TWI233354B

TWI233354B - Nicotine antagonists for nicotine-responsive neuropsychiatric disorders

Info

Publication number: TWI233354B
Application number: TW087113218A
Authority: TW
Inventors: Paul Ronald Sanberg; Roland Douglas Shytle; Archie Aaron Silver
Original assignee: Unoversity Of South Florida
Priority date: 1997-08-11
Filing date: 1998-11-04
Publication date: 2005-06-01
Also published as: PT1011678E; AR021160A1; WO1999007356A1; CY1108050T1; EP1011678A1; DE69838875T2; EP1011678B1; DE69838875D1; EP1011678A4; ATE381324T1

Description

1233354 五、發明説明（兹術領.域本發明屬於尼古丁反應性域，並猝浐盘如從丄、，工和神井常足樂物治療領，、猎技與早獨（尼古丁拮抗计a、丄J 尤具疋美加明，或老々Λ神！鬆弛藥物之組合而治療。厂分裂症、Ρ ^、 .、此寺畏病心例子有精神刀狄症銥黟猛、強迫性觀念及片、闽命认订馬压思力缺之性過動症圖治特氏症候群（T〇ureU 七常。 syndrome)及其他動作異景技藝圖雷特氏症候群（T S )爲一種當仇备只曲％ α、丄 ^ 吊木色月豆頭性神經精神異 ^ ’其特徵爲出現一系列句拓炙；^ ρt, 尔幻匕祜夕發性運動性及聲音性抽搐之症狀。此等症狀爲一種運動機能亢進性動作異常，主要以突發.、迅速、短暫、復發、無節律、定型運動性動作（運動性抽搐）或聲音（聲音性音抽搐）表現並經歷無法克制之脈衝，不過該脈衝可被壓制一段不定長度之時間（圖雷特氏症候群分類研究群，Arch Neurol 50:1013-16)。運動性抽搐通常包括眨眼、頭部急動、聳肩及作皂臉，而語音或聲音性抽搐包括清喉嚨、抽鼻子、叫嗥、舌頭發出卡搭聲及穢褻言語癖。症狀通常從孩提時期開始，以及在患者之生命經濟部中央標準局员工消f合作社印製 G _土中症狀仗相當溫和至極嚴重皆有（R〇bertsori jvj.M., Br. J. Psychiatry，1 54:147-169, 1989)。許多 TS 患者亦顯示其他神經精神異常，其包括強迫性觀念殳行爲（Pau】s DL et al. Psychopharm Bull，22:73 0-733，1986)，過動及缺乏注意力 (Comings DE, Himes JA, Comings BG, J Clin Psychiatry, 51:463-469, 1990)。偏激之脾氣及攻擊性行爲常見（Riddie 4- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公总） 1233354

經濟南中央標導局Η工消费合作社印%

Ma et al. Wiley and Sons, pp 151-162, 1988 ： Stelf MF B〇rnstein RA，Hammond L·，圖雷特氏症候群患者及其家族又碉查· ： 1987年俄亥俄州圖雷特氏症調查，俄亥俄州新辛那提市圖雷特氏症候群協會，1988)，同樣地拒絕上學及學習障礙亦常見（Harris D，Silver AA，學習障礙，6(1): 1-7 1995 : Silver AA，Hagin ，學齡孩童之異常，N〇shpitz JD，ed. New York City: Wiley，ρρ· 469-508, 1990)。雖然T S之致病原因尚不明白，但被認爲與過多的紋狀體多巴胺及/或多巴胺受器敏感性過高有關（singer hs et al. Ann Neurol，12:361-366, 1 Q82)，此主要係根據多巴胺受器拮抗劑治療之有效性而推論。T S常用多巴胺拮抗劑氟哌咬醇（Haldol^/f澤西州雷利丹市McNcil藥品公司）治療，通藥封於 70%之病例有效（Erenberg G，Cruse RP，Rothner， AD, Ann Neurol, 22:383-385, 1987 ： Shapiro AK, Shapiro E ’威利叢書-兒童期及青春期之心理衛生，Cohen DJ, Bruun RD，Lcckman JF，N(、v York City，John Wiley and Sons，pp267-280，1988)。其他神經鬆弛劑包括哌迷清 (pimozide) (Shcirpiro ES et al. Arch Gen Psychiatry, 46:722-730，1989) ’ 氟奮乃靜（fiUphenazine)(Singer 1工3 , Gammon K, Quaskey S. Pediat Neuroscience, 12:71-74, 1 98 5-1 986) ’ 以及里斯味利 g同（riSperid〇ne)(Starrenkovic et al.· Lancet 3 44M 577-78, H，94)。另外常被使用之治療藥劑爲α -腎上眼素激導性興奮劑—可樂寧（clonidine)，其亦對伴隨之.注意力缺乏過動症（ADHD)有故，對於運動性及聲音 -5- (詞先閱请背而、<:.注意V項再填寫本頁)

、1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（2ΐ〇χ 297公总）經濟部中央標準局員工消资合作社印製 1233354 A7 B7 五、發明説明（3 ) 性抽搐只有40%成功率（Bruun RD, J Am Acad Child Psychiatry, 23:126-133, 1984 ; Cohen DJ et al. Arch Gen

Psychiatry 3 7:1 3 50 -13 5 7，1 980)。其他冒被使用且具各種程度有效性之治療藥劑包括氯硝安定（clonazepam) (Gonce M， Barbeau A. Can J Neurol Sci 4:279-283，1977)，那諾松 (naloxone) (Davidson PW et al. Appl Res Ment Retardation 4: 1 - 4, 1983)以及氟苯氧丙胺（fluoxetine) (Riddle MA et al. J. Am Acad Child Adol Psychiatry 29:45-48，1990)。最常用之治療藥劑之一爲氟味淀醇（Erenberg G，Cruse RP， Rothner，AD，Ann Neurol，22:383-385，1987)。不過治療劑量之氟哌啶醇常出現會影響病人遵醫囑性之副作用，此等副作用包括注意力集中困難、思睡、抑鬱、體重增加、帕金森氏症樣症狀以及長期使用時會出現遲發性運動障礙 (Shapiro AK，Shapiro E，圖雷特氏症候群及抽搐：臨床認知及治.療，威利叢書-兒童期及青春期之心理衛生，Cohen DJ, Bruun RD, Lcckman JF?New York City, John Wiley and Sons，pp267_298，1988):遲發性運動障礙這項副作用特別令人困擾’因爲其會額外增加舌頭、下額、軀幹及或四肢之異常、不自主運動。

Erenberg 等人（Erenberg G，Cruse Rp，Rothner，AD, Ann

Neuroi，22:383-385, 1987)發現大多數TS患者到l6歲時停止使用其之氣哌啶醇或其他神經鬆弛藥物，主要係因爲此等=物之副作用。TS患者由於副作用而停止使用治療藥 d彳又°° °及動作之控制較差因而無法勝任需要I責任之 -6 - 本纸張尺度制㈣國家標準格（210x7^-7 (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁 ri衣.

