1337084 A7 B7 五、發明説明（） 【發明之詳細說明] 相關申請案件之參考 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本案已於2001年1〇月29日獲得美國專利申請核准編號 30/330,683 ’其內容於此處起倂入作爲參考。 發明之範園 本發明係相關於一種藥劑組成，用來治療或預防陰道感 染’該藥劑組成通常包含一種生體可黏性、延長釋出配方之 哮同作用混合物’可在一段長時間釋出並維持非常低濃度之 過氣化物’當體內酸鹸値（pH)隨著長時間逐漸下降時，能 撰得氧釋出的好處，而不會有過多的過氧化物濃度。本發明 也相關於一種使用此處所稱之藥劑組成治療陰道感染的方 法-。 發明夕背署 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 陰道感染是婦女常見的問題，細菌性陰道病（Bacterial Vaginosis, BV)是感染性陰道炎（infectious vaginitis)最常 見的形式’有性生活的婦女，感染性陰道炎統計約45%有症 狀’而估計存在1 5。/〇無症狀，參考B r e e η，J · E d ·，7Ά e Gynecologist and the Older Patient, pp. 304-305 (1988)° ittfil 感染係一種多微生物陰道感染，-·般相信是由於陰道內厭氧 生物數目增加、同時乳酸桿菌減少所引起，陰道內乳酸桿菌 減少有雙重效果，即（i)减低營養索的競爭，及（Π)乳酸存在的 量減少，使得陰道中致病菌有機會複製增殖，而正常D#其生 長會被乳酸桿菌抑制。與細菌性陰道病有關的主要致病菌被 認爲是Garnerella vaginalis和Mobiluncus類的厭氧菌，但是 還有許多其他致病厭氧菌也被認爲包含在陰道病的流行病學 _ 4 _ 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1337084 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 中，參考 Kaufman et al.，Vulva and 3rd ed.，pp. 401-4 1 8 (1 989)，所以細菌性陰道病被認 爲係一種廣範圍感染，需要廣效治療。 在美國，由細菌性陰道病所產生的分泌物和惡臭味，導致 每年有百萬以上婦女必須到醫師診所尋求緩解，另一個更大 的數字則估計全美國成年婦女約30%使用自行購買不須醫師 處方的灌洗劑，使用酸性灌洗劑將惡臭味洗去的想法顯然過 度簡化病情。醫學上，許多硏究報告指出，灌洗和骨盆發炎 疾病（Pelvic Inflammatory Disease; PID)、子宮外孕（ectopic pregnancy )、不孕（tubal infertility )或受孕降低相關連，使 得灌洗劑不受認同，再說，灌洗還有不利之處，因爲它也將 正常及有益的菌叢洗掉，留下傾向於細菌性陰道病復發的環 境。 細菌性陰道病最難處理的方面是它影響胚胎著床及可能 引發早產，在懷孕婦女中據報告有1 3至3 1 %的細菌性陰道病 罹病率，懷孕時的細菌性陰道病相關連於增加末期流產、早 產、產後子宮內膜炎和低出生體重嬰兒的危險。最近的硏究 顯示，細菌性陰道病相關連於增加人工受孕婦女妊娠前期流 產的危險。 美國專利號碼09/74 8,753揭示藉由緩衝陰道酸鹼値之有 效組成，用於預防與細菌性陰道病相關連的流產及早產。揭 / 示於專利中的組成包含一個有效治療量的水性、具酸鹼値緩 衝性、生體可黏性、不溶水性但水膨眼性之交錯連結多羧酸 聚合物（polycarboxlic acid polymer )，無須任何添加的治療 劑，藉其自身緩衝作用使陰道酸鹼値成爲正常、酸性値，不 利致病菌生長。 