TWI238725B - Solid oral pharmaceutical composition and process for preparing the same - Google Patents

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1238725 一 A7 五、 B7 發明說明（j 水2明係有關一種醫藥組合物，特定言之供投與難溶於 、性，丨質且/或對酸敏感之活性劑之組合物。更特定+ ，丄本發明係有關供投與作用於胃腸系統之活性劑之醫藥 本發明亦有關製造此等組合物之方法。“ _ ^亦涵括獸醫學用途。 含有難溶於水性介質及/或對酸敏感之活性劑之醫藥組 2很難製造。其中_個問題涉及製造過程中，活性劑附 在加工設備上及/或賦形劑上。由於這類活性劑溶解性 -，因此5F很難得到在使用日寺具有良好溶解率之醫藥組合 、另個問嘁在於此等活性劑會在使用酸性條件之製造 過程中降解或在組合物儲存期間降解。 本發月4疋供可避免或儘量減少上述一個或多個問題之组 合物及方法。 、 口等現已驚人地發現，可以生產供投與難溶於水性介質 (例如：純水）及/或對酸敏感之活性劑且在使用時具有良 好溶解性質、良好生物可利用率及/或具驚人有效性之醫 藥組合物。 本發明一方面提供一種固體口服醫藥組合物，例如：片 =，其包含難溶於水性介質且/或對酸敏感之活性劑，及 朋解劑，例如·超朋解劑，其含量佔組合物總重至少1 $重 量％ 〇 難i 周係扣活性劑於水性介質中，於室溫下（例 如· 25 C)之溶解度超過〇 〇〇1%，但低於1〇%，例如：低於 1 /〇，例如：低於〇·1%，例如：低於〇 〇5%，例如：低於 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I— — — — — — — ^ ----II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238725 A7 B7 五、發明說明（2 ) 0.02% 〇 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) “對酸敏感” 一詞係指該活性劑甚至在微酸條件下（例 .如：pH 6下）可在例如：2小時内顯著轉化成沒有活性或改 變活性之降解產物。該化合物實例係相關技藝已知者，或 可由例行實驗確定者。 “崩解劑”一詞係指加至固體醫藥組合物（例如：片劑）中 之物質或物質混合物’供投藥後協助組合物分解或崩解， 使組合物儘可能有效釋出活性成份，使其快速溶解（參見 例如：“雷氏醫藥學，，（Remington，s pharmaceutical

Science)，第1 8版（1990)，拉其曼（Lachman)等人著之‘‘工業 藥學之理論與操作”（The Theory and Practice 〇f遍㈣心

Pharmacy)，李與費必格出版社（Lea & Febiger (1970))。 吾等亦發現生產如：EP505322(已以提及之方式併入本 文中）所揭示且適用爲5-HT：4受體促效劑之化合物之市面上 商品可接受之安定調配物（例如：片劑）時有困難。所揭示 之較佳5-HT4邵份促效劑爲如下式3-(5 -甲氧基-1H-哚-3-基亞甲基）戊基肼基亞胺醯胺 ch3 \

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下文中稱爲化合物A，或其醫藥上可接受之鹽型（例如·· 順丁晞二酸氫鹽（下文稱爲“hml”）。化合物A於25(之溶解 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1238725

度爲0.02%，且對酸敏感。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有關5·ΗΤΑ體促效劑或拮抗劑之生物 告並不多’例如··其作用位置仍未知。 貞#報 本發明提供可以有效方式對有 劑之醫藥組合物，及其製法。要“者技與此等活性 田更-般而言’根據本發明使用之活性劑爲彼等作用於田 妨系統者’例如：冑色胺激導性活性劑，例如：完全促： 劑、部份促效劑及5_叫受體之拮抗劑，其溶解性〆且/威 對酸敏感。其最好呈鹽型，例如：順丁缔二酸氫鹽或鹽酸 鹽，且可呈游離型。 5-ΗΤ4受體爲羥色胺受體族群之一種選殖物質，其包含 至少14個不同G蛋白質偶合受體（不包括5-11丁3副型之受體 離子載體）。人類受體之四種接合變異物爲5_ΗΤ4、％ ΗΤα、，已鑑別出其不同長度及蛋白質c 末端序列（布朗德（Blondel)等人，FEBS Letters (1997)， 412 · 465-474 ·布朗德等人 ’ j· Neurochem. (1998)，70 : 2252-2261)。5-HT4受體之生化特性顯示與腺:y：醯基環化酶 正向偶合。5-HT4受體在人體中之表現已經發現出現在腦 部、腸部、心房、膀胱及腎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可作用在羥色胺受體上之化合物爲經取代之苯醯胺，例 如：希普萊德（cisapride)，阮普萊德（renzapride)，克普萊德 (zacopride)，波普莱德（clebopride)，塔普萊德 (cinitapride)，莫普萊德（mosapride)，特普萊德 (lintopride)，美普酿胺（metoclopramide)，或苯甲酸酉旨，例 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1238725 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（4 ) 如：RS 23597-190，SB 204070，SB 207710，或胺基胍，克 普萊德，洛普萊德（prucalopride)，SB 205149，SC 53116， RS 67333，RS 67506，BIMU 1，BIMU 8，（S)-RS 56532，特 比斯通（Tropisetron)，亞洛斯通（Alosetron)，GR 1 13808， GR 125487，SB 207266，RS 23597，RS 39604，RS 10023 5，DAU 6285，SC 53606，3-(5-幾基-7-甲基-3-基-亞甲基）-N-戊基-N-甲基-耕基亞胺酿胺，4丨吐_3_瘦酿 胺，2 -氧苯幷咪唑-3·羧醯胺（揭示於EP 908 459，該案以 提及之方式併入本文中），等等。 5-HT4受體促效劑視爲可在休止/休眠狀態下活化5-11丁4受 體（完全或部份活化）之化合物。可作爲5-HT4受體完全促 效劑或部份促效劑者可述及（S)-克普萊德、希普莱德、洛 普莱德，SB 205149，SC 53116，RS 67333，RS 67506， BIMU 1，BIMU 8，（S)-RS 56532及化合物A，特定言之其 順丁烯二酸氫鹽。

