCinf* 8953±4272小時-奈克/毫升。以亦含有60毫克氫溴酸右旋甲 氧甲基嗎啡喃的一實驗配方之形式領受1200毫克呱芬那辛 10 (治療A)之個體，在1.4±0·67小時（為Mucinex的178.57%土 82.70%)達到2176± 1320奈克/毫升之平均呱芬那辛Cmax(為
Mucinex的 101.36%±29.88%)’ 及其AUCinf為8761±4755小時 -奈克/毫升(為Mucinex的99.57%±24.27%)。該等數據顯示， °瓜芬那辛的藥物動力學並不因右旋甲氧曱基嗎啡喃之存在 15 而受到影響。 綱酸右旋甲 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUC^ 半衰期 肅清作用 (奈克/毫升) (小時） (小時-奈克/ 毫升） (小時-奈克/ 毫升） (小時） (公升/ 小時） 平均 2176 1.44 8732 8761 1.31 179 中值 1830 1.50 7579 7734 1.08 155 標準偏差 1320 0.67 4761 4755 1.12 93.93 標準誤差 237.15 0.12 855 854 0.20 16.87 %cv 60.67 46.88 54.52 54.27 85.67 52.59 126 (S :) 1359034 單獨投予膽毫克°瓜芬那辛之後之解那辛的 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUC^ 半衰期 肅清作用 (奈克/毫升) (小時） (小時-奈克/ 毫升） (小時-奈克/ 毫升） (小時） (公升/ 小時） 平均 2145 0.91 8657 8953 4.79 171 中值 1915 0.75 8346 8826 3.03 136 標準偏差 997 0.50 4268 4272 4.85 94.28 標準誤差 179 0.09 766 767 0.87 %cv 46.49 54.97 49.29 47.71 101.41 55.17 第52表· 4 氫溴酸右; 投予呱芬; t對於正常 淀曱氧曱基 ΪΡ辛之比值< 忘願者投予 嗎啡喃之後 ：%) 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUC^ 半衰期 肅清作用 平均 101.36 178.57 102.78 99.57 47.71 106.07 中值 100.00 200.00 98.64 95.57 34.50 104.64 標準偏差 29.88 82.70 23.27 24.27 39.04 25.35~~ 標準誤差 5.46 15.10 4.25 4.43 7.13 4.63 %CV 29.48 46.31 22.64 24.37 81.83 23.90~~ 右旋甲氧甲基嗎啡喃的血漿濃度係示於第34圖。所·得 的藥物動力學數據係示於第53至61表。以亦含有12〇〇毫克 0瓜芬那辛的一實驗配方之形式領受60毫克氫演酸右旋甲氧 5 甲基嗎啡喃（治療A)之個體，在5.06±〇.93小時達到 4834±6182微微克/毫升之平均右旋甲氧甲基嗎南cmax， 及其AUCinf為68851土112906小時-微微克/毫升。以每6小時 領受30毫克之方式領受60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃 (治療C)之個體，在8.31±1.58小時（治療a的實驗錠劑之 127 1359034 62.07%±23.12°/〇)達到4711±6124微微克/毫升之平均右旋曱 氧曱基嗎啡喃Cmax(治療a之141.8 5%±82.73 0/〇)，及其AUCinf 為82655±123509小時-微微克/毫升（治療a之1〇8%土 44.44%) °以每4小時領受2〇毫克之方式領受60毫克氫溴酸 5右旋甲氧曱基嗎啡喃（治療D)之個體，在7.01±1.93小時（治 - 療八之80.02%±22.83%)達到3130±2355微微克/毫升之平均 右旋甲氧曱基嗎徘味Cmax(參考組之141.85%±82.73%)，及 其AUCinfa 44683±37119小時-微微克/毫升（治療a之 82.77%±22.93%)。該等結果顯示，該錠劑與任—右旋甲氧 10曱基嗎啡喃給藥程序不具有生物相當性，但與該二給藥程 序所產生的範圍相當。該等結果亦顯示，右旋甲氧甲基嗎 啡喃的藥物動力學並不因呱芬那辛之存在而受到影響。 以每6小時領受15毫克之方式領受3〇毫克氫溴酸右旋 甲氧甲基嗎啡喃（治療E)之個體，在8.03±2.52小時(治療C之 15 96.08%±24.88%)達到2180±2650微微克/毫升之平均右旋甲 氧甲基嗎啡喃Cmax(治療c之53·89%±17·62%)，及其AUCinf 為40324土62644小時-微微克/毫升（治療C之51.73%土 16.77%)。以每4小時領受1〇毫克之方式領受3〇毫克氫溴酸 - 右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療F)之個體，在7.73土2.43小時（治療 • 2〇 D之142.42%±67.86°/。)達到1286±9〇3微微克/毫升之平均右 旋曱氧曱基嗎啡喃Cmax(治療d之53.41%±12.82%)，及其 AUCinf為6945±16158小時·微微克/毫升（治療D之 54.32%±16.37%)。該等數據顯示，右旋甲氧曱基嗎啡喃的 藥物動力學在所研究的範圍呈現線性。 128 1359034
第53表·在對於正常志願者投予含有6〇毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃與 1200毫克0瓜芬那辛的一實驗鍵劑配方之後之右旋甲氧甲基嗎啡喃的藥物動 力學參數一治療A 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUC^f 半衰期 肅清作用 (微微克/ 毫升） (小時） (小時-微微克/ 毫升） (小時-微微克/ 毫升） (小時） (公升/ 小時） 平均 4834 5.06 68189 68851 7.73 1697 中值 2550 5.00 27821 28088 6.94 1088 標準偏差 6182 0.929 112242 112906 1.78 1585 標準誤差 1129 0.170 20493 20614 0.33 289 %cv 127.88 18.34 164.61 163.99 23.04 93.39 第54表.在對於正常志願者以相隔6小時的二個30毫克劑量投予60毫克氫溴酸 右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之右旋甲氧曱基嗎啡喃的藥物動力學參數一治療C 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUC^f 半衰期 肅清作用 (微微克/ 毫升） (小時） (小時-微微克/ 毫升） (小時-微微克/ 毫升） (小時） (公升/ 小時） 平均 4711 8.31 82279 82655 7.46 1291 中值 1665 8.50 23483 23860 6.76 999 標準偏差 6124 1.58 123157 123509 1.94 1078 標準誤差 1581 0.41 31799 31890 0.50 278 %CV 129.99 19.01 149.68 149.43 25.97 83.45 第55表·在對於正常志願者以相隔4小時的三個20毫克劑量投予6〇毫克氫溴酸 右旋甲氧曱基嗎啡喃之後之右旋甲氧甲基嗎啡味的藥物動力學參數一治療D 個體 Cmax Tmax AUC〇_t 半衰期 肅清作用 (微微克/ 毫升） (小時） (小時-微微克/ 毫升） (小時-微微克/ 毫升） (小時) (公升/ 小時） 平均 3130 7.01 44287 44683 7.04 1335 中值 2720 6.00 26142 26321 6.60 1124 標準偏差 2355 1.93 36759 37119 1.57 1098 標準誤差 630 0.515 9824 9920 0.44 293 %cv 75.26 27.50 83.00 83.07 22.32 82.26 129 1359034
