TWI311916B - Bioadhesive progressive hydration tablets - Google Patents

Description

1311916 A7 B7 五、發明説明（ 五、發明之詳細說明： 本發明係有關一種具有生體可黏性、生體浸蝕性’用於擴展及 控制活性成伤釋出之組成，更進一步來說，本發明有關一種漸進水 化錠劑，可黏於體腔壁上使活性成份持續釋出，而且不須經過代謝 作用、或因潮濕、酵素或酸鹼值效應之初期分解才產生活性成份。 藥物或其他製藥產品傳統都是以不同劑型經口服、鼻喷液或注 射等方式投與’>對於需要長時間且穩定供應活性成份至血液之病人 而S，廷些給藥方法已經被證明沒有效用。特別困難之處是病人在 睡眠時間所需要之劑量，曾經使用的方式有連續靜脈注射（，，ιν”）、 緩慢溶解藥丸以及栓劑或經皮貼劑。然而，靜脈注射的不方便及不 舒服、口服之活性成份由於消化道分解作用或肝臟一級代謝 (first-pass hepaticmetabolism)而縮短效程，及許多產品無法 舒適地以合適之劑量或控制之濃度經皮投藥，這些都證明前述之方 法無法令人滿意。 經濟部中央標準局負工消赍合作社印^ 以月曰有人嘗4達到業界需求而發展經黏膜投與活性成份之產 品，例如：某些活性成份藉由經過體腔壁例如口腔或陰道，可以很 快地進入血液中，而不會有肝臟-級代謝（如卜_ hepatic 恤™的問題。通常活性成份經過黏膜表面投斑可*生體可 黏性配方一起使用，然而有-個特殊的領域曾有人嘗試但迄今仍失 敗的疋·為達到業界需求而發展_種可用於持續釋出的生體可黏性 鍵劍，同時在活性成份真正釋出前沒有分解的問題。 『持續釋出』（，，SUStainedrel瞻，，）—般指的是—段時間内 單-劑量給藥後連續或—陣_出_種活性成份，使制於病人之 活性成份在病人體内的濃度於一 、 又於&日守間内通常都可以維持在某個固 疋的夏。如同⑽的經驗，為了克服某—段時間内活性成份釋出的 情況，其中用於病人之活性成份在病人體内的濃度（生的 '4規诂（2!〇χ 297公;ζν 本紙張尺度適用中國囤家榡準（CNS ) / 1311916 起濟部中央標準局一®c工消资合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（ [bioavailability])於治療某個案時可能會變動但可預先決定。 已知的持續釋出的生體可黏性鍵劑可分類為兩類：（1)含有水溶 性的碳鏈物（carbomers)的錠劑，及（2)含有水不溶性聚合物 (polymers)的錠劑。此二類錠劑已被證明在許多製劑中無法令人 滿意，例如，許多專業人員曾經嘗試用水溶性碳鏈物如carb_L 934P 或 CARB0P0L™ 974 樹月旨（為 B. F· G〇〇drich，―山— 公司之商品）配方出-種恰當的持續釋出的生體可黏性錢劑’但是 這些鍵劑只能黏附在體腔壁一段短時間，譬如6小時或更短，而且 些鍵劑报容易從體腔内移除，因此口服此種藥劑的病人還會有窒 息的危險。更甚者，這些先前製出的錠劑本質上很快會吸渔受潮， 因此可能提早將活性成份暴露出來以致受潮濕或病人體内環境如不 潔的口腔或陰道腔内細菌酵素的影響而分解。 同樣地，由不溶性聚合物如親梭基聚合物（pGiy⑽。的⑴組 成的紅劑已被證明在許多_围μ并 取 ㈣心應用上亚不適合，舉例來說’雖然親梭基 ♦ 間黏附在體腔壁上，但是這樣的錠劑不能立刻黏附， ί，匕們用在某些治縣_時口腔投與活性成份變得不切實際。更 通常不夠軟無法提供舒適及 可能吸入㈣的安全性。 μ权併避免 再進-步舉例來說，前述的任—難_於 適合，如同先前所提，有許多心m •况都不 (或）有#㈣胸 w子狀况由於各種理由需要能持續及 ==性成份’其中如減輕活性成份之肝臟-級代 :的〜響或因潮濕、酸驗值作用、或酵素作用而使活性 ::兄:T寻Γ適的生體可黏性鍵劑所帶來的舒適及方便。這此醫 子狀況包括，但並不限於舉 二_ 活性成份可能是，但並不限於舉=“要輕種白性;成份的治療’ 蛋白質（protein)、性荇爾拭 r .—蛋白（giycoPr〇tein)、 性何爾象（sex hormone)、抗荷爾蒙 本紙張尺度適用中國國家標举（