5-HT4受體拮抗劑爲不活化5-HT4受體但作爲5-HT4受體促 效劑之抑制劑。5-HT4受體拮抗劑可述及：GR 1 13808，GR 125487 ， SB 203186 ， SB 204070 ， SB 207266 ， RS 23597 ， RS 39604，RS 100235，DAU 6285，SC 53606，3-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-3-基·亞甲基）_n戊基-N-甲基-肼基亞胺醯 胺。 5-HT4受體促效劑適用於預防及治療胃腸蠕動病變，例 如：刺激性腸部症候群（IBS)，胃-食道回流症（GERD)，官 能性消化不良（FD)及手術後腸痠塞（ροι)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1238725 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 在較佳具體實施例中，本發明組合物包含佔組合物總重 量2 0至60%(例如：3 0至50%，例如40%)之崩解劑。吾等 已發現使用這種高百分比崩解劑可進一步改善於水性介質 中之溶解速率，但亦防止活性劑吸附在賦形劑上。 作爲本發明組合物崩解劑者包括： _交鏈聚乙烯吡咯烷酮（分子量>1〇6)，例如：p〇lyplasd〇ne XL®，Kollidon CL®， -預膠凝化澱粉，例如：澱粉15〇〇®，STA_Rx 15〇〇®， -交鏈瘦甲基纖維素鋼，例如：Ac-Di-Sol®， -澱粉幾乙酸鋼，例如：primc)jel®， -羧甲基纖維素鈣（CMC-Ca)， -羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)， -藻酸鋼。 較佳者，崩解劑爲交鏈聚乙晞吡咯烷酮，例如： PolyplasdoneXL®，例如：密度約〇213克/立方公分（散裝） 或0.273克/立方公分（分裝）。 ' 本發明醫藥組合物可另包含一種或多種賦形劑。 組合物可另包含一種或多種潤滑劑，其含量佔例如：组 合物重量之1至20%，例如5至15%，例如：1〇%。 、 此等潤滑劑實例包括： -甘油基單脂肪酸，例如：分子量2〇〇至8〇〇者，例如：甘 油基單硬脂酸醋（Myvaplex®，USP品質） -聚乙二醇（PEG)， -氫化萬麻油（Cutina®)，等等 8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1238725 A7 _~-—_E__ ____ 五、發明說明（6 ) 或其混合物。 車乂佳組合物中，潤滑劑爲甘油基單硬脂酸酯，此等較佳 、、且。物之潤滑劑性質可由添加PEG來改善。 本發明組合物可包含一種或多種界面活性劑，例如：含 量。佔總組合物重量之0·1至10%，例如：1至5%，例如了 。醫藥上合適之界面活性劑可爲非離子性或陰離子 作爲非離子性界面活性劑者可使用： -聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（聚山梨酸酯；Mw : 5〇〇_ 2000) ’例如：單_及三_月桂酸酯、棕搁酸酯、硬脂酸酯及 油酸醋，例如：Tween@，例如：Tweeil 80⑧； -聚氧乙烯脂肪酸酉旨（MW : 5〇〇_5〇〇〇)，例如：M河⑧或 Cetiol® ; -聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物（MW : 1〇〇〇_2〇〇〇〇)，例如·· Pluronic® 或 Emkalyx® ; 聚氧乙晞-聚氧丙烯嵌段共聚物（MW : ι〇〇〇_2〇〇〇〇)，例 如：Poloxamer⑧，例如·· p〇1〇xamer 188⑧； -天然或氫化蓖麻油與環氧乙烷之反應產物，例如： Cremophor® ; -一辛基琥珀故酯或二_ [ 2 -乙基己基]琥珀酸酯； -丙一醇單-及二-脂肪酸（例如：C6-C8)酯，例如： Miglyol® ; 或其混合物。 合適之陰離子性界面活性劑可使用例如；月桂基硫酸酯 -9 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鈉或 docusate sodium。 除非另有説明，石目,1 k _ y 否則所逑及含脂肪酸或碳之鏈爲約8至 2 2個碳原子，例如：◦。 本發明組合物可包本_ ° 種或夕種結合劑，例如：含量1 重量/〇 ^如· 2至8 % ’例如H，可特別使用經 丙基甲基纖維素，例如：HPMc_3 (3mpa_s)(例如：ph瞻acoat® ’ Methocel@)，聚乙缔峨洛燒酮（例如： Kolhdon®，Plasdone®)，馬鈴薯澱粉，小麥澱粉或玉米澱 粉0 本發明組口物可包含_種或多種稀釋劑，如：乳糖、甘 露糖醇、蔗糖、硬U酸鈣、磷酸鈣、微晶纖維素(ΑνΜ,， 其含量佔組合物重量之1〇至7〇%，例如：2〇至5〇%，例 如：30%。較佳稀釋劑爲乳糖。 其他可視需要存在於本發明組合物中之傳統賦形劑包括 防腐劑、士疋劑、抗黏著劑，或矽石流動調理劑或滑動 劑，例如：二氧化石夕（例如：Syl〇id⑧，Aer〇sil@)AFD&c^ 素，如：氧化鐵。 其他揭示於文獻中之賦形劑爲例如：費德勒（Fiedler)著 之輔劑辭典 ”（Lexicon der Hilfstoffe)，第 4 版，EC V 奥 道夫公司（Aulendorf)，1996，及“醫藥賦形劑 册（Handbook of Pharmaceutical Excipients)，偉德（Wade) 與威勒（Weller)編輯（1994)，其内容已以提及之方式併入 文中，其可用於根據本發明醫藥組合物中。 本發明特別適用於含活性劑之醫藥組合物中，例如： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ^1^· I丨11丨丨丨訂丨丨丨丨丨—丨-|秦 儉 手 本 5· 1238725 A7 五、發明說明（ HT4受體促效劑或拮抗劑，例如：化合物A，例士 烯二酸氫鹽，其含量佔組合物重量約0·2%至纟γ順丁 如·· 〇·5至15%，約1 〇/〇至10%較隹。 、 〇 ’列 本發明較佳組合物可包含約〇.5至約15重量％活性劑 如丄5-ΗΤ4受體促效劑，例如：化合物a，例如：順丁埽二 酸氫鹽，20至60重量％崩解劑，例如：交鏈聚乙埽吡二 烷酮，i至約20重量％潤滑劑，例如：單甘油基硬脂^ 醋，PEG，例如：重量％，〇1至約1〇重量％界面活 性劑，例* :含氧聚合物（p〇1〇xalk〇i),約丄〇至5 〇重量％ 稀釋劑，例如：乳糖，及1至1〇重量％結合劑，例如：羥 丙基甲基纖維素（例如：HPMC-3)。 活性劑對崩解劑之重量比可爲1 : 1至1 : 4〇〇，例如·· 1 · 5 至 1 · 1〇〇 ’ 1 : 8至 1 : 5〇，例如：1 : μ至 1 : 20。 本發明另一方面提供一種醫藥用口服組合物，例如：片 劑，其包含上述一種活性劑，例如：5_HT4促效劑，部份 促效劑或拮抗劑，該組合物具有下列在水或人工胃液（例 如：0.1 N HC1)中之釋出特性： 時間（分鐘） 量（百分比） 5 30-70 15 80-100 30 95-100 60 100 本發明另一方面提供一種醫藥用口服組合物，例如··片 劑，其包含上述一種活性劑，例如·· 5促效劑，部份 -11 - 1238725 A7