第56表.在對於正常志願者以相隔6小時的二個15毫克劑量投予30毫克氣淳酸 右旋甲氧甲基嗎却味之後之右旋甲氧甲基嗎却味的藥物動力學參數〜治^'E 個體 ^max Tmax AUC〇.t AUC^f 半衰期 肅清作用 (微微克/ 毫升） (小時） (小時-微微克/ 毫升） (小時-微微克/ 毫升） (小時) 小時） 平均 2180 8.03 39746 40324 7.32 2940 中值 1180 9.00 16061 16226 6.48 2735 標準偏差 2650 2.52 61502 62644 2.28 2234 標準誤差 684 0.65 15880 16175 0.59 577 %cv 121.59 31.37 154.74 155.35 31.13 75.98 ----- 第57表.在對於正常志願者以相隔4小時的三個10毫克劑量投予30毫克氫漠g曼 右旋甲氧曱基嗎喃之後之右旋曱氧曱基嗎啡喃的藥物動力學參數一治療^ 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUCinf 半衰期 ----^ 肅清作用 (微微克/ 毫升） (小時） (小時-微微克/ 毫升） (小時-微微克/ 毫升） (小時） 小時） 平均 1286 7.73 19833 20114 7.44 -----—. 3894 中值 795 6.00 12940 13170 6.95 2860 標準偏差 903 2.43 16162 16158 2.02 3274~~ 標準誤差 241 0.650 4319 4318 0.54 875 %cv 70.19 31.47 81.49 80.33 27.18 84.09 第58表.在對於正常志願者投予治療A的60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡 喃之後之右旋曱氧曱基嗎啡喃的藥物動力學參數相較於投予相隔6小時的 二個30毫克劑量(治療C)之比值(％) 個體 ^max Tmax AUC〇.t AUCjnf 半衰期 肅清作用 平均 141.85 62.07 106.81 108.00 107.71 12240^ 中值 121.79 59.03 95.92 96.02 108.89 107.79 標準偏差 82.73 23.12 43.92 44.44 9.65 60.31 標準誤差 21.36 5.97 11.34 11.47 2.49 15.57 %CV 58.32 37.25 41.12 41.15 8.96 49.28 130 1359034 者•·投予治療八的60毫克氮演酸右旋甲氧甲基嗎啡 物動力學參數相較於投予相隔4小時的 個體 Qnax Tmax AUC〇.t AUC^ 半衰期 肅清作用 平均 100.31 80.02 83.01 82.77 107.26 164.60 中值 94.35 83.33 77.49 77.84 101.62 158.65 標準偏差 37.06 22.83 23.39 22.93 16.71 88.09 標準誤差 10.70 6.59 6.75 6.62 4.82 25.43 %cv 36.94 28.53 28.18 27.71 15.57 35.52 第60表.在 啡喃(治療E 的二個30毫 ffi5毫克缝投予3G妓錢齡旋？氧曱基嗎 基嗎啊的^動力學參數她於帅隔6小時 克劑量W6G毫克賴批旋ψ μ基鱗制雜〇之比值⑽ 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUC^ 半衰期 肅清作用 平均 53.89 96.08 51.35 51.73 98.33 278.94 中值 57.20 100.00 50.70 50.64 103.29 214.90 標準偏差 17.62 24.88 16.64 16.77 14.88 172.08 標準誤差 4.55 6.42 4.30 4.33 3.84 44.43 %cv 32.70 25.89 32.40 32.42 15.14 61.69 第61.在以 喃(治療F)S 的三個20¾ 相隔4小時g L後之右旋 :克劑量投1 個10毫克劑量投予3〇毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡 H甲馬啡喊的藥物動力學參數相較於以相隔4小時 广0毫克氫溴酸右旋曱氧甲基嗎啡喊说療〇)夕th樹％) 個體 Cmax Tmax AUC〇-t AUCm 半衰期 肅清作用 平均 53.41 142.42 54.28 54.32 103.46 313.85 中值 56.73 166.67 52.75 52.23 89.13 255.28 標準偏差 12.82 67.86 16.26 16.37 35.81 143.22 標準誤差 6.41 33.93 8.13 8.19 17.91 71.61 %cv 24.00 47.65 29.95 30.14 34.62 45.63 < S ) 131 歸納&之’呢芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃的藥物動 力學並不因另一組份之存在而受到影響，及右旋甲氧甲基 嗎啡喃的藥物動力學在所研究的範圍呈現線性。 土 在另實驗巾’在—個具有36名個體之開放標記式、 早-劑量、隨機、三向交又研究中，在健康志願者中比較 自含有料料與錢甲Μ基嗎啡奴-實驗性改良釋 出型配方與自參考性呢芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喊之吸 芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡嗔的相對生物可利用性。 將個體隨機置於三個治療組之一。第】組在禁食過夜後 領受-個1200毫克控制釋出型狐芬那辛產品(Mudnexm 6〇 毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（每6小時投予3〇毫克）及 240毫升的水（參考組）。第2組在禁食過夜後領受一個η⑻ 毫克控制釋出型呱芬那辛產品(Mucinex)與6〇毫克氫溴酸右 旋甲氧甲基嗎啡喃（每4小時投予2〇毫克)及24〇毫升的水(參 考組）。第3組在禁食過夜後，領受含有12〇〇毫克呱芬那辛 與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之一實驗性控制釋出 型錠劑及240毫升的水(試驗組）。在該實驗中，在劑量之間 存在14天的清除期間。 在下列時點抽取血液試樣（7毫升及具有肝素鈉抗凝血 劑）：給藥前及給藥後第0.5、0.75、卜1.5、2、3、4、4.5、 4·75、5、5.5、6、6.5、6.75、7 ' 7.5、8、9、10、1卜 12、 Μ 16 ' 24、36、48、72及96小時（用於呱芬那辛與右旋甲 氧甲基嗎啡喃分析之總失血量將為609毫升）。領受Mucinex 1359034 形式的1200毫克狐芬那辛與相隔6小時的二個職克劑量 形式之6G毫克氫漠酸右旋甲氧甲基嗎哪喃（治療a，參考組) 之個體，在1.25小時達到1743奈克/毫升之平均血聚〇瓜芬那 辛Cmax，及其AUCinf為7836小時·奈克/毫升。領受 5形式的1200毫克呱芬那辛與相隔4小時的三個20毫克劑量 形式之60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡锋（治療b，參考組) 之個體，在1.27小時達到1783奈克/毫升之平均血㈣芬那 辛Cmax，及其AUCinf為7616小時-奈克/毫升。以亦含有⑼ 毫克氫漠酸右旋甲氧甲基嗎啡喃的一實驗配方之形式領受 ίο 1200毫克呱芬那辛（治療c，試驗組)之個體，在155小時達 到1710奈克/毫升之平均金㈣芬那辛Cmax，及其au(^為 7102小時·奈克/毫升。 領受Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛以及3〇毫克維 克(Vick)配方44咳嗽藥與6小時之後的第二個3〇毫克氫漠酸 15右旋曱氧曱基嗎。非喃劑量形式的6〇毫克氣漠酸右旋甲氧甲 基嗎啡喃（治療A ’參考組)之個體’在8 32小時達卵徽 微克/毫升之平均血漿右旋甲氧甲基嗎啡喃Cmax，及其 AUCinA 294267小時-微微克/毫升。領受Μιι_χ形式的 1200毫克狐芬那辛以及2〇毫克維克(vick)配方料咳嗽藥與* 20小時之後的第二個2〇毫克氫演酸右旋甲氧曱基嗎啡喃劑量 及4小時之後的第三個2〇毫克氫溴酸右旋曱氧甲基嗎徘喃 劑量形式的60毫克氫漠酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療b，參 考組)之個體，在8.90小時達到8598微微克/毫升之平均血漿 右旋甲氧甲基嗎啡嗔cmax，及其AUCinf為339447小時_微微 133 1359034 克/毫升。領受一實驗配方的1200毫克"瓜芬那辛與60毫克氫 溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療C，試驗組)之個體，在6.3〇 小時達到7483微微克/毫升之平均血漿右旋曱氧甲基嗎哪 喃Cmax，及其AUCinf為316592小時-微微克/毫升。 