臨床上細菌性陰道病表徵爲少許刺激症狀的淺表陰道感 染，且沒有發炎反應，一些値得注意的症狀包括不好的氣味、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1337084 經濟部智«-財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 陰道酸鹼値上升超過5.0、稀薄均勻的分泌物、出現Gardnerella 端倪之細胞及高琥珀酸/乳酸比値（高於0.4)。參考Livengood et al., ^Bacterial Vaginosis: Diagnostic and Pathogenic finding during Topical Clindamycin Therapy,^ Am. J. Obstet. Gynecol., Vol.163，No.2，p.515 (August 1990)。 一般認爲陰道中的有機酸組成從主要的乳酸（pKa = 3.86) 轉變爲琥珀酸（pKal=4.27, pKa2 = 5.64)是因爲製造乳酸的乳 酸桿菌減少，以及製造琥珀酸的Mobiluncus菌增加的結果， 目前尙未明瞭酸性改變是原因或是感染的結果，但是已知某 些不受歡迎的厭氧菌，於陰道中與正常存在情形比較，在較 高的酸鹼値生長的較好，因此認爲如果不是自體感染，將陰 道酸鹼値降低至正常健康的程度是有效對抗感染症狀的方 法。 再者，細菌性陰道病在陰道中產生的胺類（amines)的氣 .哮，已知在較高酸鹼値時會增加，因爲高酸鹼値表示環境趨 向_性，較有利於未帶質子、具揮發性的胺類。此外，較高 的酸鹼値被認爲與細菌陰道病的感染相關連。 美國專利號碼6,017,521(稱爲“521專利”）揭示一個治 療細菌性陰道病的方法，利用一個有效的酸鹼値緩衝劑量的 水性組成，局部接觸陰道腔表面的上皮細胞，該組成包括水 及一個有效劑量的水膨脹性但水不溶性、交錯連結的具酸鹼 値緩衝性、生體可黏性多羧酸聚合物，其中至少80%的構成 所稱之聚合物的單體物（monomer )含有至少一個羧基 (carboxyl group )’該組成留置陰道與陰道細胞接觸一段足以 將陰道酸鹼値降至酸性的時間，由“ 5 2 1專利”所得知該組成 沒有任何治療劑。 生成過氧化氫（H202 )的乳酸桿菌，其真正的角色仍未 淸楚’也許是數個因素的結果，最重耍的是濃度。能偵測到 ____6_ 本&張尺度適ϋ國國家標準7cNS^A4%招「（ 2丨0X297公釐_) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1337084 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 生成過氧化氫的乳酸桿菌並不表示它們存在足夠的量來氧化 陰道並使環境不利於厭氧菌。許多硏究者建議的解決方法是 在陰道中加入高濃度的生成過氧化氫乳酸桿菌作爲消除感染 的方法’由於此種建議其技術上的困難，使得任何硏究者沒 有發展出真正可行的治療。 其他還有人嘗試將過氧化氫放入一個陰道酸化劑中，但是 這些嘗試都因爲兩個原因而失敗。首先，過氧化氫在凝膠劑 中不穩定，不能商業上儲存：第二，過氧化氫濃度，要能一 下子很快地全部釋出，引起“釋發效應”，不僅沖掉厭氧菌， 而且消毒陰道，使婦女對陰道感染復發更敏感。 這樣的治療方法揭示於美國專利號碼5,74 1，525 (稱爲 “ 525專利” ），“ 525專利”所披露之維持或強化陰道菌叢 的正常保護功能的方法，係藉由給予一個有效治療量的組 成，其含有過氧化氫約爲0.1 %至3.0%。由“ 525專利”所得 知，過氧化氫『含量低於0.1 %，發現對於許多種類的微生物 就不相當具有任何有意義的抑制作用』（“ 525專利”第五 段，第57至59行）。由“ 525專利”所知，過氧化氫濃度要 能有效治療細菌性陰道病，通常會傷害到有益菌的生長，並 且引起嚴重的陰道刺激，甚至造成陰道過氧化物灼傷。再者， 該治療只是產生一個突發的過氧化物爆發，殺死相當量的細 菌，然後留下機會，讓有益的菌叢再生或是細菌性陰道病再 發。 因此，確實需要一個有效的藥劑組成，用來治療像細菌性 陰道病的陰道感染，不會有“爆效應”引起陰道刺激並過 度抑制或消滅有益菌叢。