先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 訂

1238725 A7 B7 五、發明說明（10) 根據觀察到之活性（例如：對單離之天竺鼠迴腸 5反==^/ — ··述於ΕΡ·Α1_5°5,322)，已二 二4又“足格邵份促效劑或拮抗劑(例 ΕΡ-Α剛,322者）適用於治療胃腸㈣病變 窜 2動障礙(例如：刺激性腸部症候群) = 胃排空及腸輸送作用。 & \ & 口 現已根據本發明驚人地發現，5_Ητ4受體促效劑、部份 :!劑或拮抗劑具有有利效果，例如：對直腸膨脹之知覺 ^又性及對内臟敏感性或感受性具有調控效果。 了 Γϋ體性質未均勾分伟於腸部，傳入神經之型態反映 了，自特足器耳之知覺品質。例如：屬於胃腸道一部份之 直腸亦屋生無痛知覺，反之結腸則僅發出疼痛知覺。 肛門失禁可歸因於主要肛門自制機轉之官能性障礙。肛 門自制似乎根據神經肌肉機械性控制直腸知覺與順應性、 線 直腸-肛門抑制反射性、肛門外括約肌與和骨直腸肌肉之 反射收縮之共同協調功能。雖然骨路肌（外括約肌與和骨 直腸）收縮對保持自制性很重要，但其可能具有扮演重要 角^之直腸知覺與感受性之啟動效用，且事實上此效用在 失禁患者身上失常。肛門失禁為特別發生在糖尿病及老年 人之功能障礙。 醫予上需要為胃腸病變患者調控内臟敏感性、不適或疼 痛及治療肛門自制功能障礙。 根據本發明之特別發現，提供： 一種為有需要之個體預防、調控或治療内臟（例如：腹 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公羞） 1238725 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 邵）疼痛或不適之方法，、 量之5 HT與触扣 以万法包括對該個體投與有级 上可接受Γ鹽劑、部份促效劑或拮抗劑或其醫藥 1,2:種ί万有:二之個體調控内臟敏感性或感受… f法包括對該個體 Τ = 劑、部份促效劑或枯浐翩一 ^又版促夕4 1.3 一種爲有需要之個;;激？醫樂上可接受之鹽。 妨邵外神經元上之5_Ht ^ ^ 個體投與有效Μ5ΗΤ4二/H孩万>去包㈣該 醫藥上可接受之鹽。4文肢促效劑或部份促效劑或其 1.4 一種爲有需要之倘辦，從丄、 _ ^ 、，二由刺激傳入神經末端（特別古 Μ#^)±5_ΗΤ4受體調㈣臟敏感性^ 5-ΗΤ4受體促效劑;:二:體投與有效量之 酿。 飞4{刀促效劑或其醫藥上可接受之 15維:=需節或穩定腸肌層神經叢傳入纖 體促效劑或部份促效劑或其„上可接受之鹽。5叫又 種，有需要之個體改善直腸膨脹之知覺感受性 、、方法匕括對该個體投與有效量之5_Η^4受體促 劑、邵份促效劑或拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽。' 1.7:種爲有需要之個體治療肛門自制功能障礙：方法， 二：法包括對孩個體投與有效量5_ΗΤ4受體促效劑、部 伤促效劑或拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 A__w-1 — — — — — — ^ ---------. 14-