5 呱芬那辛的血漿濃度係示於第35圖。所得的藥物動力 - 學數據係示於第62至64表。領受Mucinex形式的1200毫克呢 芬那辛以及相隔6小時的二個30毫克劑量形式之60毫克氫 溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療A，參考組）之個體，在 1 ·25±0.660小時達到1743±903奈克/毫升（平均值土標準偏差) 10 之平均血漿呱芬那辛Cmax，及其AUCinf為7836±3616小時-奈克/毫升。領受Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛以及相 隔4小時的三個20毫克劑量形式之60毫克氫溴酸右旋曱氧 甲基嗎啡喃（治療B ’參考組）之個體，在1.27±0.833小時達 到1783±808奈克/毫升之平均血漿呱芬那辛cmax，及其 15 AUCinf為7616±3398小時-奈克/毫升。領受亦含有60毫克氫 溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之一實驗配方的1200毫克呱芬那 辛（治療C，試驗組）之個體，在丨55士0.789小時達到1710±807 奈克/毫升之平均血漿呱芬那辛Cmax，及其AUCinf為 7102±2807小時-奈克/毫升。 -20 134 (S .) 1359034
亨62|_在對於正常志願者投予]^1^11狀形式的coo毫克呱芬那辛以及3〇毫 |維克(Vick)配方44咳嗷藥與6小時之後的第二個30毫克氫溴酸右旋曱氧甲 爸喃劑量形式的60毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃之後之呱芬那辛的 樂物動力學參數一治療A(參考組） 個體 Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC〇-t (小時-奈克/ 毫升） Αυ(：Μ (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公知 小時） 平均 1743 1.25 7730 7836 2.60 192 中值 1545 1.00 6854 6956 2.27 173 標準偏差 903 0.660 3578 3616 1.37 109 標準誤差 147 0.107 580 587 0.221 17.7 %cv 51.8 52.7 46.3 46.1 52.4 57.0 营在對於正常志願者Mucinex形式的1200毫克〇瓜芬那辛以及2〇蒼券 曰配方44咳漱藥與4小時之後的余二個20毫免氫溴酸右旋曱氧曱基:¾ 小時之後的第三個20毫克氫漠酸右旋甲氧甲基嗎啡味劑15 右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之^瓜芬那辛的藥物動力學‘ 個體 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUCW (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 — 1783 1.27 7477 7616 3.19 191 中值 標準偏差 --- 1615 1.00 6948 7268 2.77 165 808 0.833 3369 3398 1.81 90.1 仏準誤差 %cv 137 0.141 570 574 0.307 15.2 45.3 65.5 45.1 44.6 56.9 47.2 個體 ------ Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇.t (小時-奈克/ 毫升） AUC^ (小時-奈克/ 毫升） ---- 半衰期 (小時） ---~. 肅清作用 (公升/ 小時） 予均 ------ 1710 1.55 7082 7102 1.24 2〇1 中值 -------- 1525 1.50 6847 6899 ------- 1.05 ----------— 174 標準偏差 ^--- 807 0.789 2805 2807 ---—- 0.501 ----- 100 141 0.137 488 489 --- 0.087 —--- 17 A %cv --- 47.2 51.0 39.6 39.5 ----- 40.5 1 / —---- 49.8 L—--- 135 1359034 右旋甲氧甲基嗎啡喃的血漿濃度係示於第36圖。所得 的藥物動力學數據係示於第65至67表。領受Mucinex形式的 1200毫克呱芬那辛以及30毫克維克(vick)配方44咳嗷藥與6 小時之後的第二個30毫克氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡喃劑量 5 形式的60毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃（治療A，參考組） - 之個體，在8.32±2.88小時達到7946±12386微微克/毫升之平 均血漿右旋曱氧甲基嗎啡喃Cmax，及其AUCinf為 294267±724235小時-微微克/毫升。領受Mucinex形式的1200 毫克呱芬那辛以及20毫克維克(Vick)配方44咳嗷藥與4小時 10 之後的第二個20毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃劑量及4 小時之後的第三個20毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃劑量 形式的60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療b，參考組） 之個體，在8.90±3.62小時達到8598±13559微微克/毫升之平 均血漿右旋甲氧甲基嗎啡喃Cmax，及其AUCinf為 15 339447±850232小時-微微克/毫升。領受一實驗配方的6〇毫 克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃與1200毫克呱芬那辛（治療 C，試驗組)之個體，在6.30±2_64小時達到7438±12332微微 克/毫升之平均血槳右旋甲氧甲基嗎啡喃Cmax，及其AUCinf 為316592±796975小時-微微克/毫升。 -20 136 1359034
第65表.在對於正常志願者投予Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛以及30 毫克維克(Vick)配方44咳嗷藥與6小時之後的第二個30毫克氫溴酸右旋甲氧 甲基嗎啡喃劑量形式的60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之右旋甲氧 甲基嗎啡喃的藥物動力學參數一治療A(參考組） 個體 ^max (微微克/ 毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時·微微Jl/ 毫升） AUCjnf (小時-微微克/ 毫升） 半衰期 (小時) 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 7946 8.32 248123 294267 10.9 2044 中值 2375 8.00 31290 31544 7.57 1394 標準偏差 12386 2.88 575122 724235 9.42 2153 標準誤差 2009 0.468 93297 117486 1.53 349 %cv 156 34.7 232 246 86.2 105 第66表·在對於正常志願者Mucinex形式的1200毫克D瓜芬那辛以及2〇毫克 維克(Vick)配方44咳嗷藥與4小時之後的第二個20毫克氫溴酸右旋甲氧甲夷 嗎啡喃劑量及4小時之後的第三個20毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡淹劑签 形式的60毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃之後之右旋甲氧甲基嗎啡嗓的藥 物動力學參數—治療B(參考組） 、 個體 Cmax (微微克/ 毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時-微微克/ 毫升） AUC^ (小時-微微克/ 毫升5 