再者，確實需要一個有效的藥劑組 成用來治療細菌性陰道病，而不須強烈消毒陰道或大.量殺死 正常需要的陰道菌叢，導致容易復發細菌性陰道病。另外也 確實需要一個有效的藥劑組成，容易使用，且在製造對有益 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1337084 經濟部智慈財產局員工消費合作社印裝 A7 _______B7_ 五、發明説明（） 菌叢生長的環境時，仍可抑制有害微生物之間，能有效達到 平衡。本發明成功地達到這些需求，詳細如下內容。 本發明之摘要 本發明乃有關於一種用於治療或預防陰道感染之藥劑組 成，該藥劑組成包括有一過氧化氫來源和一個生體可黏性、 緩釋型聚合物配方的協同混合物。於本發明的一個實際模式 例中’該換同混合物設計爲於一段時間內釋出過氧化物，該 時間通常是至少1 2小時且常常超過48小時。再進一步來看， 本發明的另一實際模式例再進一步來看，協同混合物釋出過 氧化物的量每小時少於0.1 %重量比。本發明的再一實際模式 例’其協同混合物含有少於0.1 %重量比之過氧化物。由這些 實際模式例所釋出的過氧化物，在緩釋型聚合物降低酸鹼値 時’足夠產生有療效的氧濃度增加，因此足以抑制細菌性陰 道病之厭氧菌生長’而不須消毒陰道或大量殺死陰道正常狀 態的局部菌叢。只要厭氧性微生物無法在環境中佔優勢，那 麼細菌性陰道病就能預防或治療了。 生體可黏性、緩釋型聚合物配方理想情形是包含一個生體 可黏性、水不溶性、交錯連接的多羧菡聚合物。此種聚合物 並無限制，其中的一例是親羰聚合物（p〇lycarbophll)。 在一·個理想的實際模式例中，檢同混合物包含過氧化尿素 (carbamide peroxide)作爲過氧化物來源，混合親羰聚合物 作爲聚合物。 再者’本發明係有關於一種治療或預防陰道感染的方法， 其內容係依照需要由陰道投與一個有效劑堡之此處所稱的陰 道藥劑組成’而不會對正常必要之局部菌叢產生不良影響。 理際模式例的詳細說昍 ______ 8 本紙張尺度it财g國家標準（CNS〉Λ4規格（210X297公聲） "" -- I . ------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1337084 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 本發明之根據，係使用出乎意料的低濃度過氧化物，經過 一段長時間，產生對治療或預防陰道感染的有益效果，而沒 有過氧化物消毒陰道、或大量殺死正常必要之局部陰道菌 叢'或引起陰道的敏感組織的重大刺激。 名詞『正常必要之局部陰道菌叢』意指『正常存在於健康 女性陰道的細菌』，正常菌.叢包括例如乳酸家族的細菌，在人 類而言，此類細菌有Tissier’s桿菌屬，組成正常菌叢的微生 物己爲}{參看 Princip 丨 es and Practice of Infectious Diseases, 3,d Ed., 1990, G. Mandell et al., ed., Churchill Livingstone Inc. New York)。 此處所稱之名詞『大量殺死』意指『實質地殺死正常存在 於健康陰道環境的有益細菌』，以致正常必要之局部陰道菌叢 數目不足，需要重新培養菌從來確保治療方法完全。 另外，名詞『陰道感染』包含正常必要之局部陰道菌叢之 外的各種類型的微生物感染病人的陰道，如細菌或酵母菌感 染，但特別包括細菌性陰道病。 此處所稱之名詞『過氧化物來源（peroxide source)』是『一 個化合物，過氧化物能由其中釋出』。藉由以下的例子說明過 氧化物來源的意義對照過氧化物之明顯區別，假如一個陰道 藥劑組成使用0.1 %至0.25%重童比的過氧化尿素（過氧化物 來源）則過氧化物的量，不計算尿素部份，應約爲0.034東 0.085%過氧化物重量比。 用於說明和專利申請範圍所稱之名詞『劑量（藥物用量） (dose)』或『劑量規定形式（dosage form)』意指『.