、1T 1233354 A 7 ---— ______Μ 五、發明説明（4 ) '~ 全職工作。大眾，包括立法官員，常將此等症狀認定爲酒醉。不被期望之動作及穢褻言語癖造成很大的社交困難。 W發現全身性或尾邵内注射尼古丁在家鼠體内會大幅加強蛇根鹼（reserpme)誘生之強直性昏厥（M〇ntg〇mery sp，

Moss DE, Manderscheid PZ. Marijuana 84, Eds. Harvey DJ, Paton .WDM, Oxford, England, IRL Press, pp 295-302, 1985 ’ Moss DE et al.，Life Sci 44:1421-1525, ] 989)。追蹤研究證明低劑量之尼古丁在家鼠體内亦會加強氟哌啶醇口秀生心強直性昏厥（Sanberg PR, Psychopharmacol Bull 27(3):385-390, 1 991 ： Emerich DF et al, Pharmacol

Biochem Bchav 38:875-880, 1991)。此等動物實驗之發現暗示尼古丁亦可能加強神經鬆弛藥物在治療運動機能亢進性動作異常（諸如T S )上之治療作用。在一初步臨床試驗中，τ s患者繼續接受氟哌啶醇治療並加入尼古丁（2毫克）口香糖（Nicorette®)。病人之抽摇及其他T S症狀迅速、驚人且顯著的緩解，此等症狀在單獨使用氟喊·咬醇時控制不佳（Sanberg PR et al，Biomedicine and Pharmacotherapy 43:19-23, 1989)。在二接下來之研究中，尼古丁口香糖減低已接受氟峰咬醇患者之抽搐，而安慰劑口香糖則無此作用（McConville BJ et al, Am J Psychiatry 148:793-794, 1991 ： McConville BJ et al, Bi〇l〇gica]

Psychiatry 3 1: 83 2-840, 1 992)。不過口香糖之效益維持時間短暫（1- 4小時），以及苦味及胃腸道副作用限制遵醫囑性 (McConville BJ et al. Biological Psychiatry 3 1:832-840, 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公犮） IT IJ-4Ί*------- J----- —---. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T 經濟部中央標準局1負工消f合作社印製 ¾濟部中央標準局員工消资合作社印製 1233354 . A 7 五、發明説明（5 ) 1992) 〇冒在1 1個對現有神經鬆弛治療反應不佳之T S患者體内測试7毫克、2 4 -小時穿皮尼古丁貼片（TNP) (Silver AA et al尼古丁对生物系統之作用II, PBS Clarke，M. Quik and K. Thurau，（Eds.):藥理學進階，3卜1:1131^1?111)11511615 0口· 29^2 99，1995)。在治療開始之前以及開始治療後3小時將病人之抽摇綠影。治療3小時後，抽搐之頻率及嚴重度被分別降·低47%及34%。與單獨使用神經鬆弛藥物治療時效篆幸父佳之病人相較，用神經鬆弛劑治療時效果最差之病人顯π較顯著之改善。TNP之效果比預期之2 4小時還要持續得久。於TNP治療之前具TS症狀因而無行爲能力之二病人中，在未進一步給予尼古丁下，治療效果持續3星期至4個月。為了進一步探討在T S患者中對TNP之潛在長期治療反應，追蹤2 0個T S患者（1 7個兒童期及青春期孩子及3個成人，其中1 8個患者之症狀無法用神經鬆弛藥物控制以及 2個患者未用藥物治療）分別使用二種TNp治療不同時段之效果（Silver AA et al·. J Amer Acad Child & Adolescent Psychiatry, 35 (12):163 1-1636, 1996: Shytlc RD et al. Drug

Development Research，38 (3/4):290-298, 1996)。雖然個別反應t範圍廣κ ’但由測定得知單種TNP之各次使用均造成總體抽搐嚴重度計分法之平均分數降低持續約卜2個星期。因此，茅皮尼古丁對於τ s之神經鬆弛治療爲有效之輔助劑，以及當被單獨給予時曾對二病人有助益。 _ -8- 本張尺度適用中國國象標準（CNS ) 〇 X 797,',>势）~~ "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1233354 A7 B7 五、發明為明（6 ) 已觀察到患有T S之孩童中有50%亦患有注意力缺乏過動症（ADHD)。ADHD爲一種神經生物性異常，其特徵爲注意力不集中、易衝動及過動。ADHD現爲最常被診斷到之孩重期精神疾病，約三百五十萬人受犯。此外，患有ADHD 之青春期孩子中，60%在成人時期會持續具有症狀，此類患者代表另外二百五十萬人。經濟部中央標準局負工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項*填寫本頁本專利申請案係關於尼古丁拮抗劑，尤其是美加明（3 -甲胺基-2，2，3 -三曱基降樟烷）之梭與。美加明爲習知之尼古丁拮抗劑以及可封阻尼古丁所刺激之神經節。美加明起初被引進作爲抗高血壓劑，其會封阻交感神經節傳遞，藉此造成血管舒張及血壓下降（Tayl〇r p，in:Goodman LS， Gilman A (eds)，治療之藥理基礎，McMillan Publishing Co·，New York City，pp 1 93-95，1996)。廣泛性之神經節封阻亦可能造成膀胱及胃腸道無力、性功能障礙、睫狀肌麻痺、口腔乾燥、出汗減少及位態性低血壓。雖然美加明作爲神經節封阻劑之臨床用途已大部分被較有效之降壓劑取代，科學家們仍然對美加明感到興趣，因爲其在骝中具有封阻尼古丁結合邵位之能力（例如見Martin BR, Onaivi ES, Martin TJ, Biochemical Pharmacology 38 : 3391-3397, 1989 :及 Bauerjee S 等人，Biochemical Pharmacology 4〇 (9):2105-21 10, 1990)。此等尼古丁結合部位，被稱爲尼古丁乙Sg膽驗激導性受器（nAChr) ’通ΤτΓ在腦中被乙醯膽龄 (一種主要的神經傳遞物）活化。尼古丁，經由各種形式之煙草，數世紀以來爲最被廣泛 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公负）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1233354 A7 __B 7 五、發明説明（7 ) 使用之藥物之一（Wilbert J. J Ethnopharmacol 32 (1-3):179-186，1991)。尼古丁爲 nAChrs 之一強效碉節劑（Changeux Jp， Sci Amer (11月）PP5 8-62, 1993)。從此等報告可知。尼古丁活化數種神經傳遞媒（包括乙醯膽鹼、新腎上腺素、血清素及多巴胺）之纏絡前釋放（Balfour DJK，Pharmacological Therapeutics 16:269-2 82, 1982)。藉著作用於 nAChrs 而能調節中樞單胺激導性神經傳遞之藥劑可能在治療神經精神異常上有用（Jarvick ME, Br J Addict 86:571-575, 1991 ; Newhouse PA, Hughes JR. Br J Addict 86:521-526, 1 991 ; 以及Hughes J. Clarke PBS (Eds);尼古丁對於生物系統之作用 II, Abstract S40, 1994 : Decker MW et al. Life Sci 56:545-570, 1995)。不像一些神經節封阻劑不易到達中樞神經系統（CNS)，美加明曾被報告在人體中會產生中樞作用，諸如封阻尼古丁之 CNS 作用（Martin BR, Onaivi ES，Martin TJ, Biochemical Pharmacology 38 : 339士3397，1989)以及改變認知功能（Newhouse PA el al, Neuropsychopharmacology 10:93-107, 1994)、腦電波（Pickworth WB，Herning RI，

Henningfield JE，Pharmacology Biochemistry & Behavior 3 0:149-15 3, 19 88)及皮質血流（Gitalman DR, Prohovnik I， Neurobiology of Aging 13:313-318, 1992)- 雖然.大部分之動物研究使用0.5毫克/公斤以上之劑量，但D r i s c ο 11發現小劑直'之單獨美加明（< 〇 3毫克/公斤，不超過0.5毫克/公斤）對於高迴避反應家鼠可增加其之迴避反 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ΐ^Γ( 2ΪΟΧ 297公犮) (請先閱.讀背面七注意象項再填寫本頁)