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 8598 8.90 271074 339447 11.3 1920 中值 2470 7.75 31698 31978 7.11 1374 標準偏差 13559 3.62 641451 850232 11.4 1655 " 標準誤差 2292 0.612 108425 143715 1.93 280 %CV 158 40.7 237 250 101 86.2 137 1359034 第67表· ^ 氫溴酸右; 數一治療( [對於正常 捷甲氧甲4 :(試驗組） 個體 平均 Cmax (微微克/ 毫升） 7483 Tmax (小時） 6.30 (小&克/ __毫升） 253196 AUCjjj- (小時-微微t 毫升5 316592 半衰期 (小時） 12.6 8.64 ~~----, 肅清作用 (公升/ 2756 1760 中值 2550 5.50 24730 24981 標準偏差 12332 2.64 604557 796975 11.5 3530 標準誤差 %CV 2115 165 0.453 42.00 105240 239 138735 252 2.00 91.7 614 128 右奴曱氧甲基嗎啡喃被廣泛地認為是一種具高度變異 性的藥物，因此可將70%至143%的信心寬度視作具生物相 备性，而非傳統的80〇/〇至125〇/0。歸納言之，實驗錠劑中的 5呱芬那辛在Cmax、AUC〇-t或AUCinf*面清楚地具有參考配 方的生物相當性，因9〇。/0信心區間皆涵蓋於8〇%至125%之 内。實驗錠劑中的右旋甲氧甲基嗎啡喃在Cmax、AUC〇_^t AUCinf方面，可視作與每6小時投予的3〇毫克右旋曱氧曱基 嗎啡喃及每4小時投予的2〇毫克右旋甲氧曱基嗎啡喃具有 1〇生物相當性，因90%信心區間皆涵蓋於70%至143%之内。 J 20例 在一個具有36名個體之開放標記式、單一劑量、隨機、 雙向交叉研究中’在健康志願者中比較在食用一高脂肪餐 與禁食過夜後之自含有呱芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃之 15 一實驗性改良釋出型配方之呱芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡 喃的相對生物可利用性》 將個體隨機置於_個治療組之一。治療A在禁食過夜後 138 1359034 領受含有1200毫克D瓜芬那辛與6〇毫克氫溴酸右旋甲氧甲基 嗎啡喃及240毫升的水（參考組）。治療b在開始食用一高脂 肪餐後之30分鐘内，領受含有12〇0毫克呱芬那辛與氫溴酸 右灰甲氧曱基嗎。非喃及240毫升的水(試驗組）。在劑量之間 5 存在14天的清除期間。 - 在下列時點抽取血液試樣(7毫升及具有肝素鈉抗凝血 - 劑）：給藥前及給藥後第0.5、0.75、卜1.5、2、3、4、5、6、 鲁 8、10、12、14、16、24、36、48、72及96小時（用於呱芬 那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃分析之總失血量將為28〇毫 -10升）。在禁食過夜後領受一實驗配方的12〇〇毫克呱芬那辛與 - 6〇毫克氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡喃（治療A，參考組）之個 體，在1.61小時達到2030奈克/毫升之平均Cmax，及其AU(：inf 為8128小時-奈克/毫升。在食用一高脂肪餐後領受1200毫克 呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療B，試 驗組）之個體，在2.93小時（治療A之248°/❶)達到1825奈克/毫 φ 升之平均Cmax(治療a之98.0%)，及其AUCinf為7093小時-奈 克/毫升(治療A之92_9%)。 \ 卜在禁食過夜後領受一實驗配方的60毫克氫溴酸右旋甲 - 氧甲基嗎啡喃與120〇毫克呱芬那辛（治療A，參考組）之個 2〇體，在6.23小時達到10722微微克/毫升之平均右旋甲氧曱基 馬啡喃cmax ’及其AUCinf為466518小時-微微克/毫升。在食 用一高脂肪餐後領受-實驗配方的6〇毫克氫频右旋甲氧 甲基嗎啡喃與1200毫克呱芬那辛（治療B，試驗組)之個體’ 在5·74小時（治療A之132。/。)達到12757微微克/毫升之平均 139 1359034 右旋甲氧甲基嗎啡喃Cmax(治療A之132%)，及其AUCinf為 472064小時·微微克/毫升（治療八之117%)。 呱芬那辛的血漿濃度係示於第37圖。所得的藥物動力 學數據係示於第68至70表。在禁食過夜後領受一實驗配方 5的1200毫克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃 (治療A ’參考組）之個體，在丨61土丨15小時達到2〇3〇±882 奈克/毫升（平均值±標準偏差）之平均Cmax，及其AUCinf為 8128±3497小時-奈克/毫升。在食用一高脂肪餐後領受一實 驗配方的1200毫克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋曱氧甲基 10嗎啡喃（治療B，試驗組)之個體’在2_93±1.44小時（為治療八 之248%±164%)達到1825±789奈克/毫升之平均Cmax(為治療 A之98.0%土40.3%) ’ 及其AUCinf為7093±2787小時·奈克/毫 升（為治療A之92.9%±23.6°/〇)。 第68表.在對於禁食過夜的正常志願者投予一實驗配方的12〇〇毫岩 辛與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之呱芬那辛的藥物動H 數一治療A(參考組） 、 予蒼 個體 Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC0-t (小時-奈克/ 毫升） (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 2030 1.61 8107 8128 1.15 172 中值 1760 1.5 777 7789 1.04 154 標準偏差 882 1.15 3485 3497 0.356 65.7 標準誤差 151 0.198 598 600 0.0611 11.3 %CV 43.4 71.4 43.0 43.0 30.97 38.1 140 1359034 第69表·在對於食用一高脂肪餐後的正常志願者投予一實 個體 Qnax (奈克/毫升) Tmax (小時） AUC〇-t (小時-奈克/ 毫升） (小時-奈克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 1825 2.93 7077 7093 0.849 190 中值 1520 3 6201 6228 0.854 193 標準偏差 789 1.44 2788 2787 0.115 60.6 標準誤差 133 0.243 471 471 0.0194 10.2 %cv 43.2 49.1 39.4 39.3 13.5 31.9 第70表·在對於食用一高脂肪餐後的正常志願者投予12〇〇毫克呱芬那辛與 60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之呱芬那辛的藥物動力學參數相g 於較禁食過夜後之比值(％) 個體 Cmax Tmax AUC〇.t AUC^f 半衰期 肅清作用 平均 98.0 248 92.9 92.9 79.5 114 中值 89.8 250 88.9 88.3 79.5 113 標準偏差 40.3 163.7 23.7 23.6 19.4 26.8 標準誤差 6.92 28.1 4.07 4.05 3.33 4.60 %cv 41.1 66.0 25.6 25.4 24.4 23.5 右旋曱氧甲基嗎啡喃的血漿濃度係示於第38圖。所得 - 的藥物動力學數據係示於第71至73表。在禁食過夜後領受 5 一實驗配方的60毫克氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡喃與12〇〇毫 克呱芬那辛（治療A，參考組)之個體，在6.23±3.55小時達到 10722±15966微微克/毫升之平均右旋曱氧曱基嗎啡喃 Cmax，及其AUCinf為466518±987204小時-微微克/毫升。在 食用一高脂肪餐後領受一實驗配方的60毫克氫溴酸右旋甲 10氧甲基嗎啡喃與1200毫克呱芬那辛（治療B，試驗組）之個 141 1359034 體，在5.74±2.27小時（治療A的實驗錠劑之i〇4%±43.4°/〇)達 到12757±17914微微克/毫升之平均右旋甲氧曱基嗎啡喃
