TWI286141B - Eplerenone crystal form - Google Patents

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發明領域 本發明屬於作為醛固酮受體拮抗劑之活性藥劑領域，特 別係關於趁固酮受體拮抗劑藥物艾普樂酮。特別本發明係 關於艾普樂酮新穎結晶型，此種結晶型之製法，包含此種 〜曰曰型之醫藥組合物，使用此種結晶型治療及/或預防醛 固酮媒介病情及/或病症包括血中醛固酮過高關聯病情及 病症如鬲血壓之方法，以及使用此種結晶型製造藥物之用 法0 發明背景 具有結構式（I)稱做為艾普樂酮之化合物甲基氫9,u_環 乳7 & 氧基孕-4-缔-7,21-二叛酸酿，γ -内酯首度報告 = 等人之美國專利第4,559.，332號，該案揭示一類9，u_ 環氧類固醇化合物及其鹽類。艾普樂酮為醛固酮受體拮抗 ^ ’可以治療有效量投予適用於醛固酮受體拮抗劑的適應 症例如用於治療血中越固酮過高關聯的病理情況如高血 壓’心臟衰竭包括心力不全以及肝硬化。

前文引述之美國專利第4,559,332號併述於此以供參考， -8-

1286141 A7 B7 五、發明説明（2 ) 一般性揭示艾普樂酮之製備及包含艾普樂酮之醫藥組合物 之製備。9,11-環氧類固醇化合物及其鹽類包括艾普樂酮之 其它製法揭示於國際專利公告案第W0 97/21720號及第W0 98/25948號。

Grob等人（1997)，「類固醇系醛固酮拮抗劑：9 α，11-環 氧衍生物之選擇性提高」，Helvetica Chimica Acta. 80, 566-585，揭示醛固酮溶劑合物之X光晶體結構分析，該溶 劑合物係經由從二氯甲烷/乙醚溶劑系統結晶艾普樂酮製 備。

De Gasparo等人（1989)，「抗醛固酮類：性方面副作用的 發生及預防」，類固醇生物化學期刊，32(13)，223-227揭 示於艾普樂酮之單一劑量研究中使用具有20微米粒徑之未 經調配的艾普樂酮。 具有作為醛固酮受體拮抗劑活性之螺内酯式（II) 20-螺嘮 燒類固醇（spiroxane-steroid)於市面上可取得用於治療高血 壓。但螺内酯具有抗雄激素活性結果導致男性女乳症以及 男性陽萎。也具有微弱孕激素活性而可能造成女性月經不 規則。如此迫切希望開發其它活性醛固酮受體拮抗劑例如 艾普樂酮，其不會與其它類固醇受體系統例如葡萄糖皮質 固醇、孕激素及雄激素固醇受體系統交互作用及/或可提 供更寬廣的治療範圍。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（3 )

Agafonov等人（1991)，「螺内酯之多形性變化」，醫藥 乳學期刊，80(2)，181-185，揭示一種螺内酯之乙腈溶劑 合物、乙醇溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、甲醇溶劑合物 以及兩種非溶劑合多形性結晶型。Brittan( 1999)，^ n m 體主多，A，114-116，207，235及 261 頁（Marcel Dekker)同 樣揭示此等螺内酯之固態形式。 艾普樂酮於水性媒體具有極低溶解度且由口服劑型於胃 腸道中釋放出藥物經常為藥物的生物利用率的限制因素， 特別有關投藥後開始治療效果的速度。 發明概述 今曰提供一種新穎艾普樂酮結晶型，具有於一般儲存與 使用溫度的高度物理安定性，以及具有相較於其它艾普樂 酮固態形式的獨特性質。此種結晶型於後文全然特徵化但 為方便稱做為「L型」。 ，本發明於第一特徵方面，提供此種新穎艾普樂酮結晶乙 型本身。區別L型與另一種稱做r H型」之結晶型的性質 -10-

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包括L型呈現單斜晶系，χ光粉末繞射圖案具有崎辛於8 〇 ±0.2度2 0以及熔點於約223 t至約242t之範圍，依其 製法而定，容後詳述。 、 於第二特徵方面，本發明提供一種艾普樂酮藥物包含至 少可偵測量之L型艾普樂酮。 於第三特徵方面，本發明提供一種艾普樂酮其實質上為 純相L型艾普樂酮。「純相」一詞用於此處表示相對於其 它固態艾普樂酮之純度，但非暗示相對於其它化合物的高 度化學純度。 於第四特徵方面，本發明提供艾普樂酮之溶劑合結晶 型，其當脫去溶劑時可獲得L型艾普樂酮。 於第五特徵方面，本發明提供醫藥組合物包含乙型艾普 樂酮，選擇性伴隨有一或多種其它固態形式艾普樂酮，艾 普樂酮之總單位劑量為約1〇至約1〇〇〇毫克，以及進一步 包含一或多種醫藥可接受性賦形劑。 於第六特徵方面，本發明提供L型艾普樂酮之製法以及 包含L型艾普樂酮之組合物之製法。 於第七特徵方面，本發明提供一種預防及/或治療醛固 酮媒介病情或病症之方法，包含對一個體投予治療有效量 之艾普樂酮，其中至少部份存在的艾普樂酮為[型艾普樂 酉同。 其它本發明之特徵方面討論於本案全文說明書。 圖式之簡單說明 圖1顯不Η型艾普樂酮之χ光粉末繞射圖案。 -11-

1286141 A7 厂 —___ B7____ 五、發明説明（ ) 5 圖2顯示l型艾普樂酮之X光粉末繞射圖案。 圖3顯示異丁酮溶劑合物艾普樂酮之X光粉末繞射圖案。 圖4顯示艾普樂酮之正丙醇溶劑合物X光粉末繞射圖案。 圖5顯示艾普樂酮之四氫呋喃溶劑合物X光粉末繞射圖 案。 ® ό顯示艾普樂酮之丙酸乙酯溶劑合物χ光粉末繞射圖 案。 圖7顯示艾普樂酮之乙酸溶劑合物X光粉末繞射圖案。 圖8顯示艾普樂酮之丙酮溶劑合物X光粉末繞射圖案。 圖9顯示艾普樂酮之甲苯溶劑合物X光粉末繞射圖案。 圖1 〇顯示艾普樂酮之異丙醇溶劑合物X光粉末繞射圖 案。 圖1 1顯示艾普樂酮之乙醇溶劑合物X光粉末繞射圖案。 圖12顯示艾普樂酮之乙酸異丁酯溶劑合物X光粉末繞射 圖案。 圖1 3 員示又普樂酮之乙酸正丁 g旨溶劑合物X光粉末繞射 圖案。 圖14顯示艾普樂酮之乙酸甲酯溶劑合物χ光粉末繞射圖 案。 圖1 5顯示由異丁酮直接結晶之未經研磨的L型艾普樂酮 之差異掃描熱量計量（DSC)熱譜圖。 圖16為經由從異丁酮結晶高純度艾普樂酮所得溶劑合物 -12-

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脫去落劑製備之未經研磨的L型艾普樂酮之D S C熱譜圖。 圖1 7為由異丁酮結晶高純度艾普樂酮所得溶劑合物之脫 去溶劑產物經研磨後所得L型艾普樂酮之DSC熱譜圖。 圖1 8為由適當溶劑蒸煮低純度艾普樂酮所得溶劑合物脫 去落劑製備的未經研磨Η型艾普樂酮之D S C熱譜圖。 圖19顯示艾普樂酮之正丙醇溶劑合物之dsc熱譜圖。 圖2 0顯示艾普樂酮之四氫呋喃溶劑合物之〇 s c熱譜圖。 圖21顯示艾普樂酮之丙酸乙酯溶劑合物之dsc熱譜圖。 圖22顯示艾普樂酮之乙酸溶劑合物之DSC熱譜圖。 圖2 3顯示艾普樂酮之氣仿溶劑合物之〇 s c熱譜圖。 圖24顯示艾普樂酮之丙酮溶劑合物之DSC熱譜圖。 圖2 5顯示艾普樂酮之甲苯溶劑合物之d s c熱譜圖。 圖26顯示艾普樂酮之異丙醇溶劑合物之DSC熱譜圖。 圖2 7顯示艾普樂酮之乙醇溶劑合物之D S C熱譜圖。 圖28顯示艾普樂酮之乙酸第三丁酯溶劑合物之DSC熱譜 圖。 圖2 9顯示艾普樂酮之乙酸異丁酯溶劑合物之D S C熱譜 圖。 圖3 0顯示艾普樂酮之乙酸正丁酯溶劑合物之〇 s c熱譜 圖。 圖3 1顯示艾普樂酮之乙酸甲酯溶劑合物之d s C熱譜圖。 圖3 2顯示艾普樂酮之乙酸丙酯溶劑合物之D S C熱譜圖。 圖3 3顯示艾普樂酮之正丁醇溶劑合物之d S c熱譜圖。 -13-本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（7 ) 圖34顯示艾普樂_之正辛醇溶劑合物之DSC熱譜圖 圖35顯示Η型艾普樂酮之紅外光（IR)光譜（DRIFT) 圖36顯示L型艾普樂酮之IR光譜（DRIFT)。 圖37顯示艾普樂_之異丁酮溶劑合物之IR光譖 (DRIFT)。 圖3 8顯示艾普樂酮於氯仿溶液之1 R光譜（D R1F T )。 圖39顯示艾普樂酮之正丙醇溶劑合物之IR光譜。 圖4 0顯示艾普樂酮之四氫吱喃溶劑合物之1 R光譜。 圖4 1顯示艾普樂酮之丙酸乙醋溶劑合物之1 R光譜° 圖4 2顯示艾普樂酮之丙酮溶劑合物之1 R光譜。 圖4 3顯示艾普樂酮之甲苯溶劑合物之1 R光譜。 圖44顯示艾普樂酮之異丙醇溶劑合物之IR光譜。 圖4 5顯示艾普樂酮之乙醇溶劑合物之1 R光譜。 圖4 6顯示艾普樂酮之乙酸異丁酯溶劑合物之1 R光譜。 圖4 7顯示艾普樂酮之乙酸正丁酯溶劑合物之1 R光譜° 圖4 8顯示艾普樂酮之乙酸丙酯溶劑合物之Ϊ R光譜。 圖4 9顯示艾普樂酮之乙酸甲酯溶劑合物之IR光譜。 圖50顯示艾普樂酮之丙二醇溶劑合物之IR光譜。 圖5 1顯示艾普樂酮之乙酸第三丁酯溶劑合物之IR光 譜。 圖52顯示Η型艾普樂酮之13C NMR光譜。 圖53顯示L型艾普樂酮之13C NMR光譜。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（8 ) 圖5 4顯示艾普樂酮之異丁酮溶劑合物之熱重計量分析側 繪。 圖5 5顯示艾普樂酮之正丙醇溶劑合物之熱重計量分析侧 繪。 圖5 6顯示艾普樂酮之四氫呋喃溶劑合物之熱重計量分析 側緣。 圖5 7顯示艾普樂酮之丙酸乙酯溶劑合物之熱重計量分析 側繪。 圖5 8顯示艾普樂酮之乙酸溶劑合物之熱重計量分析側 繪。 圖5 9顯示艾普樂酮之氯仿溶劑合物之熱重計量分析侧 繪。 圖6 0顯示艾普樂酮之丙酮溶劑合物之熱重計量分析側 矣會0 圖6 1顯示艾普樂酮之甲苯溶劑合物之熱重計量分析侧 緣。 圖6 2顯示艾普樂酮之異丙醇溶劑合物之熱重計量分析侧 圖6 3顯示艾普樂酮之乙醇溶劑合物之熱重計量分析侧 圖6 4顯示艾普樂酮之乙酸異丁酯溶劑合物之熱重計量分 析側繪。 圖6 5顯示艾普樂酮之乙酸正丁酯溶劑合物之熱重計量分 析側繪。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1286141 A7 B7 五、發明説明（9 ) 圖6 ό顯示艾普樂姻之乙酸甲酯溶劑合物之熱重計量分析 側繪。 圖6 7顯示艾普樂酮之乙酸正丙酯溶劑合物之熱重計量分 析側繪。 圖6 8顯示艾普樂酮之丙二醇溶劑合物之熱重計量分析側 緣。 圖ό 9顯示艾普樂酮之正丁醇溶劑合物之熱重計量分析側 繪。 圖7 0顯示艾普樂酮之正辛醇溶劑合物之熱重計量分析侧 繪。 圖7 1顯示艾普樂酮之乙酸第三丁酯溶劑合物之熱重計量 分析侧繪。圖7 2為經由將艾普樂酮之異丁酮溶劑合物脫去 溶劑製備的L型艾普樂酮之掃描電子顯微相片。 圖73為經由直接由乙酸乙酯結晶製備之乙型艾普樂酮之 掃描電子顯微相片。 圖74顯示由異丁酮單離之7 -甲基氫4α：，5α; ;9α，η α -二環氧-17 -經-3-氧基-17 α _孕烷-7 α，21-二幾酸 酿’ 7 -内酿（「二環氧化物」）之結晶型之χ光粉末繞射圖 案。 圖75顯示由異丙醇單離之7 -甲基氳環氧-17-喪-3-氧基-17〇:-孕-4-婦-7〇;，21_二羧酸酯，7-内 酯（「1 1，1 2 -環氧化物」）之結晶型之X光粉末繞射圖案。 圖76顯示由正丁醇單離之7 -甲基氫17_羥_3-氧基_17 «-孕-4,9(11)-二缔_7〇:，2 1-二羧酸酯，7-内酯 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 A7 ______B7 五、發明説明（1〇 ) (「9, 11-婦烴」）之結晶型之X光粉末繞射圖案。 圖7 7說明吉伯氏（G丨b b s )自由能及溫度對對映異構相關 多形性化合物間之關係。 圖 78 顯示得自（a) 〇%，（b) 1%，（e) ^。及⑷ 5%二 環氧化物攙雜異丁酮結晶之異丁酮溶劑合物濕餅之χ光粉 末繞射圖案。 圖 79顯示得自（a) 〇%，（b) 1〇/〇，（c) 3〇/〇及（(1) 5%二 環氧化物攙雜異丁酮結晶所得乾燥固體之χ光粉末繞射圖 案。 圖80顯示得自異丁酮結晶化帶有3%纔雜二環氧化物， 於乾燥前（a)未經以及（b )經研磨溶劑合物所得乾燥固體之 X光粉末繞射圖案。 圖 81顯示得自（a) 〇%，（b) 1〇/〇，（c) 5〇/〇 及（d) 1〇% 11，12 ·環氧化物攙雜異丁酮結晶之異丁酮溶劑合物濕餅 之X光粉末繞射圖案。 圖 82顯示得自（a) 0〇/〇，（b) 1%，（c) 5%及（(1) 1〇% 1 1，1 2 -環氧化物攙雜異丁酮結晶之異丁酮溶劑合物乾燥 固體之X光粉末繞射圖案。 圖83顯示基於實例7表7A報告之資料，產品純度、原料 純度、冷卻速率及終點溫度之立方體圖。 圖84顯示使用圖83之立方體圖製備之半標準圖，俾決 疋何種辨識對產物純度具有統計學上顯著的影響。 圖8 5為基於實例7表7 A報告資料之交互作用線圖，顯示 起始物料純度及冷卻速率對產物純度影響的交互作用。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 A7 _— _B7___ 五、發明説明（H ) 圖86顯示基於實例7表7A報告之資料，Η型重量分量、 起始物料純度、冷卻速率及終點溫度之立方體圖。 圖87顯示使用圖86之立方體圖製備之半標準圖，俾決 定何種辨識對Η型重量配比具有統計學上顯著的影響。 圖8 8為基於實例7表7 Α報告資料之交互作用線圖，顯示 起始物料純度及終點溫度對Η型重量配比影響的交互作 圖89顯示非晶型艾普樂酮之X光繞射圖案。 圖90顯示非晶型艾普樂酮之dsc熱譜圖。 圖91顯示對四種艾普樂酮多形性試樣測得之溶解速 率 〇 發明之詳細說明 如同所有醫藥化合物及組合物般，艾普樂酮之化學及物 理丨生負對其商業發展上相當重要。此等性質包括但非限 於·（1)包裝性質例如莫耳容積、密度以及吸濕性，（2)熱 =學性質如熔點、蒸氣壓及溶解度，（3)動態性質如溶解速 率^穩定度（包括於周圍條件特別對水分以及儲存條件的 穩定度），（4)表面性質例如表面積、濕潤性、表面張力及 形狀，（5)機械性質例如硬度、抗拉強度、壓縮性、處理 f生流動性以及攙合性；以及（6)過濾性質。此等性質例如 〜喜包含又普樂酮之醫藥組合物的加工及儲存。需要有一 種固態形式艾普樂酮其就一或多種此等性質比較其益 樂酮固態形式可提供改良。 " 根據本發明提供新穎固態形式艾普樂酮。特別包括多種 -18-

1286141 A7 _B7 五、發明説明（12~) " "" 溶劑合結晶型，至少兩種非溶劑合及非水合結晶型（標示 為Η型及L型），以及非晶型艾普樂酮。本案所述各種固態 形式艾普樂酮比較此處所述以及於參考文獻中揭示的其它 固態形式具有一或多種前述優異化學及/或物理性質。Η型 及L型於此處所請先前參考文獻分別稱做為r ][型」及「π 型」，偶爾分別被稱做為「高熔點多形性化合物」以及 「低熔點多形性化合物」。 本發明係有關L型艾普樂酮。L型比例如Η型艾普樂銅於 低於對映異構變遷溫度之溫度時具有更高的物理安定性 (容後詳述）。需要有固態型艾普樂酮例如L型無需特殊加 工處理或儲存條件’且可避免頻仍補充的需求。例如選擇 固態型艾普樂删其於製造過程（例如於研磨艾普樂酮而獲 得具有較小粒徑和較大表面積時）具有物理安定性，可避 免需要特殊處理條件以及通常因此種特殊處理條件帶來的 成本增高。同理，選擇於寬廣儲存條件（特別慮及艾普樂 酮製品的使用期間可能遭逢的不同儲存條件）具有物理安 定性的艾普樂酮固態型有助於防止艾普樂酮的多型性變化 或其它分解性變化，而可能導致產品的損失或產品效果的 低劣。因此，選用具有較高物理安定性的艾普樂酮固態 型，可提供優於安定性較低的艾普樂酮結晶型之更有意義 的效果。 Η型艾普樂酮也有優於其它固態型的優點。特別，比其 它型如L型艾普樂酮於低於對映異構變遷溫度的溫度時， 提供於水性介質更快速溶解速率（約快3〇%)(容後詳述）。若 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286141 A7 _____ B7 五、發明説明（13 ) 艾普樂酮溶解於胃腸道為艾普樂酮輸送至目標細胞或組織 的速率決定步驟，則更快速溶解通常可獲得改良的生物利 用率。因此Η型比較L型可提供改良的生物利用率側繪。 此外，選擇具有較快速溶解速率之固態形式艾普樂酮同樣 可提供用於以及調配於醫藥組合物時界面活性劑選擇上的 更大彈性，特別相對於其它具有較慢溶解速率形式意圖具 有即刻艾普樂酮釋放速率的形式。 本發明亦係關於艾普樂酮之溶劑合結晶型。此等溶劑合 形式可用作為Η型及L型艾普樂酮製備上之中間物；於本 發明之内容特別令人感興趣者為當脫去溶劑時可獲得L型 艾普樂酮之艾普樂酮溶劑合結晶型。使用溶劑合結晶型作 為中間物之特殊效果為當脫去溶劑時導致晶體的「本質微 粉末」容後於本案詳細討論《此種r本質微粉化」可減少 或免除研磨需求。進一步，當仍然需要額外研磨時，於脫 去溶劑步驟前研磨某些溶劑合物比較於溶劑合結晶型脫去 溶劑後研磨Η型或L型更為容易。 醫藥可接受性艾普樂酮溶劑合結晶型也可直接用於醫藥 組合物。一具體實施例中，可用於直接製備此種組合物之 ▲劑合結晶型不含二氯甲燒，異丙醇或乙酸；另一具體實 施例中，不含二氯甲烷，異丙醇，乙醚，異丁酮或乙醇； 或另一具體實施例中，不含二氯甲烷，異丙醇，乙醚，異 丁酉同’乙醇’乙酸乙酯或丙酮。最佳用於此項用途，艾普 樂酮之溶劑合結晶型實質上排除非屬醫藥可接受性溶劑之 溶劑。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（14 用於醫藥組合物之溶劑合結晶型通常且較勺 — .% 〇醫樂口广 接焚性較高熔點及/或氫鍵結溶劑例如但 ^ 开吸於丁醇。柏 信溶劑合結晶型可集合提供某個範圍之不同的溶解速率 以及若艾普樂酮於胃腸道之溶解速率為輸送艾普樂嗣之， 標細胞或組織的速率控制步驟，則相對於了 〈目 j π 及l型提供 不同的生物利用率範圍。 '、 本發明亦係關於艾普樂酮非晶型。非晶型艾普樂酮可用 作為Η型及L型艾普樂酮製備時的中間物。此外，相俨非 晶型艾普樂酮具有不同溶解速率，若非晶型艾普樂酮^在 於醫藥組合物以及若艾普樂㈣胃腸道的溶解為輸送艾普 樂酮至目標細胞之速率控制步驟，則此種非晶型艾普樂^ 可提供相較於Η型及L·型之不同的生物利用率。 θ术 也令人感興趣者為選自Η型艾普樂酮、L型艾普樂酮、 艾普樂酮溶劑合結晶型及非晶型艾普樂酮組成的^之固 態形式組合。此種組合例如可用於製備具有多種溶解侧繪 之醫藥組合物包括控制釋放組合物。本發明之具體實施^ 中’提供固悲形式的組合包含至少可偵測量之L型艾普樂 酮，剩餘者為一或多種固態形式選自H型艾普樂酮、艾普 樂酮溶劑合結晶型以及非晶型艾普樂酮組成的組群。 依據艾普樂酮之固態形式之預期用途而定，製程考量有 助於選擇特定固態形式或特定固態形式的組合。例如純相 L型通常比純相Η型更容易製備。但H型及L型之混合物通 常比純相L型更容易製備，允許使用相對低化學純度的艾 普樂酮原料。使用溶劑合結晶型替代H型或L型於組合物可