1233354 A 7 --B7 五、發明説明（8 ) '~~ 應成功率且與〇. 1毫克/公斤之尼古丁相當（但低於〇. 2亳克 /么斤心尼古丁）。根據該實驗，Driscoll結論美加明在行爲4 中，於用於封阻尼古丁之劑量位準下對於家鼠可能 έ 產生心料之外之作用（Drisc〇m,pgych〇pharinac〇l〇gia (Bed.) 46:119-21，i976) c 在尼古丁又杂（尼古丁結合邵位）及其離子通道（美加明結口邛位）之新近研究中，Banerjee等人揭示美加明及數種尼古丁類似物對於美加明結合部位具高度親和性。如同美加月數種尼古丁類似物亦具有抗尼古丁作用（Banerjee s et al. B1〇chem Pharmac〇i 40 (9):2105-!0, 1990)。亦曾針對作用於尼古r受器通道之生物鹼進行研究（Daly JW : 古丁_.,笔器通劑、拮抗劑及非競拳性封阻劑史’有.關做爲藥劑標靶之尼古丁型乙醯膽鹼受器之國際年會，1"7年7月24_25曰在華盛頓特區舉行）。許多神經精神性異常涉及異常或不自主之運動，其包括但非限於強逍性觀念及行爲（0CD)、TS、ADHD、偏側肌長力卩单礙及予廷頓氏症（Hungtington· s disease)。此等疾病可能由於腦基底核之神經化學不平衡造成。乙醯膽鹼，藉著活化基底核中之nAChrs ，而調節人類之運動活性。 nAChrs在基底核中之作用已被詳载於文獻（CUrke pBS,

Pert A，Bram Res 348:355-358, 1 985)。尼古丁刺激使在基底核中之產多巴胺（DAj細胞興奮（Clarke PBS et al，J Pharmacol Exper Therapeutics 246:701-708, 1988 ：

Grenhoff J, Aston-Jones G, Svennson TH, Acta Phsiol -11 - •尺度適用中關家標準（CNS )八4規格（210>< 297公及)~- (請先閱_讀背面<.;注意事項再填寫本頁

、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1233354 A7 B7 五、發明説明（9 )

Scand 128:351-358, 1986: Imperato A, Mulas A, Di Chiara G, Eur J Pharmacol 1 32:337-338，1986)，而美加明封阻 nAChrs及抑制D A自基底核結構釋出（Abtec L，Kaakkola S, Br J Pl^armacol 62:213-218，1978)。頒予Rose及Levin之美國專利5,774,〇52號揭示興奮劑-拮抗劑組合，以減少尼古丁及其他藥物之使用。在與尼古丁之組合中，尼古丁拮抗劑美加明被給予以治療煙瘾。 Rose及Levin提議在一貼片中包括尼古丁及美加明二者。 Rose及Levin亦暗示該興奮劑-拮抗劑組合可被用於其他精神疾病以及涉及神經元缺陷之病例（例如躁營症、精神分裂症及由於交感自主神經異常引起之高血壓）。具有較佳之症狀控制及較少之副作用將使病人獲益。更特定而言，如同在本文所揭示之至少一些報告中之病人所爲者，以服用單種藥物爲較佳。吾人在臨床上對於多個具不同診.斷之病人使用美加明之經驗夂持美加明具有多種用途。本文揭示單獨的尼古丁拮抗劑（美加明）或其與神經鬆弛藥物之組合，在治療各種尼古丁 -反應性神經精神異常上，症狀控制改善。發明之揭示内容本發明之一目的爲提供一種尼古丁 ·，反應性神經精神里常之新穎治療法。本發明之再一目的爲提供一種改善病人藥物治療之遵醫囑性並改善其生活品質及社交能力之具較少副作用之产产法。 ·、 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^ΓΓ210χ 297公及) '--- (請先閱-讀背面之注意事項再填寫本頁、1Τ 1233354 A。 B7 五、發明説明（1〇本文揭示一種治療患有尼古丁 -反應性神經精神異常之個〜方法’其包含將有效量之尼古丁拮抗劑投給該個體。尼古丁拮抗劑較佳爲美加明，其立體異構物或美加明類似物。美加明之有效量爲能改善病人之徵候及症狀者。對於抽搐異常，有效量爲降低該個體抽搐之頻率及/或嚴重度之畺另外可包含投給該個體有效量之神經鬆弛藥物之額外 V驟神、纟乂鬆弛藥物之例子爲氟旅症醇（haloperidol)、喊迷清（pimozide)、氟奮乃靜（fluphenazine)以及里斯哌利酮 (risperidone)。尼古丁-反應性異常之例子有動作異常諸如圖雷特氏症候群、自發性震顫、偏側肌張力障礙、遲發性運動障礙及亨廷頓氏症(HD)。其他尼古丁_反應性精神異常之列子有精神分裂症、抑鬱症、注意力缺乏過動症、躁鬱症、暴怒及強迫性觀念及行爲。里式之簡單説明、圖1顯示美加明及數個其他尼古丁拮抗劑之化學結構。里行本發明之最祛^^ 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製吾人U已證明當尼古丁被加至或取代氟❹醇神經鬆 :治療時：原先未被單獨的神經鬆弛藥物控制t Ts:抽祜及其他症狀產生迅速且顯著之緩解。使用神經鬆誘生之強直性昏厥做爲模型，以了解在TSM 弛藥物及尼古丁之治療作用，起初之見解爲尼文 ^在纹狀體蒼白球之GASA突出神經元間之去抑體膽鹼激導性中間神經元、π 甲，工几，古化，而加強D2拮抗削對強直 13- 本纸張尺度適用中國國家標準（ CNS ) 八4規輅（210χ 297公总 1233354 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 性昏厥之作用。因此造成蒼白球之額外抑制（Emerich DF et al, Pharmacol Biochem Bchav 38:875-880，1991)。不過，由於尼古丁具有複雜之神經藥理作用，尼古丁與神經鬆弛藥物交互作用以減少T S之症狀之確切機制尚難以釐清。一假設爲穿皮尼古丁貼片係藉著造成尼古丁受器之持久去活化而發揮療效（Shytlc RD et al，Drug Development Research 3 8 (3/4):290-298，1996)。與該假設一致之神經藥理作用已在試管中被觀察到（Lukas RJ, Drug Dev Res 38:136-48, 1996)。在少數對一般治療不反應之TS患者中，吾人發現美加明，一種被允許用於治療高血壓之尼古丁受器拮抗劑，亦可減少TS之症狀。用單獨之美加明或其與神經鬆弛藥物之組合治療後TS症狀改善係在意料之外，因爲一般預期美加明之作用與尼古丁者應相反，若用尼古丁時抽摇較少發生，則-般會預期用美加明時抽搐會較常發生。因此用美加明治療時所見到之病人顯著改善爲—驚人之發展。吾人相信除了美加明外，其他下文將詳細討論之尼古丁受器拮抗劑·亦能被使m，基於對—起存在之疾病之效經濟部中央標皐局員工消资合作社印製果，吾人相信尼古丁受器拮抗劑不僅對TS有用，而且對其他神經精神兴常諸如注音 ^ ，王思力缺乏過動症（ADHD)、強迫性