經濟部中央橾準局負工消资合作社印5i 1311916 A7 f37 五、發明説明（ (anti -hormone )、硝酸鹽類（ni trate )、乙型擬交感神經劑 (beta-agonist)、乙型抗交感神經劑（beta-antagonist)、鶴片驗 類（opi〇id)、鴉片鹼拮抗劑類（〇pi〇id-antagoni st)、抗抑營劑 (antidepressant) ' 3-氫氧基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酵素抑制 劑（HMG CoA [3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A] inhibitor)、抗組織胺（antihistamine)、腎臟升壓素轉換晦抑制 h'J (AC£ [angiotensin converting enzyme] inhibitor)及（戈） 前列腺素（prostaglandin)。因此迄今醫界會要求病人接受更侵襲. 性且較不合適的給藥技術或方法如同前述。 為了勾勒醫界的需求，以性腺官能不足男性為例男性的性腺 官能不足（hypogonadism)的特徵是内生睪丸脂酮的製造不足或缺 乏，睪丸脂酮異常的低血中濃度會使男性處於p男性停歇』 (Andropause)的危險，其中男性還處於較大的心血管病 (cardiovascular disease)、老人癡呆症（Alzheinier，s dis的託） 及骨質疏鬆症（osteoporosis)的危險中。 睪丸脂酮傳統用於治療男性的官能不足，然而為達最大效果， 治療必須能有完整的生理睪丸脂嗣取代作用，再進一步說，這樣 治療必須能提供整晚持續的睪丸脂酮血中濃度，更理想的是在午夜 能出現高峰漠度。睪丸㈣經皮貼布只能典型地產生低於生理血T 浪度’因此不能完全解除症狀。同樣地，前面提過之口祕劑也3 無法有效或實際地持續提供睪丸脂酮的濃度。 疋 睪丸脂酮這個荷_蒙就像其他許多藥物，包含許多其他蛋 和=蛋白’會發生相當高的一級代謝。按照這個情形，口服或卜道 無絲㈣„長時_持在乾餘態就無法防^ 術之判斷，㈣料能絲地吸㈣目㈣或„成動專^ 本紙張尺度適用中國國家標率（cns )Λ4ίΙ^ ( 210 X 297/,^

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經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 於必須夜間投藥之治療如睪丸脂酮治療將毫不實際。 …活性成份如睪丸脂s同也可能發生未預期之代謝作用，舉例來 ^5α-還原酵素（5a_reduGtase)將睪丸㈣轉化成二氮畢 2ri„dr°test〇sterone;[耐])，該物質可能引起不良 原酵辛/及刖列腺障礙（pr〇state disc)rder)。同樣地，5α—還 原酵素也可Μ其他活性物f像黃體素代謝掉。 睪丸脂綱口服或不經腸道投藥原本都具有快速排出性質，因此 =展各種睪丸脂酮配方來遏止這個問題，這些配方包括經皮製 酉《 3或不含潤滑劑）、皮下植入小旋、注射式生體可分解微小膠 -以及加強荷爾蒙舌下吸收之複合體。在這些劑型中，用於吟 ^丸脂I眺皮系統及其他皮膚貼劑可能是最廣為試驗的了。錢 =當的情形下，它們達到整天都接近荷㈣生理型態之濃度，並且 知供不經腸道治療的另一選擇。 然而’陰囊製劑弓丨起血中二氫睪丸脂，不 30至·可能是因為5α_還原酵素在陰7 膚有很高㈣度。