一個以劑 量規定方式作成適合人類女性個體使用的、生理上個別的、 藥劑組成的數量』，每一個劑量含有--個預定數量的過氧化物 來源，與所需要的藥劑學載體聯合，用來產生所期望之治療 效果。每一個劑量中，供給過氧化物釋出之過氧化物成份的 _—__9______ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4· ( 210X297公梦) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1337084 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7_ _五、發明説明（） 量，由於不同濃度或經過不同長短的時間，其量當然可以改 變。 本發明的一個實際模式例，係陰道藥劑組成，有效治療陰 道感染，特別是細菌性陰道病。該組成係典型地包含一個生 體可黏性、緩釋型含過氧化物配方的協同混合物，過氧化物 以增加氧濃度而足以產生療效的量釋出，同時緩釋型聚合物 也降低酸鹼値，因之對細菌性陰道病產生有效治療或預防， 而無須消毒陰道或大量殺死正常必要之局部陰道菌叢。 於一個特殊的實際模式例，陰道藥劑組成設計爲能釋出過 氧化物至少1 2小時，較理想者爲經過一段至少24小時的時 間，甚至更理想者能至少48小時。其他的藥劑組成配方則設 計爲能釋出過氧化物經過一段至少72小時及至少96小時。 一個劑量所能涵蓋的時間越長，則如果需要連續劑量時，給 藥頻次可以越少。 在更多無侷限範圍的實際模式例，陰道藥劑組成包括_·個 每小時釋出低於0.1 %過氧化物的協同混合物，理想情況是每 小時釋出低於0.085%過氧化物。此處所揭示之藥劑組成，係 釋出低量過氧化物，能在治療和預防陰道感染有驚人的效 果，而沒有較高濃度產生的副作用。 有些婦女缺乏製造過氧化物之乳酸桿菌屬的原生自然菌 叢，對於這些婦女，此處揭示之配方可用作替代物，產生此 類生物的功能，並提供一個對其他正常必要之局部陰道菌叢 更適合的環境。 本發明之另一個實際模式例，陰道藥劑組成包括投與病人 之組成中過氧化物低於0.1 %，此實際模式例的過氧化物長時 間釋出量非常低，仍足以治療或預防陰道感染。 過氧化物來源可由各種不同的資源種類選擇，有機和無機 均可，典型形式的過氧化物來源係於治療黏膜及相關上皮組 _L2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1337084 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜 五、發明説明（） 織所使用者，特別是牙科漂白塗敷所使用者。較爲理想的過 氧化物來源是以下形式之一：過氧化氫及其複合物（例如過 氧化尿素）：烷基過氧化物（例如雙-特-過氧化丁驻）；T鉴過 氧化物（例如過氧化苯醯）；過氧酸類（例如間-氯過苯甲酸、 過氧代二硫酸及其鹽類、過氧代單硫酸及其鹽類）；過氧酸酯 類（例如特-丁基過苯甲酸酯）；二烷基硝醯酯類（例如二-特-丁基硝醯酯）。 理想的過氧化物'來源包括過氧化尿素、烷驻過氧化物、卞 基過氧化物、二烷基硝醯酯類，然而最理想的過氧化物來源 爲過氧化尿素。 本發明理想的生體可黏性聚合物系統具有優點··能在陰道 中持續，在相當長的時間裡（48至72小時或更久）緩慢釋出 過氧化物，並保持酸鹼緩衝値於正常生理範圍內。相反地， 大多數藥物遞送系統在4小時內就會從陰道壁脫落。聚合物 攜帶過氧化物並隨時間緩慢釋出，理想的生體可黏性載體包 括一個生體可黏的、吸水膨脹的、水不溶性的、交錯連結的 多羧酸聚合物，一個特別理想的生體可黏性可能是凝膠配 方’含有親羰聚合物基劑，設計爲隨時間而有控制的緩慢釋 出過氧化物。 本組成經過一段時間釋出過氧化物，一般情形至少1 2小 時’較理想的是經1過至少24小時的時間，然而更理想的是能 經過至少48小時的時間釋出過氧化物，有時甚至能超過72 小時。