觀念及行爲（〇C D)、自發性雹苑「F ㈢顫（£Τ)、遲發性運動障礙 (TD)、騎（D)及亨廷頓氏症（hd)亦有效。尸匕古亦被預期對其他尼古丁反斤 ^ 、反4险兴$(如』如精神分裂症、抑鬱症、躁余症、暴怒及恐懼狀態）有效果：， -14 - (210X 297公兑）本紙張尺度適用$國家標準（CNS ) 1233354 B7 五、發明説明（12 ) ^ 偏側肌張力障礙亦爲尼古丁反應性以及牽涉身體一側手臂及及腿之局部動作異常。其通常於成人期出現，保持穩定’以及鮮少蔓延至其他身體部分。其爲一症候群之一部份’該症候群亦包括痙攣性歪頸（間歇性痙攣轉頭或點頭）。對於涉及身體更多部分之泛發性及區段性肌張力障礙’曾嘗試用膽鹼激導性藥物、苯二氮箪類 (benzodiazepines)、氯苯胺丁酸（baclofen)、si 胺咪嗪 (cafbamazepine)、蛇根鹼及左旋多巴減輕其症狀。對於嚴重之局.部肌張力障礙，可將肉毒桿菌毒素之稀溶液注射入艾犯肌肉或者藉手術去除神經。偏側肌張力障礙亦被預期會對美加明反應。定義「尼古丁拮抗劑」爲正在擴增之一大類別，美加明只是其中之一例。此等化合物之全部表列將花費太多之篇幅。下列討論無意包羅全部，而是敎示如何鑑定該術語所包含之化合物。目前令人感到興趣之尼古丁拮抗劑及在研究中之相關化合物冒在Daly JW(如上）中被討論，該文獻被列爲本文參考文獻。Clark 及 Reuben(Br. J. Pharmacol. 117.595-606，1996)揭示二氫-θ ·刺桐若定（dihydro-beta-erythroidine)、甲基牛偏亭（methyllycaconitine)、氣異 4丨哚胺（chlorisondamine)及咪口塞吩（trimethaphan)。去甲美力口明、N-(l,2,2)-三甲基-1-雙環[2,2,1]-庚基笨胺、二甲胺基異樟烷、氧基-胺基降冰片烷、2，2，6，6 -四甲基六氫 ρ比淀、2，2，6,6 -四甲基-4 -胺基六氫说咬、及潘必定 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公犮） I......... 111· ϊ·1·— *!: 一· I (請先閲請背面之没意事項再填寫本頁) 、-口經濟部中央標準局一貝工消资合作社印製 1233354 經濟部中央標準局一貝工消费合作社印製 A； B- 五、發明説明（14 ) ' 烷）、美國專利第3，148，118號（復甦活性劑）及美國專利第七164,601號（具復甦活性之N-取代胺基降樟烷衍生物）中。此等專利被列爲本文參考文獻。術語「效益」係指對臨床上觀察到之徵候及症狀基礎値具可觀察到之改善。舉例言之，在運動異常方面之效益包括抽搐之頻率或嚴重度減少，不過改善亦可經由焦慮攻 #性暴怒及預兆性衝動（其常在異常動作之前出現或加重其 (厫重度）之減少間接顯示。治療效果可藉臨床觀察及錄影帶紀錄而定量。在強迫觀念及行爲方面之效益包括強迫觀念或強迫行爲減少，其可藉病人之報告確認。8以111紅11等人（同上）提出尼古丁-誘生之鼠尾震顫可被用於篩選治療震顫之化合物。在家鼠體内反覆投與尼古丁會誘發運動性過動以及尾部震顫，其可用美加明（〇」_〗毫克/曰，腹膜腔内注射）.封阻，但無法用不易進入大腦之六烴季銨 (h^cameth〇nium)封阻。具中樞活性之可樂寧（ci〇nidi此） (冃上腺素性興奮劑）及哌唑嗪（prazocin)(腎上腺素性拮抗劑）對尾部震顫之減少比過動更顯著。不過具中樞活性之氟哌哫a手及氯丙嗪（chi〇rpromazie)(多巴胺激導性拮抗劑）對過動之減少比尾邵震顫顯著（Suemaru K，〇ishi r，㈤如以 Y, Arch Pharm 350:1 53-57, 1 994) 〇耶魯總體抽摇嚴重度計分法（YGTTS)爲最常被用於評估抽搐症狀之臨床評估分級計分法。其根據臨床觀察提供一㈣頻率及嚴重度之客㈣量値。該計分法包括―症狀清早，其根據病人個人對前一星期所發生之抽搐之回憶而塡 -17- (CNS ) Λ4現格（210X 297公犮）請；先閲 I ' 讀· 面丨-

1233354 A7 ________B7 五、發明説明（15 ) 寫。用該清單做爲指南，臨床醫師繼而將運動性及語音抽搐二者分別就其數目、頻率、強度、複雜性及干擾五項分級。此外，另做一總體障礙分級，以顯示在前一星期該異常對於病人之社交能力、自我肯定等方面之影響。另一將抽搐症狀分級之客觀方法爲採用病人之綠影。至少五分鐘之錄影帶被檢視並記錄運動性及聲音性抽搐二者之頻率及嚴重度。錄影帶已證明爲藥物試驗之臨床分級系統之有價値輔助品（Lcckman JF, et al.，Arch Gen Psychiatry, 48:324-328, 1991 ： Shapiro ES et al., Arch Gen Psychiatry, 46:722-730，1989 : McConville BJ, Fogelson MH, Norman AB, Klykylo WM, Manderscheid MA, Parker KW, Sanberg PR, Am J Psychiatry, 148:793-794. 1991 : Silver AA,

Shytle RD, Philipp MK，Sanberg PR，尼古丁對生物系統 II 之作用，PBS Clarke, M.Quik and K. Thurau, (Eds·);藥理學進階，Birkhauser Publishers，pp. 293-299, 1995 :

Reveley MA, et al., Journal of Psychopharmacology Supplement，A30，1 1 7, 1 994)，以及挑釁研究（Chappel】pb, et al., Adv Neurol 58:253-262, 1992 ： Lombroso PJ et al. 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (誚先閱请背面之注意事項再填寫本頁)

Neurology 41:1984-1987· 1991)。在新近之報告中， Chappell 及其同僚（Chappell PB et al· J Am Acad Child A do lesc Psychiatry，33:386-3 93, 1994)藉綠影帶確認運動性及聲音性抽搐頻率二者，以及發現該數據與已建立之臨床分級計分結果符合。本文所用之「神經鬆弛藥物」爲會影響思想、感覺及神 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犮） 1233354 A7 137 五、發明説明（Ί6 &狀恐，尤其是動作及姿勢（如、一、有神經鬆《也藥物具有強外錐體系路作物。幾乎所請先閲讀北 η 面 !ί: 意事- 項再讀| 本頁動障礙(見前文)。神經鬆他藥物之、其造成，發性1 ^ 'f- Φ !/'!'[ ^ Μ -Ά. ^ Μ \τ 有氟喊咬醇（Hadol ⑧ T孝西川田利丹帀McNci丨藥品庫普史非爾市丁eva藥品八司、、乂）哌迷推ap肩州 Ά ψ *^· f 氟奮乃靜（fluphenazine)以利嗣㈣^新澤西㈣特斯菲爾市嬌生藥品 :語「有效量」係指尼古丁拮抗劑提供 :需之精確量視所選擇之特定化合物，個體之年⑽ :床重度及投藥之途徑等而變化，不過如在下文民口床貝她例中所述者吴益、 ^贫易猎例仃之貫驗決定。一般而言，訂經濟部中央標準局貝工消资合作社印聚 ::量之範圍爲約〇·_毫克/公斤至約6毫克/公斤/曰， ΐ佳約_毫克/公斤至約3毫克/公斤·，更佳約_毫克公斤芏約2愛克/公斤，以及最佳約〇〇1至約工5毫克/ Π。對於患有藥物-抗性丁s之成人之起始劑量爲約2.5 毛/日，且劑量依照症狀之回復調整（見下文所述之病史）。患有輕微ADHD.之幼小孩童較佳以i毫克/日或以下開始1經鬆弛藥物之有效量爲當其與尼古丁括抗劑併用時’.爰解症狀之最少量。吾人之臨床經驗暗示_些病人不需要任何神經鬆弛藥物即可達到最大效益。一、而 .術…「I藥上允許」係指化合物諸如鹽或賦形劑無不可接文t毒性。醫藥上允許之鹽包括無機陰離子諸如氣化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、亞硝 In 以及鱗故鹽等，有機陰離子諸如乙酸鹽、丙二酸 -19 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格 (210X297公势） !233354 A7 、''---'~ -----B7 五、發明説明（17 ) ::焦磷酸鹽'丙酸鹽、月桂酸鹽、甲苯續酸鹽及檸檬酸孤寺*樂上允許之賦形劑被長篇幅記載於E.W. Martin,

