TW579377B - Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives - Google Patents
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 579377 A7 _B7_ 五、發明說明(I ) 技術領域 本發明係關於作爲屬於核內受體之過氧化物酵素體增殖 藥性化受體(簡稱PPAR)激動劑,尤其人PPAR激動劑而對糖 尿病及高脂血症等代謝性疾病之預防及/或治療有效之取 代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍生物及其加成鹽,其製法及其醫藥 組成物。 背景技術 過氧化物酵素體增殖藥活性化受體(PPAR)爲如同類固 醇受體、類卵磷脂受體或類腺苷受體等一樣屬於核內受體超 族之配基依存性轉錄因子,至今有組織分布不同之三種異構 型(α型,β (或5)型,r型)在人及種種動物鑑定(?1〇(:.^比 Acad. Sci·,1 992, 89, 4653)。其中PPARoc分布於脂肪酸異化 能力高之肝臟或腎臟等,尤其在肝臟呈高發現 (Endocrinology, 1 995,1 37, 354),與脂肪酸之代謝及細胞內 輸送相關之基因(如醯基Co A合成酵素,脂肪酸結合蛋白質及 脂蛋白脂肪酵素),及與膽固醇及中性脂質之代謝相關之脫 輔基脂蛋白(ΑΙ,ΑΙΙ,CIII)基因之表現予以正或負控制。 PPARP以神經細胞爲中心普遍發現在活體內各組織。目前 PPRAP之生理意義仍未明。PPRA r在脂肪細胞高度發現,與 脂肪細胞之分化相關U. Lipid. Res.,1 996, 37, 907 )。如此 PPAR之各異構型在特定之臟器或組織呈特異機能。 又PPARoc之擊暈小白鼠隨加齡而呈高中性脂肪血症,變 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 579377 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(> ) 成以白色脂肪細胞之增加爲主之肥胖(Biol. Chem.,1 998, 27 3, 29577 ),強列暗示ppaRoc之活性化與血中脂質(膽固醇 及中性脂質)之下降作用之關連性。 他方面,從來高脂血症治療藥泛用纖維素酯系藥劑及史 達丁系藥劑。但纖維素酯系藥劑之降膽固醇作.用弱,史達丁系 藥劑則降游離脂肪酸或三甘油酯之作用弱。且纖維素酯系藥 劑有腸胃障礙、發疹、頭痛、肝功能障礙、腎功能障礙及膽 結石等種種副作用之報告,纖維素酯系藥劑有廣泛藥理作用 爲其可能原因。 又爲對II型糖尿病(非胰島素依存性糖尿病)之治療藥, 且有降血糖作用及高胰島素血症改善作用等之一系列噻唑 啶-2,4-二酮衍生物如多羅克力達宗、匹歐克力達宗、羅吉克 力達宗之主要細胞內標的蛋白質爲PPARr,而這些藥理會 增大 PPARr 之轉錄活性化(Endocrinology,1996,1 37,4 1 89, Cell.,1 995,83,803, Cell.,1 995,83,8 1 3,)。故會增大 PPARr 之 轉錄活性化之PPAR r活性化劑(激動劑)作爲降血糖藥極 重要。 如此考慮PPAR轉錄因子對脂肪細胞之機能及有關糖代 謝和脂質代謝調節機構之角色,若能創製以PPAR,尤其人之 PPAR配基直接結合而使PPAR活性化之化合物,則可期待爲 具有由極特異機制之降血糖作用及/或降血中脂質(膽固醇及 中性脂質之雙方)作用之化合物之醫藥用途。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 579377 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明說明(多) 作爲PPARa之配基具有對PPARa之親和性化合物,除花 生四烯酸之代謝物LTB4之外,仲介由細胞色素p-450之氧 化而產生之HETE(羥基花生四烯酸)及HEPE(羥基花生五烯酸) 群之花生酸類,尤其 8-HETE,8-HEPE 等(Proc. Natl. Acad. Sci., 1 997, 94, 3 1 2)。但這些內因性之不飽和脂肪酸衍生物代謝及 化學上均不安定而不能供爲醫藥。 又在多羅克力達宗有偶而發生對肝臟之嚴重副作用之報 告,故要求開發有效而安全性高之II型糖尿病治療藥。 至於本發明取代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍生物之類似構造 物己知特開昭5 5-22636號、特開昭60-5 1 1 89號、特開昭 6 1 - 85372號、特開昭6 1 -286376號、特開平1-131169、特開 平2-83384、特開平5-213913號、特開平8-333355、特開平 9-4 8 77 1號、特開平9- 1 69746號、歐洲專利公開第0441605 號、WO-92/07839號等噻唑啶- 2,4-二酮衍生物。但這些化合 物均與本發明化合物不同構造之噻唑啶-2,4-二酮衍生物。 