TW589185B - Pharmaceutical compositions for treating sinusitis and otitis media comprising corticosteroids - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589185 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明範圍: 本發明通常係關於治療竇炎和中耳炎（包括帶有滲出液和 持續性中耳滲出液）的方法，其涉及投予治療上有效量的皮 質類固醇。其特別有關於這類涉及投予治療上有效量的莫 米松呋喃甲酸酯的治療。本專利申請案的主題與正在申請 中的美國專利第〇9/150,842號所揭示的有關，其與在1995 年1月23日建檔之美國專利申請案連續第〇8/376,506號和 1998年4月29日建檔之連續第07/984,573號同時建檔。 發明背景： 在美國，竇炎是最常報告的慢性疾病，侵襲1 4%以上的 人群。竇炎是鼻旁竇黏膜的疾病。通常竇炎具有過敏原。 像竇炎一樣，通常也認爲中耳炎具有過敏原。亦有保持變 濃網之呼吸道分泌物之特徵；然而，炎症顯露在耳朵而不 是在鼻竇。可在 Conn’s Current Therapy，235(1997); Diseases of the Sinuses- A Comprehensive Textbook of Diagnosis and Treatment，編輯Μ·Ε. Gershwin 等人，Human Press，Totowa，New Jersey，第 151-157 頁（ 1996);以及 Allergy-Principles and Practice，第 II 册，編輯 E. Middleton， Jr·等人，Mosby-Year Book，Inc·，New York，第 1027-1033 頁 (1998)中找到竇炎和中耳炎的討論。再者，由Z. Pelikan, ”The Role of Allergy in Sinus Disease”，Clinical Reviews in Allergy and Immunology 16, 55-156 (1998)提供了竇炎和相 關事實之回顧。 竇炎和中耳炎經常被當做感染性疾病來治療。治療通常 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) iiiil.idm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr----1----線| 589185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 包括投予抗生素連同皮質類固醇和抗組織胺，或解除鼻充 金之製劑’像是在例如J. Braun等人，八1^%>%52(6)，650-655 (1997 )中描述的。然而，竇炎或中耳炎並非一定伴隨 著感染而發生。當該疾病與過敏性鼻炎有關聯時，這是特 別眞實的。在那時，並不需要投予抗生素。然而，臨床醫 師對這些適應症通常不會不伴隨著抗生素而投予皮質類固 醇。 可買到某些皮質類固醇，例如倍氯米松（becl〇methas〇ne ) 二丙酸酯，用來治療諸如鼻炎和支氣管氣喘之類的疾病。 然而’該項技藝並未敎導實際上在缺少抗生素之下，使用 皮質類固醇做爲治療非-感染性竇炎或中耳炎的主要成份。 想要發現在缺少抗生素之下，使用實質上有效含量之皮 質類固醇做爲活性成份，來治療非-感染性竇炎或中耳炎的 方法。 亦想要發現在治療竇炎和中耳炎時具有療效，且當其在 鼻内投藥或經口吸入時，顯示出低生物利用性和低全身副 作用的皮質類固醇。 從伴隨的説明和申請專利範圍，熟諳此藝者將知曉本發 明其他的要求、目標和優點。 發明概述·· 本發明提出之上文提及的目標，在一個具體實施例中， 提供治療非-感染性竇炎和中耳炎的方法和醫藥組合物。該 組合物包括治療上有效量的一或多個皮質類固醇，或這類 皮質類固醇（們）在藥學上可接受的衍生物。此外，在本^ ^紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線I 589185 A7 -----------------B7_ 五、發明說明（3 ) 明组合物中亦可視需要出現在藥學上可接受的載劑。亦可 視需要在以皮質類固醇（們）做爲主要活性成份（們）的组合 物中出現其他的成份或成份（們）。然而，在组合物中缺乏 抗生素。在實行本發明中使用的較佳皮質類固醇爲莫米松 呋喃甲酸酯（亦稱爲SCH32088)，以及莫米松呋喃曱酸酯單 水合物。 本發明另外揭不在需要這類治療的哺乳動物生物中，治 療非-感染性竇炎和中耳炎或兩者的方法，這類治療包括投 予上述之醫樂組合物。 本發明提供在受到該疾病或疾病們所苦的患者中，治療 非-感染性竇炎和中耳炎或兩者的方法，該方法包括至少一 天一次對該患者投予實質上非·全身之生物可利用之含量的 皮質類固醇，其可有效地治療該疾病。 在本發明項觀點中，提供在受到該疾病或疾病們所苦 的患者中，治療非_感染性竇炎和中耳炎或兩者的方法，該 方=包括至少一天一次對患者投予對治療該竇炎或中耳炎 有最大效力，而實質上將其全身性吸收減至最少之含量的 皮質類固醇。 = 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >在本發明的其他觀點中，提供在受到該疾病或疾病們所 苦的患者中，轉非·感染性竇炎和中耳《或兩纟的方法， 該方法包括至少一天一次，經由口吸入或鼻攝入，對該患 者投予對局部治療該疾病有最大效力，同時實質上將其全 身吸收減至最少之含量的皮質類固醇。 八 發月另項觀點中，提供在受到該疾病（們）所苦的 589185 A7 B7 五、發明說明（4 患者中’治療非-感染性竇炎和中耳炎或兩者的方法，該方 法包括至少一天一次，經由口吸入或鼻攝入，對該患者投 予對局部治療該疾病有最大效力，同時實質上將其全身性 吸收減至最少之含量的莫米松呋喃甲酸酯。