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1286141 A7 _____B7 五、發明説明（15 ) 免除加工步驟亦即脫去溶劑’否則此等方法係藉將溶劑合 結晶型脫去溶劑進行。另外右L型係由適當溶劑直接結晶 化而未介入中間製備以及中間溶劑合結晶型之脫去溶劑， 則可免除脫去溶劑步驟。此種方法細節容後詳述。 定義 「非晶型」 柯應用於又普樂S同表示一種固態，並中艾 普樂酮分子係以脫序排列存在且未形成可區別的晶格或單 位晶胞。當接受X光粉末繞射分析時，非晶型艾普樂酮不 會產生任何特徵性結晶崎峰。 此處述及物質或溶液之沸點，「沸點』一詞表示物質或 溶液於適當製程條件下的沸點。 「結晶型」一詞應用於艾普樂酮表示固態形式，其中艾 普樂酮分子排列而形成可區別的晶格⑴包含可區別的單位 晶胞以及（ii)當接受X光輻射時獲得繞射崎峰。 「結晶化」一詞用於此處表示依據有關艾普樂酮起始物 料製備之適用條件決定為結晶及/或再結晶。 「蒸煮」一詞表示一種方法其中固體艾普樂酮於溶劑或 溶劑混合物之漿液係於適用之製程條件下於溶劑或溶劑混 合物之沸點加熱。 「直接結晶」一詞用於此處表示由適當溶劑直接結晶艾 普樂酮而未形成艾普樂酮之中間物溶劑合結晶固態形式且 將該形式脫去溶劑。 「艾普樂酮藥物」一詞用於此處表示如該名詞使用内文 定性之艾普樂酮本身，可表示未經調配的艾普樂酮或表示 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

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線 1286141 A7 B7 五、發明説明（16 ) 呈醫藥組合物之成分存在的艾普樂酮。 「粒徑」一詞用於此處表示藉業界習知粒徑測量技術測 量之粒徑，此等技術例如雷射光繞射、澱積場流動分餾、 光子校正光譜術或圓盤離心。「D9G粒徑」為90%重量比粒 子小於藉此等習知粒徑測量技術測得之d9()粒徑之粒子大 小。 「DSC」表示差異掃描熱量計量術。 「HPLC」一詞表示高壓液相層析術。 「IR」一詞表示紅外光。 「純度」一詞用於此處除非另行規定否則表示根據習知 HPLC檢定分析之艾普樂酮化學純度。用於此處「低純度 艾普樂酮」通常表示含有有效量Η型晶體生長促進劑及/或 L型晶體生長抑制劑之艾普樂酮。用於此處「高純度艾普 樂酮」通常表示不含或含有少於有效量之Η型晶體生長促 進劑及/或L型晶體生長抑制劑之艾普樂酮。 「相純度」一詞用於此處表示藉此處所述紅外光譜分析 測量就艾普樂酮之特定結晶型或非晶型而言，艾普樂酮之 固態純度。 「XRPD」表示X光粉末繞射。 「rpm」表示每分鐘轉速。 「TGA」表示熱重分析。 「Tm」表示溶點。 結晶型之特徵化 1.分子構型 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1286141

草晶X光分析指示艾普樂酮的分子構型係與H型及L型不 同，特別就於類固醇環之位置的酯基方向性而言。酯基 的方向性可由C8-C7-C23-01扭曲角定義。 於Η型晶格，艾普樂酮分子採用一種構型，其中酯的甲 氧基約略排齊7-位置的C-Η鍵，以及羧基約略位於Β-類固 醇環中心。C8-C7-C23-01扭曲角於此種構型通常約-73 〇 度。於此種方向性中，酯基之羰基氧原子（〇1)緊密接觸 環氧化物環之氧原子（〇4)。01-04距離約2.97埃，恰 低於3 ·0埃的凡得瓦爾接觸距離（假設氧原子之凡得瓦爾半 徑為1.5埃）。 於L型晶格，艾普樂酮分子具有一種構型，其中酯基相 對於Η旋轉約150度，且具有C8-C7_C23-01扭曲角約+ 76.9 度。於此種方向性中，酯之甲氧基方向係朝向A —類固醇環 之4,5-晞節段《此種方向性中，酯基氧原子（〇1 , 〇2)與 9,11-環氧化物環氧原子（04)間距相對於對Η型決定距離加 大。02_04距離約為3.04埃，恰高於凡得瓦爾接觸距離。 01-04距離約3.45埃。 至今為止藉單晶X光繞射分析溶劑合結晶型中，艾普樂 酮分子顯然具有L型構型特徵。 2.Χ光粉末繞射 多種艾普樂酮結晶型使用西門子D5000粉末繞射計或伊 諾（Inel)多用途繞射計分析。對西門子D5000粉末繞射計， 係對2至50的20值測量原始資料，每階為0.020以及每階的 時間為兩秒。至於伊諾多用途繞射計，試樣係置於鋁試樣 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公|)

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線 1286141 A7 B7 五、發明説明（18 ) 架上，同時於全20值收集原始資料經歷30分鐘。 表ΙΑ，1B及1C對下列列舉就2 0值而言之主峰以及強度 等顯著參數：Η型（經由蒸煮低純度艾普樂酮所得乙醇溶劑 合物脫去溶劑製備），L型（經由將高純度艾普樂酮再結晶 所得異丁酮溶劑合物脫去溶劑製備），以及異丁酮溶劑合 物（經由於室溫漿液轉換高純度艾普樂酮於異丁酮製備）結 晶型（X光輻射波長1.54056埃）。 由於Η型及L型製造途徑不完美（亦即溶劑合物之脫去溶 劑）關聯的晶體繞射平面瑕戚結果導致於Η型及l型的繞射 圖案可能於崎峰位置上有微小位移。此外，Η型係經由蒸 煮粗製艾普樂酮而由溶劑合物分離。此種方法結果導致Η 型的低總化學純度（約90%) ^取終預期艾普樂酮之溶劑合 形式由於溶劑分子於晶格的溶劑通遒内部的活動性增高預 期顯示繞射峰位置的若干位移。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（19 ) 表1A : X光繞射資料，Η型 角 2Θ 小間隔 .羧度 Cps 強度 % -6.994 12.628 1188 7.2 8.291 10.655 2137 13.0 10.012 8.827 577 3.5 11.264 7.849 1854 11.3 ,12.040 7.344 7707 46.8 14.115 6.269 3121 19.0 14.438 6.130 15935 96.8 15.524 5.703 637 3.9 16.169 5.477 1349 8.2 16.699 5.305 1663 10.1 16.940 5.230 1692 10.3 17.147 5.167 2139 13.0 17.660 5.018. 6883 41.8 17.910 4.949 16455 100.0 18.379 4.823 3106 18.9 18.658 4.752 1216 7.4 19.799 4.480 1499 9.1 20.235 4.385 383 2.3 21.707, 4.09.1 1267 7.7 21.800 4.073 1260 7.7 21.959 4.044 1279 7.8 22.461 3.955 4264 25.9 ' 23.191 3.832 1026 6.2 23.879 3.723 1000 6.1 24.599 3.616 1688 10.3 25.837 3.445 931 5.7 26.034 3.420 686 4.2 26.868 3.316 ,912 5.5 27.093 3.2S8 1322 8.0 27.782 3.209 1236 7.5 28.340 . • 3.147 1845 . 11.2^ 28.861 3.091 957· J 5.8 29.866 2.9892 745 • 4.5 30.627 2.9166 992 6,0 31.108 2.8726 1205 7.3 33.215 2.6951 1287 7.8 33.718 2.6560 802 4.9 34.434 2.6024 914 5.6 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（20 ) 表IB : X光繞射資料，L型

角 2Θ 問隅· 埃 強度 Cps 強度 % 7.992 11.054 11596 26.6 10.044 8.799 12048 27.6 11.206 7.889 4929 11.3 12.441 7.109 1747 4.0 /12.752 6.936 4340 9.9 13.257 6.673 2444 | 5.6 14.705 6.019 43646^ 100 15.460 5.727 2670 6.1 15.727 5.63CP 7982 18.3 16.016 5.529 3519 8.1 17.671 5.015 8897 20.4 17.900 4.951 2873 6.6 18.352 4.830 612 1.4 18.703 4.740 589 1.6 19.524 4.543 1126 2.6 20.103 4.413 3753 8.6 20.630 4.302 1451 3.3 21.067 4.214 876 2.0 21.675 4.097 2760 6.3 22.232 3.995 1951 4.5 22.652* 3.922 1657 3.8 23.624 3.763 827 1.9 24.279 3.663 1242 2.8 25.021 3.556 5144 11.8 25.485 3.492 1702 3.9 25.707 3.463 2493 5.7 26.251 3.392 1371 3.1 26.850 3.318 1970 .4.5 27319 3.262 1029 2.4 27.931 3.192 .440 1.0 27.969 3.187 .440 1.0 28.937 3.083 1128 2.6 29.703 . • 3.005 1211 2.8 .,30.173 .2.9594 1506 - 3.5 '30.584 2.9206 1602 3.7 30.885 2.8928 1550 3.6 31.217 2.8628 1068 2.4 31.605 2.8285 1038 2.4 32.059 2.7895 1211 2.8 32.640 2.7412 684 1.6 32.747 2.7324 758 1.7 33.460 2.6759 506 1.2 34.194 2.6201 1085 2.5 34.545 2.5943 915 2.1 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（21 ) 表1C : X光繞射資料，異丁酮溶劑合物 角 2Θ d-M隔 埃 強度 Cps 強度 % 7.584 11.648 5629 32.6 7.753 11.393 15929 92.3 10.151 8.707 2877 16.7 11.310 7.817 701 4.1 12.646 6.994 1027 5.9 13.193. 6.705 15188 88.0 13.556 6.526 14225 82.4 14.074 6.287 1966 11.4 14.746 6.002 2759 16.0 15.165 5.837 801 4,6 15.548 5.694 1896 11.0 17.031 5.202 7980 46.2 17.280 5.127 17267 100.0 17.706 5.005 6873 39.8 18.555 4.778 545 3.2 18.871 4.699 1112 6.4 19.766* 4.488 1704 9.9 20.158 4.401 「1396 8.1 20.725 4.282 2644 15.3 21.787 4.076 1127 6.5 22.060 4.026 451 2.6 22.864 3.886 1542 8.9 23.412 3.796 14185 82.2 23.750 3.743 1154 6.7 24.288 3.662 3063 17.7 25.253 3.524 _ 1318 7.6 25.503 3.490 1736 10.1 25.761 3.455 1225 7.1 26.176 .3.402 1346 .-7.8 26.548. 3.355 1 1098;. s / 6.4 27.357 3.257 1944 • 11.3 27.605 3.229 2116 12.3 27.900 3.195 858 5.0 28.378 3.142 583 3.4 28.749 3.103 763 4.4 29.300 3.046 1182 6.8 29.679 3.008 2606 15.1 30.402 2.9377 2184 12.6 30.739 2.9063 648 3.8

裝 訂

線 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286141 A7 ______B7___ 五、發明説明（22 ) Η型、L型及異丁酮溶劑合物結晶性艾普樂酮之X光繞射 圖案之圖例分別顯示於圖1、2及3。圖Η顯示於7.0 ±0.2， 8·3±〇·2及12_0 士 〇·2度20之甄別崎峰。L型顯示於8.0土 〇·2，12·4±0·2，12·8±0·2 及 13·3±0·2 度 20 之甄別崎峰。異 丁酮溶劑合物結晶型顯示於7.6士 〇.2，7.8 ±0.2及13.6 ±0.2 度2 0之甄別崎峰。 X光繞射圖案例如對下列艾普樂酮溶劑合結晶型分別顯 示於圖4至14 :正丙醇溶劑合物，四氫呋喃溶劑合物，丙 酸乙酯溶劑合物，乙酸溶劑合物，丙酮溶劑合物，甲苯溶 劑合物，異丙醇溶劑合物，乙醇溶劑合物，乙酸異丁酯溶 劑合物’乙酸正丁酯溶劑合物及乙酸甲酯溶劑合物。 L溶點/分解點 非溶劑合艾普樂酮結晶型之熔點及/或分解點係使用德州 儀器公司2920差異掃描熱量計測定。各試樣數量1-2毫克 置於密封或未經密封的鋁盤，加熱提供溫度升高速率約每 分鐘l〇°C。熔點/分解點係由溶解/分解吸熱之外推起點至 最高溫定義。 Η型及L型艾普樂酮之熔化係有關化學分解以及捕捉的溶 劑由晶格喪失。熔點/分解點也於分析前受固體處理影 響。例如，Dm粒徑約180-450微米之未經研磨的L型係由適 當溶劑直接結晶製備或由高純度艾普樂酮於適當溶劑或溶 劑混合物結晶化所得溶劑合物脫去溶劑製備，未經研磨L 型通常具有熔點/分解點於約237°C至約242°C之範圍。具有 Dm粒徑約80至約1〇〇微米之經研磨l型係經由結晶化得自 29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（23 ) 南純度艾普樂嗣於適當溶劑或溶劑混合物之溶液的溶劑合 物’將溶劑合物脫去溶劑以及研磨所得L型而製備，通常 具有較低且較寬的熔點/分解點範圍約223°C至約234°C ^ Dm粒徑約180-450微米之未經研磨的Η型係經由將低純度 艾普樂酮蒸煮所得溶劑合物脫去溶劑製備，通常具有於 247 C至約251 °C之較高溶點/分解點範圍。（a)由異丁酮直 接結晶化之未經研磨的L型，（b)將高純度艾普樂酮由異丁 酮結晶化所得溶劑合物脫去溶劑製備的未經研磨的L型， (c)經由將高純度艾普樂酮由異丁酮結晶化所得溶劑合物之 脫去溶劑的溶劑合物研磨製備的L型，以及（句經由將低純 度艾普樂酮由異丁酮蒸煮所得溶劑合物脫去溶劑製備的未 經研磨的Η型之D S C熱譜圖例如分別顯示於圖15、16、17及 18 ° 艾普樂酮溶劑合形式之DSC熱譜圖係使用伯金愛瑪 (Perkin Elmer)皮瑞斯（Pyris)丨差異掃描熱量計測定。各試 樣1-2毫克量至於未經密封的鋁盤及加熱提供每分鐘約ι〇 °C之溫度升高速率。於較低溫發生的一或多次吸熱事件係 有關當溶劑由溶劑合物晶格喪失時發生的烚變化。最高溫 吸熱係有關L型或Η型艾普樂酮之熔化/分解。DSC熱譜圖 對下列艾普樂酮溶劑合結晶型分別顯示於圖19至34 ••正丙 醇溶劑合物，四氫吱喃溶劑合物，丙酸乙酯溶劑合物，乙 酸溶劑合物，氯仿溶劑合物，丙酮溶劑合物，甲苯溶劑合 物，異丙醇溶劑合物，乙醇溶劑合物，乙酸第三丁酯溶劑 合物，乙酸異丁酯溶劑合物，乙酸丁酯溶劑合物，乙酸甲 -30-