其他皮膚貼劑也依樣產生高血中濃度的H 二“像廷樣血中二氫睪丸脂酮增加的現象也曾被報告過，在特別 、效作用之腸道外'冶療投與睪丸脂賴類㈣咐⑽心心㈤e 及口服睪丸脂職類〜睪丸脂酮十—院酸鹽（㈣㈣礙 undeca隨te)料生過。教科書 Wllliams Textb00k of lnd〇Cnn〇1〇gy，9th ED·，U. S細ders Company，P.853。因此 發明有利地避免活性成份被5α—還原酵素代謝可㈣起之 用。 更進-步依照專業技術之判斷，本發明之持續釋出、生體可 ，錢劑之利益並不限於男性性腺功能低下之治療。舉㈣說，病人 在各種不同情形下長需要持續釋出荷爾蒙之治療，此外其他藥物像 囊 囊 最 皮 丸 黏 人 (請先閱請背面之注意事項再填荈本頁} 訂

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) 八4说估（21〇χ 297公於） 1311916 A7 B7 五 '發明説明（ 類固醇用於治療氣喘，需要在夜晚 度’因此就專業技術來判斷，必^在荖。療所需之高峰濃 體可黏性的持續釋出_來纽前 =就是發展一種生 釋出有效治療數量的活性成份，而後者;；因=’但不僅限於’ 酸驗值效應而代謝或分解’這4b b =濕、酵素作用、 荷爾蒙劑、物類、乙型擬交感神4 性荷爾蒙、 A還原酵素抑·、抗 ' :T基紅醯輔晦 前列腺素。 3臟升壓素轉換晦抑制劑及（或）附圖之簡要說明 ，； 情形㈣$㈣照片’描述本發明之生體可純_漸進水化 想方I圖二是L圖，描述本發明製造生體可純鍵劑之最理 或 抗 搗 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消费合作社印聚 體可：L:;w界需求’因此本發明之目標係提供-種生 以立刻黏附或幾乎立刻黏附於體腔内目標組織區， 療朗都轉_狀態。為符合此觀點，本發明提供 純_能知腔中黏附且釋出活性成份長達十八小時 或以上。與本發明另_相防4 士 劑能在泠，首…才目關之方面，本發明提供-種生體可黏性錠 ▲在陰日道財_且釋姊«份錢七十二小時或以上。 θ之另㈣目標係提供—種生體可黏性纟定劑可以漸進地水 p曰b方式β錠劑内部中心核保持免於潮濕及周圍環境的干擾， 2 口此觀點’本發明提供—種生體可黏性錠劑適合用於黏膜或其 Γ腔以持續釋出活性成份，即使活性成份含有蛋白質或酿蛋白或 mii作用或因酵素、酸驗值、或潮濕引起之作用 感之治療藥物。 訂

.......I - I 本錄尺度適财國5^?7^7^7 > 10X297-：，)·» ) 1311916 A7 B7 五、發明説明（ 本發明之另一個相關目標係提供-種生體可黏性旋劑呈有因錠 劑配方產生之可控制及持續的釋出性質，其中活性成份只 ^時間縣㈣《活性讀乾_能之漸進水化ς 作成生體可用形式。 ^ ^ 及(tut目私係提供一種生體可黏性鍵劑，可作成果凍樣 (或）^來協助保護病人免於心服而窒息，特別是治療時睡 眠之病人。 本發明還有-個目標是提供製造符合前述本發明目標之生體可 黏性錢劑之方法，為符合本發明之觀點，提供一種生體可黏性鍵劑 之製造方法，其中活性成份對早期代謝及（或）分解作，料有抗力， 則於第一階段或第二階段（製造顆粒時）加入。與本發明另一相關 之方面，本發明提供一種生體可黏性錠劑之製造方法’其中活性成 份易於早誠謝及⑷分解，則於第二階段（製造打❹合物時） 顆粒乾燥及過篩後加入。當然還有其他考量或因素會影響何階段加 入特殊活性成份最恰當之選擇。 本發明還有其他目標’係提供使用此處所說之生體可黏性錢劑 之方法。為符合本發明之觀點，提供—種使用方法，投與男性病人 生體可黏性疑劑而持續釋出睪丸脂酮。與本發明另—相關之方面， k供種使用方法，投與女性病人生體可黏性錢劑而持續釋出一種 何爾蒙如睪丸脂酮。 