Remington^ Pharmaceut1Cal Sdence ( Mark Pub. Co.) 〇 :有尼古丁拮抗劑之醫藥組合物可含有一種或以上醫藥 :。術$吾「醫樂上允許之載劑」係指任何相對惰性、無母性及典刺激性之-般被允許之賦形劑。當載劑做爲稀釋劑時4可爲㈣、半固體歧體物f，以㈣活性成分 i] m戈介質。醫藥單位劑型可被製成供數種途徑中，任一種投藥，此等途徑非限定性地包括口服及腸道外投藥(尤其是藉肌内及靜脈内注射或者藉皮下植入或穿皮 t藥）。此等形式之代表例爲錠劑、軟及硬明膠膠囊、粉末3紅、口香糖、乳液、懸浮液、糖漿、溶液、無菌注射液及無菌包裝粉末。含有尼古丁拮抗劑之醫藥組合物可藉本技藝已知t方法調配，以致在投藥後使任一或所有化合物迅速、持續或延遲釋放。經濟部中央標準局負工消资合作社印製由於本發明之尼古丁拮抗劑調配物極適於口服，所以較佳之載劑爲利於調配成錠劑或膠囊形式者。固體醫藥賦形劑諸如硬脂酸鎂、碳酸鈣、矽石、澱粉、蔗糖、葡萄糖、聚乙二醇（PEG)及滑石.粉等可與其他習用醫藥佐劑[包括塡料、潤·滑劑、潤溼劑、保存劑、崩散劑、調味劑殳粘合劑諸如明膠、阿拉伯膠、纖維素、及甲基纖維素等]合用，以形成混合物，該混合物可以原樣使用或者壓製成錠、裝入膠嚢或製成上述其他適當形式。组合物之一般說明見

Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub Co.) 〇 -20- 本紙ί長^度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公泠） 1233354 A7 ____ _ B7 五、發明説明（18 ) ^ 投藥方式較佳藉口服劑型投藥，但亦可藉透過皮膚、鼻内，如支氣管吸入 '栓劑及腸道外注射(例如肌内或靜腺内注務、等投藥。供腸道外投藥用之載劑非限定性地包括葡萄、」液、甘露醇、甘露糖、山梨醇、食鹽水 '純水、乙醇〜油、丙一 S于、化生油、芝麻油及聚氧化乙烯-聚氧化丙段聚合物等。可額外包括適當的保存劑、安定劑、抗氧7 劑、抗微生物劑及緩衝劑，例如A、BUT、檸檬酽、壞血酸及四環素等。另一選擇爲可將尼古丁拮抗合:: 納入週當i聚合物基質或膜中，因而提供一種適於移植= 或應用至皮膚之持續釋放輸送裝置。其他裝置包括存體内之導管及諸如Alzet®迷你泵之裝置。、本發明W藉直接説明揭示。下列則爲顯示本發明方法之效益之實例。此等實例僅係例示説明而不應以任何方式限定本發明之範圍。臨床實例病人1爲被診斷患有TS之高大、173磅、15歲男性。經濟部中央標準局員工消费合作社印製其W爲吾人診所之病人’每日接受2 €克之氟㈣醇及每星期接受二片尼古丁穿皮貼片（14毫克/24小時）歷約一年，以有效控制TS之嚴重症狀。不過，定期追蹤回診之前約二個月，原先已被良好控制之抽搐再次出現。那時，他的氣味淀醇劑量被增至3毫克/日以及尼古丁貼片之使用頻率被增至每隔一天一片，結果見到一些改善。不過，尼古丁貼片之副作用，尤其是噁心，困擾病人而造成其拒絕 -21 - "本纸張尺度刺鮮（ 1233354 A7 --------B7 五、發明説明（19 ) 使用貼.片。此外，由於每日使用尼古丁有成癮之虞，吾人不再讓病人繼續使用貼片。在其來到吾人診所之前二個星期，尼古丁貼片被停用。眨眼、抬眉、做鬼臉、頭部急動、異常抽搐以及腿部/腳步動作出現。其之YGTSS計分爲17/30，其之抽搐於5分鐘期間總計爲245次，且總體嚴重度爲7點計分中之3點（中度）。在早上約1 1 : 3 0經口給予美加明（5毫克）。約2小時後，病人報告其之抽搐減少。YGTSS計分爲6/20。雖然抽搐仍然存在’但抽搐頻率減少25%。總體抽搐嚴重度降低5 0 %。到下午6 : 0 0 ，其之母親報告病人覺得較好，實際上沒有抽搐出現及其他副作用。不過，到第二天早上，其之抽搐又開始發作。一個月後，在每日早餐服用5 党克美加明之治療下’病人之抽摇被良好控制，以及病人報告他較放鬆及警覺。3 0日前害羞、沉默寡言之年輕人現已變得較外向及健談。經濟部中央標準局員工消资合作社印¾ /σ療為弟一個病人之臨床經驗暗不美加明與氟17农咬醇合用時，能用於签制運動性抽搐。單一口服劑量後，美加明之效果在2 - 3小時内被見到以及持續約8 -1 2小時。美加明之每曰劑量已持續2 11曰而沒有不良作用。病人2爲1 6歲9年級學生，其之總體認知能力屬於高平均等級，但其具有有嚴重的視力-運動功能缺陷。其於i 〇歲時，·在開始用哌醋甲酯（methylphenidate)及硫酸右旋安非他命（Dexedrine，賓州費城SmithKline Beecham藥品公 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210><297公趁） !233354 A7 B7 五、發明説明（2〇司）治療注意力缺乏症及學習困難後6個月内，出現運動性及聲首性抽搐。用〇 1毫克可樂寧（clonidine)每曰三次治療’據其父母所言抽搐可被控制。不過，過去兩年其未服用治療運動性及聲音性抽搐用之藥劑。到八年級結束時，他數學不及格，在其他科目得到C及D級以及在任何視覺 -運動功能上具有顯著困難。其書寫緩慢及費力：拒絕任何書寫的作業，變得沮喪及認爲註定失敗。在其來到吾人診、斤時，其之抽接明顯：眨眼、嘴部作怪樣、廣泛的身體抽猶、肩邵迅速及急促之動作、頭部抽搐及抽鼻子。他抱怨他「思想紛亂」（無法專心）。暑假期間他企圖學習數學，以便補考而於秋季進入高中。然而，他難以寫下回答數學題目所需之步驟（在考試中此爲必須），雖然他腦中知道這些步驟。他沒有耐性、挫折及自暴自棄。經濟部中央標準局員工消资合作社印製吾開方美加明及告知病人於晚飯後服用。他的母親（爲一 ^護士)報告服用5毫克美加明| 2小時，他開始研讀數學。此時，他變得有耐性，覺得頭腦較清楚，較放鬆及做數學問’題3小時而不分心。他的抽搐在頻率及嚴重度上均減少。第二夭早上，他覺得不安：抽搐開始回復，，二不像先前那樣擾人。出現眨眼及廣泛且急促的身體抽搐。於是處方改爲每曰早餐時美加明5毫克以及晚餐後2 5毫克。 12日後病人報告用該藥治療後，他不再尤奮以^能=中於課業。抽搖雖然偶然出現，但減弱。他的血壓保持在 1 14/80，沒有改變。對於該病人，美二夭刀口禾與神經鬆弛藥合用，此暗示單獨的美加明會壓制τ S蛀办 ^ ’ 屁狀。八星期之治 -23 太祕誤尺琦碥闲ψ固囫宕姪准（ΓΝΙς、，\d扣抆ί. Ήο γ 7Q7八竹 1233354