1286141 A7 B7 五、發明説明（24 ) 酯溶劑合物，乙酸丙酯溶劑合物，正丁醇溶劑合物以及正 辛醇溶劑合物。 4.紅外光吸收光譜術 非溶劑合艾普樂酮Η型及L型之紅外光吸收光譜係使用尼 克莱（Nicolet) DRIFT(漫射反射比紅外光富立葉轉換）美格 納（Magna)系統550分光光度計獲得。使用光譜技術收集器 系統以及微量試樣杯。試樣（5%)係於溴化鉀分析且由400 至4000厘米〃掃描。艾普樂酮於婦氯仿溶液（3%)或於溶劑 合結晶型之紅外光吸收光譜係使用百歐菜（Biorad) FTS-45 分光光度計獲得。氯仿溶液試樣使用光徑長0.2毫米之溶 液光管附有氯化鈉鹽板進行分析。溶劑合物FTIR光譜係使 用IBM微量MIR(多重内部反射比）附件收集。試樣由400至 4000厘米」掃描。（a)H型，（b)L型，（c)異丁酮溶劑合物以 及（d)艾普樂酮於氯仿溶液之紅外光吸收光譜範例分別顯示 於圖 35、36、37及38 〇 表2揭示Η型、L型及異丁酮溶劑合物結晶性艾普樂酮之 範例吸收帶。艾普樂酮於氯仿溶液之範例吸收帶也揭示供 比較。例如於光譜的羰基區觀察Η型與L型或與異丁酮溶劑 合物間的差異。Η型具有酯羰基伸展約1739厘米“，而L型 及異丁酮溶劑合物具有對應伸展分別於約1724及1722厘米“。 酯羰基伸展於艾普樂酮於氯仿溶液出現於約1727厘米」。Η 型與L型間之酯羰基伸展頻率變化反映出兩種結晶型間酯 基方向性的變化。此外，Α-類固醇環之共軛酮之酯伸展由 Η型或異丁酮溶劑合物之約1664-1667厘米」位移至L型之約 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（25 ) 1655厘米4於氯仿溶液對應之羰基伸展出現約1665厘米」。 Η型與L型間差異出現於C-H彎曲區。Η型具有吸收於約 1399厘米4，該吸收未見於L型、異丁酮溶劑合物或艾普樂 酮於氯仿溶液。1399厘米4伸展出現於毗鄰羰基的C2以及 C21亞甲基的CH2剪刀區。 表2 :艾普樂酮各種形式之IR吸收帶（厘米’ 吸收區 Η型 L型 異丁酮溶劑合 物 氯仿溶液 vC=0(内酯） 1773 1775 1767 1768 vC=0(酯） 1739 1724 1722 1727 vC=0(3-酮基） 1664 1655 1667 1665 vC=0(3,4-婦煙） 1619 1619 1622 1623 5asCH3, 5CH2, 5CH2(羰基之α位 置） 1460, 1444, 1426 1467, 1438， 1422 ， 1399 1467, 1438， 1422 1464, 1438， 1422 δ SCU3 1380 1381 〜1380 1378 下列艾普樂酮溶劑合結晶型之紅外吸收光譜例如顯示於 圖3 9至5 1 :正丙醇溶劑合物，四氫嗅喃溶劑合物，丙酸乙 酯溶劑合物，丙酮溶劑合物，甲苯溶劑合物，異丙醇溶劑 合物，乙醇溶劑合物，乙酸異丁酯溶劑合物，乙酸丁酯溶 劑合物，乙酸丙酯溶劑合物，乙酸甲酯溶劑合物，丙二醇 溶劑合物以及乙酸第三丁酯溶劑合物。 5.核磁共振（NMR)光譜術 13C NMR光譜係於31.94百萬赫場獲得。Η型及L型艾普樂 酮之13C NMR光譜分別顯示於圖52及53。分析Η型艾普樂酮 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（26 ) 獲得圖52反應的資料並非純相而包括小量L型艾普樂酮。Η 型係藉於約64.8 ppm，24.7 ppm以及19.2 ppm之碳共振最清 晰區別。L型係藉於約67.1 ppm以及16.0 ppm之碳共振最明 顯區別。 6. 熱重計量術 熱重分析係使用德州儀器公司TGA 2950熱重分析儀進 行。試樣於氮清掃之下置於未經密封的鋁盤。開始溫度為 25°C，溫度係以每分鐘約10°C之速率升高。 對下列艾普樂酮溶劑合結晶型之熱重分析侧繪分別顯示 於圖54至71 :異丁酮溶劑合物，正丙醇溶劑合物，四氫呋 喃溶劑合物，丙酸乙酯溶劑合物，乙酸溶劑合物，氯仿溶 劑合物，丙酮溶劑合物，甲苯溶劑合物，異丙醇溶劑合 物，乙醇溶劑合物，乙酸異丁酯溶劑合物，乙酸正丁酯溶 劑合物，乙酸甲酯溶劑合物，乙酸丙酯溶劑合物，丙二醇 溶劑合物，正丁醇溶劑合物，正辛醇溶劑合物以及乙酸第 三丁 @旨溶劑合物。 7. 顯微術 使用林堪（Linkam) THMS 600熱平台附有蔡司通用偏光顯 微鏡對艾普樂酮之異丁酮溶劑合物之單晶進行熱平台顯微 術。於偏光下於室溫，溶劑合物晶體為雙折射及半透明， 指示晶格為高度排序。隨著溫度的升高至約60°C，順著晶 體長度方向開始出現明顯缺陷。經由將異丁酮溶劑合物脫 去溶劑所得L型艾普樂酮之掃描電子顯微相片示於圖72， 顯示表面瑕疵、孔隙裂痕以及晶格内部斷裂。由乙酸乙酯 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1286141 A7 B7 五、發明説明（27 ) 直接結晶所得L型艾普樂酮之掃描電子顯微相片顯示於圖 73，不具有類似的表面瑕疵、孔隙·、裂痕及斷裂於晶格。 8.單位晶胞參數 下表3A、3B及3C摘述對Η型、L型以及若干艾普樂酮溶 劑合結晶型測定的單位晶胞參數。 表3Α:艾普樂酮晶體型之單位晶胞參數 參數 H型 L型 異丁酮溶劑合物 晶系 斜方 單斜 斜方 空間組 ?2l2l2l Ρ2ι Ρ2ι2!2! a 21.22 埃 8·78 埃 23.53 埃 b 15.40 埃 11.14 埃 8.16 埃 c 6·34 埃 11.06 埃 13.08 埃 a 90度 90度 90度 β 90度 93.52 度 90度 r 90度 90度 90度 z 4 2 4 容積(埃） 2071.3 1081.8 2511.4 P 1.329克/立方厘米 1.275克/立方厘米 1.287克/立方厘米 R 0.0667 0.062 0.088 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（28 ) 轰3B :艾普樂酮晶體型之單位晶胞參數 參數 丙酮溶劑合物 甲苯溶劑合物 乙酸丁酯溶劑合物1 晶系 _ 斜方 斜方 斜方 空間組 ?2]2l2l Ρ2ι2,2! Ρ2ι2ι2ι____ a 23.31 埃 23.64 埃 23.07 埃 b 13.13埃 13.46 埃 13.10埃 c 8·28 埃 8.16 埃 8.24 埃 a 90度 90度 90度 β 90度 90度 90度 r 90度 90度 90度 z 4 4 容積(埃）_ 2533.7 2596.6 2490.0 P 1.239克/立方厘米 1.296克/立方厘米 1.334克/立方厘米 R 0.058 0.089 0.093 1乙酸丁酯溶劑合物分子由於溶劑分子於通遒内的脫序故 無法完全精製。 表3C:艾普樂酮$體型之單位晶 參數 乙酸異丁酯溶劑合物1 異丙醇溶劑合物1 乙醇溶劑合物1 晶系 斜方 單斜 斜方 空間組 P2i2!2! ?2]2121 Ρ2ι2]2ι a 23.19 埃 23.15埃 23.51 埃 b 12.95 埃 12.73 埃 13.11埃 c 8·25 埃 8.25 埃 8.27 埃 a 90度 90度 90度 β 90度 90度 90度 r 90度 90度 90度 z 4 4 4 容積(埃） 2476.4 2433.2 2548.6 0 1.337克/立方厘米 1.296克/立方厘米 1.234克/立方厘來 R 0.098 0.152 0.067 1溶劑合物分子由於溶劑分子於通道内的脫序故無法完全

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精製。 -35- t紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（29 ) 有關選定的艾普樂酮溶劑合結晶型之額外資訊報告於下 表4。上表3A對異丁酮溶劑合物報告的單位晶胞資料也表 示對多種額外艾普樂酮結晶溶劑合物之單位晶胞參數。大 半試驗艾普樂酮結晶溶劑合物實質上彼此結構相同。雖然 由於結合的溶劑分子大小，由一種溶劑合結晶型至次一溶 劑合結晶型的X光粉末繞射崎峰可能有小量位移，但整體 繞射圖案大致相同，以及單位晶胞參數及分子位置對所有 接受試驗的溶劑合物而言實質上相同。 表4 :有關艾普樂酮.溶劑合物之額外資訊 溶劑 化學計算學溶劑： 艾普樂酮 與異丁酮溶劑合物 之構造相同？ 脫去溶劑溫度Yc) 異丁酮 1 1 89 乙酸 1 2 是 203 丙酮 1 1 是 117 乙酸甲酯 1 1 是 103 乙酸丙酯 1 1 是 130 乙酸丁酯 1 2 是 108 乙酸異丁酯 1 2 是 112 乙酸第三丁酯 --- 是 109 氯仿 — 是 125 乙醇 1 1 是 166 正丙醇 1 1 是 129 異丙醇 1 1 是 121 正丁醇 1 1 是 103 正辛醇 — 是 116 丙酸乙酸 1:1 是 122 丙二醇 — 是 188 四氫呋喃 1:1 是 136 甲苯 1:1 是 83 -36-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286141 五、發明説明 定義為於氮清掃下以每分鐘…加熱速率藉熱重分析測 疋之由最終溶劑重量喪失步驟之外推脫去溶劑溫度。但脫 去溶劑溫度受溶劑合製法的影響。不同的方法可產生不同 數目的凝核位置，該凝核位置可於較低溫於溶劑合物引發 脫去溶劑。 溶劑合物之單位晶胞係由4個艾普樂酮分子組成。單位 w胞之艾普樂嗣分子及溶劑分子之化學計算學也對多種溶 劑合物報告於上表4。Η型之單位晶胞係由4種艾普樂酮分 子組成。L型單位晶胞係由兩個艾普樂酮分子組成。當艾 普樂酮分子進行平移以及旋轉而填補由溶劑分子留下的空 間時，溶劑合物單位晶胞於脫去溶劑期間轉換成為Η型及/ 或L型。表4也報告多種不同溶劑合物之脫去溶劑溫度。 9.雜皙之晶體性皙 又普樂S同之選足雜質可能於溶劑合物之脫去溶劑期間謗 發Η型的形成。特別評估以下兩種雜質分子的影響·· 7-甲 基氳 4α，5ύ： ; 9α，11α-二環氧-17-幾 _3_ 氧基-17α-孕姨 α，21-二羧酸酯τ -内酯（ΐπ)(「二環氧化物」）以及甲基氫 11 α，12 α -環氧-17-羥-3-氧基-17 α _孕-4-晞-7 α ,21-二羧酸 酯，r-内酯（IV) (「11，12-環氧化物」）。 •37· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝 訂

線 1286141 A7 B7

1286141 A7 B7 五、發明説明（32 )

〇 (V) 單晶型係對各雜質化合物單離。二環氧化物、11，12-環 氧化物以及9,11-婦烴單離之晶體型之代表性X光粉末繞射 圖案分別示於圖74、75及76。各雜質分子之X光粉末繞射 圖案類似Η型之X光粉末繞射圖案，提示Η型及三種雜質化 合物具有類似的單晶結構。 各雜質化合物單晶也經單離及接受X光結構測定證實三 種化合物具有類似Η型之單晶結構。二環氧化物之單晶係 單離自異丁酮。11，12-環氧化物之單晶係單離自異丙醇。 9,11-婦烴之單晶係單離自正丁醇。對各雜質化合物結晶型 測定之晶體結構資料示於表5。所得晶體系統以及晶胞參 數對Η型、二環氧化物，11，12-環氧化物以及9,11-婦烴結 晶型實質上相同。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（33 ) 表5 :雜質晶體之單位晶格參數與Η型艾普樂酮之比較 參數 H型 二環氧化物 11，12-環氧化物 9,11-婦烴 晶系 斜方 斜方 斜方 斜方 空間組 Ρ2ι2ι2ι Ρ2ι2ι2ι P2!2i2i Ρ2ι2ι2ι a 21.22 埃 21.328 埃 20.90埃 20.90埃 b 15.40 埃 16.16 埃 15.55 埃 15.74 埃 c 6.34 埃 6.15 埃 6.38 埃 6.29 埃 a 90度 90度 90度 90度 β 90度 90度 90度 90度 r 90度 90度 90度 90度 z 4 4 4 4 容積(埃） 2071.3 2119.0 2073.2 2069.3 P 1.329克/立方厘米 1.349克/立方厘米 1.328克/立方厘米 1.279克/立方厘米 R 0.0667 0.0762 0.0865 0.0764 表5報告的4種化合物結晶成為相同空間組且具有類似的 晶胞參數（亦即為相等結構）。假設二環氧化物，11，12-環 氧化物以及9,11-烯烴具有Η型構型。各雜質化合物相對容 易單離Η型封裝（直接由溶液），指示Η型為此系列結構類似 化合物的穩定封裝模式。預期任一種結晶結構實質上與Η 型相同的化合物皆可用作為由溶液中結晶化Η型艾普樂酮 時的攙雜劑。 如此於特定具體實施例中，提供一種由艾普樂酮於溶劑 或溶劑混合物之溶液促進Η型艾普樂酮結晶化之方法，該 方法包含於結晶化之前使用有效量晶相學實質上與Η型艾 普樂酮相等結構的化合物攙雜溶液。須了解此處「攙雜」 一詞可為主動亦即蓄意添加攙雜化合物至溶液，或為被動 亦即由於溶液中存在有攙雜化合物作為雜質所致。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（34 ) 根據此一具體實施例之較佳攙雜化合物分別為二環氧化 物、11，12-環氧化物及9,11-烯烴亦即化合物（III)、（IV)及 (V)。 艾普樂酮之製備 用於製備本發明之新穎結晶型之艾普樂酮原料可藉已知 方法製備，包括於前述國際專利公告案第W0 97/21720以 及WO 98/25948號所述方法，特別此等公告案之反應圖1。 結晶型之製備 1.溶劑合結晶型之製備 艾普樂酮溶劑合結晶型可由適當溶劑或適當溶劑混合物 結晶化艾普樂酮製備。適當溶劑或適當溶劑混合物通常包 含有機溶劑或有機溶劑混合物其於升高溫度可連同任一種 雜質溶解艾普樂酮，但冷卻時較佳結晶化溶劑合物。艾普 樂酮於此等溶劑或溶劑混合物之溶解度通常於室溫為約5 至約200毫克/毫升。溶劑或溶劑混合物較佳係選自先前用 於艾普樂酮原料製法之該等溶劑，特別若含於包含艾普樂 酮之最終醫藥組合物時為醫藥可接受性之該等溶劑。例如 包含二氯甲烷之溶劑系統獲得含二氯甲烷之溶劑合物通常 無法接受。 使用的溶劑較佳為醫藥可接受性溶劑特別2類或3類溶 劑，如定義於「雜質：殘餘溶劑指南」，國際人用藥物註 冊登記技術要求協調會議（推薦採用ICH操控委員會於1997 年7月17日於ICH方法第4步驟採用者）。又更佳，溶劑或溶 劑混合物係選自異丁酮、1 -丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286141

乙酸丁酿、氣仿、乙醇、 ^ 吳丁 _、乙酸異丁酯、乙酸甲 酯、丙il乙酯、正丁醇、 ^ 钟一 ^ 吁 正辛_、異丙醇、乙酸丙酯、丙 •罘丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲醇以及乙酸第三丁 酯組成的組群。又承佔，a 又1 >谷劑係選自異丁酮及乙醇組成的 組群。 此種：法之另一具體實施例中，溶劑或溶劑混合物係選 ^丙醇2戊酮、乙酸、丙嗣、乙酸丁醋、氯仿、異丁 醇乙酞異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛 醇、乙酸丙酿、丙二醇、第三丁醇、四氫吱喃、甲苯、甲 醇以及乙酸第三丁酯組成的組群。 此種方法之另一具體實施例中，溶劑或溶劑混合物係選 自1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、異丁 醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛 醇、正丙醇、乙酸丙酯、丙二醇、第三丁醇、四氫呋喃、 甲苯、甲醇以及乙酸第三丁酯組成的組群。 為了製備艾普樂酮之溶劑合結晶型，定量艾普樂酮原料 溶解於定容溶劑且冷卻至晶體形成為止。艾普樂酮添加至 溶劑之溶劑溫度通常係基於溶劑或溶劑混合物之溶解度曲 線選擇。例如對大半此處所述溶劑而言，此種溶劑溫度典 型至少為約2 5 C ’較佳由約3 0 C至溶劑ί弗點，以及更佳由 約低於溶劑沸點於251至溶劑沸點之溫度。 另外，熱溶劑可添加至艾普樂酮及混合物冷卻至晶體形 成為止。添加至艾普樂酮之溶劑溫度通常係基於溶劑或溶 劑混合物之溶解度曲線選擇。對於大半此處所述溶劑例如 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 A7 ___ B7_ __ 五、發明説明（36 ) 溶劑溫度典型至少為約251，較佳由約50°C至約溶劑沸點 之溫度以及更佳由約低於溶劑沸點於15°C至溶劑沸點之溫 度。 同樣艾普樂酮原料混合指定容積溶劑之量係依據溶劑或 溶劑混合物之溶解度曲線決定。典型艾普樂酮添加至溶劑 用量不會完全於室溫溶解於該容積溶劑。例如用於大半此 處所述溶劑，混合指定容積溶劑之艾普樂酮原料用量通常 至少為該容積溶劑於室溫將溶解的艾普樂酮數量至少約 1.5至約4.0倍，較佳約2.0至約3.5倍及更佳約2·5倍。 於艾普樂_原料完全溶解於溶劑後，溶液典型緩慢冷卻 而結晶出艾普樂酮溶劑合結晶型。對於大半此處所述溶 劑，例如各液係以比2 0 °C /分鐘更慢的速率冷卻，較佳於 約1(TC/分鐘或更慢，更佳於約5它/分鐘或更慢及又更佳於 約1°C/分鐘或更慢的速率。 溶劑合結晶型收穫的終點溫度係依據溶劑或溶劑混合物 之溶解度曲線決定。例如用於大半此處所述溶劑，終點溫 度典型係低於約25 °C，較佳低於約5 °C及更佳低於約_5 C。降低終點溫度通常係有利於溶劑合結晶型的形成。 另外，可採用其它技術來製備溶劑合物。此等技術例如 包括但非限於：⑴溶解艾普樂酮原料於一種溶劑以及添加 助溶劑而輔助溶劑合結晶型的結晶化，（⑴溶劑合物^々 相擴散生長，（iii)藉蒸發例如旋轉蒸發分離溶劑合物，= 及（iv)漿液轉化反應。 如前述製備之溶劑合結晶狀晶體可利用任一種適當習 -43-

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知手段例如過滤或離心而由溶劑分離。結晶化期間 統的攪動增加通常獲得較小的晶體粒子大小。 L由溶劑合物製備 L型又普樂酮可藉脫去溶劑而由溶劑合結晶型直接製 備。脫去溶劑可藉任一種脫去溶劑手段達成，例如但非限 於加熱溶劑合物，降低溶劑合物周圍壓力，或其組合。若 溶劑合物例如於烘箱被加熱去除溶劑，則此過程溶=合= <溫度典型不超過Η型及L型之對映異構變遷溫度。此種溫 度不超過約150bC。 槪 脫去落劑壓力及時間並無狹窄特殊限制。脫去溶劑壓力 通常為約1大氣壓或以下 隨著脫去溶劑壓力的降低，可 進行脫去溶劑之溫度及/或脫去溶劑時間同樣也減低及縮 短。特別對具有較高脫去溶劑溫度之溶劑合物而言，於真 空脫水可使用較低脫水溫度。脫去溶劑時間僅需足誇允許 脫去溶劑達成完成，如此形成L型即可。 為了確保製備的產物實質上包含全部L型，艾普樂酮原 料典型為高純度艾普樂酮，較佳為實質純質艾普樂酮。用 以製備L型艾普樂酮之艾普樂酮原料通常至少為9〇%純 度，較佳至少95%純度及更佳至少99%純度。如本案它處 詳細討論，某些於艾普樂酮原料的雜質可能對製程產率以 及由製程所得產物之L型含量造成不良影響。 藉此方式由高純度艾普樂酮原料製備的結晶艾普樂酮產 物通常包含至少10% L型，較佳至少50% L型，更佳至少 75% L型，又更佳至少90% L型，又更佳至少95% L型，以 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141

及又更佳實質上為純相L型。 h由溶劑合物掣備 包含Η型之產物實質上可如前文對製備L型所述之相同方 式製備，製法係經由⑴使用低純度艾普樂酮原料替代高純 度艾普樂酮原料，（ii)使用純相Η型晶體播種溶劑系統或 (iii)⑴與（Π)的組合。 j二1.使用雜質作為晶體生長促進劑及抑制劍 選用的雜質於艾普樂酮起始物料的存在及數量（而非全部 雜質於艾普樂酮原料總量）影響溶劑合物脫去溶劑期間形 成Η型晶體的可能。選用的雜質通常為玨型生長促進劑或L 型生長抑制劑。此等雜質可含於艾普樂酮起始物料，於艾 普樂酮添加前含於溶劑或溶劑混合物，及/或於艾普樂酮 起始物料添加後添加至溶劑或溶劑混合物^ B〇nafede等人 (1995)，「於分子晶體基材上藉壁架指導磊晶生長之有機 多形性化合物之選擇性凝核及生長」，美國化學, 117 (30)，併述於此以供參考，討論於多形性化合物系統 之生長促進劑及生長抑制劑。對本發明而言，適當雜質通 常包含實質上同Η型艾普樂酮單晶結構之單晶結構的化合 物。雜質較佳為具有實質上與Η型艾普樂酮之X光粉末繞 射圖案完全相同的X光粉末繞射圖案之化合物，以及更佳 選自二環氧化物、11，12-環氧化物、9,11-婦烴及其組合組 成的組群。 製備Η型晶體所需雜質用量典型部份係依據溶劑或溶劑 混合物以及雜質相對於艾普樂酮之溶解度決定。例如於由 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1286141 A7 B7