相同的緩釋型配方，雖然併有其他治療藥劑，記述在 美國專利號碼5,543,150及6,126,959者，其內容於此處一倂 呈現作爲參考。 專屬過氧化物遞送配方的較理想選擇包括一個生體可黏 的、水不溶性的、吸水膨脹的、交錯連結的多羧酸聚合物配 方’這類配方的一個實例記述在美國專利號碼4_，615,697 __Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 297公嫠） 1337084 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7五、發明説明（） (“697專利”），其內容於此處一倂呈現作爲參考。.一般而 言’於此配方中至少約80%的聚合物的單體物含有至少一個 羧基官能基’交錯連結物須存在的霉能供給充足的生體可黏 性’使藥物遞送系統能在靶標上皮表面繼續黏附.一段充分的 時間，產生預期的劑量。 應用於陰道給藥，本組成能理想地繼續黏附於上皮表面一 段時間，約24至48小時或更長，道樣的結果係臨床上於各 不同時間測量出來的，方法是藉著從陰瑱測試樣本的酸鹼値 降低力來得知聚合物是否持續存在。交錯連結物的量佔聚合 物約0.1至6%重量比時，更好是約1至2%重量比，通常就能 達到上述生體可黏性的水準。呙外，也能用商業用的測量吸 附強度的表面張力劑測量生體可黏性。 改變聚合物內交錯連結物的量，能調整聚合物配方來控制 過氧化物釋出的速率，適當的聚合物內交錯連結物包括二乙 嫌基乙二醇（divinyl glycol)、二乙烧基苯（divinylbenzene)、 氮，氣-二稀丙基丙嫌醯胺（N，N-diallylacrylamide)、3,4-二趙基 -1,5-己二嫌（3,4-dihydroxy-l，5-hexadiene)、2,5-二甲基-1,5-己二烯（2,5-dimethyM，5-hexadiene)、及其他類似劑。 應用於此配方中的理想聚合物是美國藥典收載之親羰聚 含_物，市面上可購得之商品爲Noveon, Inc.，（ Cleveland, Ohio) 生產，商品名爲N0VE0N®-AA1。親羰聚合物是聚丙烯酸 (polyacryUc acid)與二乙嫌基乙二醇（divinyl glycol)交錯 連結而成。 其他可以使用於此類藥物遞送系統配方的有效生體可黏 性聚合物則記述在“ 697專利”中，舉例而言，這些物質包括 聚丙嫌酸（polyacrylic acid)聚合物與3,4-二經基-1,5-己二嫌 (3,4-dihydroxy-l,5-hexadiene)交錯連結者，以及聚丙嫌酸聚 合物與二乙嫌基苯（divinylbenzene)交錯連結者。 ______U._ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1337084 A7 _B7_ 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 這些聚合物通常都不會以其類形式使用’因爲會大大減 低它們的生體可黏性能力’二價鹽類如Μ鹽具有最大生體可 黏性的降低作用，單價鹽類如鈉鹽的生體可黏性降低作用較 不明顯。 此類生體可黏性聚合物之製備，可以採用傳統的自由基聚 合反應（free radical polymerization)技術’使用的起始劑如 過氧化苯醯（benzoyl peroxide)、氧代雙異丁腈 (azobisisobutyronitrile )及其類似物。可使用之生體nJ黏劑 之例示製劑於“ 697專利”中記述。 生體可黏劑之配方可以是凝膠劑、霜劑、錠劑、九劑、膠 囊劑、栓劑、薄膜、或其他任何藥劑學上可接受的形式，能 黏附於黏膜上且不易洗去。本發明的理想配方是凝膠劑形式。 “ 697專利”所稱的添加物，係配方中與交錯連結聚合物 混合者，以達到遞送系統最大預期效益或促使病人感覺舒 適，此類添加物並不侷限於此所舉之例示，包括：潤滑劑、 增塑劑、防腐劑、凝膠形成物、錠劑形成物、九劑形成物、 栓劑形成物、薄膜形成物、霜劑形成物、崩散劑、塗蓋劑、 黏合劑、載色劑、染色劑、矯味劑、濕潤劑、黏滯性控制劑、 酸鹼値調整劑及類似劑。 