五、發明説明（21 ) ，使’ ·病人之母親報告他情況良好且希望繼續治療及進入巧中。他繼續用美加明治療2〇8日而無不良副作用。码人3爲35歲，自從6歲起患有TS且具有嚴重之運動性及聲音性拙搐、強迫性觀念及行爲。她現爲三個孩子之母親，最大的孩子（12歲的女兒）亦患有Ts 。數年來已嘗 4多種治療藥劑，包括Zoloft(鹽酸斯特靈，紐約市輝瑞藥廠維克里格分公司），以限制其之抑鬱及情緒波動。在 1996年ό月在吾人之診所曾嘗試使用穿皮尼古丁貼片亳克），其之抽搐在3小時内減弱。不過，在接下來之24小時’膝盍、腳踝及腰部關節變得疼痛及腫脹而停用貼片。心後給予嘗試劑量之氟哌啶醇（〇·5毫克）。12小時後其體 /皿頭著上升而需停用氟哌啶醇。一年後至吾人診所回診，她緊張而不快樂以及顯示多發性及嚴重的抽搐、幾乎連續之炚眼、作鬼臉，、扭鼻子、抽吸鼻子及強迫性需要家中樣事務放在一定之位置。經濟部中央標準局—工消费合作社印製、她在下午兩點時開始使用5毫克美加明，下午五點時抽 ^月颂鈍化，惟仍然存在，強度則顯著降低（5〇%)。其繼 _ 3耄克美加明治療歷4日以及報告抽搐仍然存在，但強度較弱。她報告感覺放鬆及焦慮減輕。再者，她報告=服用美加明期間，在壓力狀態暴怒之衝動減少。美加明之— 日J里'%續。〇日而在血壓或心跳上沒有可查知之改變。其抱怨在月經期間便秘，但報告沒有其他副作用。當其之美加明處方用罄時，她請求繼續開美加明處方。此病人2 = 人2 —樣，不需任何神經安定劑。她繼續用美如明治療 1233354 五、發明説明（ 22 1 95日，然後在一追蹤電話中，她説她已停止服用美加 11, -Γ _ '·· - - ·Γ I - - - - -- - i - - — (請先間讀背面之^意事吸再填寫本頁月’因爲她雖然感激她的情緒較不激烈，但她失去「高朝」。

、1T 經濟部中央標準局負工消资合作社印製病人4爲一 4 3歲銷售員，自從1 4歲即有τ s病史。其所6個月已接受氟哌啶醇（〇 5毫克，每曰二次）及14毫克牙皮尼古丁貼片（各星期第3曰使用）治療，但運動性或聲曰性抽搐未被完全控制。未增加氟哌啶醇劑量或增加尼古丁貼片之頻率，而是停用尼古丁貼片及處方美加明（5毫克 /日）。基礎値：YGTSS爲27 /30，5分鐘錄影顯示抽搐總數爲207且總體嚴重度爲7 _點計分中之4點（極顯著）。第 —劑美加明之後約9 0分鐘，病人報告感覺較爲放鬆，其 YGTSS計分爲2〇/20 :以及嚴重度爲2 5(略顯著）。6小時後，病人報告其放鬆之感覺持續，以及作鬼臉及頭部急動不明顯。其之眨眼雖然仍然發生，但嚴重度減少。不過’到第一天早晨’抽摇開始回復。於早餐服用5毫克美力口明，抽搐在1-2小時内再次減輕，約8小時後抽搐開始回復。於晚餐前服用另一劑（2.5毫克）之美加明。該劑量在傍晚期間控制運動性及聲音性抽搐維持劑量被處方爲：美加明，早餐時5毫克以及晚餐i 2·5毫克。氟哌啶醇則被繼續服用（0.5毫克，每曰二次）。尼古丁被停用。氟哌啶醇與美加明各以小劑量合用可以控制運動性及聲音性抽搐。最近病人4報告其之主治醫師無法找到其長期疲倦之原因，該長期疲倦在用美加明治療之前已經開始。他的血壓 -25 Μ氏張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4坭輅（210 X 297公犮） Ϊ233354 A7 〜^_ B7 '' ~ ----- - _____一___ 五、發明説明（23 ) 沒有變化。不過，該病人停用美加、明而重新使用尼古丁貼片。* 經濟部中央標苹局員工消资合作社印裝病人5爲1 8歲男性，他於1 5歲時首次來到吾人之診所。他的T S症狀自從1 〇歲起，已用|迷清（Orap®賓州庫 ^史非爾市T e va藥品公司）治療且母曰達16毫克。他具有抽猶家族病史。他的母親、外祖母、舅舅及表兄弟均有圖雷特氏症候群之跡象。在他初次看診，他接受12毫克哌迷清及Prozac® (鹽酸氟苯氧丙胺，印第安那州印第拿坡里市之禮來公司）。其之運動性抽搐極微，但其抑耱，且具有嚴重的帕金森氏樣面孔及手部輕微震顫，該震顫會因意圖動作而加重。將喊迷清劑量減爲每曰4毫克及停用Prozac造成抑營.及帕金森氏樣症狀緩解，不過手部震顫仍然持續。在吾人治療其期間’發現到異常的EEG —具有輕微的背景紊亂及在顳葉區側部有清晰之活性。其用醯胺咪嗪 (carbamazepine)、氟喊咬醇及Cogentin®(甲績酸笨托品，賓州西點市默克藥廠）治療，結果運動性及聲音性抽搐顯著減少。不過，震顫持續以及強迫性觀念及行爲症狀變得明顯。他說他無法集中在工作上，因爲他的心靈遊蕩在其他事務上。嘗試使用尼古丁貼片造成噁心、頭痛及不遵從醫囑。兩個月後複診時嘗試給予美加明2.5毫克。2小時内，病人説”我覺得眞平靜”以及由於此種感覺，他想要回到社區大學就讀。此外，手部震顫在服用美加明之前很嚴重，但·現在幾乎消失了。病人6爲2 3歲男性，其自從上二年級起就患有嚴重的圖 -26- 本紙依尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規栳（210X 297公筇） 1233354 A 7 ___L.____jn 五、發明説明（24 ) 雷特氏症候群。數年來他已用各種神經鬆弛藥劑以及可樂 $ (clomdme)及氯硝安定（Κ1οη〇ρι^新澤西州奴特雷市羅氏 F、A )治療。在其首次來到吾人之診所時，他已每曰接受 1- 4兄之喊迷π (pimozide)治療歷至少二年以及一直在情緒障礙孩童營做顧問。在成爲緊急醫療技術人員之課程中他不及格二次。他的圖雷特氏症狀爲本診所所見過最嚴重之症狀之一。他持續不安的動作，語言急迫，臉部抽搐像做鬼臉.、聳肩、穢褻行爲（他的手指玩弄鼠蹊部），但最顯著的爲穢褻#吾s癖。每隔一個字就插入詛咒語，提及性，以及聲音急迫，獨特及大聲。他嘗試用微笑及快樂的言行掩飾、不過，他害怕及抑翁且手指有明顯的震顫。在神經精神試驗時，有嚴重的視覺-運動問題。嘗試使用7毫克穿皮尼古丁貼片，結果其之抽搐及穢褻言語癖之強度溫和減低。不過，4小時内他變得噁心及暈眩。每日嘗試使用尼古丁貼片並增加應用時間歷一星期。不過，副作用持續，因而停用尼古丁。停用尼古丁 2星期後，每日2 5毫克美加明被處方。治療7日後病人報告他的穢褻言語癖約減少7 〇%。不僅那時經濟部中央標準局負工消资合作社印製足遠縱確證職褒言語癖明顯降低，而且現在留下之症狀僅有耳w他的不士減低許多，鬼臉動作亦復如此。手部震顫只剩一些痕跡。病人7 ’ 1 6歲女鬲中生，於1997年7月首次來到吾人之診所’她具有漫長之圖雷特氏症候群、強迫性觀念及行爲以及抑#之病史，其曾接受K1〇nopin 1毫克，每日三次 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格 (210x 297公兑） 1233354 A7 B7 五、發明説明（25 ) 治療，結果抽搐改善極少。在加入鹽酸斯特靈2 5毫克，鲁曰二次及穿皮尼古丁貼片治療後，抽搐及情^顧^改直。不過，尸匕古了貼片之副作用包括頭痛及嗔心而需要迅速停藥。在㈣年"中旬，處方2·5毫克美加明，逐漸停用斯特靈及K1〇n〇Pin.減至1毫克/曰。在2至3曰内，她報告抽搐顯著減少，情緒改善及激動減少。不過，在Η” ^ 12月上旬，她的母親報告「攻擊性及自我懷疑」再次開始，抽鼻聲音式之抽搐回復。於是美加明增至每曰艾75毫克，結果抑截、憂傷及激動緩解，抽捕中度改善（在ι〇分中之+ 4至+ 5)，以及對學校及朋友之態度改善。。她未抱= 美加明之副作用。病人8 ，一痩小9歲孩子，左 ς| , 在5歲時曾被診斷患有 ADHD以及在來到吾人診所之前，接受切甲醋（2〇毫兄’母曰二次)治療歷約6個月。雖然哌醋甲酿在注意力及減少其強迫性上確有㈣’但在治療後4則内出現運動性抽搐。於是停用哌醋甲醋，以及他被證明無法耐受克穿皮尼古丁貼片（由於口亞心、。M〇、田 '心。）。吴加明2.5毫克僅有微