經濟部中央標準局負工消许合作社印製 本杳明之發明者已發現，非常出人意料地，本發明的這此及1 ，目標都可藉由製造及使用含有一種活性成份的錠劑來達到，這g 成份有水溶性聚合物（例如：CARB0P0L™ 974P)及水不溶性親梭A 聚合物（例如：NOVEON® ’ 由 B.F. Goodrich Specialty Polymer^ 〇f Cleveland，OH公司供應）’較理想的是羥基丙基甲基纖維素 (hydroxypropylmethyl cellulose)、乳醣（iactose；)、玉米澱粉 (corn starch)及其他標準錠劑成份如硬脂酸鎂（magnesium stearate)及滑石粉（talc)。 表紙乐尺度適用令國國家標準（CNS ) Λ4%估（2!ΟΧ2π公筇） 1311916 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印3i 五、發明説明（） 本發明之生體可黏性漸進水化键劑可以和任何適當之活性成份 一起使用’也可以用於遞送治療量的活性成份給在一段連續時間需 要控制速率的病人。本發明之錠劑也可以配合錠劑之預定治療用途 來製成任何適當之形狀及任何適當之大小。 本發明之錠劑可以包含任何適當數量之活性成份，本發明之適 當數量之活性成份可從很小的量到大約50%或更多，就一般業界之 認知’、很小的量"表示活性成份的量相對於鍵劑是不成比例的小， 例如：只有幾微克活性成份經由重達一百毫克以上之錠劑遞送。另 一業界會認知的技術是以任何比例出現之任何數量的活性成份都在 本發明之範圍内。 ✓ 本發明之錠劑其平衡包含水溶性聚合物及水不溶性交錯連接之 多梭基聚合物（polycarboxyl icp〇lyjner)，同時本發明典型之.鍵劑 最好有大約1%到75%重量之水溶性聚合物以及大約〇 5%到1〇%重量 之水不溶性交錯連接多梭基聚合物，這樣典型之鍵劑最好包括大約 5%到50%的纖維素，本發明之旋劑最好也含有大約〇.5%到娜重量 之澱粉，這些理想的錠劑也可以有大約1%到5〇%重量之乳醣。 還有，本發明之理想鍵劑也可以包含有大約〇 〇1%到找重量之 石圭石UUica)及（或）最多0.5%重量之滑石粉；及（或）最多2 5% 重量之硬脂酸鎂。 因此業界可以了解鍵劑的成份可以有變化來配合特殊的目的， 例如，本發明之發明者已發現，出人意料地，一個增加（減少）漸 進水化鍵劑水化時間的方法就是減少（增加）乳聽與（或）％㈣ 數量以及增加（減少）水溶性聚合物的數量 ^产 以改變而影響水化時間。 狄剞的么度可 適合用於本發明之活性成份包括 或控制釋出的成份;任何活性成份或住何需要長===續 10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .in, 訂

本紙ί長尺度適用中國國家榡準（CNS )八4巩怙（ 21 〇x 297公Ί 1311916 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消资合作社印裝 五、發明説明（） 酸驗值、或酵素而早期分解的成份；任何需要避免病人一級肝臟代 謝的活性成份。適合用於本發明之活性成份的例子包括，但不局限 於’ U)醣蛋白，如濾泡刺澂素（follicle_stimulatinghormone;FSH)、黃體化激素（iuteinizing hormone ;LH)、人類絨毛 膜性腺激素（human chorionic gonadotropin;HCG)、甲狀腺激素 (thyroid-stimulating hormone;TSH )、及同類物；（2)蛋白質，如 性腺激素釋出荷爾蒙（GnRH)(促進劑及拮抗劑）、催產素（〇xy t〇c丨η) 同貝物、生長抑制素（somat〇statiη )同質物、組織胞漿素原活化 劑（tissue plasminogen activator;TPA)、生長激素釋出荷爾蒙 (growth hormone releasing hormone ;GHRH)、親皮質素釋出荷爾 篆同吳物（corticotropin-releasing hormone analogs;CRH