頁 在本發明另一項觀點中，提供在受到該疾病（們）所苦的 患者中，治療非-感染性竇炎和中耳炎或兩者的方法，該方 法包括至少一天一次，經由口吸入或鼻攝入，對該患者投 予對局部治療該疾病有最大效力，同時實質上將其全身性 吸收減至最少之含量的莫米松呋喃甲酸酯單水合物。 發明説明： 在一個具體實施例中，本發明提供用來治療非-感染性竇 炎和中耳炎的醫藥組合物。在本發明中，”中耳炎” 一詞亦 包括帶有滲出液和持續性中耳滲出液的中耳炎。該組合物 包括治療上有效量的一或多個皮質類固醇，或這類皮質類 固醇在藥學上可接受的衍生物，並可視需要與在藥學上可 接受的載劑混合。更可視需要出現額外的成份，而皮質類 固醇是在該組合物中的主要活性成份。然而，在該組合物 中缺乏抗生素。 在本發明的實行中可使用數個皮質類固醇，較佳的皮質 類固醇是莫米松呋喃甲酸酯，和莫米松呋喃甲酸酯單水合 物。莫米松吱喃甲酸酯，9沒，21_二氯-16、-甲基· 14·^ 甾二烯-11 ，17從-二醇-3,20-二酮-17_(2、呋喃甲酸 酯），是應用在治療顯露出炎症及/或搔癢的皮質類固醇-反 應性皮膚病之局部皮膚病學用途上的皮質類固醇。可根據 本紙張尺度適用尹國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 589185 A7 B7 五、發明說明（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在美國專利第4,472,393號、4,731 447號和4 873 335號中揭 不的程序來製備莫米松吱喃甲_。莫米料喃甲酸醋單 水合物則揭示在前文提及之1998年4月29日建樓之美國專 利申請案連續第〇7/984,573號中。 在更進一#的具體實施例中，纟發明冑示在需要這類治 潦的哺乳動物生物中，治療非·感染性竇炎和中耳炎或兩者 的万法，這類治療包括投予上述之醫藥組合物。 當經口服（也就是以口服懸浮液之形式呑嚥）或藉著經口 或鼻的吸入，投予莫米松呋喃甲酸酯或其單水合物，實質 上缺少莫米松呋喃甲酸酯的全身性吸收至血流中，也就是 本質上沒有親代藥物（實質上低於1%的莫米松呋喃甲酸酯） 從胃腸道到達血流中。在已經藉著經口或鼻吸入投藥之 後’任何在血流中發現的莫米松呋喃曱酸酯，業已通過肺 及/或氣道組織。因此，沒有”浪費，，的藥物（也就是僅有到 達肺中相關組織及/或氣道的藥物經過血流）。因此莫米松 吱喃甲酸酯是治療這類竇炎或中耳炎的理想藥物。 例如，藉著經口吸入或鼻内投藥，投予莫米松呋喃甲酸 醋或其單水合物來治療竇炎或中耳炎，可用來做爲單一治 療’或做爲例如色甘酸（cromolyn)鈉或莕多羅米 (nedocromil)鈉（講自Fisons);免疫抑制劑，如胺甲碟呤鈉 (購自 Astra Pharmaceutical Products，Inc·) ; 口服的金或環 孢靈A(以商標名SANDIMMUNE®購自Novartis Pharmaceuticals);支氣管擴張劑，如沙丁胺醇（albuterol) (以商標名 PROENTVIL®購自 Schering Corporation)，或茶驗 -8- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —--- 請. 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項