本紙張尺度顧中關⑵Qx297公& 1238725 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) 或本發明亦提供： 2_ —種供用於上述hl至17項所定義之方法之5_HT4受體 促效Μ °卩伤促政劑或拮抗劑或其醫藥上可接受之 鹽。 3.—種供用於製造用於上述丨‘丨至^項所定義之方法之醫 藥組合物之'Η'受體促效劑、部份促效劑或拮抗劑或 其醫藥上可接受之鹽。 4· 一種供用於上述u至17項所定義之方法之醫藥組合 物，其包含5-ΗΤ4受體促效劑、部份促效劑或拮抗劑或 其醫藥上可接受之鹽，及一種或多種其醫藥上可接受 之稀釋劑或載體，例如：上文揭示之組合物。

根據本發明之較適用化合物包括例如：上述化合物，特 定言之5-ΗΤ4受體完全促效劑或部份促效劑，例如：（s)_克 普萊德、希普萊德、洛普萊德、SB 205149，SC 53116，RS 67333，RS 67506，BIMU 1，ΒΙΜϋ 8，（S)-RS 56532，尤指 化合物A，特定言之其順丁烯二酸氫鹽，更佳者爲選擇性 5·ΗΤ4受體促效劑或部份促效劑，及5_HT4受體拮抗劑，例 如：特比斯通（Tropisetron)、GR 1 13808，GR 125487，SB 204070 ’ SB 207266，RS 23597，RS 39604，RS 100235， DAU 6285，SC 53606，3-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-3-基-亞 甲基）-N-戊基-N-甲基-胼基亞胺醯胺，等等。“選擇性，，一 凋係4曰遠化合物貫質上不會結合或刺激輕色胺5_ht4受 體。此類化合物不包括特比斯通。 5-HT4受體促效劑、部份促效劑或拮抗劑於預防、調控 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公f ) -βί------—tr--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1238725 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（13 或治療内臟(例如：腹部)疼痛或不適或於調控内臟敏感性 或感受性或於調節或穩定腸肌層神經叢傳入纖維上之用途 係於一般試驗中，例如：根據下文説明之方法證實。 取切除腦部但未麻醉之貓於連續監視血壓下:經由靜脈 内投與溶於rhe〇macr〇dexi二丙晞基正箭毒驗使之靡瘓（先 投與200微克/公斤，若必要時再補充1〇〇微克/公斤之劑 量），並使用人工呼吸器。依單極方式，自繫^背側基部中 心段之周邊神經末端記綠傳入神經纖維之單一單位活性。 在固疋之直腸壁之接收區取樣鑑別張力受體。之後，測定 該單位對控制氣壓恆定下之直腸分枝延伸（ramp_distensi〇n) 之反應。由恥脹壓力及所造成直腸直徑評估該單位之定量 反應特性。或者，測量該單位對壓力所謗發蠕動之效應。 ί于到2個恥脹圖形（各5分鐘）及/或在控制條件下螺動i 〇 分鐘後，經靜脈内施與5_ΗΊ：4受體促效劑、部份促效劑或 拮抗劑，例如：化合物A，或載劑，並重覆此方法。隨後 再於5-HT4受體促效劑、部份促效劑或拮抗劑，例如：化 合物A，或載劑之存在下，根據膨脹/蠕動方法，記綠另一 個單位之活性。此分析法中，於膨脹壓力大於2 〇亳米求柱 下，經靜脈内投與劑量〇·丨至3毫克/公斤之5_HT4受體促效 劑或部份促效劑後，降低了直腸傳入神經之引發速率。經 靜脈内投與之化合物A劑量增加〇. 15至1.2毫克/公斤時在 5 0毫米汞柱下出現最顯著抑制作用，且於約〇·7亳克/公斤 時，得到最大降低幅度之一半値。 5 -HT4受體促效劑、邵份促效劑或拮抗劑（例如：化人物 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I--11 I1------^--I--I---*5^ —^w----------_-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238725 A7 _______B7___ 五、發明說明（14 ) A)於治療肛門失禁上之用途及於治療上述病症上之用途 可根據下文説明之方法證實。 利用灌流測壓法測定i 〇位禁食之健康自願者之結腸最後 60公分段之腔内壓力與反射。取三個乳膠汽球置於5〇、3〇 及1 0公分處，以體積刺激。確立結腸腔内壓力與反射之底 値。P过後’每次充氣1 〇毫升逐漸增加體積，至最大體積 150毫升’啓動肛門内括約肌之反射抑制鬆弛。在充氣 時，評估二個變數：a)反制閥値（可以謗發肛門内括約肌 壓力大幅下降之體積）；及b)知覺閥値（可以謗發有意識之 排便反射之體積）。記錄底値後，對每位受試者經口投與 5-HT4受體促效劑、部份促效劑或拮抗劑（例如：化合物 A )，且於3 0及9 0分鐘後，再度利用相同方法測定結腸腔 内壓力及反射。此試驗中，5_HT4受體促效劑、部份促效 劑或拮抗劑（例如：化合物A)當投與劑量爲口服2至1 2毫 克時，顯著降低了知覺閥値。 5-HT4受體促效劑、部份促效劑或拮抗劑（例如：化合物 A)可依任何習知途徑投與，特定言之經腸内，以經口較 佳，例如：呈片劑或膠囊形式投藥，或非經腸式投藥，例 如：呈注射液或懸浮液或塞劑形式投藥。 5-HT4受體促效劑、部份促效劑或拮抗劑（例如：化合物 A)可呈游離型或呈醫藥鹽型投藥。此等鹽具有與游離型 之5-HT4受體促效劑、邵份促效劑或拮抗劑相同之活性程 度。 操作本發明方法需要之每日劑量將隨例如：所採用之特 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----I-------I -------訂—— — — — — — — ^wi (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1238725