利用生體可黏性的親羰聚合物，過氧化物可以有利地遞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 送，陰道酸鹼値就能降低一段長時間。親羰聚合物是一個二 乙烯基乙二醇鬆散交錯連結聚合物，也是一個含有多個羧酸 基的弱多酸，羧酸基則是其負電荷的來源，這些酸基讓氫原 子能與細胞表面結合，氫鍵係弱的，但在親羰聚合物中數量 很多，因此有強的黏性。親羰聚合物是水不溶性的聚合物， 並保持黏附於陰道上皮細胞上直到它們週期結束，通常爲3 至5天。因爲親羰聚合物是弱多酸帶有超強的緩衝效能，能 維持陰道酸鹼値於生理範圍內，即低於5，所以有助於保護、 __ii____ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X25>7公釐） 1337084 A7 B7 五、發明説明（） 對抗感染，其效果顯示能持續超過96小時。親羰聚合物的pKa 値爲4.3,如同其他好的緩衝劑，它能調節環境使之接近其pKa 値。 “ 697專利”所稱的聚合物可加以調整來控制過氧化物釋 出的速率，也就是改變交錯連結物的數量。一般來說，配方 中過氧化物來源釋出速率在起初一個小量爆發釋出後，相對 於過氧化物來源呈現數量，就一直約爲零級釋.出。因此，用 業界已知之技術可以很快配方出組合物，其持續時間及釋出 速率可以調整來遞送適當數量的過氧化氫。一個代表性的聚 合物組成可以典型地留在適當位置約48小時。 不侷限於此所舉例之適合用於陰道遞送過氧化物的配 方，其組成包含有親羰聚合物、羯越體（carbomer)、Natrosol® 2 50 HHX、甘油（glycerol )、山梨酸（sorbic acid )、經基苯酸 甲醋（methyl hydroxybenzoate )、及混合有過氧化物來源（最 好是過氧化尿素或過氧化苯醯）之純水。 山梨酸和羥基苯酸甲酯是防腐劑，可以用其它已知的防腐 劑替代，如安息香酸（benzoic acid )、propylparaben、丙酸 (propionic acid ) 0 羰基體是凝膠形成劑，理想的是Carbopol 974P，但可以用 其它的凝膠形成劑替代，並不僅只侷限於Carbopol 934P、 Carbopol 980、甲基纖維素（methyl cellulose)或丙基纖維素 (propyl cellulose ) 0
Natrosol® 250 HHX是黏滞性強化劑，可以用其它已知的 黏滯性強化劑替代，如甲基纖維素或丙基纖維素。Natrosol® 250 HHX 是位於 Delaware 州 Wilmington 市的 Hercules 公司生 產上市之商品。 甘油是濕潤劑，替代的濕潤劑包括：例如，丙撐二醇 (propylene glycol)、二丙擦二醇（dipropylene glycol)。 ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#4. 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1337084 A7 ____B7____ 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同業界所知，本組成可以加以改變而影響某些性質’例 如，生體可黏性聚合物的濃度能經過調整來提供較大或較少 的生體可黏度；黏稠度可以藉由改變酸鹼値或改變聚合物或 凝膠形成劑的濃度來改變；酸鹼値也能改變至適當程度以影 響釋出速率或配方的生體可黏性。所有的成份均爲人熟知並 能輕易從工業界供應商得到。 _ 在一個理想的具體模式例中，本發明包括一個陰道用組 成，其中包含一個親羰聚合物和過氧化尿素的協同作用混合 物，其配方可以釋出過氧化物至少24小時.。 包含於藥劑組成中的過氧化物來源的理想百分比是介於 0.01%至15%之間，但較希望者爲介於0.1%至10%之間，最好 是介於0.25%至7%之間。 