五 異丁酮溶劑結晶化Η型，二環氧化物對低純度艾普樂酮原 料之重量比典型至少為約1: 1 〇〇，較佳至少約3:丨〇〇，更佳 約3: 100至約1: 5，及又更佳約3: 1〇〇至約1: 1〇。1112•環氧 化物於異丁酮具有比二環氧化物更高的溶解度，通常需要 使用更大量11，12-環氧化物來製備Η型艾普樂酮晶體。若 雜質包含11，12-環氧化物，則二環氧化物對低純度艾普樂 酮起始物料之重量比典型至少為約1:5，更佳至少約3:25， 及又更佳約3:25至約1:5。若二環氧化物&u，12•環氧化物 雜質二者用於製備H型晶體，則個別雜質對艾普樂酮原料 <重量比可低於僅一種雜質用於製備H型晶體時的對應比 例0 當包含選定雜質的溶劑合物被脫去溶劑時通常獲得 與L型之混合物。η型於溶劑合物初步脫去溶劑所得產物之 重量分里典型係低於約50%。如後文討論，進一步藉結晶 化後蒸煮處理此種產物可提高L型於產物的重量分量。 3.2播晶種 Η型曰日體也可經由於艾普樂酮結晶化之前以純相Η型晶體 (或Η孓生長促進劑及/或l型生長抑制劑，如前文討論）將 溶劑系統播晶種製備。艾普樂酮原料可為低純度艾普樂酮 或南純度艾普樂酮。當由起始物料製備的溶劑合物被脫去 溶劑時，Η型於產物之重量分量典型至少約7〇%且可高達 約 100% 〇 添加至容積系統之Η型種晶對添加至容積系統之艾普樂 酮原料之重量比至少約〇·75:1〇〇，較佳約〇 75:1〇〇至約丨：2〇 -46-

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五、發明説明（40 及更佳約1:100至約1:50。Η型種晶可藉本申請案製備η刑 晶體，特別藉後文討論之蒸煮製備Η型晶體之任一種方法 製備。 Η型種晶可全部一次、分成多次或實質上經歷一段時間 連續添加。但Η型種晶的添加通常係於艾普樂酮開始由溶 液中結晶化之前添加完成’亦即播種係於達到濁點（介穩 區段的底端）之前完成。播種晶典型係於溶液溫度由高於 濁點約0.5°C至高於濁點約10°C及較佳於高於濁點之2。(：至 約3 °C範圍内進行。隨著種晶添加時高於濁點溫度的升 高’ Η型晶體結晶化需要的種晶數量通f增加。 播種晶不僅出現於高於濁點，同時也出現於介穩區段内 部。濁點以及介穩區段係依據艾普樂酮於溶劑或溶劑混合 物之溶解度及濃度決定。例如對12倍容積稀釋的異丁酮而 言，介穩區段之高端通常為約70°C至約73°C，而介穩區段 之低端（亦即濁點）為約57°C至約63°C。對8倍容積異丁酮濃 度而言’由於溶液為超飽和故介穩區段又更狹窄。於此種 濃度，溶液之濁點發生於約75°C至約76°C。由於異丁酮沸 •點於周圍溫度為約80°C，此種溶液播種典型係於約76.5°C 至滞點之溫度進行。 使用Η型播種晶之說明用非限制例示於實例7。 使用Η型生長促進劑或l型生長抑制劑及/或Η型播種晶所 得結晶化艾普樂酮產物通常包含至少2% Η型，較佳至少 5°/〇 Η型，更佳至少7% η型及又更佳至少約10% Η型。其餘 結晶化艾普樂酮產物通常為L型。 -47- 1286141 A7 ___B7 五、發明説明（41 ) 3.3藉__研磨艾普樂酮製備11剞 又另一具體實施例中，發現小量H型可藉適當研磨艾普 樂酮製備。觀察到於研磨艾普樂酮之Η型濃度高達約3〇/〇。 4. 由製自低純度艾普樂酮之宏劑合物製備l别 如前文討論，低純度艾普樂酮結晶化形成溶劑合物，接 著溶劑合物脫去溶劑，通常獲得包含Η型及L型之產物。具 有較高L型含量之產物可與實質上如前文對製備η型所述之 相同方式而製自低純度艾普樂酮，其製法為使用純相L型 晶體將溶劑系統播晶種，或經由使用L型生長促進劑及η型 生長抑制劑。播晶種方案以及添加至容積系統之L型種晶 量對添加至溶劑系統之艾普樂酮原料量之重量比通常係類 似前文對使用純相Η型晶體播種晶製備Η型艾普樂酮討論 的該等比值。 精此方式製備的結晶化艾普樂嗣產物通常包含至少1 〇 % L型，較佳至少50% L型，更佳至少75% L型，更佳至少 90% L型，又更佳至少約95% L型及又更佳為實質上純相l 型〇 前文有關Η型艾普樂酮製備所述播晶種方案也允許對結 晶化艾普樂酮之粒徑獲得改良控制。 5. 直接由溶液結晶化L都 L型艾普樂酮也係由適當溶劑或溶劑混合物直接結晶化 艾普樂酮製備，而未形成中間溶劑合物以及未伴隨脫去落 劑的需求。典型，⑴溶劑之分子大小係於溶劑合物晶格可 利用的通道空間不相容，（ii)艾普樂酮及任何存在的雜質 -48- 本紙張尺度適用中國菌家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（42 ) 於升高溫度可溶於溶劑，以及（iii)冷卻導致未經溶劑合的L 型艾普樂酮結晶化。艾普樂酮於溶劑或溶劑混合物之溶解 度於室溫通常為約5至約200毫克/毫升。溶劑或溶劑混合 物較佳包含一或多種選自甲醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、 乙腈、硝基苯、水及乙苯組成的組群。 為了直接由溶液結晶化L型艾普樂酮，定量艾普樂酮原 料於定容溶劑溶解及冷卻至晶體形成為止。艾普樂酮添加 至溶劑之溶劑溫度通常係依據溶劑或溶劑混合物之溶解度 曲線選擇。對此處所述大部份溶劑而言，此種溶劑溫度典 型至少為約25°C，較佳由約30°C至溶劑沸點及更佳由低於 溶劑沸點於25°C至溶劑沸點之溫度。 另外，可添加熱溶劑至艾普樂酮以及混合物冷卻至晶體 形成為止。添加至艾普樂酮時溶劑溫度通常係基於溶劑或 溶劑混合物之溶解度曲線選擇。對此處所述大部份溶劑而 言，此種溶劑溫度典型至少為25°C，較佳由約50°C至約溶 劑沸點，以及更佳由約低於溶劑沸點於15°C至溶劑沸點之 溫度。 艾普樂酮原料混合定容溶劑之數量同樣也依據溶劑或溶 劑混合物之溶解度曲線決定。典型艾普樂酮添加至溶劑之 數量於室溫不會完全溶解於該容積溶劑。對此處所述大半 溶劑而言，混合定容溶劑之艾普樂酮原料用量通常為約於 室溫可溶解於該容積溶劑之艾普樂酮數量之約1.5至約4.0 倍，較佳約2.0至約3.5倍例如約2.5倍。 為了確保製備包含實質上純相L型之產物，艾普樂酮原 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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線 1286141 A7 B7 五、發明説明（43 ) 料通常為高純度艾普樂酮。艾普樂酮原料較佳至少約65% 純度，更佳至少約90%純度，又更佳至少約98%純度，及 最佳至少約99%純度。 於又普樂酮起始物料完全溶解於溶劑後，溶液典型緩慢 冷卻而結晶化L型艾普樂酮。例如對此處所述大半溶劑而 吕，溶液係以比約1 C /分鐘更慢的速率冷卻，較佳約〇 2 °c /分鐘或更慢的速率及更佳於約(K〇5°c/*鐘至約〇 rc/分鐘 之速率冷卻。 收穫L型晶體之終點溫度將依據溶劑或溶劑混合物之溶 解度曲線決定。對此處所述大半溶劑而言，終點溫度典型 係低於約25°C，較佳低於約5°C及更佳低於約-5°C。 另外，其它技術可用以製備L型艾普樂酮晶體。此等技 術例如包括但非限於：（i)溶解艾普樂酮原料於一種溶劑以 及添加助溶劑俾輔助L型艾普樂酮的結晶化，（ii)氣相擴散 生長L型艾普樂酮’（iii)藉蒸發例如旋轉蒸發單離l型艾普 樂酮，以及（iv)漿液轉化反應。 如前述製備之L型艾普樂酮晶體可藉任一種習知手段例 如過滤或離心而由溶劑分離。 此外，L型艾普樂酮可經由蒸煮（容後詳述）高純度艾普樂 酮於異丁酮之漿液以及於漿液沸點過濾蒸煮後的艾普樂酮 製備。 6.由溶液直接製備 假設若結晶化係於高於Η型及L型之對映異構變遷溫度 (Tt)進行，特別若Η型生長促進劑或l型生長抑制劑存在， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

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線 1286141 A7 B7 五、發明説明（44 ) ' --— 或若溶劑係使用純相Η型晶體播種，則Η型將由溶液直接 結晶化，原因在於Η型於此等較高溫度穩定度較高之故。 使用的溶劑系統較佳包含高滞溶劑如硝基苯。適當η型生 長促進劑包括但非限於前丈佘蓋 _ > r「民％月丨J又疋我又二環氧化物以及η，12· 婦炫化合物。

UtM溶劑蒸者艾普毕， 、艾普樂酮之溶劑合結晶型、Η型及L型也可於適當溶劑或 )谷劑混合物經由蒸煮艾普樂酮起始物料製備。於蒸煮過程 中，父普樂酮漿液係於溶劑或溶劑混合物之沸點加熱。例 如定量艾普樂酮原料組合定容溶劑或溶劑混合物，加熱至 回流，以及餾出物經移出同時添加額外量溶劑。另外，餾 出物可冷凝且循環利用而於蒸煮過程未添加額外溶劑。典 型一旦原先容積之溶劑已經被去除或冷凝且循環利用，則 漿液經冷卻且溶劑合晶體經形成。溶劑合晶體可藉任一種 適當習知手段例如過滤或濃縮而由溶劑分離。前述溶劑合 物之脫去溶劑依據溶劑合晶體中是否存在有選定的雜質而 定可獲得Η型或L型艾普樂酮。 適當溶劑或溶劑混合物通常包括一或多種前文揭示之溶 劑。溶劑例如可選自異丁酮及乙醇組成的組群。 添加至蒸煮過程使用的溶劑之艾普樂酮原料用量通常係 足夠於溶劑或溶劑混合物沸點維持漿液（亦即艾普樂酮於 溶劑或溶劑混合物無法完全溶解）。舉例說明，可使用艾 普樂酮濃度約0.25克/毫升於異丁酮或約0.125克毫升於乙 醇0 -51-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 χ 297公爱) 1286141 A7 B7 五、發明説明（45 ) 一旦溶劑之周轉完全，漿液通常係緩慢冷卻而結晶化艾 普樂酮溶劑合晶體形式。對試驗溶劑而言，漿液係以比約 20°C/分鐘更慢的速率冷卻，較佳約10°C/分鐘或更慢，更 佳約5°C/分鐘或更慢，及又更佳約1°C/分鐘或更慢。 溶劑合晶體形式收穫的終點係依據溶劑或溶劑混合物之 溶解度曲線決定。對此處所述大部份溶劑而言，終點溫度 典型係低於約25°C，較佳低於約5°C及更佳低於約-5°C。 若需要主要或排它地包含L型之產物，則典型蒸煮高純 度艾普樂酮原料。高純度艾普樂酮原料較佳至少約98%純 度，更佳至少約99%純度及又更佳至少約99.5%純度。藉此 方式製備的蒸煮後艾普樂酮產物通常包含至少約10%，較 佳至少約50%，更佳至少約75%，又更佳至少約90%，又更 佳至少約95% L型及最佳實質上為純相L型。 若需要主要或排它地包含Η型之產物，則典型蒸煮低純 度艾普樂酮原料。低純度艾普樂酮原料通常僅含獲得Η型 需要量之Η型生長促進劑及/或L型生長抑制劑。較佳低純 度艾普樂酮起始物料至少為約65%純度，更佳至少約75% 純度及又更佳至少約80%純度。藉此方式製備的經過蒸煮 的艾普樂酮產物通常包含至少約10%，較佳至少約50%， 更佳至少約75%，又更佳至少約90%，又更佳至少約95%11 型以及最佳為實質上純相Η型。 8.非晶型艾普樂酮之製備 非晶型艾普樂酮可以小量藉適當研細固體艾普樂酮之手 段製備，例如藉軋碎、研磨及/或粉化。純相非晶型艾普 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1286141 A7 B7 五、發明説明（46 ) 樂酮亦即實質上不含結晶性艾普樂酮之非晶型艾普樂酮例 如可經由凍乾艾普樂酮溶液特別艾普樂酮水溶液製備。此 等方法述於本案實例13及14。 額外處理考量 1. 熱力學安定性考量 L型於周圍溫度比Η型之熱力學更穩定。如本案實例5所 述，當含等量Η型及L型之有機漿液允許室溫放置隔夜，然 後收集殘餘固體以及藉X光粉末繞射分析，分析結果指示 艾普樂酮已經完全轉成L型。前文討論之差異掃描熱量計 量（DSC)資料指示於較高溫Η型比L型之熱力學安定，原因 在於其具有較高熔點/分解點之故。總結而言，漿液轉換 及DSC資料指示Η型及L型為對映異構相關，亦即兩種多形 性化合物間之穩定性關係於約變遷溫度（Tt)發生變化，以L 型於較低溫較穩定。圖77顯示通常對映異構相關多形態化 合物例如Η型及L型艾普樂酮觀察所得吉伯氏自由能與溫度 間之關係，其中Tt表示變遷溫度&Tm表示Η型及L型熔點。 如此於包含L型之組合物製備期間，處理溫度較佳維持 低於變遷溫度。例如用於脫去溶劑之乾燥溫度典型係低於 約150°C，較佳低於約125°C，更佳低於約115°C，更佳低 於約110°C以及又更佳由約80°C至約110°C。此外，冷卻 (如使用液態氮冷卻）於粒徑縮小處理步騾期間可能需要冷 卻俾維持L型晶體溫度低於變遷溫度。 2. 本質微粉化考量 結晶性艾普樂酮之製法可能影響所得結晶型。例如藉溶 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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劑合物脫去溶劑製備w型具有比藉由溶液直接結晶化的l 型具有晶格内部表面瑕疵、孔隙、裂痕及斷裂更高的發生 率。此種脫去溶劑晶體的「本質微粉化」結果導致晶體可 利用表面積以及晶體溶解速率皆增加。因此溶解時間可經 由選擇藉脫去溶劑製備的L型晶體，藉選擇藉直接結晶化 I備的L型晶體延長，或經由適當組合藉脫去溶劑製備的l 型晶體與藉直接結晶化製備的L型晶體的適當組合而調整 溶解時間。

、、本質微粉化也可有效減少或消除處理步驟期間縮小晶體 粒毡的為求，此處藉脫去溶劑製備的L 藥組合物。但使用此種L型晶體的缺點為需要脫去= 騾，此乃藉直接結晶化製備L型晶體所不需。 里形式方法之遂铷 =發明之具體實施例也包括根據本案揭示之方法製備之 特定固態艾普樂酮形式及其組合。特別H型艾普樂酮，或 單獨或與一或多種其它固態形式組合（包括溶劑合經體 型，L型及非晶型艾普樂酮藉本案所述製備）皆屬於本發明 之具體實施例。進一步可用作為藉脫去溶劑製備H型艾普 樂酮之中間物的溶劑合晶體型，以及如本案所述製備者揭 示本發明之具體實施例。 固態渺的知厶铷 於包含第一固態型艾普樂酮以及第二固態型艾普樂酮之 組合中，其中第一及第二固態型艾普樂酮係選自H型、L 土 ;容》丨彳合又普樂酮及非晶型艾普樂酮，任何適當第一型 -54-

1286141 A7 B7 五、發明説明（48 對第二固態型之重量比皆可使用。通常此種組合中，第一 對第一固怨型之重量比較佳為約1:99至約99:1，以及更隹 至少約1:9，更佳至少約1:1，更佳至少約2:1，更佳至少約 5:1以及最佳至少約9:}。 根據本發明之— 二固態型為L型。 具體實施例，第一固態型為Η型以及第 另一具體實施例中也存在有第三固態型。 艾普樂酮粒槌 雖然前述各種固態型艾普樂酮及其組合皆涵蓋寬廣之艾 普樂酮粒徑範圍，但發現固態型艾普樂酮之粒徑縮小至 D9〇粒徑小於約400微米可改良未經調配艾普樂酮以及包含 該固態型艾普樂酮之醫藥組合物之生物利用率。如此未經 調配之艾普樂酮或用#為起始物#用以製備醫藥組合物之 又普樂酮之Dm粒徑通常係小於約4〇〇微米，較佳小於約 200微米，更佳小於約15〇微米，又更佳小於約丨〇〇微米及 又更佳小於約90微米。 一具體實施例中，粒徑不小於約25微米。d9()粒徑於 約25至約400微米之範圍通常用於大部份用途具有可接受 的生物利用率，為了防止成本的增高以及研磨成為較小尺 寸關聯的環保排除物控制需求的增加。當有實質比例之艾 普樂酮係呈Η型艾普樂鲷存在時，特別可獲得於此粒徑範 圍之可接受的生物利用_ ’至少有部份原因係由於晶體形 式之溶解速率增高之故。根據本具體實施例之適當粒 徑範圍為約40至約1〇〇微米。另―適當範圍為約3〇至約％ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X ------- 1286141 A7 B7 五、發明説明一") " — -一 γ鼓先 "。又另一適當範圍為約5〇至約150微米。又另一適當 範圍為約75至約125微米。 ,匕何業界已知之研磨、碾磨、微粉化或其它粒徑縮小方 白可用於將固態艾晋樂酮調整至前述任何預定粒徑範 圍例如空氣噴射或分段研磨皆可有效用於此項目的。 、右較無需考慮成本而需最高可能的生物利用率時，發現 縮】固態型艾普樂酮之粒徑至Dm粒徑小於約15微米可進 步提鬲未經調配艾普樂酮以及包含該固態型艾普樂酮之 醫藥組合物之生物利用率，甚至比較如上定義之Dm粒徑 範圍之生物利用率更為增高。因此一具體實施例中，D9〇 粒徑為約0.01微米（1〇毫微米）至約15微米。較佳本具體實 施例中，D%粒徑係小於約1〇微米，更佳小於約1微米，又 更佳小於約800毫微米，又更佳小於約6〇0毫微米以及最佳 小於約400毫微米。依據用途而定，適當d90粒徑係於約 100至約800毫微米之範圍。另一適當範圍為約2〇〇毫微米 至約600毫微米。又另一適當範圍為約400毫微米至約8〇〇 毫微米。又另一適當範圍為約500毫微米至約1微米。 具有Dm粒徑小於約15微米之固態型艾普樂酮可根據業界 已知之適用的粒徑縮小技術製備。此等技術包括但非限於 下列專利案及公告案所述技術，各案皆併述於此以供參 考。

Violanto及Fischer之美國專利第 4,826,689號。

Liversidge等人之美國專利第5，145,684號。

Na及Rajagopalan之美國專利第5,298,262號。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（50 )

Liversidge等人之美國專利第5,302,401號。 Na及Rajagopalan之美國專利第5,336,507號。 Illig及Sarpotdar之美國專利第5,340,564號。 Na及Rajagopalan之美國專利第5,346,702號。 Hollister等人之美國專利第5,352,459號。 Lovrecich之美國專利第5,354,560號。 Courteille等人之美國專利第5,384，124號。 June之美國專利第5,429,824號。