analogs)、及同類物；（3)性荷爾蒙，_如雌二g同（estra(^〇i)、睪丸 月曰酮（testosterone)、黃體素（progesterone) ' 及同類物；（4) 抗柯爾蒙劑’如塔摩西吩（tamoxi f en)、米°非普司通 (mi fepristone )、及同類物；（5)¾肖酸鹽類，如;ε肖化甘油 (nitroglycerin)、類山梨醇酐（isosorbide)、赤蘚醇四硝酸酯 (erythrityl tetranitrate)、季戊四醇四>6肖酸酯 (pentaerythritol tetranitrate)、及同類物；（6)乙型擬交感神 經劑，如特卜他靈（terbutaline)、阿卜特羅（albuterol )、派卜 特羅（pirbuterol )、拍佗特羅（bitoterol )、力托地靈（ritodrine )、 及同類物，（7)乙型抗父感神經劑，如普羅潘諾羅（pr〇pran〇丨〇丨）、 鎂羅諾羅（metoprolol)、那多羅（nad〇l〇l)、天諾羅（aten〇1〇1)、 剔莫羅（timolol )、愛司莫羅（esm〇i〇i )、品多羅（pind〇1〇1 )、阿 賽普托羅（acebutolol)、啦培特羅（iabetalol)、及同類物；（8) 鴉片鹼類’如嗎啡（morphine)、氫化嗎啡（hydromorphone)、氧化 嗎啡（oxymorphone)、可待因（c〇deine)'氫化可待因

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11 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規怙（2!〇x297公疗） 1311916 A7 _____B7____ 五、發明説明（） (hydrocodone)、氧化可待因（0XyC0Cj0ne)、（iever〇phan〇i)、 (levallorphan)' ( b叩renorphine)、吩坦尼（fentanyl)、那卜吩 (nabuphine)、卜佗吩_( butophanol)、潘他若新（pentazocine)、 及同類物，（9)鴻片驗拮抗劑類’如那囉克松（nai〇x〇ne)、那鎮吩 (nalmefene)、及同類物；（1〇)抗抑鬱劑，如二苯環庚丙胺 (ami tr ipty 1 ine)、阿摩沙（amoxapine)、叛。希胺（des ipramine)、 哆塞坪（doxepin)、伊米胺（imipramine)、嗎囉提（mapr〇tilen)、 異二苯環庚丙胺（nortriptyline)、三二苯環庚丙胺 (protripyline)、三伊米胺（trimipramine)、芙塞淨 (fluoxetine)' 嘌若儅（trazodone)、及同類物；（11,)3-氫氧基-3- 曱基戊二醯輔梅A還原酵素抑制劑，如洛華停（1〇vastatin)、湄華 停（mevastatin)、芯華停（simvastatin)' 普華停（pravasta1：in)、 阿佗華停（atorvastatin)、及同類物；（12)抗組織胺，如洛啦搨玎 (loratadine)、縮蘋果酸氣菲安明（chi〇rpheniraminemaleate)、 縮蘋果酸溴菲安明（br⑽pheniramine maleate)、二苯安明 (diphenhydramine )、氨茶鹼二苯安明（dimenhydrinate )、卡賓安 明（carbinoxamine)、普美苯塞井（pr〇me1;hazine)、三阯啦氨 (tripelannamine)、及同類物；（13)腎臟升壓素轉換晦抑制劑，如 開立爾（captopri 1 )' 那立爾（enalapri 1 )、力心立爾（i isin〇pri i )、 及同類物，（14)岫列腺素，如汩娑妥（mis〇pr〇st〇i)、及同類物。