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訂 • I I 589185 A7 B7 五、發明說明（6 ) (以商標名 Theo-Dur® 購自 Key Pharmaceuticals of Schering Corporation)的輔助治療。 用來提供經過測量，實質上非-全身生物利用性之含量的 氣溶膠化的莫米松吱喃甲酸醋或其單水合物’或其氣溶膠 化的醫藥組合物，藉著經口吸入或鼻内吸入遞送至受影響 之患者的裝置，包括加壓計算-劑量的吸入器（"MDI”），其 遞送懸浮在含氣氟烴之推進劑中，如CFC-11、CFC_12， 或帶有或不帶有表面活性劑和適當橋鍵形成劑之不含氣氟 烴或其他的推進劑，如碳氟化合物、HFC-134A或HFC-227 中之氣溶膠化的顆粒或小滴，或類似形式；以呼吸使其活 動或藉著空氣或氣體壓力遞送的乾粉吸入器，像是1993年 1月7日公告之Schering Corporation國際專利申請案第 PCT/US92/05225號中揭示的乾粉吸入器，以及 TURBUHALERtm(購自 Astra Pharmaceutical Products，Inc.) 或 ROTAHALERT M (購自 Allen & Hanburys )，其可用來遞送 單獨的，或與一些在藥學上可接受之載劑混合，例如乳 糖，在大的聚集體中，細密研磨之散劑形式之氣溶膠化的 莫米松呋喃甲酸酯，以及噴霧器。可藉著使用噴霧器和計 算劑量之吸入器，吸入氣溶膠化之藥物，像是在 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton PA，第15版，第99章，第1910-1912頁中，揭示之用 來遞送VANCENASE®(倍氣米松二丙酸酯之商標）的吸入氣 溶膠（購自 Schering Corporation，Kenilworth，NJ)。 亦可藉著使用幫浦噴瓶，像是遞送VANCENASE AQ®鼻 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ι!ί 遂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589185 A7 B7 五、發明說明（7 ) 嘴霧劑所使用的瓶子，以及由Hague Union於1993年6月1 日註册’在 Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304中揭示的噴瓶（分別購自schering Corporation) ’來投予特別測量過含量，以含水懸浮液之形式存在的莫 米松咬喃甲酸酯或其單水合物。可藉著將莫米松呋喃甲酸 醋或莫米松呋喃甲酸酯單水合物（較佳的是莫米松呋喃甲酸 醋單水合物）與水和其他在藥學上可接受的賦形劑混合，來 製備本發明之含水懸浮液。含水懸浮液可在每克懸浮液 中，含有從約0.01到10.0毫克，較佳的是〇1到1〇〇毫克的 莫米松呋喃甲酸酯單水合物。根據本發明之含水懸浮液組 合物特別可含有水、輔助劑及/或一過多個賦形劑，像是懸 浮劑，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖 維素，濕潤劑，例如甘油和丙二醇；調節p H値的酸類、驗 類或緩衝物質，例如擰檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鈉， 以及檸檬酸和磷酸緩衝溶液的混合物；表面活性劑，例如 多乙氧基醚；以及抗微生物的防腐劑，例如氣化苯甲烴 铵、苯乙基醇和山梨酸却。 以負責照顧之臨床醫師的判斷爲基礎，當然將依據待治 療之患者的年齡、性別和醫學病史，特別疾病狀況的嚴重 性和患者對治療攝生法的耐受性，來決定所投予之莫米松 呋喃甲酸酯或其單水合物的含量，以及所使用的治療攝生 法。 在治療竇炎或中耳炎時，可藉著在每個鼻孔中插入適當 的裝置（像是用來遞送VANCENASE AQ®鼻噴霧劑之幫浦噴 -10 本紙張尺度適”關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公髮） 請. 先 閱 讀k 背 面 之 注 意 事 項

頁 I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589185 A7 __ B7 五、發明說明（8 ) 瓶’以及在1993年6月1日註册’在Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304 中揭示的噴瓶），以鼻 内投予莫米松呋喃甲酸酯或其單水合物的含水懸浮液。然 後擠出活性藥物（鼻噴霧裝置）或可經鼻吸入（吸氣）散劑之 形式。 如同稍早所陳述的，在該組合物中亦可出現在藥學上可 接受的載劑。就想要的投藥形式適當地選擇載劑，並符合 傳統的藥學原則。這類技術是熟諳此藝者已熟知的。 在本文中”劑量形式” 一詞意指在遞送系統中調配，含有 皮質類固醇和任何可視需要存在之成份的組合物。 在治療非-感染性竇炎或中耳炎的方法中，可以混合或分 別之方式投予皮質類固醇和任何可視需要存在的成份或成 份們。例如，可同時或連續投予它們，也就是可將其混合 在一起同時投予，或是以適當的順序連續投予各成份。 ”治療上有效量’’的片語意指皮質類固醇的含量，在治療 或治療非-感染性竇炎或中耳炎上，可提供治療上的利益。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在目標疾病或病況的急性或慢性管理中，皮質類固醇之 治療劑量的大小，將隨著待治療之病況的嚴重性和投藥途 徑而有所改變。劑量通常是每個劑量001到1〇 〇毫克。劑 量和投藥的頻率，亦將根據個別患者的年齡、體重和反應 而改變。適當的總每日劑量範圍，可由熟諳此藝者輕易地 決定。更建議兒童、年齡在65歲以上的患者和腎或肝功能 受損的那些患者，一開始先接受低劑量。再者，注意到臨 床醫師或負貴治療的醫師將知道如何及何時應配合個別患 -11 - 本紙張尺度刺中關家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱) " ---- 589185 A7