Ruddy等人之美國專利第5,503,723號。

Bosch等人之美國專利第5,5 10,118號。

Bruno等人之美國專利第5,5 18,187號。 Eickhoff等人之美國專利第5,518,738號。

De Castro之美國專利第5,534,270號。

Canal等人之美國專利第5,536,508號。 Liversidge等人之美國專利第5,552，160號。 Eickhoff等人之美國專利第5,560,931號。 Bagchi等人之美國專利第5,560,932號。

Wong等人之美國專利第5,565,188號。

Wong等人之美國專利第5,569,448號。 Eickhoff等人之美國專利第5,571，536號。 Desieno及Stetsko之美國專利第5,573,783號。 Ruddy等人之美國專利第5,580,579號。

Ruddy等人之美國專利第5,585,108號。

Wong之美國專利第5,587，143號。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（51 ) 戸^1^〇11等人之美國專利第5,591，456號。

Wong之美國專利第5,622,938號。

Bagchi等人之美國專利第5,662,883號。

Bagchi等人之美國專利第5,665,331號。

Ruddy等人之美國專利第5,718,919號。

Wiedmann等人之美國專利第5,747,001號。 國際專利公告案第WO 93/25190號。 國際專利公告案第WO 96/24336號。 國際專利公告案第WO 98/35666號。 舉例說明之方法中粗固態艾普樂酮添加至液體介質，其 大致不溶於液體介質而形成預混物懸浮液。艾普樂酮於液 體介質之濃度可由約0.1%變化至約60%及較佳約5%至約 30%重量比。預混物懸浮液之名目黏度較佳低於約1000厘 泊（cP)。 預混物可直接接受機械手段例如使用球磨機將艾普樂酮 之D90粒徑縮小至預定範圍。另外預混物可首先例如使用 輥磨機或柯爾氏（Cowles)型混合機攪動直到觀察得均勻分 散液，其中並無肉眼可見的大型聚集體，然後例無使用循 環介質磨機進行研細。 粒子可於表面改性劑例如聚合物或濕潤劑存在下研磨。 另外，粒子可於研細後接觸表面改性劑。表面改性劑可減 少粒子的聚集以及具有其它效果。 粒子須於不會顯著分解艾普樂酮之溫度下縮小粒徑。以 低於約30-40°C之處理溫度通常為較佳。若有所需，處理 -58· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（ ) 52 設備可使用習知冷卻設備冷卻《該方法可方便地於周圍溫 度以及於研磨過程安全有效之處理壓力下進行。例如周圍 處理壓力點型係使用球磨機、研細磨機以及振動磨機。溫 度的控制可藉加夾套或將研磨腔室浸泡於冰水中達成。預 期使用約0.07至約3.5千克/平方厘米之處理壓力，典型壓 力為約0·7至1.4千克/平方厘米。 於研磨完成後，研磨介質使用習知分離技術例如過滤、 經網篩過篩等與呈乾燥或液體分散液形式的研磨產物分 離。 醫藥組合物 也包含於本發明範圍内者為一類醫藥組合物包含（i) L型 艾普樂酮’選擇性連同一或多種額外固態形式艾普樂酮選 自Η型、溶劑合晶體型以及非晶型艾普樂酮組成的組群以 及（ii) 一或多種醫藥可接受性載劑及/或稀釋劑及/或佐劑 (於此處合稱為「賦形劑」）以及選擇性（iii) 一或多種艾普 樂酮以外的活性成分。於較佳具體實施例中，大致含於組 合物之全量艾普樂酮係存在呈純相L型；但若存在有固態 型的組合，則固態型之較佳重量比係如前文陳述。 另外，大致全部含於組合物之艾普樂酮可存在呈純相溶 劑合結晶性艾普樂酮或非晶型、艾普樂酮。 本發明之另一具體實施例中，組合物包含Η型及L型。組 合物中L型對Η型之重量比通常為約1:2〇至約20:1。另一具 體實施例中，此種重量比為約1〇:1至約1:1〇 ;約5:1至約 1:5 ;約2:1至約1:2 ;供舉例說明重量比可為約丨：i。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公嫠) 1286141 A7 B7 53 五、發明説明（ 本發明之組合物可適用於任何適當投藥途徑，包括但非 限於經口、經頰、舌下、腸外例如血管内腹内皮下或肌 肉、局部及直腸（例如藉栓劑）途徑。此等組合物包含需要 量之艾普樂酮組合一或多種適合預定投藥途徑之醫藥可接 受性賦形劑。 L· 口服組合物及其赋形齋丨 此等組合物之口服劑型較佳包含一或多種選自稀釋劑、 崩散劑、黏結劑及黏著劑、濕潤劑、潤滑劑以及抗黏附劑 組成的組群之賦形劑。更佳此等口服劑型經打錠或包囊俾 方便投藥。結果所得錠劑或膠囊可含即刻釋放調配劑及/ 或控制釋放調配劑，例如艾普樂酮於羥丙基甲基纖維素 (HPMC)之分散液所提供的調配劑。 經由適當選擇賦形劑與賦形劑的組合，組合物就功效、 生物利用性、廓清時間、安定性、艾普樂酮與賦形劑之相 容性、安全性、溶解側繪、崩散側繪及/或其它藥力學、 化學及/或物理學性質等性質而言具有改良性能。賦形劑 較佳為水溶性或水分散性，且具有濕潤性可補償艾普樂酮 之水中落解度低。若組合物調配為錠劑，則選用以提供錠 劑的賦形劑組合可提供改良溶解度及崩散側繪、硬度、抗 軋強度及/或脆性等性質。 !_· 1稀釋劑 本發明組合物選擇性包含一或多種醫藥可接受性稀釋劑 作為賊形劑。適當稀釋劑例如包括，個別或組合，乳糖， 包括無水乳糖以及乳糖一水合物；澱粉類包括直接壓縮澱 -60·