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印狀 就一般專業之認知’本發明可以結合相當多種不同的活性成份用於 治療廣泛範圍的情況。 本發明也提供-種藥劑學組成’其包含：一個有效數量之活性 成份，可被5α-還原酵素代謝； -種水不溶性、具吸水膨脹性之交錯連接的親梭基聚合物；及 一種水溶性聚合物。 ____12 本纸法尺錢;f]悄畔鮮（) Λ规:(ft ( 2|Qx7^^· 1311916 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部t央標準局月工消资合作社印3i 在此所έ兄之'、組成"是制 一個哺叙物从私π* 此遞迗所說的活性成份通過 個有礼動物的軸表面送到該動物的血液中。 再來，本發明提供一種遞送會被 fl — -Ί 4b ΜΑ ^ 遇原酵素代謝的活性成份 到一個哺礼動物體内的方法’ 1 性組成通過一個哺乳動物的黏膜==漸進水化之生體可黏 此外，本發㈣f ^ Κ與所說_性成份。 代謝的Λ ’用於遞送-種會被5α_還原酵素 代漆的活性成伤到一個哺乳動物的血液中，其包含： -種水不雜、交錯連接的親梭絲合物=· 一種水溶性聚合物。 表面2 = : = ::制式配方，藉著通過該哺乳動物的黏膜 最理想的是，本發明之組成是 腔、口腔、鼻腔或直腸腔遞送所編^份㈣哺乳動物的陰道 楚。有關上述及其他本發明之觀點，參考附圖及具體描述將會更清 7圖-描述本發明―個理㈣具體呈現， 二在，劑投與之前’所有的活性成份都在乾燥狀態丄二二 驗值、酵素或其他化學物f的不利作用， (生體可用率）。附圖—第一 匕也不適&吸收 間經過仍唯料Λ 幅顯示：殘留的活性成份隨時 、仍維持乾_，此乾燥狀態如同 環境影響，而可持續地及有控制地釋出活性成份， 時間終荦時〜…負 必須防止代謝之藥物、或長 時間=樂時會被酵素、酸難或潮濕導至分解之藥物。 當以口服方式使用時，—個理想 的漸進水化作用可以俘訂Α於^體可黏性鍵劑 因此…二 劑變得果康狀可移動，而且較重， 乂月匕軋官中流動而危及口乎吸。這使得本項具體呈現特別 (諳先閱讀背面之注意事項再填转本頁

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13 1311916 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 五、發明説明（） 適合用於必須在半夜達到尖峰濃度的单 笋_德罢* Η匕WΓΪ1 π， ” ，例如：治療氣喘之荷爾豕類像睪丸月日_或類固醇（steroids 1。/六4办丄 攸艨本發明，若配方作為口 服錠劑，其水化最好能以小時（也就是 _ ( 若配方作為陰道使用，其水化甚至以”马早位a 八4异。一般專辈之扣知，最 初專業之生體可黏性錠劑並不能保護活性 ’、％ .,...± ^ ^ 性成伤免文潮濕、酸鹼值、 或未油毒之口腔、陰道管内細菌製造之酵素的影響。 再者，跟隨本申請之觀念，一般專章 号*之〜' 知’錠劑可以訂定大 小 '形狀及劑量以符合特殊治療需要，舉 Λ ^ 牛例ι5兄.在附圖一所描述 之口腔生體可黏性錠劑為了病人舒適，只製作成9毫米直徑，作卻 能每天遞送7毫克的睪丸賴，達到完全生理濃度。相反地，先前 專業認可之經皮貼劑只能每天遞送5毫克 七凡換勺5舌况，低於生理濃 度。 -個目前較理想的製造生體可黏性鍵劑的方法以圖示方式 圖二呈現，該理想方法包含三個步驟，將描述於下： 1、 第一步驟：製作顆粒。 經基丙基甲基纖維素15刚卜職15_)和玉米激粉及乳醜 混合，如果一種活性成份對潮濃不敏感，則加入該活性成份。上述 之混合物以5的水溶液濕潤後，揉製再做成顆粒。將顆粒置於中以 烘箱中（低於5〇t )烘乾至水分含量2 5%以下。 乾燥的顆料以網目艮1 _微米之不鏽_網震動過筛成細粉， 2、 第二步驟：製作打錠之混合物。 a 、滑石粉、二氧化矽、硬脂酸鎂及活性成份（如果該成份對潮濕 敏感）加在一起，以孔徑5〇〇微米之篩子過篩，然後倒入—個自、 搖落之混合器中。 將第一步驟之顆粒加進來，接著加入親梭基聚合物、碳鏈物 及乳醣，混合直到均勻。 溫 動 (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁)