五、發明說明（15 ) 疋化合物、投藥模式及待治療病症之嚴重性變化。指定之 每日劑量範圍爲非經腸式使用約0.05至約3 〇毫克，例如： 約〇·〇5至約5毫克，及經口服使用約〇1至約3〇毫克，宜每 曰投藥一次或分成2至4次投藥，或以持續釋出形式投藥， 因此經口投藥之單位劑型包含約〇 5至約3 〇毫克5_ΗΤ4受體 促效劑、部份促效劑或拮抗劑（例如：化合物A)，或其醫 藥上可接受之鹽，與適當固體或液體，醫藥上可接受之稀 釋劑或載體混合。 此外’亦發現5-HT4受體促效劑或部份促效劑（例如··化 a物A)在預防或治療馬與牛之胃腸蠕動病變上具有有利 功效，例如··刺激胃腸蠕動。 因此亦提供： 5.1 —種經由例如：刺激胃腸道蠕動，爲有需要之馬或牛 預防或治療胃腸蠕動病變之方法，該方法包括對該馬 或牛投與有效量之5— Η'受體促效劑或部份促效劑（例 如·化合物A)，或其醫藥上可接受之鹽。 5.2 —種爲有需要之馬或牛，在例如：接受結腸手術後， 例如：迴腸手術後，預防或治療胃腸蠕動病變之方 法’該方法包括對該馬或牛投與有效量之5-HT4受體促 效劑或邵份促效劑（例如：化合物A )，或其醫藥上可接 受之鹽。 6. 種以5-HT4受體促效劑或部份促效劑，例如：化合物 A，或其醫藥上可接受之鹽，於上述51或5·2項所述任 何方法中作爲例如：馬或牛之獸醫學用藥上之用途， -18- 本紙張尺度適财_標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) _--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238725 A7

1或5·2項所定義方法中之獸醫學 或於裝逭用於例如： 用藥上之用途。 7. -種供獸醫學用之醫藥組合物，其係於例如：上述5 或5·2(任何方法中，用於例如：馬或牛中， $ ΗΤ4受體促效劑或部份促效劑，例如：化合^ 醫藥上可接受之鹽，及其醫藥上可接受之稀釋劑^ 體，例如：上述揭示之組合物。 載 較適於根據本發明用於馬或牛之ML受體促效劑或部 份促效劑包括例如：上列例如：⑻-克普萊德、洛普萊 德、SB 2〇5149，SC 53116，RS 67333，RS 67506，則肌 1，BIMU 8，（S)-RS 56532，尤指化合物A，且特定言之其 順丁晞二酸氫鹽’更佳者指選擇性5_叫受體促效劑或部 份促效劑。 5-HT4受體促效劑或部份促效劑（例如：化合物爲馬戋 牛於治療手術後迴腸上之用途及於治療上述病變上之用途 可根據下文説明之方法證實。 20隻患有結腸症候群之馬接受腹部手術。手術期間施與 支持療法。手術結束時，經靜脈或肌内投與專一性5_Ht4 党體促效劑或邵份促效劑（例如：化合物A )，劑量爲㈦ 至1 0毫克/公斤。每8至2 4小時重覆此劑量一次，直到自 動排便爲止。第一次注射試驗化合物後，根據例如：由鼻 胃管測定是否胃液回流，是否腹鳴及排便時間等評估胃腸 蠕動性。本試驗中，試驗化合物（例如：化合物A )對恢復 馬腸邵正常蝶動功能很有效。 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1---------Μ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17 ) 操作本發明獸醫學方法所命 用之特定化合物，投藥模而/母日劑量將隨例如··所使 •化。供非經腸式用之指定灵"、及待冶療病症之嚴重性等變 ^ ： ,，t0.05^^5 或分2至4次投藥，或呈㈣釋，宜每曰投藥一次 如：I:::面提供—種爲有需要此療法之個體(例 法包括對此個體投盘有饮量療:㈣動病變之方法，該方 本發明另-方面提供 ： 5-ΗΤ；,^Γ；^ 合物A，例如：順丁缔二酸氨 心^特疋吕（化 質中之溶解性質之方法。 -HiLe物於水性介 本發明醫藥組合物可依相關技藝上已知任何

與佔組合物總重至少15%(例如：键）之崩解^。U =好調配成固體形式，例如：單位劑型。 膠囊，且以壓縮型較佳，如：片劑。 匕括 ，根據本發明醫藥組合物可利用例如：濕式（例如 爲主）製粒法製備，其包括下列連續步驟： 7 i) 預先混合對酸敏感及/或難溶於水之活性劑（例如·· 5-HT4党體促效劑，例如：化合物a，例如：順丁烯—_六知 鹽）與60至98%稀釋劑，然後所得混合物過篩， 酸氫 ii) /昆合純水與結合劑，重量比1 ·· 2〇至3 · ? 溶解爲止， ·2〇,並攪拌至 -20-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238725 A7 B7 五、發明說明（18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iii) 添加界面活性劑吾；；、、、、、， 既浏至⑴又落液中，並攪拌至溶 iv) 添加崩解劑，剩铃，接 卿馬止’ 餘 < 稀釋劑及5 〇至7〇%第— 至i)之預混合物中，並混合 種/閏滑劑 v) 以步驟in)〈製粒溶液濕化步驟⑺混合物， 合， Η時混 Vi)利用混合法，將步驟ν)之混合物製成顆粒， 叫乾燥顆粒，達到例如：混合物形成燥程度， Τ Μ而艾 viii)顆粒過篩分級。 製造片劑時’於例如：自由落體混合機中，由 與剩餘之第一種潤滑劑及第二種潤滑劑混合，得到户”、 最終壓片混合物，再壓縮成片劑。此過程可使用—般：： 機’於例如：旋轉式機器上，於例如：2至3〇隨，例如 5至27KN，例如：m2〇KN(KN崎牛頓）之壓縮〇 進行。 】 若需要時’本發明醫藥組合物可存放在低相對濕度條件 下，例如：rH(相對濕度）小於5〇%，例如：低於例如·· 至50/ί)’及於皇溫下，最好在2〇°c以下。 根據本發明組合物亦可使用另一種濕式製粒法製備， 中未進行步驟i)之預混合及過篩。此時，則預先摻合活 劑、崩解劑、稀釋劑及約60%第一種潤滑劑，然後使用 驟iv)之濕化溶液濕化。 本發明另一方面係有關由上述一種方法得到之組合物 特定T之化合物A，製成小的安定型。 -21 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 乾 粒 之 下 0