Cmax(治療A之 132%±69.8%)，及其AUCinf為472064±977485 小時-微微克/毫升（治療A之117%±61.5%)。 第71表·在對於禁食過夜的正常志願者投予一實驗配方的6〇毫克氫漠酸右 旋甲氧甲基嗎啡喃與1200毫克呱芬那辛之後之右旋甲氧甲基嗎啡鳴的藥物 動力學參數一治療A(參考組） ' 個體 Cmax (微微克/ 毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時-微微克/ 毫升） AUC^f (小時-微微克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 10722 6.23 372897 466518 13.8 2343 中值 3020 6.0 33799 34134 8.52 1287 標準偏差 15966 3.55 753127 987204 12.8 3352 標準誤差 2738 0.609 129160 169304 2.19 575 %cv 149 57.0 202 212 92.7 143 第72表.在對於食用一高脂肪餐後的正常志願者投予60毫克氫溴酸右旋甲 氧曱基嗎_喃與1200毫克狐芬那辛之後之右旋甲氧甲基嗎啡喃的藥物動力 學參數一治療B(試驗組） 個體 Cmax (微微克/ 毫升） Tmax (小時） AUC〇.t (小時-微微t 毫升） AUC^ (小時-微微克/ 毫升） 半衰期 (小時） 肅清作用 (公升/ 小時） 平均 12757 5.74 381391 472064 13.5 2246 中值 3470 5 37515 37808 7.98 1174 標準偏差 17914 2.27 753249 977485 13.3 2905 標準誤差 3028 0.384 127322 165225 2.3 491 %cv 140 39.6 198 207 98.5 129 142 C S ) 第73表.在對於食用一高脂肪餐後的正常志願者投予6〇毫克氣漠酸右旋甲 ^甲基嗎啡喃與1200毫克呱芬那辛之後之右旋甲氧甲基嗎啡喃“藥物動力 學參數相較於較禁食過夜後之比值(％) 、 個體 Cmax Tmax AUC〇.t Αυ(：Μ — —. 半衰期 肅清作用 平均 132 104 118 117 98.6 100 中值 124 100 106 106 100 94.4 標準偏差 69.8 43.4 62.2 61.5 18.8 35.6 標準誤差 12.0 7.5 10.7 10.5 3.22 6.10 %cv 52.8 41.9 52.8 52.6 19.0 35.7 歸納έ之，對於自實驗錠劑的β瓜芬那辛吸收作用並無 食物效應。對於自實驗錠劑配方的右旋甲氧甲基嗎啡喃吸 收速率具有食物效應（吸收率小幅增加），但對於吸收程度則 無食物效應。 Μ21Μ 在另一實驗中，在一個具有36名個體之開放標記式、 多重劑量、隨機、三向交叉研究中，在健康志願者中比較 自含有呱芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃之一實驗性改良釋 出型配方與自參考性呱芬那辛與右旋甲氧甲基嗎啡喃產物 之°瓜芬那辛與右旋甲氧曱基嗎啡喃的相對生物可利用性。 將個體隨機置於三個治療組之一。第丨組在禁食過夜後 領受-個12GG毫克控制釋出㈣芬那辛產品(胸咖⑷與6〇 毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃（每6小時投予3〇毫克）及 240毫升的水，及在丨2小時後再度投藥，共進仙他小時 的給藥期間（治療A ’參考組）。第2組在禁食過夜後領受領 受-個謂毫克控制釋出型料那辛產品（Mudnex)與6〇毫 克氫廣酸;&旋f氧f基嗎#喃(每4彳、時投予2⑼克)及 1359034 毫升的水，及在12小時後再度投藥，共進行11個η小時的 給藥期間(治療Β ’參考組)。第3組在禁食過夜後領受含有 1200¾克呱芬那辛與6〇毫克氫溴酸右旋曱氧甲基嗎啡喃之 一實驗性控制釋出型錠劑及240毫升的水，及在12小時後再 5度投藥，共進行11個12小時的給藥期間（治療C，試驗組）。 在劑量之間存在14天的清除期間。 在下列時點抽取血液試樣(7毫升及具有肝素鈉抗凝血 劑）：所有三個治療組於第丨天給藥前，第4天早晨給藥前及 第5天早晨給藥前。在第6天，治療八組在下列時點抽取血液 10試樣：給藥前及給藥後第0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、 6、6.5、6.75、7、7.5、8、9、10、11、12、14、16、24、 36、48、72及96小時。治療β組在下列時點抽取血液試樣： 給藥前及給藥後第0.5、〇 75、卜1.5、2、3、4、4.5、4.75、 5、5.5、6、7、7.5 ' 8、8_5、8_75 ' 9、9.5、1〇、1卜 12、 15 14、16、24 ' 36、48、72及96小時。在第6天，治療c組在 下列時點抽取血液試樣：給藥前及給藥後第0 5、〇 75、1、 1.5、2、3、4、5、6、8、10、11、12、14、16、24、36、 48、72及96小時。（用於呱芬那辛與右旋曱氧甲基嗎啡喃分 析之總失血量將為588毫升）。 20 領受Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛與相隔6小時的 二個30毫克劑量形式之60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡。南 (治療A，參考組)之個體，在最後劑量後之1.27小時（第一劑 量後之121小時)達到1935奈克/毫升之平均穩定態也漿呱芬 那辛Cmax，其Cmin為75.5奈克/毫升，其C平均為631奈克/毫 144 1359034 升’及其AUC穩定態為7540小時-奈克/毫升。領受Mucinex形 式的12〇〇毫克呱芬那辛與相隔4小時的三個2〇毫克劑量形 式之6〇毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃（治療B，參考組)之 個體’在最後劑量後之0.850小時（第一劑量後之121小時) 5達到1938奈克/毫升之平均穩定態企漿呱芬那辛Cmax，其 cmin為59.6奈克/毫升，其C平均為618奈克/毫升，及其AUC 穩定態為7403小時-奈克/毫升。以亦含有60毫克氫溴酸右旋 甲氧曱基嗎啡喃的一實驗配方之形式領受1200毫克呱芬那 辛（治療C ’試驗組)之個體，在最後劑量後之1.35小時（第一 10劑量後之121小時)達到1780奈克/毫升之平均穩定態血漿呱 芬那辛Cmax ’其Cmin為18_2奈克/毫升，其C平均為601奈克/ 毫升’及其AUC穩定態為7138小時奈克/毫升。 領受30毫克維克(Vick)配方44咳嗽藥與6小時之後的第 二個30毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃劑量形式的6〇毫克 15氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡喃以及領受Mucinex形式的1200 毫克"瓜务那辛（’/台療A’參考組)之個體，在最後劑量後之5.03 小時（第一劑量後之125小時)達到]7960微微克/毫升之平均 穩定態血漿右旋曱氧甲基嗎啡喃Cmax，其(：1^11為11949微微 克/毫升’其C平均為15167微微克/毫升，及其AUC穩定態為 20 181904小時-微微克/毫升。領受間隔4小時的三個20毫克維 克(Vick)配方44咳嗽藥的60毫克氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡 喃以及Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛（治療b，參考組） 之個體，在最後劑量後之5.91小時（第一劑量後之126小時） 達到17251微微克/毫升之平均穩定態血漿右旋甲氧甲基嗎 145 ^59034 啡喃Cmax，其Cmin為11018微微克/毫升，其c平均為14097微 微克/毫升，及其AUC穩定態為169160小時-微微克/毫升。領 受一實驗配方的60毫克氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡喃與12〇〇 毫克呱芬那辛（治療C，試驗組)之個體，最後劑量後之510 5小時（第一劑量後之125小時)達到17213微微克/毫升之平均 — 穩定態血漿右旋甲氧甲基嗎啡喃Cmax，其Cmin為10978微微 克/毫升，其C平均為14609微微克/毫升，及其AUC穩定態為 175309小時-微微克/毫升。 