通常來說，以劑量規定形式呈現時，陰道用藥劑組成的量 爲介於0.5公克至2.5公克之間，而其過氧化物來源的量約介 於0.01毫克至500毫克之間。不過，比較理想的是在藥劑組 成中的過氧化物來源的量爲介於Q. 1毫克至75毫克之間，更 好的是其量爲1毫克至50毫克。 配方中過氧化物的量·一般介於0.0035毫克至350毫克之 間，理想情況下的配方通常含有0.01毫克至100毫克之間， 而最理想的是含有過氧化物的量介於0.1毫克至75毫克之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明更進一步係有關於一個治療或預防一個個體的陰 道感染的方法，本方法包括由陰道塞入一個具生體可黏性、 延時釋出並維持低濃度過氧化物之配方的協同作用混合物。 本方法可用來維持正常陰道菌叢活動性，例如，如果病人 係懷孕者，並且如果特別有早產懷疑，此處所稱之藥劑組成 的劑量規定形式可以給予病人使用，以治療或預防細菌性陰 道病。如同上述，懷孕時的細菌性陰道病對於胚胎著床的品 質有很強的影響，及其誘發早產的潛在力。本發明對於懷孕 __ 15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 1337084 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（） 婦女或打算懷孕婦女之預防或治療細菌性陰道病很有用，並 且因此減低早產和低出生體重嬰兒的危險。 此處所描述之組成可以使用業界所熟悉的傳統方式給予 病人置入陰道腔中，例如（但非侷限於此）柱塞、灌洗、及 手動方式。一個遞送方法是使用與美國設計專利號碼 D345,2 1 1及D3 75,3 52相同的裝置，這些裝置是橢圓形中空管 狀容器，一端能打開而另一端於密封容器中含有大多數將遞 送的、病人相對容易使用的藥劑組成，本容器也能於$用以 前，將配方及治療藥劑維持在一個密封、消毒的環境中，使 用時，容器會打開，其開口伸入至陰道中，而另一端被擠壓 將容器中的內容物送入陰道中，就像射入型陰道止血條或其 他覆蓋物或避孕裝置。因此一個產品『組』可以含一個單一 劑量或多次劑量。 —個劑量之陰道用藥劑組成的量通常至少約0.5公克，並 且不超過3公克，一個標準的且目前較理想的凝膠劑型之劑 量是介於0.75公克至2公克，最理想的是每一劑型約1至1.5 公克》 有利的是，劑量可以配方調整，所以可以每曰給藥二次或--更多次，或減少給藥頻次至每週一次或更少，理想情況是將 劑量調整至每日給藥一次，最好是每_週兩次或每週一次。 盲施例 以下之實施例係本發明之理想的配方組成，所有的百分比 除非另有註明係以製備配方之重量百分比爲基礎，且全部餹 計爲1 00%重量比。這些實施例中用於所描述之目的的過氧化 物來源是過氧化尿素及過氧化苯醯（benzoyl peroxide )，但如 同先前說明過，能使用各種不同的過氧化物來源。 ___\A____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29·?公釐） -- (請t讀背面之注意事項再填苟本頁) 訂 1337084
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明説明（） 過氧化尿素替換性配方 過氧化尿素 0.10% 0.10% 0.25% 1.00% 0.25% 親羰聚合物 2.00% 2.00% 2.00% 2.00% 1 .00% Carbopol 974P 1 .00% 1 .00% 1.00% 1.00% - Natrosol® 250 HHX - - - - 2.0 0% 甘油 12.90% 1 5.00% 12.90% 12.90% 12.90% 山梨酸 0.08% 0.8 0% 0.08% 0.08% 0,08% 羥基苯酸甲酯 0.1 8% 0.1 8% 0.18% 0.18% 