JL 性 步 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -AW--------訂---------線- 1238725 A7 B7 五、發明說明（19) 含上述活性劑之組合物可利用相同方法製備。 實例 下列實例説明工業規模之上文揭示之濕式製粒法。 實例1 依下文説明之方法可製備2毫克片劑調配物。

a)製粒材料之H 預混合步驟 1·取4.432公斤化合物a hml與28.688公斤乳糖單水合物使 用強力混合機（Colette Gral⑧300 I或Fielder⑧；混合機速 度設定：1 ;切刀速度設定：丨）混合約1 5分鐘，或使 用自由洛體混合機混合（Turbula®，Soneco⑧或Rbhnrad⑧） 2·來自步驟1之預混合物過篩（擺動製粒機，例如： Frewitt®或Erweka⑧；篩網規格：〇·8毫米）。 3. 將預混合物分成二部份各16.560公斤。 製粒溶液之製法 4. 稱取約40公斤純水。 5. 添加3.600公斤甲基經丙基纖維素3 maps至來自步驟4之 純水中，攪摔至溶解爲止。 6·添加1.440公斤含氧聚合物188至步驟5之溶液中，同時 攪拌至溶解爲止。 製粒步驟 7. 稱取28.800公斤交鏈聚乙烯吡咯烷酮、10.080公斤乳糖 單水合物及4.320公斤甘油基單硬脂酸酯。 8. 添加一部份步驟3之預混合物至步驟7之賦形劑中，使 -22· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 Aw-11-----訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1238725 五、發明說明（2〇 ) 力此a機（例如·· Colette Gral⑧300 I或Fielder⑧；混 口機速度設定：1 ;切刀速度設定：1)混合約2分鐘。 9.使用步驟6之製粒溶液濕化步騾8混合物，同時使用強 力耽* e機（例如：c〇iette Gral⑧300 I或Fielder® ;混合機 速度设定：1 ;切刀速度設定：0 ;泵壓速率約：4公 斤/分鐘）混合約1 2分鐘。 1〇·稱取約2公斤純水。 11.以來自步驟1 0之純水潤洗步騾6之容器，加至步騾9之 混合物中，同時混合。 使用強力混合機（c〇lette Gral® 300 I或Fielder®，混合機 速度設足：1 ;切刀速度設定：1 )混合約2.5分鐘，將 物質製成顆粒。 乾燥步騾 13. 由來自步驟丨2之顆粒於流化空氣床乾燥機（例如： Glatf* Aeromatic5上乾燥約6 5分鐘（入口空氣溫度約 70 C )’以達到混合物壓成片狀時所需之乾燥流失量 (L0D)，亦即直到 l〇DS4,4%。 14. 採用擺動式師網製粒機，例如：Frewitt®*Erweka®， 使顆粒過師分級（0 · 8毫米）。 15 ·使用步驟3之另一份材料重覆步驟4至1 4。 b )壓片混合物之製法 16.取8.640公斤聚乙二醇4000及5.760公斤甘油基單硬脂酸 酯過篩（擺動式製粒機，例如：Frewitt®*Erweka®，篩 目規格：0.8毫米）。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------·--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238725 A7 —---------- 五、發明說明（21 ) 17 ·添加步驟1 6之成$制古、从」 —、 战知至製粒材料之總物質中，使用自由 落此口機（例如：s〇nec〇(g^R化混合約2 〇分鐘 (lOrpm)，得到所需最終壓片混合物。 C )壓縮步驟 18.由來$步驟1 7之壓片混合物於旋轉式壓片機（例如： 卜…⑧’ K〇rsh⑧，Kelian⑧或Coarty⑧)上，於u 14或 17 KN壓、、猫壓力下壓成片狀（溫度<2〇。[;化（相對满 度）<40%) 〇 ”、、 宜-例2 · 2毫克"左肩成（1毫克鹼型相當於丨·385毫支仆 金物A之順丁埽羞鹽） 化合物A hml