者的反應，來調整、中斷或終止治療。 在本發明方法巾使料錢组合物可藉著任何藥學方法 來製備，但所有的方法均包含使皮質類固醇與任何可視需 要存在的成份或成份們結合的步驟。一般而言，藉著將皮 質類固醇與任何其他的成份均一並密切地混合，來製備該 組合物。 除了在本文中出示和描述的那些之外，熟諳此藝者將可 從先前的説明中知曉本發明的各種修改。亦企圖將這類修 改包括在附錄之申請專利範圍的範圍内。 -!" 趣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請曰期 8只、U 案 號 088115545 類 別 mn %, A4C4 589185 (以上各欄由本局填註） 中文說明書替換頁(92年9月） f |專利説明書 一、發明夂狨 薪型石納· 中 文 治療非感染性竇炎及中耳炎之含有皮質類固醇之醫藥組合物 英 文 PHARMACEUTICAL CuMPUSITIONS FOR TREATING SINUSITIS AND OTITIS MEDIA COMPRISING CORTICOSTEROIDS -、發明人 一創作人 姓 名 國 籍 住、居所 南西R.強森 美國 美國新澤西州西費爾德市格林大道727號 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國先靈大藥廠 美國 美國新澤西州凱利佛市格羅賓希爾路2〇〇〇號 詹姆斯•阿·尼爾森 尽紙張尺度通用中國國豕標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） '〜-------- 裝 玎 缘‘

Claims (1)

1. ifm45號專利申請案 利範圍替換本(93年4月) 申請專利範圍 + s物泫組合物包括治療上有效量的皮質類固醇，並 中該非一感染性竇炎非為季節性及長年性過敏性鼻炎。/、 2.根據中請專利範圍第i項之組合物，其係用以㈣寶炎。 3·根據申請專利範圍第i項之組合物，其係用以治療 炎。 ’、 4·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該皮質類固醇為 9〇,21-二氯-16«-甲基-1，4-孕甾二缔-110，17^；-二 醇-3,2〇-二酮_17-(2、呋喃甲酸酯），該化合物通常稱為 莫米t咬喃甲紅酉旨（mometasone furoate)。 5·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該皮質類固醇為 9α，21-二氯-16α -甲基-1，4 -孕甾二烯-11 /5,17α-二 醇-3,20-二酮呋喃甲酸酯）的單水合物，該化合 物通常稱為莫米松吱喃甲酸酯單水合物。 6·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其以含水懸浮液 之形式存在。 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其以鼻内吸入劑 之形式存在。 8.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該皮質類固 醇以每克該懸浮液大約含0.01 -10.0毫克之含量存在。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該皮質類固 醇以每克該懸浮液大約含0.01-10.0毫克之含量存在。 10·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其額外包括一或 夕個選自懸浮劑、濕潤劑、酸類、驗類、緩衝〉谷液、表 O:\59\59893-930419. D〇C\5\LAN - 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ跗7公釐) A8

   面；古性劑和抗微生物劑的物質。 據申請專利範圍第β之醫藥組合物，其中該皮質類固 ’係以實質上非全身性生物利用性之含量存在，且係以 、、·二口或鼻之吸入之噴霧劑而給藥。 艮據t凊專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該皮質類 固醇為莫米松呋喃甲酸酯。 •根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該皮質類 固醇為莫米松呋喃甲酸酯單水合物。 4·根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其係以含水懸 浮液之形式存在。 15.根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其係以鼻内吸 入劑之形式存在。 16·根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該組合物 係藉經口投服。 17·根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該皮質類 固醇係以計算劑量的吸入器給藥。 18.根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該皮質類 固醇係以乾粉吸入器給藥。 O:\59\59893-930419 D0C\5 · 2 _ I紙張尺度適财s g家辟(iNS) A4規格_χ29γ公爱)

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