效，不過，每日3.25毫多可、、士丨、L 經濟部中央標準局負工消资合作社印裝、、立減^他的過動及幫助他維持 ::力。他説他覺得較好’以及不再聽到惡魔之聲音。在 %肢改善計分上，他的母親將他分級爲ι〇分中之+3 。治療210曰内未曾報告有副作用。在在11個月大時曾被帶到吾人之診所。他的反常行親將他送往另一州與叔父同住。他於"歲時再 /人來到本Θ所，他的運動性汽立、 ^ 耳曰性抽摇仍然嚴重，但他 28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規枱（210x 297公犮） 1233354 A7 __________137 五、發明説明（26 ) 現已願意考慮接^:治療。里斯喊利酮（2毫克/曰）及穿皮尼古丁貼片7毫克/曰（約2貼片/星期）緩解其之症狀。不過，他仍然憂鬱、易怒及苛求。於是加入美加明治療（每曰 2 · 5毫克）。3星期内，他的母親報告自從加入美加明治療’他「獲彳于自始以來最佳的改善」，他變得較爲平靜，他的眨·眼抽搐已經減輕以及暴怒已減少。在開始用美加明治療後6個月之電話追蹤期間，他的祖母報告病人9已自行停用里斯哌利酮，同樣地，於約5個月之美加明治療後他已自行停用該藥。他繼續使用尼古丁貼片且頻率爲，，通常每星期超過一片”。他的祖母報告他的抽搐大部分受到控制，不過，他仍然苛求及偶而暴怒。經濟部中央標準局員工消资合作社印¾ 病人1 0爲一 3 7歲有酒癮之吸煙者，他抑鬱、患有嚴重之穢褻言語癖及焦慮症，曾用抗抑鬱劑及苯二氮箪類治療，且用氟哌啶醇治療時症狀緩解有限。不過，病人使用治療藥劑之遵醫囑性不一致。於7 / 1 / 9 7開始美加明治療 (2.5毫克/日）。病人報告他”較爲放鬆，説話改善（穢褻言語癖減輕）及説話較流利，，。不過，他抱怨，，頭痛及胃灼熱’’。於1 2 / 8 / 9 7再次嘗試用美加明。於2 5毫克之初始劑量，穢褻言語癖受到控制約1小時，其後病人抱怨”神經過敏及緊張”。於是停用美加明。病人1 1爲一 1 4歲男孩，患有圖拉特氏症候群、 ADHD、OCD、嚴重的視覺及運動功能障礙、焦慮及低度自我肯定。他的拇指撕裂導致他覺得，，不完全，，以及身體上與其同學不同。用氟哌啶醇治療，他的症狀受到中度控 -29- 本纸張尺度適用中亭國家標準（CNS ) Λ4坭格（21〇Χ 297/:ϋ^~~' ---—-- 1233354 A： By 五、發明説明（27 制。牙皮尼古丁加強氟哌啶醇之療效，但他用貼片總是負得不舒服，最後因噁心拒絕使用尼古丁。於7/17/9/開夺美加明治療，每日2_5毫克。於第1劑之3小時内，病二較少不安及覺得平靜。他的拙搐在嚴重度上顯著減少。、、突有=艮作用且血壓維持11〇_114/7〇_76。在開始美加明治療仗义-星期内，他的母親報告他的情绪及行爲顯著改善，易怒減少及與父母交往,偷,決。，，他不再打他的小弟”。繼續使用之氟W醇及可樂寧之劑量減低。用美加明繼續㈣⑴日。在此期間’他在情緒、行爲及對學校之態度上顯著改善。不過，他出現持續的咳$而沒有緩和。爲;二輕嗲嗽’美加明被停用而開始用斯特靈治&。煩人的咳嗽只有在用餐時間出現。現正考慮回復使用美加明。病人12於9歲時開始用哌醋甲酯治療分心及過動。於療後數月内出現抽搐。圖拉特氏症候群、㈣及讀〇之症狀變得更爲惡化。他接受包括咬迷清、氟口展咬醇、prozac及paxn +细入 ^ 〜组合治潦，結果抽搐被溫和 =’但抑#增加及在學校睡覺，其嚴重程度使他於14 5 經濟部中央標準局員工消费合作社印紫 =到吾人之診所…月離開他的班級(8年級)及在家 :;:4!人逐漸減少他的藥物治療至氣物2毫克及加 …但播法明顯改善他的症狀。穿皮尼古丁貼片(7 ^克）母星期確實緩和他的症狀。不過，當停用尼古丁更明笔兄/曰時’運動性及聲音性抽搐獲得更月㈣改吾。雖然抽搐仍然存纟、但顯著緩和及度。他的情緒放鬆。他在學校表現良好以及參加高中 -30- 1233354 A7 B7 五、發明説明（28 ) 項目。在Bender-Gestalt測驗未再出現不成熟。他於 12/97之血壓爲114/80 :於6/12/98爲100/70。病人無抱怨。病人13爲12歲男孩，自9歲起即在吾人之診所看病。 4歲起運動性及聲音性抽搐及強迫性逐漸惡化，7歲後更加惡化。反覆的EEG，s顯示異常的”節律障礙第III級，兩側同步及獨立的中央、頂骨顳葉動作電位”。癲通（Tegret〇1) 加重所有症狀。他的運動性及聲音性抽搐難以用標準治療藥劑控·制：他對尼古丁過敏，雖然尼古丁有助於減緩他的抽搐，但會引起無法耐受之副作甩。於8/13/97 ，開始用美加明2.5笔；克/曰治療。病人報告’，我平靜下來，咕嚕聲不再那麼嚴重”。不過，他的改善只持續3至5日，抽搐又開始出現以及頭痛變得嚴重。增加劑量至5毫克/日血法減少抽搐，但增加頭痛。通常在丨10/76之血壓降至 90/68 ，通常在70與76之間之脈搏降至68 。於是停用美加明。病人14爲9歲男孩，外表發育艮’身體痩小·三角形頭，不斷動作，喋喋不休談論他擁有 ^ , 搶及武器。他患有嚴經濟部中央標準局買工消费合作社印裝重的運動性及聲音性抽搐、穢褻言故 I # ^ ' %辉、強迫性觸摸及顯者焦4。其冒接受各種治療藥 (r^rhci · 、 , ^，包括醯胺咪嗪 (carbamazepine)，哌醋甲酯，或其二地。备6 、π a β # ’但只增加疾病活性。#1哌哫g?減低其活性，但其作山口 L 、持續約3星期。穿皮尼古丁貼片（7毫克）只使其神經咏 πν τ $張。美加明（1.25毫克/ 日）亦似乎增加他的不安及使他想人及巧怒。於是1 0日後本纸乐尺度適用巾目H家標準（CNS ) Μ規;Qx 297公於） A7 B7 1233354 五、發明説明（29 停藥。 j現之摘要：所述之14個病人中有12個報告服用美加日:後抽搐及情緒改善。除一個病人之外，户斤有病人報告覺仔車父A放#。二女性病人之情緒擺i在㈣劑治療後減 =在投與之劑量下，一病人血壓明顯改變。因爲較高劑量之美加明被准許用於治療高血壓，較低劑量應該且確是耐文良好。此等病人具有多項問題··除了丁 s外，病人2 患有ADHD及強迫性思考，此二者皆因新治療法而受益；病人3及7亦患有強迫性行爲，該症狀因美加明治療而減少。此外，病人5具有手部震顫，其因美加明投藥而被減少。在.该群用美加明治療之病人中，除了圖雷特氏症候群之運動性及聲音性抽搐外，注意力不集中、過動、震顫、強迫性觀念及行爲、抑鬱及情緒擺盪等症狀亦減少。对於用習用治療法典法控制病情之T $病人之劑量被摘要於下表1中。背彳重爲至〇.1〇毫克/公斤。該範圍被用於計算表2。表1美加明（Inversine®)之受試劑量性別診斷年齡劑量々丨里體重毫克/ _(毫1) (磅）（公斤）公斤 Μ TS 15 5 173 78.64 0.06358 Μ TS 44 5 183 83.18 0.06011 F TS，OCD，D 35 5 131 59.55 0.08397 Μ TS 18 2.5* 152 69.09 0.036 Μ ADHD,TS 16 7.5 163 74.09 0.10123 Μ TS 36 2.5 155 70.45 0.03548 -32- 本纸張尺度適用中國國家標參(CNS ) Λ4規枱（21〇、乂2^^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 填寫木