Polyplasdone XL USP/NF 甘油基單硬脂酸酯USP/NF 含乳聚合物（Pol〇xalk0i> 乳糖200篩目 HPMC 3cPs 聚乙二醇4000 吸附之水 總計 實例3 依下文説明之製法製備6毫克片劑調配物。 a)製粒材料之劁法 製粒溶液之輩法 1 ·稱取約4 0公斤純水。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 2.77(2毫克驗型） 36.00 9.00 1.80 30.53 4.50 5.40 2.00 92毫克 — ϋ ϋ ϋ I^-T-WJI ϋ n I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238725 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 ) 2·添加3.600公斤甲基羥丙基纖維素3 maps至步驟1之純水 中，同時揽拌至溶解止。 ’ 3.添加1.440公斤含氧聚合物188至步驟2之溶液中，同時 攪拌至溶解止（攪拌混合槽）。 製粒步驟 4.稱取4.787公斤化合物a hml及28.800公斤交鏈聚乙烯吡 洛燒酮’ 21.853公斤乳糖單水合物及4.32〇公斤甘油基 單硬脂酸酯。 5·取步驟4之成份使用強力混合機（例如：c〇iette Grai® 3 00 I或Fielder®)(混合機速度設定：1 :切刀速度設 定：1 )混合約2分鐘。 6·取步驟5之混合物使用步驟3之製粒溶液濕化，同時使 用強力混合機（例如：Colette Gral⑧300 I或Fielder⑧，混 合機速度設定：1 :切刀速度設定：;泵壓速率約4 公斤/分鐘）混合約1 2分鐘。 7.稱取約2公斤純水。 8·以步驟7之純水潤洗步驟3之容器，並加至步驟6之混 合物中，同時混合。 9·使用強力耽*合機（例如：Colette Gral⑧300 I或Fielder⑧， 混合機速度設定：1 :切刀速度設定：υ混合約2 5分 鐘。 乾燥步驟 10.由來自步驟9之顆粒於流化空氣床乾燥機（例如： 或Aeromatic⑧）上乾燥約6 5分鐘（入口空氣溫度約7〇ό )， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ------------·--------1Τ---------^4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238725

五、發明說明（23 ) 以違到混合物壓成片狀 p . τ 時所需之乾燥流失量（LOD)，对 即直到L0DS4,4%。 採用擺動式篩網製粒施 . ’（Prewitt® 或 Erweka⑧），使瑕 粒過篩分級（〇 · 8毫米）。 重覆步驟1至1 1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 12 h)壓片混合物之攀法 13. 取8.640公斤聚乙二醇4嶋及5 76〇公斤彳油基單硬脂酸 醋使用擺動式製粒機，例如：F_㈣或⑽心⑧，（〇·8 毫米）過篩。 14. 添加步驟13之成份至製粒材料之總物質中，使用自由 落體混合機（例如：Sonec〇®或Rjjhnard@)混合約2〇分鐘 (10 rpm)，得到所需最終壓片混合物。 Ο壓縮步驪 1 5.由來自步驟丨4之壓片混合物於旋轉式壓片機（例如： Fette ，Korsh ，Kelian⑧或Coarty⑧）上，於 13、16 或 19 KN壓縮壓力下壓成片狀（溫度<2〇t ; rH(相對濕 度）<40%) 〇 宜Jj 4 : 6毫克片劑之組成（丨毫克鹼型相當於ι.385臺吞！ 物A之順丁烯二酩氤鹽、 化合物A hml Polyplasdone XL USP/NF 甘油基單硬脂酸酯USP/NF 含氧聚合物（Poloxalkol) 乳糖200篩目 -26- 8.31(6毫克鹼型） 50.00 12.50 2.50 37.94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A__w--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238725 A7 B7 五、發明說明（24 ) HPMC 3cPs 6.25 聚乙二醇4000 7.50 •吸附之水 3 .00 總計 128毫克 1^5 依下文説明之方法製備0.5毫克片劑調配物。 a)製粒材料之製法 預混合步驟 1·取1.994公斤化合物A hml與3 1.126公斤乳糖單水合物使 用強力混合機（Colette Gral® 300 I或Fielder® ;混合機速 度設定·· 1 ;切刀速度設定：1)混合約1.5分鐘，或使用 自由落體混合機混合（Turbula®，Soneco®或RShnrad®) 2·來自步驟1之預混合物過篩（擺動式製粒機，例如： Frewitt®或Erweka® ;篩網規格·· 〇·8毫米）0 3·將預混合物分成二部份各16.560公斤。 製粒溶液之Μ法 4. 稱取約4 3公斤純水。 5. 添加3.600公斤甲基羥丙基纖維素3 maps至來自步驟4之 純水中，攪拌至溶解爲止。 6·添加1.440公斤含氧聚合物ι88至步驟5之溶液中，同時 攪摔至溶解爲止。 製粒步驟 7·稱取28.800公斤交鏈聚乙晞吡咯烷酮、1〇〇8〇公斤乳糖 單水合物及4.320公斤甘油基單硬脂酸酯。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iew--------訂---------線· 1238725 A7 B7 五、發明說明（25 8·添加一邪份步驟3之預混合物至步驟7之賦形劑中，使 用強力混合機（例如：Colette Gral⑧300 I或Fielder⑧；混 合機速度設定：1 ;切刀速度設定：1 )混合約2分鐘。 9·使用步驟6之製粒溶液濕化步驟8混合物，同時使用強 力混合機（例如：Colette Gral⑧300 I或Fielder® ;混合機 速度设走：1 ;切刀速度設定：〇 ;泵壓速率約：4公 斤/分鐘）混合約1 2分鐘。 1〇·稱取約2公斤純水。 1 1 ·以來自步驟1 〇之純水潤洗步驟6之容器，加至步驟9之 混合物中，同時混合。 12.使用強力混合機（c〇iette Gral⑧300 I或Fielder®，混合機 速度設足：1 ;切刀速度設定：丨）混合約2 5分鐘，將 物質製成顆粒。 乾燥步驟 13 _由來自步驟1 2之顆粒於流化空氣床乾燥機（例如： Glatt〇或Aeromatic⑧）上乾燥約6 〇分鐘（入口空氣溫度約 70 C )’以達到混合物壓成片狀時所需之乾燥流失量 (L0D)，亦即直到 L()E^4,5%。 14.採用擺動式篩網製粒機，例如：Frewiu(I)或Erweka⑧， 使顆粒過篩分級（〇·8毫米）。 1 5 ·使用步驟3之另一份材料重覆步驟4至丨4。 b )壓片混合物之_法 16·取8.640公斤聚乙二醇4〇〇〇及5 76〇公斤甘油基單硬脂酸 酯過篩（擺動式製粒機，例如：Frewiu(l^Erweka(g)，篩 -28- 本紙張尺錢財關家標+ UJNS)A4規格（210 X 297公餐) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .·--------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238725 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) 目規格：0.8亳米）。 17.添加步驟1 6之成份至製粒材料之總物質中，使用自由 落體混合機（例如：S〇neco®4RShnard®)混合約20分鐘 (10 rpm)，得到所需最終壓片混合物。 c)壓縮步驪 18·由來自步驟1 7之壓片混合物於旋轉式壓片機（例 如：Fette ⑧，Korsh®，Kelian ⑧或 Coarty®)上，壓成片狀 (溫度<20°C ; rH(相對濕度）<4〇%)。 合物A之順丁烯二酸_鹽、 ^ 面 W 丄· J O J 名凡 Ί L» 化合物A hml 0.6925(0.5毫克鹼型） Polyplasdone XL USP/NF 20.00 甘油基單硬脂酸酯USP/NF 5.00 含氧聚合物（Poloxalkol) 1.00 乳糖200篩目 17.8075 HPMC 3cPs 2.50 聚乙二醇4000 3.00 吸附之水 1.00 總計 51亳克 實例7 : 1 2毫克片劑之組成（1毫克驗彻相當吟1 3 8 ς毫辛化 合物Α之順丁烯二酸氫鹽） 其製法類似6毫克片劑之製法 ο 化合物A hml 16·62(12毫克鹼型） Polyplasdone XL USP/NF 72.00 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------§--------訂---------線命 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238725 A7 B7 五、發明說明（27 ) 甘油基單硬脂酸酯USP/NF 18.00 含氧聚合物（Poloxalkol) 3.60 乳糖200篩目 49.98 HPMC 3cPs 9.0 聚乙二醇4000 10.8 吸附之水 4.00 總計 184毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請日期 g发，爹、/ P 案 號 088114109 類 別 以上各攔由本局填註） A4 C4