A7 B7 1286141 五、發明説明（M ) 粉及水解澱粉（例如希陸泰（Celutab)及安德士（Emdex));甘 露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖（例如希洛羅斯 (Cerelose) 2000)及葡萄糖一水合物；磷酸二鹼基鈣二水合 物；以蔗糖為主的稀釋劑；糕點用糖；硫酸一鹼基鈣一水 合物；硫酸鈣二水合物；粒狀乳酸鈣三水合物；聚葡萄糖 酸酿類；肌糖醇；水解穀.類固體；戊糖；纖維素類包括微 晶纖維素，食品級之及非晶型纖維素來源（例如瑞赛爾 (Rexcel))及粉狀纖維素；碳酸鈣；甘油；皂土；聚乙婦基 吡咯哫酮等。若存在時，此等稀釋劑占組合物總重之約5% 至約99%，較佳約1〇%至約85%，及更佳約2〇%至約8(>〇/^ 選用的稀釋劑較佳具有適當流動性質，以及當預定製成錠 劑時具有適當壓縮性。 礼糖及微晶纖維素個別使用或組合使用時為較佳稀釋 劑。兩種稀釋劑皆與艾普樂酮化學相容。使用顆外 纖維素（亦即於乾燥步驟或添加至濕粒化組合物之微晶= 維素）可用以改良硬度（錠劑硬度）及/或崩散時間。乳糖特 別以乳糖一水合物為特佳。乳糖典型可以相對低稀釋劑成 ^ ’提供具有適當艾普樂_放速率、安定性、壓縮前流 動性及/或乾燥性質之組合物。可提供高密度基 =造粒期間(若採用濕造粒)的密化’因而改氣 動性質。 散劑 本發明組合物選擇性包含一或多種醫藥可接受性崩散劑 作為職形劑，特制於錠劑配方。適當崩散劑無論個別使 -61 - A7 B7 1286141 五、發明説明（55 ) 用或組合使用包括澱粉類，包括乙醇酸澱粉鈉（例如潘威 特（？611|681)公司之艾波泰斤\口1(^1)))以及預膠化玉米澱粉 類（例如奈甚諾（National) 1551，奈甚諾1550以及科羅空 (Colocorn))，黏土（例如維膠（Veegum))，纖維素類何如純 化纖維素，微晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，以 及叛甲基纖維素鋼，克卡美洛（croscarmellose)鈉（例如FMC 公司之Ac-Di-Sol)，褐藻酸鹽類，克波維東（crospovidone) 以及樹膠類例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、卡拉亞膠 (karaya)、果膠以及西黃蓍膠。 崩散劑可於組合物製備中之任何適當步驟添加，特別係 於造粒前或於打錠前的潤滑步驟添加。此種崩散劑當存在 時係占組合物總量共約0.2%至約30%，較佳約0.2%至約 10%，及更佳約0·2%至約5%。 克卡美洛鈉為錠劑或膠囊劑崩散之較佳崩散劑，若存在 時係占組合物總重之0.2%至約10%，更佳約0.2%至約7%及 又更佳約0.2%至約5%。克卡美洛鈉可對本發明之造粒組合 物提供優異顆粒内崩散性質。 1.3黏結劑 本發明組合物選擇性包含一或多種醫藥可接受性黏結劑 或黏著劑作為賦形劑特別用於錠劑配方。此等黏結劑及黏 著劑較佳可對打錠粉末提供足夠内聚力來允許正常加工操 作例如過篩、潤滑、壓縮以及包裝，但仍允許錠劑於攝食 時崩散以及組合物被吸收。適當黏結劑及黏著劑無論個別 或合併使用包括阿拉伯膠；西黃蓍膠；蔗糖；明膠；葡萄 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（56 ) 糖；澱粉類例如但非限於預膠化澱粉（例如奈甚諾15 11及 奈甚諾1500);纖維素類例如但非限於甲基纖維素及羧甲 基纖維素鈉（例如泰洛斯（Tylose));褐藻酸以及褐藻酸鹽 類；鋁矽酸鎂；聚乙二醇（PEG);瓜爾膠；多醣酸類；皂 土、聚乙婦基峨洛淀酮（普維隆（povidone)或PVP)，例如普 維隆K-15，K-30以及K-29/32 ;聚甲基丙婦酸醋類； HPMC ;羥丙基纖維素（例如克陸梭（Klucel));以及乙基纖 維素（例如埃索梭（Ethocel))。此種黏結劑及/或黏著劑若存 在時係占組合物總重之約0.5%至約25%，較佳約0.75%至約 15%及更佳約1%至約10%。 HPMC為用以對艾普樂酮調配劑之粉末攙合物提供内聚 性質之較佳黏著劑。HPMC若存在時係占組合物總重約 0.5%至約10%，較佳約1%至約8%及更佳約2%至約4%。可 使用具有黏度約2至約8厘泊之低分子量HPMC，但以黏度 約2厘泊至約6厘泊為較佳，以約2厘泊至約4厘泊黏度為特 佳。HPMC黏度係於20°C呈2%水溶液測量。HPMC之甲氧 含量典型為約15%至約35%，而羥丙基含量典型高達約 15%，較佳約2%至約12%。 1.4濕潤劑 艾普樂酮大半不溶於水溶液。如此本發明組合物選擇性 但也較佳包含一或多種醫藥可接受性濕潤劑作為賦形劑。 此等濕潤劑較佳係選擇可維持艾普樂酮與水緊密結合，該 種條件相信可改進組合物之相對生物利用率。 可用於本發明組合物作為濕潤劑之界面活性劑之非限制 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286141 A7 ____B7______ 五、發明説明（ ) 57 例包括第四铵化合物例如氯化芊燒鐳，氯化苯乙鑌以及氯 化鯨蟻基吡啶鑌，磺基丁二酸鈉二辛酯，聚氧伸乙基烷基 苯基醚類例如納諾希挪（n〇n〇Xyn〇i) 9，納諾希挪10以及歐 托希挪（octoxynol) 9，波洛薩買（p〇l〇xamers)(聚氧伸乙基以 及聚氧伸丙基嵌段共聚物），聚氧伸乙基脂肪酸甘油酯類 及油類例如聚氧伸乙基（8)辛酸/癸酸一 ·及二-酸甘油酯類 (例如賈特福希（Gattefoss6)公司的拉巴索（Labrasol))，聚氧 伸乙基（35)蓖麻油以及聚氧伸乙基（4〇)氫化蓖麻油；聚氧 伸乙基燒基醚類例如聚氧伸乙基（20)鯨蠟基硬脂基醚，聚 氧伸乙基脂肪酸酯類例如聚氧伸乙基（4〇)硬脂酸酯，聚氧 伸乙基聚山梨糖醇酯類例如波利索貝（p〇lys〇rbate) 2〇以及 波利索貝80 (例如ici公司之呑恩（Tween) 80)，丙二醇脂肪 酸酯類例如丙二醇月桂酸酯（例如賈特福希公司之拉羅葛 科（Lauroglycol)) ’硫酸月桂酯鈉，脂膀酸及其鹽類例如油 酸，油酸鈉以及油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯類例如一 硬脂基甘油酯，聚山梨糖醇酯類例如一月桂酸聚山梨糖醇 酯’一油酸聚山梨糖醇酯，一棕櫚酸聚山梨糖醇酯以及一 硬脂酸聚山梨糖醇酯，提洛薩波（tyl〇xap〇1)及其混合物。 此種濕潤劑若存在時係占組合物總重約〇·25%至約丨5%，較 佳約0.4%至約10%，及更佳約〇·5%至約5%。 濕潤劑以陰離子界面活性劑為佳。以硫酸月桂酯鈉為特 佳濕潤劑。硫酸月桂酯鈉若存在時係占組合物總重之約 0.25%至約7%，更佳約〇.4%至約4%，及又更佳約〇 5%至約 2%。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（58 ) 1.5潤滑劑，滑動劑及抗黏附劑 本發明組合物選擇性包含一或多種醫藥可接受性潤滑劑 及/或滑動劑作為賦形劑。適當潤滑劑及/或滑動劑個別或 合併包括山笑酸甘油酿（例如康皮托（Compritol) 888);硬 脂酸及其鹽類包括鎂、鈣及鈉硬脂酸鹽；氫化植物油（例 如史提泰（Sterotex));膠體氧化矽；滑石；蠟；硼酸；苯 甲酸鈉；乙酸鈉；反丁浠二酸鈉；氯化鈉；DL·白胺酸； 聚乙二醇類（例如卡波瓦（Carbowax) 4000以及卡波瓦 6000);油酸鈉；硫酸月桂酯鈉以及硫酸月桂酯鎂。此等 潤滑劑及/或滑動劑若存在時係占組合物總重之約〇. 1 %至 約10%，較佳約0.2%至約8%，及更佳約0.25%至約5%。 硬脂酸鎂為較佳潤滑劑例如用於減少於錠劑配方壓續期 間設備與粒化混合物間的摩擦。 適當抗黏附劑包括滑石，玉米澱粉，DL-白胺酸，硫酸 月桂酯鈉及金屬硬脂酸鹽類。滑石為較佳抗黏附劑或滑動 劑用於例如減少調配劑沾黏至設備表面及/或減少攙合物 的靜電。滑石若存在時係占組合物總重約〇 i %至約i 0〇/〇， 更佳約0.25%至約5%，及又更佳約〇·5%至約2%。 1.6其它献形劑 其它賦形劑例如著色劑、色、料及甜味劑為製藥業界已知 且可用於本發明之組合物。錠劑例如可以腸衣包衣或未包 衣。本發明組合物進一步包含例如緩衝劑。 h7較佳口服組会物 具體貫施例中’本發明組合物包含預定量之艾普樂酮 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1286141 A7 ----------- B7 五、發明説明（ ） 及-或多種纖維素賦形劑。「纖維素賦形劑」一詞涵括包 。纖維素或其何生物之蜱形劑，包括但非限於純化纖維 素’微晶纖維素聽基纖維素類及其衍生物及鹽類（例如 甲基纖維素’乙基纖維素，幾丙基纖維素，，幾甲 基纖維素，幾甲基纖維h包括克卡美洛崎）。較佳至 少-種纖維素職形劑係選自(Ci 6燒基)纖維素酿及其衍生 物及鹽類組成的組群。又更佳此種纖維素賦形劑係選自經 (C2·4燒基燒基）-纖維素及其衍生物及鹽類組成的組 群。 本具體實施例之組合物較佳進一步包含一或多種選自稀 釋劑、崩散劑、黏結劑、濕潤劑、潤滑劑以及抗黏附劑組 成的組群之賦形劑。更佳此等組合包含一或多種選自乳 糖，微晶纖維素，克卡美洛鈉，HpM(：，硫酸月桂酯鈉， 硬脂酸鎂及滑石組成的組群之賦形劑。又更佳此等組合物 包含乳糖一水合物’微晶纖維素，克卡美洛鈉及HPmc ; 最佳進一步包含一或多種其它選自硫酸月桂酯鈉、硬脂酸 鎂及滑石組成的組群之賦形劑。 上列於本具體實施例之傭別賦形劑選擇性若有所需可使 用其它適當賦形劑替代。可接受的替代賦形劑係與艾普樂 酮以及其它賦形劑之化學性賢相容。雖然其它稀釋劑、崩 散劑、黏結劑及黏著劑、濕潤劑、潤滑劑以及抗黏附劑或 滑動劑皆可採用但以包含毫微米微粒狀艾普樂酮、乳糖、 微晶纖維素、克卡美洛鈉及HPMC以及選擇性硫酸月桂酯 鈉、硬脂酸鎂及/或滑石之組合物通常具有比此等其它組 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 A7 ______Β7___ 五、發明説明（6()) 合物更優異的藥力學、化學及/或物理性質的組合。 另一具體實施例中，本發明組合物包含： 約1 %至約95%艾普樂酮； 約5至％至約99%醫藥可接受性稀釋劑； 約0.5%至約30%醫藥可接受性崩散劑；以及 約0·5%至約25%醫藥可接受性黏結劑； 全部百分比皆為以重量計。此等組合物選擇性包含約 0.25%至約15%醫藥可接受性濕潤劑；約〇·1%至約1〇%醫藥 可接受性潤滑劑；及/或約〇·1%至約15%醫藥可接受性抗黏 附劑。 又另一具體實施例中，本發明組合物係呈口服單位劑型 較佳為錠劑或膠囊劑，包含艾普樂酮及如上定義之纖維素 賦形劑。較佳組合物包含一或多種賦形劑選自乳糖一水合 物，微晶纖維素，克卡美洛鈉，羥丙基甲基纖維素”硫酸 月桂酯鈉，硬脂酸鍰及滑石組成的組群。 2. 腸外組合物 本發明之固態艾普樂酮結晶型可經腸外投藥，例如藉靜 脈、肌肉或皮下注射固態艾普樂酮於載劑液體如鹽水、葡 萄糖溶液或水之懸浮液。懸浮液組合物包含選自前文對口 服組合物揭示之適當賦形劑成吩。 3. 經皮組合物 其它組合物可呈局部或經皮軟膏劑或乳膏劑劑型，其中 分散固態艾普樂酮之數量例如為約0.075%至約30%，較佳 約0.2%至約20%重量比，及更佳約〇4%至約15〇/❹重量比。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公董) 1286141 A7 B7 五、發明説明（〜） 61 此種局部或經皮組合物希望包括一種可促進艾普樂酮經皮 吸收或穿過皮膚之組合物。此種經皮穿透促進劑例如包括 二甲亞砜及相關化合物。 新穎固態型艾普樂酮也可使用貼片經皮投藥，貼片係屬 於貯器型及多孔膜型或固體基體型。任一例中，艾普樂酮 係由貯器或由微囊通過膜.連續輸送入艾普樂酮可透性黏著 劑’該黏著劑接觸個體皮膚或黏膜。若艾普樂酮經皮吸 收’則艾普樂酮以經過控制且預定的流速投予接受者。以 微囊為例，包囊劑也可作為外膜。 治療或預防方法 本發明也包含一種治療及/或預防醛固酮媒介情況或病症 之方法，該方法包含使用治療有效量之固態艾普樂酮或含 有固態艾普樂酮之醫藥組合物處理患有此等病情或對此等 病情敏感的個體，至少可偵測部份之固態艾普樂酮為L型 艾普樂酮，而剩餘者包含一或多種Η型艾普樂酮、溶劑合 結晶性艾普樂酮及非晶型艾普樂酮。此種方法適用於適合 投予趁固酮拮抗劑個體，用以預防及/或治療病情或病 症，包括但非限於洽療下列病情：血中醛固酮過高如高血 壓’心臟衰竭包括心力不全，肝硬化，膠原過量，纖維硬 變，良性攝護腺肥大及憂鬱症·。 除了可用於治療人類外，此等固態型艾普樂酮及其醫藥 組合物也可用於動物用治療伴侣動物、外來動物及農場動 物例如馬、犬及貓。 固態型艾普樂酮及其組合物也可用於⑴組合治療部份或 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（62 ) 完全替代其它醛固酮受體拮抗劑及/或（ii)與其它藥物組合 治療。「組合治療」一詞包括以循序方式於治療計畫中投 予各種藥物，該計畫可提供藥物組合的有利效果，以及以 實質上同時方式同時投予藥物，例如於單一膠囊或注射劑 含有固定比例之活性劑或於多個分開劑型或注射劑每値劑 型或每個注射劑有一種活.性劑。此等組合治療之非限制性 實例包括使用醛固酮受體拮抗劑與血管增壓素II受體拮抗 劑的組合治療心血管病，如國際專利公告案第W0 96/24373號所述；使用醛固酮受體拮抗劑與血管增壓素II 拮抗劑的組合治療充血性心臟衰竭，如國際專利公告案第 W0 96/40257號所述；以及使用醛固酮受體拮抗劑、ACE 抑制劑及利尿劑的組合治療心臟衰竭，如國際專利公告案 第WO 96/243 72號所述，全部皆併述於此以供參考。 實例 下列實例含有此處所述各種固態型艾普樂酮之製法之細 節說明。此等詳細說明係屬於本發明之範圍且供舉例說明 本發明但絕非限制性。除非另行指示，否則全部百分比係 以重量計。用於以下各實例之醛固酮起始物料係根據前述 國際專利公告案第WO 98/25948號所述反應圖1製備。 實例1 :由高純度醛固酮原料製備異丁酮溶劑合物以及由 溶劑合物製備L型醛固酮 A.異丁酮溶劑合物之製備 數量為437毫克之高純度醛固酮（純度大於99%，二環氧 化物及11，12-環氧化物之總量小於0.2%)經由於熱板以900 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1286141 A7 B7 五、發明説明（63 ) rpm之磁力攪摔加熱至沸騰而溶解於10毫升異丁酮。所得 溶液任其以連續磁力攪捽冷卻至室溫。一旦於室溫，溶液 以連續攪拌1小時移轉至1 °C浴槽且連續攪動1小時。藉真 空過濾由冷溶液收集固體異丁酮溶劑合物。 B· L型艾普樂酮之寧備 如上製備之固體異丁酮溶劑合物於周圍大氣壓於1〇(rc 烘箱乾燥4小時。乾燥固體藉DSC及XRPD分析決定為純質 L型。 宽例2 ·彳于自向純度艾普樂酮原料之額外滚杳|]合物之製備 額外溶劑合結晶型係實質上如實例1製備，經由使用下 列溶劑替代異丁酮：正丙醇，2-戊酮，乙酸，丙酮，乙酸丁 酯，氯仿，乙醇，異丁醇，乙酸異丁酯，異丙醇，乙酸甲 酯，丙酸乙酯，正丁醇，正辛醇，乙酸丙酯，丙二醇，第 三丁醇，四氫呋喃及甲苯。 宽.·例3 :藉氣相擴散生長製備| 丁酮汝劍么物 數量為400毫克之艾普樂酮（大於99.9%純度）經由於熱板 溫熱溶解於20毫升異丁酮而形成備用溶液。8毫升量之備 用溶液&以異丁酮稀釋至10毫升，所得溶液稱做8〇%稀釋試 樣。4亳升量備用溶液使用異丁酮稀釋至1〇 稀釋試樣)。2毫升量備用溶液使用異丁網：二 (20%稀釋試樣卜各稀釋試樣於2〇毫升閃爍試管移轉至乾 燥劑瓶，瓶中含小量己燒作為抗容積。乾燥劑瓶經密封，& 任己烷蒸氣擴散入異丁酮溶液。贫並 合災又晋樂酮異丁酮溶劑合物 晶體於24小時内生長入80%稀釋試樣。 -70- A7 B7 1286141 五、發明説明（μ ) 64 實例4 :藉旋轉蒸發器製備艾普樂酮溶劑合物結晶型 約400毫克艾普樂酮（大於99.9%純度）稱重於250毫升圓底 瓶。選自異丁酮之溶劑及實例2列舉之溶劑含量150毫升添 加至燒瓶，若有所需溶液溫和加熱至艾普樂酮溶解為止。 所得澄清溶液置於Buchi旋轉蒸發器上，浴槽溫度約為85 °C，以及於真空下去除溶劑。當約10毫升溶劑留於燒瓶内 時停止溶劑的去除。所得固體藉適當方法（例如XRPD， DSC，TGA，顯微術等）分析測定結晶型。 實例5 :漿液轉換 約150毫克L型艾普樂酮及150毫克Η型艾普樂酮添加至5 毫升乙酸乙酯。所得漿液於300 rpm以磁力攪拌隔夜。次 曰所得固體試樣藉過濾收集。藉XRPD分析試樣指示試樣 全然由L型艾普樂酮組成。 實例6 : (a)由低純度艾普樂酮原料製備溶劑合物以及（b)由 所得溶劑合物製備Η型結晶性艾普樂酮 含此處定義之不等量二環氧化物或11，12 -環氧化物雜質 試樣藉添加預定量的雜質至7毫升閃爍瓶連同定量艾普樂 酮足夠提供總試樣質量為100毫克製備。各試樣之雜質含 量示於表6Α及6Β，此處雜質分別為二環氧化物或11，12-環 氧化物。微量磁攪拌器加至各閃爍瓶連同1毫升異丁酮。 瓶鬆加蓋，固體經由於熱板上使用磁力攪拌加熱至回流溶 解。溶解完成時，所得溶液任其冷卻至室溫且繼續攪拌。 然後所得固體藉真空過濾收集及即刻藉XRPD分析。固體 置於100t烘箱内及於周圍大氣壓乾燥1小時。乾燥固體經 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（65 ) 由於約12.1度2 Θ監視Η型繞射峰面積分析Η型含量。全部 XRPD繞射圖案係使用伊諾多用途繞射計記錄。 表6 A :實例6艾普樂酮原料組成 %二環氧化物 艾普樂酮（毫克） 二環氧化物（毫克） 0 100.44 0 1 99.08 1.24 2 98.09 2.24 3 97.08 3.04 5 95.09 5.04 表6B:實例6艾普樂酮原料組成 %11，12-環氧化物 艾普樂酮（毫克） %11，12-環氧化物（毫克） 0 101.38 0 1 99.23 1.10 5 94.97 5.36 10 90.13 10.86 A.二環氧化物結果 圖78顯示得自（a) 0%，（b) 1%，（c) 3%及（d) 5%二環氧化 物攙雜異丁酮結晶化所得異丁酮溶劑合物濕餅之XRPD圖 案。峰強度常規化方便比較。無任何具有Η型或二環氧化 物特徵之崎峰存在於繞射圖案。圖案為艾普樂酮異丁酮溶 劑合物特徵。 圖79顯示由（a) 0%，（b) 1%，（c) 3%及（d) 5%二環氧化物 攙雜異丁酮結晶化所得乾固體之XRPD圖案。峰強度常規 化方便比較。對應異丁酮結晶化之乾試樣未偵測得任何Η 型，此處二環氧化物攙雜度為0%或1%。Η型係於對應於異 丁酮結晶化的乾試樣偵測得，此處攙雜度為3%或5%。Η型 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（M ) 66 繞射峰面積於約12.1度20之Η型繞射峰面積以及各試樣之 Η型含量估值示於表6C。 表6C:由實例6之異丁酮結晶化所得資料 %二環氧化物於 起始物料 %二環氧化物於 晶體(藉肌C) Η型峰面積12.1度20 Η型估計％ 0 0 未偵測 0 1 0.29 未偵測 0 3 0.58 1168 10 5 1.05 4175 30 表6C報告結果證實存在有二環氧化物影響於脫去溶劑時 Η型艾普樂酮的形成。Η型的形成係於二環氧化物攙混於 及/或吸附於異丁酮溶劑合物晶體時謗導形成。 進行第二3%二環氧化物攙雜實驗俾分析脫去溶劑期間製 備途徑的Η型數量的影響。本實驗中，由攙雜結晶化所得 異丁酮溶劑合物分成兩份。第一份保持未處理，而第二份 於研缽及研杵略微研磨而謗發高度晶體缺陷。兩份於周圍 大氣壓於100°C乾燥1小時。乾固體藉XRPD分析。對得自 異丁酮結晶化之乾固體含3%攙雜二環氧化物於乾燥前（a) 未經以及（b)經研磨溶劑合物之乾固體之XRPD圖案示於圖 80。XRPD圖案指示研磨試樣比未研磨試樣含較高量Η型。 結果提示異丁酮溶劑合物經單離及處理條件可能影響脫去 溶劑所得結晶型。 Β. 11,12-環氣化物結果 圖 81顯示由（a) 0%，（b) 1%，（c) 5%及（d) 10% 11，12_環氧 化物攙雜異丁酮結晶化所得異丁酮溶劑合物濕餅之XRPD 圖案。峰強度經規度化方便比較。繞射圖案不存在有Η型 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） A7 B7 67 1286141 五、發明説明（ 或Π，12-環氧化物之特徵崎峰。該圖案為艾普樂酮異丁酮 溶劑合物之特徵。 圖 82顯示得自（a) 0%，（b) i〇/0，（c) 5%及（d) 10% 11，12·環 氧化物攙雜異丁酮結晶化所得乾固體之XRPD圖案。崎峰 強度經規度化方便比較。若1U2-環氧化物攙雜程度為 〇%，1%或5%，於對應異丁酮結晶化之乾試樣未偵測得H 型。當11，12-環氧化物攙雜濃度為1〇%時，於對應異丁酮 結晶化之乾試樣偵測得Η型。Η型繞射峰於約12.1度2 0之 面積以及各試樣之Η型估計含量示於表^ %11，12-環氧化物 起始物料 Η型崎峰面積 12.1 度2 0 Η型估計％ 0 未偵測 0 1 未偵測 0 5 未偵測 0 10 1541 10-15 Η型艾普樂酮的形成。謗發η型艾普樂酮形成所需異丁酮 結晶化的雜質程度顯然對11，12_環氧化物比對二環氧化物 更高。 复AI-L結晶化及一乾燥對最終Μ晶型的影孿 進行以下四次實驗分析結晶化及乾燥對最終結晶型的影 響：（i)艾普樂酮之異丁酮結晶化（2、3實驗統計設計），（ii) ^不良母液殘餘物之結晶化，（iii)高純度艾普樂酮使用 Η型播種之結晶化以及（iv)低純度艾普樂酮使用乙型播種之 結晶化。此等實驗之變數包括冷卻速率、原料純度、及結 -74· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱了 -^ A7 B7 1286141 五、發明説明（68 ) 晶終點溫度。用於本實例目的，高純度艾普樂酮定義為超 純（藉HPLC定義）研磨艾普樂酮，低純度艾普樂酮定義為 89%純度艾普樂酮。為了製備低純度艾普樂酮，由艾普樂 酮製法所得母液經分析及攙混而獲得一種材料包含61.1% 艾普樂酮，12.8%二環氧化物及7.6% 11，12-環氧化物。然 後此種材料攙混足量高純度艾普樂酮獲得89%艾普樂酮。 A.異丁酮結晶化 異丁酮結晶化實驗中，全部處理皆係使用60克高純度艾 普樂酮進行。高終點定義為45°C及低終點定義為5°C。高 冷卻率定義為3°C /分鐘以及低冷卻率定義為0.1°C /分鐘。 中點為1.5°C/分鐘冷卻速率，94.5%純度艾普樂酮以及25°C 終點。 使用FTIR獲得背景讀數後，250毫升異丁酮進給1升梅特 樂（Mettler)RC-l，MP10反應器及於100 rpm攪拌。數次掃 描後，艾普樂酮進給至反應器接著又進給470毫升異丁 酮。攪動加快至500 rpm而懸浮固體，批次溫度提高至80 °C。批次溫度維持於8(TC俾確保艾普樂酮的溶解。所得透 明溶液通常可見黑色或白色斑點。然後批料溫度以預定速 率逐漸下降冷卻至預定終點，於該處維持1小時隨後抽取 入移轉瓶内及過濾獲得濕餅。反應器、移轉瓶及濕餅使用 120毫升異丁酮洗滌。約10克濕餅於真空烘箱於75°C常規 條件下以氮微風乾燥。濕餅於高及低條件下藉流化床乾 燥。流化床乾燥之高條件定義為100°C，鼓風機設定為4 ; 而流化床乾燥之低條件定義為40°C，鼓風機設定為1。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（β。) 69 Β.品質不良母液殘餘物之結晶化 涉及品質不良母液殘餘物之結晶化實驗中，60克61.1% 純艾普樂酮及720毫升異丁酮直接進給1升梅特樂RC-1， ΜΡ10反應器。於進給反應器之前，不純的艾普樂酮未攙 雜高度純質艾普樂酮。所得混合物加熱至80°C，於該溫為 不透明漿液。繼續結晶化，混合物於45°C於快速冷卻條件 下過濾。 C. Η型播種晶 於Η型播種晶實驗中，60克高純度艾普樂4酮及720毫升異 丁酮進給1升梅特樂RC-1，ΜΡ10反應器。混合物加熱至80 °C然後以每分鐘1.5°C速率冷卻至25°C。當溶液冷卻至62°C 時，使用3克純相Η型晶體播種而開始結晶化。Η型種晶係 藉如下實例9所述蒸煮方法製備。 D. L型播種晶 於Η型播種晶實驗中，66.6克89.3%艾普樂酮(經由混合 48·3克高純度艾普樂酮於18.3克61.1%艾普樂酮製備）及720 毫升異丁酮進給1升梅特樂RC-1，ΜΡ10反應器。混合物加 熱至8(TC然後以每分鐘1.5°C速率冷卻至25°C。當溶液冷卻 至63 °C時，使用3克純相L型晶體播種而開始結晶化。Η型 種晶係藉如上實例1所述結晶化及脫去溶劑方法製備。 Ε.結果 實驗結果報告於表7Α。 異丁酮結晶化實驗中，僅偵測Η型，此處使用含二環氧 化物之低純度艾普樂酮。也以較高冷卻速率觀察終產物之 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（7()) 二環氧化物濃度的升高。 實驗涉及品質不良母液殘餘物的結晶化，獲得品質不良 材料，當藉XRPD分析時顯然為二環氧化物與Η型艾普樂酮 之混合物。 Η型播種晶實驗（此處高純度艾普樂酮係使用Η型播種型） 獲得產物基於XRPD分析為77% Η型，但基於DSC為全然Η 型。但XRPD模式未曾試驗其線性度超過約15% Η型。本實 驗為本實例之4種實驗之唯一 Η型係於無二環氧化物存在下 形成的案例。 L型播種晶實驗（此處高純度艾普樂酮使用L型播種晶）獲 得全然為L型的產物。 對高條件流化床乾燥艾普樂酮所得資料顯然係對應於對 真空烘箱乾燥所得資料。低條件流化床乾燥所得結果係於 真空烘箱乾燥所得結果不同。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（ 表7A:實例7結果

冷卻速率 (°c/分鐘) 冷卻終點 CC) 原料％純 度 凝核溫度 (°C) % 11,12-環氧化物1 %二環氧 化物1 脫去溶劑 晶體之檢 定分析 °/。產率 %H型 (藉 XRPD 測量r 3 45 94.5 57.0 ND ND 100.3 66.1 ND 3 5 94.5 54.9 ND ND 100.3 98.1 ND 0.1 45 94.5 60.9 ND ND 100.3 ND 0.1 5 94.5 63.4 ND ND 100.5 79.3 ND 3 45 61.1 4.8 36.6 43.3 27 1002 3 45 89.3 52.2 0.49 0.88 98.3 62 29 3 5 89.3 53.3 0.56 1.0 98.1 87 9 1.5 25 100 59.0 0.18 0.36 99.4 75 5 0.1 45 89.3 63.3 0.20 0.44 99.4 36 31 0.1 5 89.3 61.4 0.18 0.40 99.5 87 ND 1.5 25 100 60.6 0.18 0.36 99.5 79.2 ND 1.5 25 100 55.9 0.38 0.80 98.6 80.5 <3% 1.5 .25 100播種 晶Η型 0.03 ND 100.4 82.2 77/1003 1.5 25 89.3播種 晶L型 0.33 0.50 97.5 80.2 ND 1於75°C真空烘箱乾燥溶劑合物後之重量百分比。 2藉XRPD分析時顯然為Η型與二環氧化物之混合物。 3藉XRPD分析為77% Η型及藉DSC為100% Η型。 ND=未偵測。 F.材料純度 基於表7A報告資料之產物純度、原料純度、冷卻速率及 終點溫度之立方圖示於圖83。立方圖提示於結晶起點使用 較高純度物質可獲得較高純度產物。結晶終點溫度顯然不 會大為影響產物純度。但冷卻速率顯然有影響，較快速冷 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286141 A7 B7 五、發明説明（72 ) 卻速率所得產物之純度略微較低。實際上，二環氧化物濃 度係以較快速冷卻速率為較高。 圖84顯示使用立方圖之結果製備的半標準圖，俾決定何 種變數（若有）對產物純度具有統計上顯著的影響。原料純 度對產物純度具有最大統計學上有意義的影響，但冷卻速 率以及冷卻速率與原料純度的交互作用也具有統計意義。 圖85為基於此等結果之交互作用線圖，顯示原料純度及 冷卻速率對產物純度的交互作用。使用高純度艾普樂酮， 冷卻速率顯然對最終純度具有極少或無影響。但使用低純 度艾普樂酮（89.3%艾普樂酮起始物料），產物純度隨著冷卻 速率的升高而降低。此項結果提示當結晶係以更高冷卻速 率進行時有更多雜質結晶出。 G. Η型含量 基於表7Α報告的資料，Η型重量分量、原料產物純度、 冷卻速率及終點溫度之立方圖示於圖86。立方圖提示於結 晶之始使用較高純度艾普樂酮將獲得較低量Η型。結晶化 之終點溫度也顯然對終產物的形式有影響。冷卻速率顯然 不會大為影響Η型的形成，但某些Η型可能由於雜質存在 下於低終點溫度快速冷卻所致。 圖87顯示使用立方圖結果製備之半標準圖俾決定何種變 數（若有）對最終物質的Η型數量有統計上顯著的影響。起 始物料純度、結晶終點以及兩種變數間的交互作用可見具 有統計上有意義的影響。 圖88為基於此等結果之交互作用線圖，顯示原料純度與 -7 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（73 ) 終點溫度對最終Η型含量的交互作用。使用高純度艾普樂 酮，終點溫度顯然對Η型含量極少有影響。任一例中使用 純艾普樂酮未形成Η型。但使用低純度艾普樂酮（89.3%艾 普樂酮原料），二案例皆存在有Η型，終點溫度較高之Η型 含量顯著較大。 表7Β報告使用流化床（實驗管線/P.R.L高速流化床乾燥 器，實驗管線儀器公司）或真空烘箱（巴士特（Baxter)科學產 品真空乾燥烘箱型號DP-32)乾燥材料測得Η型之重量分 量。類似的Η型含量係對於高流化床或真空烘箱乾燥之比 較性材料觀察所得結果。但對於低流化床相對於真空烘箱 乾燥之比較性材料則可見其間有差異。 表7Β :製程變數對Η型含量的影響 冷卻速率 終點 雜質含量 乾燥條件 % Η型 高 高 真空烘箱 29 高 高 南流化床 25 高 高 高 低流化床 4.7 低 低 低 真空烘箱 ND 低 低 低 南流化床 ND 低 低 低 低流化床 5.5 ND=未偵測 實例8 :由異丁酮結晶化L型伴以脫去溶劑