φ 呱芬那辛的血漿濃度係示於第39與40圖。所得的藥物 10動力學數據係示於第74至76表。領受Mucinex形式的1200 毫克呱芬那辛以及相隔6小時的二個30毫克劑量形式之60 毫克氫演酸右方疋甲氣甲基嗎啡喃（治療A，參考組）之個體， 在第一劑量後之121±0.854小時（最後劑量後之丨.21小時)達 到1935±746奈克/毫升之平均穩定態血漿呱芬那辛Cmax，其 15 cmin為75·5±73_9奈克/毫升，其c平均為631±212奈克/毫升， 及其AUC穩定態為7540±2570小時-奈克/毫升。領受Mucinex • 形式的1200毫克呱芬那辛以及相隔4小時的三個20毫克劑 量形式之60毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃（治療B，參考 組）之個體’在第一劑量後之121±0.463小時(最後劑量後之 -2〇 〇.850小時)達到1938±637奈克/毫升之平均穩定態血漿呱芬 那辛Cmax’其Cmin為59.6±51.9奈克/毫升，其c平均為618±205 奈克/毫升，及其AUC穩定態為74〇3±2474小時·奈克/毫升。 領受亦含有60毫克氫溴酸右旋曱氧甲基嗎啡喃之一實驗配 方的1200毫克呱芬那辛（治療c，試驗組)之個體，在第一劑 (S .) 146 1359034 量後之121±0·864小時（最後劑量後之1.35小時）達到 1780±633奈克/毫升之平均穩定態血漿β瓜芬那辛Cm , jl max
Cmin為18·2±18.3奈克/毫升，其c平均為601±189奈克/毫升， 及其AUC穩定態為7138土2268小時-奈克/毫升。
第74表·在對於正常志願者每隔12小時投予Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛共i j 個劑量及以每隔6小時的30毫克維克(Vick)配方44的形式投予60毫克氫漠酸右^甲 氧甲基嗎啡喃共22個劑量之後之穩定態呱芬那辛藥物動力學參數(治療a ,參考組) 個體 AUCSS (小時-奈克/ 毫升） Cmin (奈克/ 毫升） Cmax (奈克/ 毫升） Tmax (小時） c平均 (奈克/ 毫升） %Ptf (%) %擺動 (%) Lz (小蒔·丨) τ1/2 (小時） 平均 7540 75.5 1935 122 631 296 5828 0.270 3.11 中值 7366 59.0 1910 121 614 297 2962 0.226 3.07 標準偏差 2570 73.9 746 0.854 212 56.2 6702 0.151 1.26 標準誤差 441 12.7 128 0.146 36.4 9.64 1149 0.026 0.217 %cv 34.1 97.9 38.6 0.704 33.7 19.0 115 55.8 40.6 第75表·在對於正常志願者每隔12小時投予Mucinex形式的1200毫克η瓜芬那辛丘η 個劑量及以每隔4小時的20毫克維克(Vick)配方44的形式投予60毫克氣漠酸右^甲 氧曱基嗎啡喃共22個劑量之後之穩定態呱芬那辛藥物動力學參數(治療,參考組) 個體 AUCSS (小時- 奈克/ 毫升） Cmin (奈克/ 毫升） Cmax (奈克/ 毫升） Tmax (小時) C平均 (奈克/ 毫升） %Ptf (%) %擺動 (%) Lz (小時_丨) τ1/2 (小時） 平均 7403 59.6 1938 121 618 313 7215 0.269 3.22 中值 7230 36.1 1910 121 603 294 3173 0.227 3.05 標準偏差 2474 51.9 637 0.463 205 72 8948 0.164 1.36 標準誤差 424 8.90 109 0.079 35.2 12.4 1535 0.028 0.232 %cv 33.4 87.1 32.9 0.383 33.2 23.2 124 61.0 42.1
147 1359034 第76表.在對於正常志願者每隔丨2小時投予一實驗配方的1200毫克呱芬那辛與60毫 克氫溴酸右旋f氧甲基嗎啡喃共11個劑量之後之穩定態呱芬那辛藥物動力學參數 (治療C，參考組） 個體 AUCSS (小時-奈克/ 毫升） Cmin (奈克/ 毫升） Cmax (奈克/ 毫升） Tmax (小時) C平均 (奈克/ 毫升） %Ptf (%) %擺動 (%) Lz (小時·丨) τ1/2 (小時） 平均 7138 18.2 1780 121 601 292 14215 0.431 1.91 中值 6992 13.7 1770 121 583 291 10240 0.414 1.67 標準偏差 2268 18.3 633 0.864 189 45.2 11362 0.177 0.832 標準誤差 395 3.18 110 0.150 32.8 7.88 1978 0.031 0.145 %cv 31.8 101 35.6 0.712 31.4 15.5 79.9 41.1 43.6 右旋曱氧甲基嗎啡喃的血漿濃度係示於第42圖。所得 的藥物動力學數據係示於第77至79表。領受30毫克維克 (Vick)配方44咳嗽藥與6小時之後的第二個30毫克氫溴酸右 5旋曱氧甲基嗎啡喃劑量形式的60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基 嗎°非°南以及領受Mucinex形式的1200毫克狐芬那辛（治療 A ’參考組)之個體，在第一劑量後之125土2.94小時(最後劑 量後之5·03小時）達到17960±37537微微克/毫升之平均穩定 態金漿右旋曱氧甲基嗎啡喃Cmax，其Cmin為11949±28101微 10微克/毫升，其C平均為15167±33349微微克/毫升，及其AUC 穩定態為181904±400226小時-微微克/毫升。領受間隔4小時 的三個20毫克維克(Vick)配方44咳嗽藥的60毫克氫溴酸右 旋曱氧曱基嗎啡喃以及Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛 (治療B ’參考組)之個體，在第一劑量後之ι26±1 73小時(最 15後劑量後之5·91小時)達到17251±39562微微克/毫升之平均 穩定態血漿右旋甲氧甲基嗎啡喃Cmax，其Cmin為 11018±26007微微克/毫升，其c平均為14〇97±33537微微克/ 148 1359034 毫升，及其AUC穩定態為169160±402449小時-微微克/毫升β 領受一實驗配方的60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡嗔與 1200毫克呱芬那辛（治療C，試驗組)之個體，在第一劑量後 之125±1.62小時（最後劑量後之5.10小時）達到172ΐ3±33703 5 微微克/毫升之平均穩定態企漿右旋甲氡歹基嗎啡喃 Cmax，其0^〇為10978±24713微微克/毫升，其c平均為 14609±30804微微克/毫升，及其AUC穩定態為175309±369653 小時-微微克/毫升。
第77表.在對於正常志願者每隔12小時投予Mucinex形式的1200毫克瓜芬那辛共11 個劑量及以每隔6小時的30毫克維克(Vick)配方44的形式投予6〇毫克氫漠酸右甲 氧甲基嗎啡喃共22個劑量之後之穩定態i旋曱氧曱基嗎啡喃藥物動力學參數(治 療A，參考組） 、 個體 AUCss (小味微 微t 毫升） Cmin (微微克/ 毫升） Cmax (微微" 毫升） Tmax (小時) c平均 (微微W 毫升） %Ptf (%) %擺動 (%) Lz (小時-1) T1/2 (小時） 平均 181904 11949 17960 125 15167 5.64 80.0 0.108 8.67 令值 39400 2270 4100 124 3312 53.1 73.1 0.113 6.13 標準偏差 400226 28101 37537 2.94 33349 19.7 37.7 0.045 8.50 標準誤差 68638 4819 643.8 0.503 5719 3.38 6.47 0.008 1.46 %CV 220 235 209 2.35 220 35.0 47.2 41.4 98.1 第78表.