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14 本紙伕尺度適用中國國家榡準（CiVS ) Λ4現怙（2!〇χ2(；7公冷 【311916 A7 B7 五、 經濟部中央樣準局負工消资合作社印私 發明説明（ 3 、 ί 丁在定。 將打錠之混合物用旋轉式打旋機壓 孔上側為.9奎半夕打紅錢裝置之洞 】為9毫未之千面，下側為弧長9毫米之弧形，兩 邊緣。清除錠劑粉末，然後包裝。 有斜角 作顆二Γ ’ 一種活性成份如果對潮濕不敏感，最好在製 替代性方法是活性成份可在第三步驟也就是等 ^已乾燥及過筛後才加入。另外也如同一般專業熟知的技術，這 第-個方法特別適合對潮濕敏感的活性成份。 影響ΐ::!”較理想的製造過程中’活性成份應避免受到潮濕 :響車又為適且。渔的顆粒是用乳醣、玉米㈣和經基丙基甲基纖維 '、製成，而睪丸脂自同、親梭基聚合物、碳鏈物93仆、滑石粉及硬脂 酸鎂則在最後壓打時加入。 甚者，如同一般專業熟知的技術，依循本申請之指導，構成錠 劑的原料可以改變以使錠劑所需之特質能充分發揮。舉例來說，本 發明已發現逐漸減少乳醣和玉米殿粉的量，並且逐漸增加的量，則 錠劑水化的時間會逐漸增加。依此，適用於特殊治療（例如：特定 的活性成份、特定的劑量、特定的遞送時間）的錠劑也能夠製造。 本發明所稱以上這些及其他的觀念可以由下面所舉的實例更清 楚的呈現。 實例：睪丸脂酮錠劑。 以下為一種配方（配方第八項，批號#00029906 )的實例，設計 用於男性可完全取代生理睪丸脂酮。 15 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4忧怙（210Χ 2^7公片） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1311916 A7 B7 五、發明説明（ 睪丸脂酮 里互_丙基甲 玉米澱粉 乳聽水合物 (二氧化硅）

多梭基物（Noveon ) 麥鏈物974P 經濟部中央標準局貝工消費合作社印51 ，如上之配方在試管中作溶解試驗有持續釋里^ 為試驗對象時，如上之配方也能在12小時 的、。，s以女性 制的釋出睪丸脂酮。 ’更久的時間持續且可控 如上之配方也提供在哺乳動物血 脂酮(間之濃度約為12比i之比例。畢—-二氯畢丸 附表一描述依據本發明設計之九種不同的生體可黏性錢劑之配 方。活性成份-睪丸脂酮-是固定的， _ .^ ^ J兩dU. ◦耄克（24%重量），因 此改k其他非活性成狀tt例的絲就可以加以研究。 然後研究各配方中睪丸脂啊的溶解速率。附表二描述由第一配 方（批號#0069904 )選出之六独劑之睪丸脂_的溶解速率；附表 三描述由第三配方（批號#_99⑷選出之六種㈣之睪丸脂網的 溶解速率；附表四描述由第五配方（批號#〇〇299〇4)選出之六種錠 劑之睪丸脂酮的溶解速率；附表五描述由第六配方（批號#〇〇199〇4) 選出之六種錠劑之睪丸脂酮的溶解速率。 各個溶解速率數據再劃成曲線圖，顯示每小時睪丸脂酮釋出的 百分比。曲線圖一描述第一配方之睪丸脂酮釋出速率（參看附表 (請先閱讀背面之·;±意事項再填寫本頁} :填寫本π 訂 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现格（2!0Χ 297公筇 A7 B7 五、發明説明（ 二）；曲線圖二描述第三配方之睪丸脂酮釋出速率（ 曲線圖三描述第五配方之睪丸脂酮釋出迷率叫 寸表二）’ 四描述第六配方之睪丸脂酮釋出速率（參看附表五）。