10克Η型艾普樂酮組合80毫升異丁酮。混合物加熱至回 流（79°C)及於此溫攪拌約30分鐘。然後所得漿液使用逐步 維持點方案冷卻，經由將漿液維持於65°C，50°C，35°C及 25 °C而於各溫度維持約90分鐘。漿液經過濾及以約20毫升 異丁酮清洗。所得分離固體初步於過濾器然後於40-50°C -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（74 ) 真空烘箱乾燥。乾燥係於90-10(TC之真空烘箱完成。以 82%回收率獲得脫去溶劑固體。XRPD，MIR及DSC證實固 體具有L型結晶結構。 實例9 :低純庹艾普樂酮原料使用溶劑蒸煮而製備Η型 A.使用乙醇溶劑蒸者 24.6克低純度艾普樂酮（藉HPLC檢定分析為64%)組合126 毫升乙醇3 A。漿液加熱至回流及去除館出物。同時於藉大 氣壓蒸餾去除126毫升溶劑時又加入126毫升乙醇3A。溶劑 的周轉完成時，混合物冷卻至25°C及攪拌1小時。所得固 體經過濾及以乙醇3 A清洗，然後風乾獲得乙醇溶劑合物。 溶劑合物進一步於90-100°(：真空烘箱脫水6小時獲得14.9克 Η型艾普樂酮。 Β.使用異丁酮溶劑蒸者 替代蒸煮法中，1克低純度艾普樂酮（檢定分析純度約 65%)於4毫升異丁酮蒸煮2小時，隨後任混合物冷卻至室 溫。冷卻時，所得固體藉真空過濾收集及藉XRPD分析測 得為異丁酮溶劑合物。固體於100°C乾燥30至60分鐘。乾 固體藉XRPD測得為純Η型。 實例10 :使用溶劑蒸煮高純度艾普樂酮而製備L型 Α.使用乙醇溶劑蒸煮 1克高純度艾普樂酮於8毫升乙醇蒸煮約2小時。然後任 溶液冷卻至室溫及藉真空過濾收集固體。恰於過濾後藉 XRPD分析固體指示固體為溶劑合物（推定為乙醇溶劑合 物）。固體隨後於l〇〇°C於周圍大氣壓乾燥30分鐘。乾固體 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（％ ) ίο 藉XRPD分析，測得主要為L型（未偵測得Η型）。 Β.使用異丁酮溶劑蒸煮 1克高純度艾普樂酮於4毫異丁酮蒸煮2小時，隨後任溶 液冷卻至室溫及藉真空過濾收集固體。固體即刻藉XRPD 分析測得為艾普樂酮溶劑合物（推定為異丁酮溶劑合物）。 溶劑合物隨後於100 °C於周圍大氣壓乾燥30至60分鐘。乾 固體藉XRPD分析測得主要為L型，不存在有Η型之繞射 〇

實例11 : L型直接由溶液結晶化 程序A 2.5克艾普樂酮藉加熱至75t溶解於乙酸乙酯。溶液於75 °C維持30分鐘俾確保完全溶解，然後以每分鐘1 °C冷卻速 率冷卻至13 °C。所得漿液於750 rpm以架空攪拌器攪捽2小 時。藉真空過濾收集固體及於40°C真空烘箱脫水1小時。 固體之XRPD圖案以及DSC之熱譜圖皆屬於L型艾普樂酮之 特徵。固體之TGA指數高達200°C並無任何來自固體的重 量耗損。

程序B 替代程序中，2克艾普樂酮經由以磁力攪拌於熱板上加 熱而溶解於350毫升15%乙腈及85%水之混合物。一旦艾普 樂酮溶解，任溶液以磁力攪拌冷卻至室溫隔夜。所得固體 藉真空過濾收集。晶體為雙折射且具有三角形板晶表現。 固體之XRPD及DSC分析顯示L型艾普樂酮特徵。TGA指示 高達200°C無重量耗損。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（76 )

程序C 另一替代程序中，640毫克艾普樂酮置於含20毫升乙苯 之50毫升燒瓶内。所得漿液加熱至116t變成澄清溶液， 然後以30分鐘時間冷卻至25°C。凝核係於冷卻期間始於84 °C。所得固體由溶液中過濾出及風乾獲得530毫克固.體 (83%回收率）。熱平臺顯微術及XRPD證實固體為L型艾普 樂酮晶體。

程序D 另一替代程序中，1·55克艾普樂酮添加至2.0毫升硝基苯 及加熱至20(TC。所得漿液於200°C攪拌隔夜變成澄清溶 液，然後藉自然空氣對流任其冷卻至室溫而單離固體。固 體藉XRPD及偏光顯微術測得為L型艾普樂酮。

程序E 另一替代程序中，5.0克艾普樂酮（純度大於99%)添加至 82克（104毫升）甲醇。於210 rpm攪拌動作下，溶液加熱至 60°C及於該溫度維持20分鐘而確保完全溶解。溶液於攪拌 下以每分鐘0.16°C速率冷卻至-5°C。所得晶體藉過濾收集 以及於40°C真空烘箱乾燥20小時。乾固體藉DSC及XRPD分 析測得為純L型艾普樂g同。

程序F 替代程序中，6.0克艾普樂酮（乙醇溶劑合物含9%乙醇且 具有校正後的純度95.2%)添加至82克（104毫升）甲醇。於 210rpm攪拌下，溶液加熱至6(TC及於該溫度維持20分鐘俾 確保完全溶解。然後溶液以每分鐘0.14t速率冷卻至50 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（77 ) °C，然後於該溫度維持約2.5小時。然後溶液於攪拌下以 每分鐘0.13°C速率冷卻至-5°C。藉過滤收集晶體及於40°C 真空烘箱乾燥16小時。乾固體藉DSC及XRPD分析測得為 純L型艾普樂酮。 實例12 :直接由溶液結晶化Η型 150.5毫克二環氧化物以胰2.85克艾普樂酮添加至1.5毫升 硝基苯。混合物於200 °C藉磁力攪拌數小時。然後任所得 漿液藉自然空氣對流冷卻至室溫。試樣經乾燥及藉偏光顯 微鏡及XRPD分析。XRPD分析指出試樣為Η型與L型之混合 物。晶體藉顯微術測得為半透明，指示未發生脫去溶劑 (以及轉成Η型或L型）。 實例13 :藉研製製備非晶型艾普樂酮 鋼製威爾巴（Wig-L-Bug)容器約半量填裝約60克艾普樂酮 (大於99.9%純度）。鋼珠及鋼蓋置於試樣容器上及藉威爾巴 裝置攪動30秒。由威爾巴容器表面刮下艾普樂酮，容器又 攪拌30秒。所得固體藉XRPD及DSC分析，測得為非晶型 艾普樂酮及L型結晶性艾普樂酮之混合物。 實例14 :藉凌乾製備非晶型艾普樂酮 約100毫克粗製艾普樂酮稱重入含400毫升水之燒杯。所 得混合物些微加熱5分鐘，然後音振處理及又以攪拌加熱5 分鐘獲得分散液。約350毫升艾普樂酮分散液過濾入含50 毫升HPLC水之1000毫升圓底瓶。分散液於乾冰/丙酮浴中 以1-2分鐘快速冷凍。燒瓶附著於菜康菲宗（Labconco Freezone) 4.5冷凍乾造機，内容物乾燥隔夜。燒瓶内固體 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（78 ) 移至小型褐色瓶。於偏光顯微鏡以10倍放大1.25X歐皮音 卡（optivar in cargille)油（1.404)觀察1小份，觀察得為至少 95%非晶型艾普樂酮。圖89及90顯示對非晶型艾普樂酮所 得XRPD圖案及DSC熱譜圖。於圖89於39度20觀察得的崎 峰係歸因於鋁試樣容器。 實例15 : L型艾普樂酮溶解度 L型艾普樂酮水中溶解度係於pH 7 (100 mM磷酸鹽緩衝 液）於5°C，25°C及40°C測量。約30毫克L型艾普樂酮於5°C 及25°C混合約10亳升緩衝液而製備艾普樂酮漿液。約40毫 克II型艾普樂酮混合約10毫升緩衝液形成於40°C之艾普樂 酮漿液。對各條件重覆準備試樣。任漿液於適當溫度之水 振搖器浴槽内平衡，溶液係於1，5，12，19，27及36日的 時間間隔藉紫外光分析（245毫微米）分析艾普樂酮含量。各 溫度之資料適當求平均而決定艾普樂酮於各溫度之溶解度 且報告於表8。各時間點所得殘餘固體係於36日平衡結束 時藉DSC及TGA分析測得為L型艾普樂酮。 表8 : L型艾普樂酮之溶解度 溫度（°c) L型溶解度（毫克/毫升） 5 0.24 25 0.29 40 0.39 實例16 :特性溶解速率之測量 對以下四種艾普樂酮多形性化合物試樣測量特性溶解速 率：（i) L型艾普樂酮，使用水作為抗溶劑以實例11程序B 之相同方式由乙腈藉直接結晶製備；（ii) Η型艾普樂酮， -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） A7 B7 1286141 五、發明説明（79 ) 以實例9程序A之相同方式於乙醇蒸煮製備；（iii) 5% Η型 與95% L型之混合物以及（iv) L型艾普樂酮，經微粉化獲得 如下粒徑分布：10%重量比粒子小於9微米，50%重量比粒子 小於22微米以及90%重量比粒子小於41微米。 150毫克艾普樂酮經稱重及置於凡科（VanKel)特性溶解腔 穴内。粉末使用卡佛（Carver)壓床於8280千巴斯卡壓縮製 成錠劑。然後試樣安裝於特性溶解裝置。使用的溶解介質 為1%硫酸十二酯鈉（SDS)於HPLC水。全部試驗皆係於37t 進行2小時。實驗開始前，500毫升溶解介質於溶解浴槽腔 室於37°C平衡30分鐘。由各溶解容器取出試樣作為試驗的 初始時間（T〇)。然後艾普樂酮錠下降入溶解介質内部。以 預定間隔時間取出試樣測定溶解速率。小心避免錠劑表面 形成氣泡。試樣藉於243毫微米之紫外光吸光筆偵測分 析。特性溶解速率係由濃度直線部份相對於時間侧繪圖對 容積作校正以及對溶解錠表面積（0.5平方厘米）作規度化之 斜率計算而得。 圖91報告對四種試樣測得之特性溶解速率。研究指出Η 型艾普樂酮具有比L型艾普樂酮更快速的特性溶解速率。 XRPD測量比較經壓縮及未經壓縮的艾普樂酮，證實當壓 縮時或溶解研究過程中多晶型間未發生交互轉換。 實例17 :艾普樂酮多晶型組合物 含25毫克，50毫克，100毫克及200毫克劑量L型艾普樂 酮之錠製備成具有表9所示組成。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（8()) 表9 ··實例17之錠劑組成 成分 重量％ L型艾普樂酮 29.41 Η型艾普樂酮 未偵測 乳糖一水合物，NF(#310) 42.00 微晶纖維素，NF(亞維梭(Avicel) PH-101) 18.09 克卡美洛鈉，NF(亞迪索（Ac-Di-Sol)) 5.00 HPMC，USP(#2910，法馬克（Pharmacoat) 603) 3.00 硫酸月桂酉旨鋼，NF 1.00 滑石，USP 1.00 硬脂酸鎂，NF 0.5 總量 100.00 實例18 :艾普樂酮之多晶型組合物 製備膠囊劑（硬明膠膠囊，〇號）含100毫克艾普樂酮劑量 及具有表10所示組成。 表10 ··實例18之100毫克膠囊劑組成 成分 數量（毫克） L·型艾普樂酮 90.0 Η型艾普樂酮 10.0 乳糖，水合物，NF 231.4 微晶纖維素，NF 45.4 滑石，USP 10.0 克卡美洛鈉，NF 8.0 硫酸月桂酯鈉，NF 2.0 膠體二氧化矽，NF 2.0 硬脂酸鎂，NF 1.2 總膠囊填裝重量 400.0 實例19 :艾普樂酮之多晶型組合物 製備膠囊劑（硬明膠膠囊，〇號）含200毫克艾普樂酮劑量 及具有表11所示組成。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（81 ) 表11 :實例19之200毫克膠囊劑組成 成分 數量（毫克） L型艾普樂酮 190.0 Η型艾普樂酮 10.0 乳糖，水合物，NF 147.8 微晶纖維素，NF 29.0 滑石，USP 10.0 克卡美洛鈉，NF 8.0 硫酸月桂酯鈉，NF 2.0 膠體二氧化矽，NF 2.0 硬脂酸鎂，NF 1.2 總膠囊填裝重量 400,0 實例20 :經研磨之艾普樂酮之製備 無水艾普樂酮異丁酮溶劑合物首先將溶劑合物於菲資 (Fitz)磨機上通過20號篩而去除團塊。然後去除團塊後的 固體使用亞潘哈瓦（Alpine Hosakawa)柱盤針磨機針磨，該 針磨機係於液態氮冷卻下以約250千克/小時之進給速率操 作。針磨產生研磨後艾普樂酮具有D9G粒徑約65-100微米。 實例21 :於犬研究艾普樂酮粒徑對藥力學參數的影響 L型艾普樂酮粒徑對艾普樂酮血漿濃度及相對生物利用 率的影響係於犬研究模式中研究。4頭健康雌小獵犬體重8 至12千克於胃内投予1顆即刻釋放膠囊劑（0號白色不透明） 含下表12所述配方接著投予10毫升水。 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（82 ) 表12 :實例21使用的艾普樂酮膠囊劑組成 成分 重量％ 數量（毫克） L型艾普樂酮 50.00 200.00 乳糖，水合物（菲士佛（Fast-Flo)) 36.95 147.80 微晶纖維素（亞維梭PH-102) 7.25 29.00 硫酸月桂酯鈉 0.50 2.00 克卡美洛鈉 2.00 8.00 滑石 2.50 10.00 膠體二氧化矽 0.50 2.00 硬脂酸鎂 0.30 1.20 總量 100.00 400.00 犬於投予膠囊前先空腹15至20小時然後再度餵食直到投 藥後至少4小時。血樣（約3毫升）係於投藥後0，0.5，1， 2，3，4，6，8及24小時藉靜脈穿刺收集於含肝素的冷激 管内。血樣即刻置於冰上。由血樣分離血漿係於離心約15 分鐘後完成。所得血漿試樣於約-20 °C冷凍及儲存至分 析。分析係使用LC/MS/MS程序進行。 同樣4條狗用於試驗三種調配劑，個別具有表12所示組 成但有不同的艾普樂酮粒徑。艾普樂酮原料具有D9G粒徑 分別為約212微米，約86微米及約36微米。連續投予調配 劑間至少經歷5日的清除期。平均結果報告於下表13及 14。由AUC結果計算相對生物利用率，選用具有D90為86 微米之調配劑作為標準。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1286141 五、發明説明（ 表13 :血清艾普樂酮濃度（微克/毫升），實例21 時間（小時） D90 212微米」 D 9 〇 8 6微米 D9〇 36微米 0 0 0 0 0.5 1.83 3.65 1.99 1 2.40 6.18 5.86 2 3.77 6.89 6.77 3 2.85 5.70 6.60 4 2.61 4.39 5.56 6 1.63 3.11 3.31 8 1.10 1.90 2.09 24 0.0252 0.032 0.0706 表14 :由實例21資料計算所得藥力學（PK)參數 PK參數 D9〇 212微米 D90 86微米 D90 36微米 Cmax(微克/毫升） 3.98 7.02 7.39 Tmax(小時) 1.50 1.75 2.25 AUC((微克/毫升）小時） 26.6 49.2 53.1 相對生物利用率（％) 53.25 100 107.9 實例22 :於人體研究艾普樂酮粒徑蔚藥夬學春數的影響 L型艾普樂酮粒徑對艾普樂酮血漿濃度及相對生物利用 率的影響係於人體試驗模式使用下表15所述三種醫藥組合 物進行研究。個體根據隨機排程於第1，8，15，22及29日 接受單劑100毫克L型艾普樂酮組合物作為藥物。全部藥物 皆係於清晨8點使用1 80毫升水投予。於-0.5(給藥前），給 藥後 0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，16 , 24，36 及 48 小 時收集血樣進行艾普樂酮藥力學分析。 艾普樂酮血漿濃度係使用有效HPLC方法藉ms/MS偵測測 定。藥力學資料報告於表16。用於製備組合物之L型艾普 -90- 本纸張尺度適财@时標準(CNS) Μ規格(21GX297公羡) A7 B7 1286141 五、發明説明（34 ) 樂酮之粒徑分布係使用雷射光繞射於乾粉狀態測定。 表15 :實例22使用之艾普樂酮組合物(重量％) 成分 膠囊劑A 錠劑A 膠囊劑B L型艾普樂酮 (D9G 40微米） 25 (D9〇 82微米） -- 30 -- (D9G 96微米） -- -- 25 乳糖一水合物 -- 42 57.86 乳糖，水合物 57.8 -- -- 微晶纖維素 (亞維梭PH-101) 11.4 17.51 (亞維梭PH-102) -- -- 11.34 克卡美洛鈉（亞迪索） 2 5 2 HPMC(法馬克603) -- 3 -- 硫酸月桂酯鈉 0.5 1 0.5 滑石 2.5 1 2.5 硬脂酸鎂 0.3 0.5 0.3 膠體二氧化矽 0.5 -- 0.5 總量 100 100 100 4.5%顆粒内，10%顆粒外 表16 :由1 ，例22資料計算所得藥力學（？：^)參數 藥力學參數 100毫克膠囊劑A (D9040微米） 100毫克錠劑A (D90 82微米） 100毫克膠囊劑B (D90 96微米） cmax(毫微克/毫升） 1747 1704 1669 Tmax(小時） 1.8 1.8 1.3 AUC((毫微克/毫升) 小時） 11349 11945 11981 雖然已經就特定具體實施例說明本發明，但此等實施例 之内容不可視為限制性。 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Claims (1)

1. ί28(|ρφρ^號專利申請案 奐本(96 年3 月) 獻 利範園 • 一種艾普樂酮（eplerenone)化合物，其包含9〇%至 100%之L型結晶性艾普樂酮，其具有單斜晶系及χ光粉 末繞射圖案具有崎峰於8·0±0·2度2Θ，呈微粒形式，及 具有2 5至4 0 〇微米之D 9 Q粒徑。 2·如申請專利範圍第1項之艾普樂酮化合物，其具有於2 2 3 C至2 4 2 °C之範圍内之熔點。 3·如申請專利範圍第1項之艾普樂酮化合物，其為實'質上 純相L型結晶性艾普樂_。 4·如申請專利範圍第丨項之艾普樂酮化合物，其中非L型艾 普樂網係由（i)具有斜方晶系之Η型結晶性艾普樂酮，其 特徵為具有如下之χ _射線繞射數據·· 67793-960305.DOC 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) Α4規格(21〇X 297公愛) 1286141 ^ D8六、申請專利範圍 角 2Θ .強度 Cps 強度 % 6.994 12.628 1188 7.2 8.291 10.655 2137 13.0 10.012 8.827 577 3.5 11.264 7.849 1854 11.3 12.040 7.344 7707 46.8 14.115 6.269 3121 19.0 14.438 6.130 15935 96.8 15.524 5.703 637 3.9 16.169 5.477 1349 8.2 16.699 5.305 1663 10.1 16.940 5.230 1692 10.3 17.147 5.167 2139 13.0 17.660 5.018 6883 41.8 17.910 4.949 16455 100.0 18.379 4.823 3106 18.9 18.658 4.752 1216 7.4 19.799 4.480 1499 9.1 20.235 4.385 383 2.3 21.707* 4.091 1267 7.7 21.800 4.073 1260 7.7 21.959 4.044 1279 7.8 22.461 3.955 4264 25.9 23.191 3.832 1026 6.2 23.879 3.723 1000 6.1 24.599 3.616 1688 10.3 25.837 3.445 931 5.7 26.034 3-420 686 4.2 26.868 3.316 912 5.5 27.093 3.2玟8 1322 8.0 27.782 3.209 1236 7.5 28.340 • 3.147 1845 11.2 28.861 3.091 957 « J 5.8 29.866 2.9892 745 4.5 30.627 2.9166 992 6,0 31.108 2.8726 1205 7.3 33.215 2.6951 1287 7.8 33.718 2.6560 802 4.9 34.434 2.6024 914 5.6 5. 6.