WmΦ Μ 專利 中文說明書替換頁(94年3月） 説明書 中 文 發明 斜型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 固體口服用醫藥組合物及其製備方法 1·卡瑞杜布真 3·漢斯《•卓根范古虛 5·克里斯安威茲靈 發明 創作 人 住、居所 u mf 國 籍 1.荷蘭 2-4.均德、國 2.辜特英吉爾 4·邁可帝威森 6.歐斯瑪蘇格 5.法國 6.瑞士 韻 號 ο 3 2 虎 1 路知路 頓號號路爾 芬1117格凱 市路路伯號溫 森園恩斯39修 德公浩班路市 麥森兒市瑪爾 州哈維夫波維 西市ΐν帀斯 澤爾爾瑟黎爾 紐魏魏杜巴艾 國il-li·國國士 1· 2· H5· 6· 瑞士商諾華公司 瑞士 裝 訂 申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號 1·漢斯魯斯夫豪斯 2.尼可拉寇可 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公茇)

Claims (1)

1. I218725 A8; C8j D8· = 088114109號專利申請案 請專利範圍替換本(94年3月） 申請專利範圍 種固體口服用醫藥組合物，其特徵在於包含有效 化合物A CH、 Ο Λ N-ίΙ NH Η 或其鹽類及含量佔組合物總重量至少〗5重量％之崩解 劑。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中化合物A 係為順丁缔二酸氫鹽（hml)之形式。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其特徵在於 崩解劑含量佔組合物總重量之2 〇至6 〇重量％。 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其特徵在於崩 解劑的量佔組合物總重量之4 〇重量％。 5·根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其特徵在於 崩解劑為交鏈聚乙烯吡咯烷酮。 6 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其包含潤滑 劑。 7’根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其特徵在於潤 滑劑為甘油基單脂肪酸。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其特徵在於潤 滑劑包含甘油基單硬脂肪酸酯與聚乙二醇之混合物。 60006-940324.DOC 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1238725 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 9.根據別述申請專利範圍第1或2項之醫藥·组合物，其包含 界面活性劑。 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其特徵在於界 面活性劑包含含乳聚合物（p〇l〇xamer)。 11. 一種製造根據申請專利範圍第！或2項之固體口服用醫藥 組合物之方法，其包括使用至少〗5重耋％之崩解劑。 I2· —種3-(5-甲氧基·1H_吲哚_3-基-亞甲基）-N-戊基肼基 亞胺醯胺及至少1 5 %重量百分比之崩解劑在製造用以治 療肛門自制功能障礙之醫藥組合物的用途。 I3· —種3-(5 -甲氧基-1H-啕哚·3-基-亞甲基）_1戊基肼基 亞胺醯胺及至少1 5 %重量百分比之崩解劑在製造獸醫學 藥劑的用途。 14· 一種被醫學用之醫藥組合物，其包含甲氧基·ιη_ 4嵘-3-基-亞甲基）_Ν_戊基肼基亞胺醯胺或其醫藥上可 接受鹽類及含量佔組合物總重量至少丨5重量％之崩解 劑，及其醫藥上可接受之稀釋劑或載體。 其在水或人工 15·根據申請專利範圍第丨〇項之醫藥組合物 胃液中具有下列溶解特性： 時間（分鐘） 5 15 30 60 量（百分比） 30-70 80-100 95-100 100 -2- 60006-940324.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)