义四）’曲線圖 如同曲線圖及表所顯示，減少乳醣及玉米殿粉的量，择加石户鍵 物carb· 934P的量，則錢劑水化的時間會逐漸增加。㈣: ( 0069904 )及其他同類物具有高量之碳鏈物934p與低量之乳酷及 玉米澱粉’可能是最適合用於須投藥數日之陰道給藥製劑。在第一 實例中，給與上述之配方人（QG29·)，其乳醣及玉米祕為高量 而碳鏈物934P為低量，此配方可能較宜以口腔给藥之製劑，因為只 需12小時給藥即足夠了。 以上之實例或理論具體至現，就如一般業界之認知，並不是偈 限於此，本發明可應用到各種㈣，其組成包含任何活性成份，以 :任何錠劑原料的組合。更進一步，亦如一般業界之認知，本發明 嘗試涵蓋前面所述之錠劑的製造方法及臨床治療用法。 本發明已如上所描述者，這些專業技術可能以多種形式改變， 但不會脫離本發明之精神及範圍卻是很明顯的。這些改變也包括在 本發明申請專利之範圍内。 經濟部中央標準局员工消费合作社印5i 本紙is尺度適用中國國家標年（) Λ4規Ji/ ( 2丨OX 公冷）

Claims (1)

1. ι···ιι·ι_ι__ -一— py916 ,,； J -V：；' Ί>-1465-/ - i S/N 90106120 修正本 \ 96/11/1 I

   第90106120號申請專利範圍修正本 1、 一種生體可黏性漸近水碰劑，其包含： 一種有效數量之水溶性聚合物或水不溶性親羧基聚合物活性成份，該成份 會被5α-還原酵素代謝； 一種水不溶性、吸水膨脹之交錯連接的多羧基聚合物；及 一種水溶性聚合物； 上述之生體可黏性漸近水化錠劑須配方製成能遞送前述活性成份穿過一個 哺乳動物的黏膜表面到該哺乳動物的血液中。 2、 如申請專利範圍1之生體可黏性漸近水化錠劑，其中活性成份之含量 約或低於50%之重量比。 3、 如申請專利範圍1之生體可黏性漸近水化錠劑，其中活性成份是睪九 脂酮或黃體素。 4、 如申請專利範圍3之生體可黏性漸近水化錠劑，其中組成須配方製成 經由哺乳動物之陰道腔遞送前述活性成份。 5、 如申請專利範圍3之生體可黏性漸近水化錠劑，其中組成須配方製成 經由哺乳動物之口腔遞送前述活性成份。 6、 如申請專利範圍3之生體可黏性漸近水化錠劑，其中活性成份是睪丸 脂酮，並且所稱之睪九脂酮其含量約爲1%至30%之重量比。 7、 如申請專利範圍第1項所稱之生體可黏性漸近水化錠劑’其中所稱之多 羧基聚合物可爲親羧基聚合物- 8、 一種遞送可被5 α -還原酵素代謝之活性成份至哺乳動物的方法，其組成 是經由一種漸進水化之生體可黏性組合穿過哺乳動物的黏膜表面投與所稱 成份； 其中組成係包含： 一種水不溶性、吸水膨脹之交錯連接的多梭基聚合物； 一種水溶性聚合物；及 所稱之活性成份。 Θ、如申請專利範圍8之方法，其中所稱之活性成份是睪九脂酮或黃體素。 1311916 ς P-1465 S/N 90106120 修正本 96/11/1 10、如申請專利範圍9之方法’其中所稱之活性成份是睪九脂酮，而所 稱之方法提供所稱之哺乳動物血中睪九脂酮與5 α -二氫睪九脂酮濃度比値約10 比1或更大。 1 1、一個遞送一種可被5α-還原酵素代謝之活性成份到一個哺乳動物血 液中的組成物，其包含： 一種水不溶性、吸水膨脹之交錯連接的多梭基聚合物;及 一種水溶性聚合物， 其中所稱之組成是配方，可穿過哺乳動物的黏膜表面遞送所稱之活性成份。 12、 如申請專利範圍11之組成物，其中所稱之活性成份是睪九脂酮或 黃體素。 13、 如申請專利範圍12之組成物，其中所稱之活性成份是睾九脂酮’ 並且所稱之睪九脂酮其含量約爲1%至30%之重量比。 14、 如申請專利範圍13之組成物，其中所稱之組成是配方’可提供所 稱之哺乳動物血中睪九脂酮與5 -二氫睪九脂嗣濃度比値約1〇比1或更大。 15、 如申請專利範圍11之組成，其中所稱之組成是配方’可經由哺乳 動物之鼻腔遞送所稱之活性成份。 16、 如申請專利範圍11之組成，其中所稱之組成是配方，可經由哺乳 動物之直腸腔遞送所稱之活性成份。