0.1 8% 純水 8 3.7 4% 80.92% 8 3.5 9% 82.84% 8 3.5 9% 總計 100% 100% 100% 100% 100% 過氧化尿素替換性配方 過氧化尿素 0.25% 5.00% 5.00% 10.00% 14.00% 親羰聚合物 1.00% 2.00% 1.00% 2.00% 2.00% Carbopol 974P - 1.00% - 1.00% 1.00% Natrosol® 250 HHX 2.00% - 2.00% - 甘油 14.00% 12.90% 12.90% 12.90% 12.90% 山梨酸 0.08% 0.80% 0.08% 0.08% 0.0 8% 羥基苯酸甲酯 0.1 8% 0.18% 0.1 8% 0.18% 0.18% 純水 82.49% 7 8.84% 78.84% 73.84% 69.84% 總計 100% 100% 100% 100% 10 0% 過氧化苯摩替換性配方 過氧化苯醯 0.20% 0.20% 0.5 0% 0.5 0% 0.5 0% 親羰聚合物 2.00% 2.00% 2.00% 1.00% 1.00% '7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1 —^n n^— J—0 UK ^J9t «^n— · 訂 k. 1337084 B7 五、發明説明（）
Carbopol 974P 1.00% 1.00% 1.00% - - Natrosol® 250 HHX - - - 2.00% 2.00% 甘油 12.90% 15.00% 12.90% 12.90% 14.00% 山梨酸 0.08% 0.80% 0.0 8% 0.08% 0.08% 羥基苯酸甲酯 0.18% 0.18% 0.18% 0.18% 0.18% 純水 83.64% 80.82% 83.34% 8 3.3 4% 82.24% 總計 100% 100% 100% 100% 100% 過氧化苯醯替換性配方 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 過氧化苯醯 1.00% 5.00% 5.00% 10.00% 14.00% 親羰聚合物 2.00% 2.00% 1.00% 2.00% 2.00% Carbopol 974P 1.00% 1.00% 1.00% 1.00% Natrosol® 250 HHX - - 2.00% - 甘油 12.90% 12.90% 12.90% 12.90% 12.90% 山梨酸 0.08% 0.8 0% 0.08% 0.08% 0.08% 羥基苯酸甲酯 0.1 8% 0.18% 0.1 8% 0.1 8% 0.18% 純水 82.84% 78.84% 7 8.8 4% 73.84% 69.84% 總計 1 00% 100% 100% 100% 100% 以上配方能加以調整達到特殊遞送系統使用最大限度，例 如，吾人注意到配方中過氧化苯醯的量爲14%，一般係本藥 劑組成低頻次給藥的劑型方法。如果組成具有高濃度的過氧 化物，則會經過一段較長的時間慢慢釋出過氧化物，將每曰 或每週所需給藥的劑量數減至最低。 本說明文件中所提之任何及全部發表和專利申請均爲本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1337084 A7 B7 五、發明説明（） 發明附屬的業界熟知的技術專業所指明的範圍，此處之全部 發表和專利申請如同每一個別的發表和專利申請的特殊性和 個別性一樣，一倂於此作爲參考。 必須要了解的是，本發明並不侷限於此處所勾畫和描述的 .嚴格架構，因此業界任何人藉由此處揭示的內容或從此處定 型的實驗法，可輕易完成所有好的變更，均視爲附錄申請專 利範圍所定義之本發明的精神及範圍。 --Γ -- (請先閲讀背面之注意事項再填将本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）