、1T 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 1233354 A 7 B7 五、發明説明（3〇 ) Μ ADHD,TS 14 2.5 170 77.27 0.3235 Μ TS 23 2.5 146 66.36 0.03767 J TS，〇CD，D 16 2.5 125+ 56.81 0.044 *對於該病人，雖然2.5毫克/日有效控制手部震顫，但當每曰劑量降至1.25毫克/曰時震顫回復。 +估計値表2按照體重之治療劑量範圍估計値經濟部中央標準局員工消费合作社印製體重(磅）每曰治療劑量範圍(毫克）低劑量(毫克）高劑量(毫克） 55 0.75 2.5 75 1 3.5 95 1.25 4.5 115 1.75 5 135 2 5.5 155 2.25 6.5 175 2.5 7.5 195 2.75 8.5 215 3 9.5 *根據測試範圍0.03-0.10毫克/公斤其他用途新近報告暗示尼古丁減少精神分裂症（Adler LE et al. Am J Psychiatry 1 50:1 856-1 861, 1 993)，注意力缺乏過動症 (ADHD)(Levin ED et al.. Psychopharmacology 1 23:55-62, -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公兑）請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T 1233354 A7 _______B7 五、發明説明（31 ) 1995)及抑齊（Salin-Pascual Rjet al.，Psychopharmacology 121(4)··476-479，1995)之症狀。雖然咸信nAChr活化與尼古丁對此等尼古丁-反應性異常之治療作用有密切關係 (Decker MW et al，Life Sci, 56:545-570, 1995)，但如同許多其他藥物’尼骨丁顯然具有複雜的神經藥理作用。因此，許多患有此等尼古丁 ·反應性異常之病人使用本文已揭示之nAChr封阻劑（例如美加明）可獲得助益，此等封阻劑減少尼古丁-反應性異常、T S及ADHD之症狀。精神分裂症，一種在理論上涉及多巴胺激導性節律過高之精神異常，最常用神經鬆弛劑治療，但現在推測其爲尼古丁 -反應性異常。舉例言之，精神分裂症病人之調查證明吸煙率在74%與92%之間，而吸煙率在所有精神病患中則爲3 5 %至5 4 %，在全人口中則爲3 〇 %至3 5 %。推測吸煙藉著增加.注意力及減少來自過度警覺之焦慮，可改善存在之精神疾病（Gopalaswamy AK，Morgan R，Br J Psychiatry, 149:523, 1986)。此外，尼古丁在減少與精神分裂症及神經 fc弛治療有關（認知缺陷上扮演一些角色。吸煙在精神分裂患者中已發現會使感覺閘門缺陷正常化（Adler Li et al. 經濟部中央標挲局負工消费合作社印製

Am J Psychiatry 1 5 0:1 856-1 861，1993)，以及新近研究發現穿皮尼古丁可以逆轉標準抗精神病治療藥劑之一些不良認知作用以及改善精神分裂症患者之一般性認知表現（Levin ED et al，Psychopharmacology 123··55·63，1996)。若如同吾人現在所假設，服用尼古丁事實上具有與nAChr封阻劑相似之作用，則n AChi*封阻劑諸如美加明及相關化合物亦可 -34- 本纸張尺度適财SIS家標準（CNS )爾;( 2丨0X 297公并)' -"— 1233354 A7 B7 五、發明説明（32 ) 逆轉杬精神病治療藥劑之不良認知作用及改善精神分裂患者之認知表現。再者，既然尼古丁會加強神經鬆弛劑對τ S 之治療作用（McConville BJ et al，Biological Psychiatry 3 1:832-84·0, 1992)，美加明在「神經鬆弛劑-反應性」異常諸如精神分裂症及亨廷頓氏舞蹈症中做爲神經鬆弛劑輔佐劑之用途使得神經鬆弛劑之劑量可以減低，藉此減少神經鬆弛劑之副作用而不減低其治療效果。以上説明及實例只是用來説明揭示之發明，而非替其設限。 (讀先閱讀背面之注意家項抑衣-- 本頁}

、1T 經濟部中央標舉局員工消费合作社印製 -35- 大紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21〇χ297公犮)

Claims

D8 # it 94 2. 17 良年月曰褊充弟5鈐1132丨8號專利申請案申请專利範圍 1. 田、〜•一 H丨丁穴巾〜首罙殂令、物，具包含效量《尼古丁拮抗劑，其中該尼古丁拮抗劑為美加明 (mecamylamine)、美加明立體異構物或二甲基美加明。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中尼古丁-反應性精神異常為圖雷特氏症候群…，s tyndrome)、精神分裂症、抑#症、躁營症、注意力缺 <過動症、暴怒及強迫性觀念及行為或其組合。 3·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中尼古丁-反應性精神異常為尼古丁 -反應性動作異常。 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中尼古丁-反應性動作異常係選自圖雷特氏症候群、自發性震顫、偏側肌張力障礙及遲發性運動障礙所組成之族群。 5.根據申請專利範園第丨項之醫藥組合物，其中尼古丁-反應性精神異常為圖雷特氏症候群。其中尼古丁-反 6·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物應性精神異常為注意力缺乏過動症。其中尼古丁-反 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物 w g _ 氏應性精神異常之徵候及症狀包括注意力不集中、過動展〜強迫性觀念及行為、抑#及情緒擺盧、圖雷特症候群之運動性及聲音性抽搐或其組合。 8·根據申請專利範圍第丨至7項中任一項之醫藥組合物，其中該尼古丁拮抗劑為美加明。 9·根據申請專利範圍第丨至5及7項中任一項之醫藥組合鱗(CNS)A4 規格(21GX297 公釐) 1233354 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍物，其中該有效量為在該個體中能減少抽搐之頻率或嚴重度者。 -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）.