在對於正常志願者每隔12小時投予Mucinex形式的1200毫克呱芬那辛共11個 劑量及以每隔4小時的20毫克維克(Vick)配方44的形式投予60毫克氫溴酸右旋甲氧 甲基嗎啡喃共22個劑量之後之穩定態右旋甲氧甲基嗎啡喃藥物動力學參數(治療 B，參考組） 個體 AUCss (小♦微 Μ 毫升） Cmin mwit/ 毫升） Cmax (微微t 毫升） Tmax (小時) c平均 mmj 毫升） %Ptf (%) %擺動 (%) Lz (小時-1) T1/2 (小時） 平均 169160 11018 17251 126 14097 57.2 78.4 0.090 11.8 中值 36778 2280 4250 126 3065 58.7 75.6 0.075 9.27 標準偏差 402449 26007 39562 1.73 33537 19.0 32.1 0.054 9.54 標準誤差 69019 4460 6785 0.297 5752 3.26 5.51 0.009 1.64 %cv 238 236 229 1.38 238 33.2 41.0 59.7 80.9 149 1359034 第·^表·在對於正常志願者每隔12小時投予—實驗配方的丨2〇〇毫克呱芬那辛與6〇毫 克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃共11個劑量之後之穩定態右旋甲氧甲基嗎啡^藥物 動力學參數(治療c，參考组） ’、 個體 AUCss (小賴 微 毫升） Cmin (微微庚/ 毫升） Cmax (微微t 毫升） Tmax (小時) c平均 (微微A 毫升） %Ptf (%) %擺動 (%) Lz (小時’ T1/2 (小時） 平均 175309 10978 17213 125 14609 74.0 129 0.112 7.84 中值 37663 1855 4355 125 3139 73.4 126 0.113 6.12 標準偏差 369653 24713 33703 1.62 30804 23.2 56.3 0.042 5.71 標準誤差 64348 4302 5867 0.282 5362 4.04 9.80 0.007 0.994 %cv 211 225 196 1.30 211 31.4 43.6 37.6 72.8
歸納言之，實驗錠劑中的狐芬那辛在。纖與AUCss方面 與參考性Mucinex具有生物相當性，因9〇%信心區間皆涵蓋 於80%至125%之内。實驗錠射的右旋f氧甲基嗎啡喊在
Cmax與AUCSS方面’可視作與每6小時投予的3〇毫克右旋甲 氧甲基嗎啡喃及每4小時投予的戰克右旋曱^甲基嗎徘 鳴具有生物相當性，因9〇%信心區間皆涵蓋於帆至㈣。 之内。 嫻熟技藝者可藉由考量在此所揭露的本發明說明部份 10 與實施’㈣瞭本發明的其他實施例與用途。說明部份與 實例應僅視作例示性質，而本發明之真正_與精神係如 下列的中4專利範圍所示。嫻熟技藝者可輕易地瞭解，可 在下列的巾請專利範圍所界定的本發日顿_，進行所揭 露的各實施例之變化與修飾。 【圖式簡單說*明】 第1圖係說明用於製造持續釋出心己方之-濕式粒化 方法中的步驟之一流程圖。
(S 150 15 第2圖係說明用於製造持續釋 方法中的步驟之-流程圖。配方之一乾式粒化 係朗詩製造雙層_之—方法中的步驟之 ^IL 圖。
第5圖係顯示一種商。放抵μ > n 持續釋出型劑型的溶解^之—圖/釋出型劑型及二種 10 在投予三種不_料科配方（一種商 方及二種不同的持續釋出型配方淋號 Τ圖係顯示在健康志願者中，卜種商品化立即釋出 15 =劑、本發明的-種非分層改良釋出_劑及本發明的 二雙層改良釋出型錠劑（一種含有600毫克立即釋出型配
與_毫克持續釋出型配方而另—種含有働毫克立即釋 出—型配方與咖毫克持_出魏方）之隨糾間歷程的狐 分那辛血漿濃度之一圖。 第8圖係顯示四種持續釋出型鍵劑的溶解廓型之-20圖；其中-鍵劑係含有測毫克持續釋出型配方之-非分 廣旋劑·’另-妓劑係含有600毫克持續釋出鄉方與600毫 克立即釋出型配方之-雙層鍵劑；另—鍵劑係含有800毫克 持續釋出型配方與400毫克立即釋出型配方之一雙層錠 劑；及另一錠劑係含有1000毫克持續釋出型配方與200毫克 < S ) 151 1359034 立即釋出型配方之一雙層錠劑。 第9圖係顯示在健康志願者中，自一種立即釋出型錠劑 及本發明的一種雙層改良釋出型錠劑之平均12小時間隔 (取自5.5天期間的11個12小時間隔）之呱芬那辛血漿濃度之 5 一圖。 ， 第10圖係顯示在健康志願者中，自一種立即釋出型錠 劑及本發明的一種雙層改良釋出型錠劑之隨時間歷程（上 述11個12小時間隔中之最後一個12小時間隔）之呱芬那辛 • 血漿濃度之一圖。 . 10 第11圖係顯示在27名健康志願者中，在禁食志願者投 予600毫克的本發明的雙層改良釋出型錠劑、在禁食志願者 投予1200毫克的本發明的雙層改良釋出型錠劑及在食用一 高脂肪餐的志願者投予1200毫克的本發明的雙層改良釋出 型錠劑之16小時期間的呱芬那辛平均血漿濃度之一圖。 15 第12圖係顯示藉由三種不同批料的1200毫克呱芬那辛 -60毫克右旋曱氧甲基嗎啡喃錠劑所測量之氫溴酸右旋甲 ® 氧甲基嗎啡喃在12小時期間的溶解廓型之一圖，其係測量 ：: 隨著時間溶解的氳溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之重量百分 比。 ^ 20 第13圖係顯示對於志願者分開投予及以本發明的配方 投予1200毫克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡 喃之後之呱芬那辛血漿濃度之一圖。 第14圖係顯示對於志願者投予三種不同配方的1200毫 克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之氫 152 1359034 溴酸右旋曱氧甲基嗎啡喃血漿濃度之一圖。 第15圖係顯示對於志願者投予三種不同配方的1200毫 克呱芬那辛與60毫克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之後之代 謝物右羥嗎喃血漿濃度之一圖。 5 第16圖係顯示所測量之三種不同批料的1200毫克呱芬 - 那辛-120毫克鹽酸假麻黃鹼錠劑配方中之鹽酸假麻黃鹼在 , 12小時期間的溶解廓型之一圖，其係測量隨著時間溶解的 鹽酸假麻黃鹼之重量百分比。 # 第17圖係顯示對於志願者分開投予及以本發明的配方 . 10 投予1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之後之呱 芬那辛血漿濃度之一圖。 第18圖係顯示對於志願者投予三種不同配方的1200毫 克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之後之鹽酸假麻黃鹼 企漿·濃度之一圖。 15 第19圖係顯示在第12例的A、B與C組中之三種不同的 1200毫克狐芬那辛劑量之jk漿濃度之一圖。 ® 第20圖係顯示在第12例的A、B與C組中之三種不同的 r 120毫克假麻黃驗劑量之血漿濃度之一圖。 第21圖係顯示在第13例的A、B與C治療中之三種不同 ' 20 的1200毫克呱芬那辛劑量之血漿濃度之一圖。 第22圖係說明在二種不同劑量強度以及不同配方之投 藥作用之後之假麻黃鹼血漿濃度。 第23圖係說明在一高脂肪餐之後，在二種不同配方的 1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之投藥作用之 153 1359034 後的呱芬那辛濃度。 第24圖係說明在一高脂肪餐之後，在二種不同配方的 1200毫克呱芬那辛與120毫克鹽酸假麻黃鹼之投藥作用之 後的假麻黃鹼濃度。 5 第25圖係說明在投予二種不同配方的120毫克假麻黃 - 鹼與1200毫克呱芬那辛之11個劑量之後的穩定態呱芬那辛 f 金漿濃度。 第26圖係說明在投予二種不同配方的120毫克假麻黃 • 鹼與1200毫克呱芬那辛之11個劑量之後的穩定態假麻黃鹼 • 10 血漿濃度。 第27圖係說明在共投予或未共投予120毫克假麻黃鹼 之情況下，在投予1200毫克呱芬那辛之後的呱芬那辛血漿 濃度。 第28圖係說明在共投予或未共投予1200毫克呱芬那辛 15 之情況下，在投予120毫克假麻黃驗之後的假麻黃驗血聚濃 度。 ® 第29圖係說明在對於飽食與禁食狀態的志願者投予一 '」 實驗性的1200毫克呱芬那辛-120毫克假麻黃鹼配方之後的 呱芬那辛血漿濃度。 " 20 第30圖係說明在對於飽食與禁食狀態的志願者投予一 實驗性的1200毫克呱芬那辛-120毫克假麻黃鹼配方之後的 假麻黃鹼血漿濃度。 第31圖係說明與實驗相關的不同批料之呱芬那辛溶解 腐型。 154 1359034 第32圖係說明與實驗相關的不同批料之假麻黃鹼溶解 廓型。 第33圖係說明在共投予或未共投予60毫克氫溴酸右旋 甲氧曱基嗎啡喃之情況下，在投予1200毫克呱芬那辛之後 5 的呱芬那辛血漿濃度。 - 第34圖係說明在投予不同配方、劑量及給藥程序中的 u 氫溴酸右旋曱氧曱基嗎啡喃之後的平均右旋甲氧曱基嗎啡 喃血漿濃度。 # 第35圖係說明在投予三種不同配方的1200毫克呱芬那 . 10 辛以及60毫克氫溴酸右旋甲氧曱基嗎啡喃之後的呱芬那辛 血漿濃度。 第36圖係說明在以三種不同速率投予60毫克氫溴酸右 旋甲氧甲基嗎啡喃之後的右旋甲氧甲基嗎啡喃血漿濃度。 第37圖係說明在飽食與禁食條件下，投予一實驗性配 15 方的1200毫克呱芬那辛與60毫克右旋甲氧曱基嗎啡喃之後 的呱芬那辛血漿濃度。 ® 第38圖係說明在飽食與禁食條件下，投予60毫克氫溴 ： 酸右旋曱氧曱基嗎啡喃與1200毫克呱芬那辛之後的右旋甲 氧甲基嗎啡喃血漿濃度。 " 20 第39圖係說明在不同配方的1200毫克呱芬那辛之多重 劑量投藥作用之後的穩定態呱芬那辛血漿濃度。 第40圖係說明平均穩定態呱芬那辛血漿濃度-時間圖。 第41圖係說明在不同配方及/或不同劑量速率的60毫 克氫溴酸右旋甲氧甲基嗎啡喃之多重劑量投藥作用之後的 155 1359034 穩定態右旋甲氧甲基嗎啡喃血漿濃度。 第42圖係說明在不同配方及劑量速率的60毫克氫溴酸 右旋甲氧甲基嗎啡喃之投藥作用之後的右旋曱氧曱基嗎啡 喃血漿濃度。 5 第43圖係說明用於製造呱芬那辛DC(95%)之一方法流 - 程圖。 ’V: v 第44圖係說明用於製造呱芬那辛/假麻黃鹼產物（1200 毫克Π20毫克)錠劑之一方法流程圖。 # 第45圖係說明用於製造呱芬那辛/假麻黃鹼產物(600毫 ， 10 克/60毫克)錠劑之一方法流程圖。 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 156 (S )

Claims (1)

1359034 第96110494號專利申請案申請專利 範圍修正本 修正日期： 1 100年10月― 十、申請專利範圍： (^•卜月w日修(更)止本I ...... _.〜—,,1 公告本
10 15
1. 一種藥物產品，包含： 一立即釋出部份，包含呱芬那辛以及一第二藥物，該 立即釋出部份係配方成可溶解於一含水的酸性介質，如胃 中所見者，以提供呱芬那辛及該第二藥物之快速釋放於個 體胃中；及 一持續釋出部份，包含呱芬那辛，及選擇性地包含該 第二藥物； 但該藥物產品排除下述改良釋出型藥物產品，其包 含一第一量之立即釋出型配方中之呱芬那辛，其中該呱 芬那辛在個體的胃中變為具有生物可利用性；一第二量 之延遲釋出型基質中之呱芬那辛；以及至少一種附加藥 物， 其中該延遲釋出型基質包含一親水性聚合物 及一水不溶性聚合物，而親水性聚合物相對於水不 溶性聚合物之重量比例為1 : 1至9 : 1， 其中該立即釋出型配方中之呱芬那辛在人類 個體中具有一Cmax係相當於投藥具有三分之一呱 芬那辛量之標準立即釋出型配方之一劑量時所得 的Cmax，且在投藥之後，呱芬那辛的血清濃度即 在1小時内達到峰值，血清濃度接著在24小時期間 逐漸降低，但該呱芬那辛的血清濃度在12小時期間 不會降低至低於該標準立即釋出型配方之最低濃 度，以及 157 20 1359034 其中依據血清分析，該藥物產品在人類個體中 投予單一劑量後的至少12小時釋出治療有效的生 物可利用性°瓜芬那辛劑量。。 2. 如申請專利範圍第1項之藥物產品，其t該第二藥物係右旋 5 曱氧曱基嗎啡喃（dextromethoi*phan)或假麻黃驗 (pseudoephedrine) 〇
3. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該第二藥物僅存 在於該立即釋出部份。 4. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該第二藥物存在 10 於該立即釋出部份及該持續釋出部份兩者。 5. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該持續釋出部份 包含一釋出延遲基質，該釋出延遲基質包含有一親水性聚合 物及一水不溶性聚合物。 6. 如申請專利範圍第5項之藥物產品，其中該釋出延遲基質係 15 以選自於3 : 2至6 : 1、或2 : 1至4 : 1之重量比例包含有該親
水性聚合物及該水不溶性聚合物。 7. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該呱芬那辛之總 量係500毫克至1300毫克。 8. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該呱芬那辛之總 20 量係600毫克至1200毫克。 9. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，該藥物產品含有1200 毫克之呱芬那辛。 10. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，該藥物產品含有600 毫克之°瓜芬那辛。 158 1359034 η·如申請專利範圍第⑷項之藥物產品，其中該立即釋出部 份包含微晶纖維素、澱粉羥基乙酸鈉及硬脂酸鎂。 12. 如申請專利範圍第⑷項之藥物產品，其中該選擇性第二 樂物為右旋甲氧曱基嗎啡喃’且„瓜芬那辛總量與該右旋甲氧 5 甲基嗎啡喃之比例以重量計係1 : 1至30 : 1。 13. 如申明專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該選擇性第二 藥物為右旋甲氧甲基嗎啡喃，且呱芬那辛總量與該右旋甲氧 甲基嗎啡喃之比例以重量計係1 : 1至25 : 1。 如申清專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該選擇性第二 1〇 藥物為假麻黃鹼，且呱芬那辛總量與該假麻黃鹼之比例以重 量計係1 : 1至30 : 1。 Μ‘如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該選擇性第二 藥物為假麻黃鹼，且呱芬那辛總量與該假麻黃鹼之比例以重 量計係8 : 1至12 : 1。 15 I6·如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中呱芬那辛之立 即釋出量與呱芬那辛之持續釋出量的比例以重量計係丨1至 1 · 15 〇 17. 如申請專利範圍第〗或2項之藥物產品，其中呱芬那辛之立 即釋出量與呱芬那辛之持續釋出量的比例以重量計係3至 20 1:11。 18. 如申凊專利範圍第丨或2項之藥物產品，其中用以製造該藥 物產品之呱芬那辛粒子中，至少6〇%具有15〇卜111至2〇11^之 範圍内的粒度。 ϋ如申§青專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該持續釋出部 159 1359034 份包含以重量計為75%至95%之呱芬那辛、1%至15%之右旋 曱氧曱基嗎啡喃、0.5%至10%之親水性聚合物、及0.5%至 2.5%之水不溶性聚合物。 20. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該藥物產品包 5 含該立即釋出部份及該持續釋出部份，該等部份各包含互相 抵接的平面層，該等互相抵接的平面層形成一雙層錠。 21. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該持續釋出部 份包含以重量計為75%至95%之呱芬那辛、以重量計為1%至 15%之假麻黃鹼、0.5%至10%之羥基丙基纖維素、及以重量 10 計為0.5%至2.5%之丙烯酸樹脂。 22. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，該藥物產品包含一 膠囊，該膠囊含有離散或結合之立即釋出及持續釋出部份。 23. 如申請專利範圍第1或2項之藥物產品，其中該持續釋出部 份係由該立即釋出部份之一層所包覆。 15 24. —種呱芬那辛於製造如申請專利範圍第1至23項之藥物產 品的用途，該藥物產品係用以暫時纾解支氣管黏液蓄積。 25. —種呱芬那辛及右旋甲氧甲基嗎啡喃於製造如申請專利範 圍第1至13、16至20、22至24項中任一項之藥物產品的用途， 該藥物產品係用以暫時纾解支氣管黏液及咳嗷。 20 26. —種呱芬那辛及假麻黃鹼於製造如申請專利範圍第1至 13、14至18、20至24項中任一項之藥物產品的用途，該藥物 產品係用以暫時纾解支氣管黏液及鼻塞。 27_如申請專利範圍第24至26項之用途，其中該藥物產品係以 口服方式投藥。 160
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