   (i i )艾普樂酮之溶劑合結晶型， 酮中之一或多者組成。 如申請專利範圍第1項之艾普樂 至1 0 0 %之L型結晶性艾普樂酮。 如申請專利範圍第1項之艾普樂 2 0 0微米之D 9 〇粒徑。 如申請專利範圍第1項之艾普樂 以及（i i i)非 酮化合物， _化合物， 酮化合物， 晶型艾普樂 其包含9 5 % 其具有25至 其係具有4 0 67793-960305.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286141 έΙ __ g8e___ 六、申請專利範園 至1 〇〇微米之D9〇粒徑。 8· 一種用於治療駿固酮媒介病情或病症之醫藥組合物，其 包含治療有效量之10至1 000毫克之如申請專利範圍第！ 項之艾普樂酮化合物，以及一或多種醫藥可接受性賦形 劑。 9. 一種製備如申請專利範圍第1項之艾普樂酮化合物之方 法，該方法包含 (a) 於溶劑或溶劑混合物中蒸煮含有少於有效量之η型 晶體生長促進劑及/或L迆晶體生長抑制劑之艾普樂酮； (b) 由溶劑或溶劑混合物結晶化艾普樂酮而形成一種溶 劑合物；以及 (c )脫去溶劑合物的溶劑。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該溶劑或溶劑混合 物包含一種選自由異丁酮、2_戊酮、乙酸、丙酮、乙酸 丁 S曰、氣仿、乙醇、異丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、 丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、正丙醇、異丙醇、乙酸丙 醋、丙二醇、第三丁醇、四氫呋喃、曱苯及乙酸第三丁 酯組成的組群之溶劑。 11. 如中凊專利範圍S 9項之方法，其中溶劑或溶劑混合物 包含異丁酮或乙醇。 12. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該病情或病 症為兩壓〇 13·如申請專利範圍第8項之醫筚组人铷 > & i ^ 菌锻殂ϋ物，其中該病情或病 症為心臟衰竭。 67793-960305.DOC

   1286141 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 14_種用於治療醛固酮媒介病情或病症之口服劑型醫藥組 U物，其包含10毫克至1〇〇〇毫克之艾普樂酮及至少一 種醫藥可接受性賦型劑，其中： (a) 組合物中存在之艾普樂调具有9〇%至丨〇〇%相純度 (Phase purity)之L型結晶性艾普樂酮，且 (b) L型結晶性艾普樂酮之特徵為在丨· 5 4 〇 5 6埃波長之 X -射線粉末繞射圖譜包括選自由下列組成組群之一或多 個峰·8·0±0·2 度 2Θ、12·4±0·2度 2Θ、12·8±0·2 度 2Θ 及 1 3 · 3 ± 〇 · 2 度 2 Θ 〇 15·如申請專利範圍第丨4項之組合物，其中該相純度為9 5 % 至1 〇 0 %之L型結晶性艾普樂酮。 16.如申請專利範圍第丨5項之組合物，其中該艾普樂酮為貪 — 質上相純的L型結晶性艾普樂酮。 17·如申請專利範圍第1 4項之組合物，其中該組合物實質上 不含一或多種Η型結晶性艾普樂酮、溶劑合結晶型艾普 樂調及非晶型艾普樂酮。 18.如申請專利範圍第1 4項之組合物，其中非丄型艾普樂酮 係由（i)具有斜方晶系之Η型結晶性艾普樂酮，其特徵為 具有如下之X -射線繞射數據··

   67793-960305.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286141 ?8 D8 六、申請專利範圍 角 2 Θ d-問隔 .強度 Cps 強度 % 6.994 12.628 11S8 7.2 8.291 10.655 2137 13.0 10.012 8.827 577 3.5 11.264 7.849 1854 11.3 12.040 7.344 7707 46.8 14.115 6.269 3121 19.0 14.438 6.130 15935 96.8 15.524 5.703 637 3.9 16.169 5.477 1349 8.2 16.699 5.305 1663 10.1 16.940 5.230 1692 10.3 17.147 5.167 2139 13.0 17.660 5.018 6883 41.8 17.910 4.949 16455 100.0 18.379 4.823 3106 18.9 18.658 4.752 1216 7.4 19.799 4.480 1499 9.1 20.235 4.385 383 2-3 21.707* 4.091 1267 7.7 21.800 4-073 1260 ΊΠ 21.959 4.044 1279 7.8 22.461 3.955 4264 25.9 23.191 3.832 1026 6.2 23.879 3.723 1000 6.1 24.599 3.616 1688 10.3 25.837 3.445 931 5.7 26.034 3.420 686 4.2 26.868 3.316 912 5.5 27.093 3.28¾ 1322 8.0 27.782 3.209 1236 7.5 28.340 • 3.147 1845 . 11.2 28.861 3.091 957 ‘ 5.8 29.866 2.9892 745 4.5 30.627 2.9166 992 6,0 31.108 2.8726 1205 7.3 33.215 2.6951 1287 7.8 33.718 2.6560 802 4.9 34.434 2.6024 914 5.6 (i i )艾普樂酮之溶劑合結晶型，以及（i i )非晶型艾普樂 酮中之一或多種所組成。 19.如申請專利範圍第1 4項之組合物，其中該L型結晶性艾 普樂酮之特徵為選自下列所組成組群之一或多個單元晶 核參數· (a)單斜晶系， -5- 67793-960305.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286141 、申請專利範園 (b) P2 i空間群， (Ο晶格a、值分別為約8 78埃、約n 14埃及約 1 1 · 0 6 埃， ((1)單位晶格("、0及丫值分別為約9〇。、約93.52。及 約 9 0 〇， (e)體積1081.8埃，及 (Ο Z值為2。 Μ·如中請專㈣圍第14項之組合物，其中該χ _射線粉末繞 射圖譜包括選自由下列組成組群之二或多個峰：8.0土 〇·2 度 2Θ、12·4±〇·2 度 2Θ、12·8±〇·2 度 2Θ 及 13.3 士 〇·2度2Θ 。 21·如申請專利範圍第14項之組合物，#中該χ_射線粉末繞 射圖譜包括選自由下列組成組群之三或多個峰：8〇士 2 度 2Θ、12·4±〇·2 度 2Θ、12·8±〇·2 度 2Θ 及 13.3土 0·2 度 2Θ。 22·如申請專利範圍第14項之組合物，其中該χ_射線粉末繞 射圖譜包括下列峰：8·0±0·2度2Θ、12.4±〇2度2Θ、 度 2Θ 及 13·3±0·2 度 2Θ。 23 j •如申請專利範圍第14項之組合物，其中該乙型結晶性艾 普樂酮之特徵為χ_射線粉末繞射圖譜在12〇±〇.2度2〇 無明顯峰。 24·如申請專利範圍第i 4項之組合物，其中該乙型結晶性艾 普樂嗣之特徵為具有如下之X -射線繞射數據： 67793-960305.DOC -6- 1286141六、申請專利範園 角 2Θ 小問隔· 埃 強度· Cps 強度 % 7.992 11.054 11596 26.6 10.044 8.799 12048 27.6 11.206 7.889 4929 11.3 12.441 7.109 1747 4.0 12.752 6.936 4340 9.9 13.257 6:673 2444 5.6 14.705 6.019 43646 100 15.460 5.727 2670 6.1 15.727 5.630 7982 183 16.016 5.529 3519 8.1 17.671 5.015 8897 20.4 17.900 4.951 2873 6.6 18.352 4.830 612 1.4 18.703 4.740 589 1.6 19.524 4.543 1126 2.6 20.103 4.413 3753 8.6 20.630 4.302 1451 3.3 21.067 4.214 876 2.0 21.675 4.097 2760 6.3 22.232 3.995 1951 4.5 22.652* 3.952 1657 3.8 23.624 3.763 827 1.9 24.279 3.663 1242 2.8 25.021 3.556 5144 11.8 25.485 3.492 1702 3.9 25.707 3.463 2493 5.7 26.251 3.392 1371 3.1 26.850 3.318 1970 4.5 27.319 3.262 1029 2.4 27.931 3.192 .440 1.0 27.969 3.187 .440 10 28.937 3.083 1128 2.6 29.703 . -3.005 1211 2.8 .,50.173 .2.9594 1506 丨 3.5 '30.584 2.9206 1602 > 3.7 30.885 2.8928 1550 3.6 31.217 2.8628 1068 _ 2.4 31.605 2.8285 1038 2.4 32.059 2.7895 1211 2.8 32.640 2.74121 684 1.6 32.747 2.7324 1 758 • 1.7 33.460 2.6759 506 1.2 34.194 2.6201 Ί 1085 2.5 34.545 2.5943 915 2.1 67793-960305.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286141 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 25·如申明專利範圍第丨4項之組合物，其中諺l型結晶性艾 曰樂酮之特徵為富立葉轉換紅外線吸收光譜包括一或多 個選自由約1 6 5 5 enT1及約1 724 cm·1所組成組群之吸 收區帶。 26.如申明專利範圍第2 4項之組合物，其中該[型結晶性艾 普樂嗣之特徵為富立葉轉換紅外線吸收光譜包括約1655 c m 1及約1 7 2 4 c m ·1之吸收區帶。 27·如申請專利範圍第丨4項之組合物，其中該L型結晶性艾 普樂綱之特徵為富立葉轉換紅外線吸收光譜在約 1399cm 無明顯吸收區帶或在約1739cm-1無明顯吸收區帶。 28·如申請專利範圍第1 4項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂嗣之特徵為富立葉轉換紅外線吸收光譜在約 1 3 99cm·1無明顯吸收區帶且在約i 73 9cm-i無明顱吸收 區帶。 29·如申請專利範圍第1 4項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂酮之特徵為具有如下之紅外線吸收光譜數據： 67793-960305.DOC -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

   装 訂

   1286141 έ88 C8 _ D8 六、申請專利範園 吸收區 IR吸收帶(厘米， vC=0(内酯） 1775 vC=0(酯） 1724 vC=0(3，基） 1655 vC=0(3,4-烯烴） 1619 ‘CH3, 3CH2, 5CH2(幾基之α位置） 1467, 1438, 1422, 1399 5sCH3 1381 30. 如申請專利範圍第1 4項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂酮之特徵為具有於2 2 3。(：至2 4 2 °C之範圍内之熔 點。 31. 如申請專利範圍第3 〇項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂酮之熔點範圍係藉差異掃描熱量計以每分鐘1 〇。(：之 加熱速率所測定者。 32·如申請專利範圍第丨4項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂酮之特徵為差異掃描熱量計熱譜在拿237 °C至242 °C之溫度範圍具有單一吸熱譜。 33.如申請專利範圍第1 4項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂酮具有下列之一或多個特徵·· a)在1.54056埃波長之X_射線粉末繞射圖譜包括下 列峰：8_〇±〇.2度20、12.4±〇.2度20、12.8±〇.2度20 67793-960305.DOC -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） k 訂 1286141 韶 C8 _____·__ D8 六、申請專利範園 及"·3±〇·2 度 2Θ; b) 富立葉轉換紅外線吸收光譜包括約及約 i 7 24 cm·1之吸收區帶；及 c) 差異掃描熱量計赢譜在自2 3 7 〇c至2 4 2 〇c之溫度範 圍具有單一吸熱譜。 34·如申^專利範圍第3 3項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂_具有下列之兩或多個特徵： a) 在1.54056埃波長之X -射線粉末繞射圖譜包括下 列峰：8·0±〇·2度2Θ、12·4±0·2 度2Θ、12·8±〇·2度2Θ 及13.3±〇.2度20; b) 富立葉轉換紅外線吸收光譜包括約1 6 5 5cm-i及約 1 7 2 4 c m ·1之吸收區帶；及 e)差異掃描熱量計熱譜在自237。(：至242 °C之溫度範 圍具有單一吸熱譜。 35·如申請專利範圍第3 4項之組合物，其中該l型結晶性艾 普樂酮之特徵為： a)在1.54056埃波長之χ_射線粉末繞射圖譜包括下 列峰：8.〇±〇.2度20、12.4±〇.2度20、12.8±〇.2度2 0 及 1 3 · 3 ± 0 · 2 度 2 Θ ; b )富立葉轉換紅外線吸收光譜包括約1 6 5 5 c m -1及約 1 7 24em]之吸收區帶；及 67793-960305.DOC -1〇- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公嫠) A BCD 1286141 々、申請專利範園 C)差異掃描熱量計熱譜在自2 3 7 °c至2 4 2 °c之溫度範 圍具有單一吸熱譜。 36.如申請專利範圍第1 4項之組合物，其進一步包括Η型結 晶性艾普樂酮，其中該Η型結晶性艾普樂酮具有斜方晶 系，且其特徵為具有如下之X-射線繞射數據： 角 2Θ d-閑隔 .强度 Cps 強度 % 6.994 12.628 1188 7.2 8.291 10.655 2137 13.0 10.012 8.827 ~ 577 3.5 11.264 7.849 1854 11.3 12.040 7.344 7707 46.8 14.115 6.269 3121 19.0 14.438 6.130 15935 96.8 15.524 5.703 637 3.9 16.169 5.477 1349 8.2 16.699 5.305 1663 10.1 16.940 5.230 1692 10.3 17-147 5.167 2139 13.0 17.660 5.018 6883 41.8 17.910 4.949 16455 100.0 18.379 4.823 3106 18.9 18.658 4.752 1216 7.4 19.799 4.480 1499 9.1 20.235 4.385 383 2.3 21.707* 4.09.1 1267 7.7 21.800 4.073 1260 7.7 21.959 4.044 1279 7.8 22.461 3.955 4264 25.9 23.191 3.832 1026 6.2 23.879 3.723 1000 6.1 24.599 3.616 1688 10.3 25.837 3.445 931 5.7 26.034 3.420 686 4.2 26.868 3.316 912 5.5 27.093 3.28¾ 1322 8.0 27.782 3.209 1236 7.5 28.340 • 3.147 1845 . 11.2 28.861 3.091 957 * 5.8 29.866 2.9892 745 4.5 30.627 2.9166 992 6,0 31.108 2.8726 1205 7.3 33.215 2.6951 1287 7.8 33.718 2.6560 802 4.9 34.434 2.6024 914 5.6 67793-960305.DOC -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公漦)

   A8 B8 C8

   1286141 37. 如申請專利範圍第14項之組合物，其進一步包括溶劑合 結晶型艾普樂酮。 38. 如申請專利範圍第3 7項之組合物，其中該溶劑合結晶型 艾普樂_為艾普樂酮之異丁酮結晶溶劑合物。 39·如申請專利範圍第14項之組合物，其進一步包括非晶型 艾普樂酮。 40.如申請專利範圍第14項之組合物，其中該口服劑型為選 自由錠劑、膠囊及粉劑之之固態口服劑型所組成之組 群。 41·如申請專利範圍第丨4項之組合物，其中該L型結晶性艾 普樂_包括自25微米至400微米之〇9〇粒徑範圍。 42· —種用於治療醛固酮媒介病情或病症之組合物，包括溶 劑合結晶型艾普樂酮，其中該溶劑合型結晶型可經脫溶 劑化產生L型結晶性艾普樂酮。 43.如申請專利範圍第4 2項之組合物，其中該溶劑合型結晶 型係選自異丁 _、1-丙醇、2_戊網、乙破、丙_、乙酸 丁酯、氯仿、異丁醇、乙醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、 丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、異丙醇、乙酸丙醋、丙二 醇、第三丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲醇及乙酸第三丁酯 組成的組群之溶劑合物及其混合物。 -12- 67793-960305.DOC 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1286141 六、申請專利範園 如申吻專利範圍第4 2項之組合物’其中該溶劑合型結晶 型係選自1 -丙醇.、2 -戊酮、乙酸、乙酸丁酯、氯仿、異 丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正 辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、第三丁醇、四氫呋喃、甲 苯、甲醇及乙酸第三丁醋組成的組群之溶劑合物及其混 合物。 45·如申請專利範圍第4 2項之組合物，其申該溶劑合結晶型 艾普樂酮包括一或多種選自由異丁基酮溶劑合型結晶及 乙醇溶劑合型結晶所組成組群之溶劑合型。 6·如申喷專利範圍第4 2項之組合物，其中該溶劑合型結晶 型不為二氯甲烷溶劑合物、二氣甲烷/乙醚溶劑合物、乙 驗溶劑合物、二氯甲烷/異丙醇溶劑合物及乙酸乙酯溶劑 合物。 47·如申清專利範圍第4 2項之組合物，其中該溶劑合型結晶 型不為二氣甲烷溶劑合物、二氣甲烷/乙醚溶劑合物、乙 醚溶劑合物、二氯甲烷/異丙醇溶劑合物、乙酸乙酯溶劑 合物、異丁酮溶劑合物、乙醇溶劑合物及丙酮溶劑合 物。 48· 種促進L型結晶性艾普樂酮自含艾普樂_之溶劑或溶 劑混合物的溶液結晶之方法，該方法包括在結晶之前以 67793-960305.DOC _13· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱] 1286141 夂、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 有效里之推雜化合物摻雜該溶液，該摻雜化合物選自7 -甲基氮4 α，5 α ; 9 α，11 α -二環氧_17-羥-3·氧基-17 α -孕烷-7 α，2 1 -二羧酸酯r 内酯（πΐ)(「二環氧化 / 物」）’ 7·甲基氩11α，12α -環氧_17•羥·3_氧基-17 «-孕-4-烯-7 α，21_二羧酸酯，γ -内酯（IV) (「11，12-環氧化物」），7_甲基氫17-羥_3_氧基-17 ，-孕_4,9(11卜二烯_7α，21•二羧酸酯，内酯 (「9，1 1 -烯烴」），或L型結晶性艾普樂酮。 49·如申请專利範圍第48項之方法，其中該摻雜化合物為l 型結晶性艾普樂酮。 50·種製備L型結晶性艾普樂酮之方法，該方法包括： a)使艾普樂酮起始物於乙醇中消化； b )自乙醇結晶出艾普樂酮.，形成乙醇溶劑合型； c)使該乙醇溶劑合型溶解於異丁酮； d )，異丁酮使艾普樂嗣結晶，形成異丁酮溶劑合 型；及 e)使該異丁酮溶劑合型脫溶劑化，獲得L型結晶性艾 普樂酮，其具有單斜晶系且在1 54056埃波長之χ_射線 粉末繞射圖譜包括選自由下列組成組群之一或多個峰： -14- 67793-960305.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) ------- A8 B8 C8 D8

   1286141 1 3 · 3 ± ο . 2 度 2 0 。 51. —種如申請專利範圍第14項之組合物於製造治療醛固鲷 媒介病情或病症之醫藥之用途。 52·如申請專利範圍第51項之用途，其中該病情或病症係選 自高血壓、心臟衰竭、肝硬化、過量膠原、纖維化病 變、良性前列腺肥大及抑鬱所組成之組群。 53·如申請專利範圍第52項之用途，其中該病情或病症為高 'fn 壓。 54.如申請專利範圍第52項之用途，其中該病情或病症為心 臟衰竭。 67793-960305.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)