有關PPARa激動作用之報告之專利有WO-97/2 5042號、 WO-9 7/3 6579號等,但這些化合物均與本發明化合物不同構 造,且PPARa之轉錄活性化作用也絕非有滿足之強度。 高脂血症及糖尿病均爲動脈硬化之危險因子,從動脈硬化 性疾病,尤其冠狀動脈硬化症之預防而言,臨床上殷望開發有 效而安全性高之代謝性疾病治療藥。 發明之揭示 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -I I I l· I I I 11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 579377 A7 B7_ 五、發明說明(7 ) 本發明之新穎化合物之劑型可爲錠、膠囊、顆粒、散、 吸入劑或糖漿等來口服或以注射劑、坐劑來非□服。 發明之最佳形態 以下舉實施例具體說明本發明,但本發明不限於此。 實施例1 N-[(4-苄氧苯基)甲基]-5-[(2,4-二氧噻唑啶-5·基)甲基]-2-甲 氧基苄醯胺 混合N-[(4-苄氧苯基)甲基]-5-[(2,4-二氧噻唑啶-5-基)甲 基卜2-甲氧基苯甲酸 (422mg, 1.50mmol)、三乙胺(〇.523ml, 3.75mm01)及二氯甲烷(5ml),在冰冷攪拌下加氯碳酸乙酯 (0.1 5 8 m 1,1. 5 0 m m ο 1) 〇 在冰冷下攪拌10分後,加4-苄氧苄胺(319mg,1.50mmol) 及二氯甲烷(2ml)溶液在室溫攪拌2小時。放置一夜後,水 洗,以無水硫酸鈉乾燥,濃縮,溶在水(40ml),以10%鹽 酸來酸化,攪拌30分。瀘取結晶而乾燥,從乙醚及水再結晶, 得目的物54 911^(77%),無色粉末。 融点 131.0 〜132.5°C; 質量分析値 m/z 476(M+); 元素分析値(%) C26Ii24N205S: 計算値(%) C,65·53; Η,5·08; Ν,5·88· 實測値(%) C,65·68; Η,5·08; Ν,5·91· -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) • nL ---------—— #· ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 579377 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明(?) 實施例2〜3 仿實施例1,得如下化合物。 實施例2 N-[(聯苯-4-基)甲基]-5-[(2,4 -二氧噻唑啶-5-基)甲基卜2 -甲氧 基苄醯胺 融点 170.5 〜172.0°C; 質量分析値 m/z 446(M+); 元素分析値(%) C25H22N204S: 計算値(%) C,67.25; H,4.97; Ν,6·27· 實測値(%) C,67·29; Η,4·99; Ν,6·21· 實施例3 Ν-[(4-苯氧苯基)甲基]-5-[(2,4-二氧噻唑啶-5-基)甲基]-2-甲 氧基苄醯胺 融点 87.0 〜89.0°C; 質量分析値 m/z 462(M+); 元素分析値(%) C25H22N205S · 1/5H20: 計算値(%) C,64.42; H,4.84; N,6.01. 實測値(%) C,64.17; H,4·81; N,6·03. 實施例4〜1 4 仿實施例1,得表1之化合物。 請 先 閲 讀 背 I 事 項 再 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 579377 A7 B7 五、發明説明(气)表1
實施 例
A 質量 融点(°C) 分析値 (m/z) 示性式 元素分析(%) 492(M)+ 4 4-0Ph(2-0Me)非晶質 5 4 - 0Ph(3 - OMe)非晶質 492(M)+ 6 4-〇Ph(4 - OMe)非晶質 4 公 2(ΜΓ 7 4-〇Ph(3-Me) 154.0-1 56.0 476(M)+ 8 4 一 OPh(4_Me) 146.0-1 47.0 476(M)+ 9 4 - Ph(4-CI) 200.0-202.0 480(M)+ 10 4 - Ph(4 - OMe) 201.0-202.0 476(ΜΓ 〇26Η24Ν2〇6δ ^26 H24N2O gS ^26^24^2〇 〇26日24"2〇5$C26H24N2O5S c25h21cin2o4s 1/4H20 C26H24N2O5S _1/4H20
11 4-〇CH2Ph(4-CI) 158.0-1 60.0 510(M)+ C26H23CIN205S
12 4 一 OGH2Ph(4 - Me) 181.0-1 83.0 490(M)+ 13 4-Ph(4-Me) 190.0-1 92.0 460(M)+ C26H24N204S C27H26N2O5S -1/4H.0 (請先閲讀背面之注意事項再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 計算値;C63.40,H4.91,N5.69 賓測値;C63.05,H4.95,N5.57 計箅値;C63.40,H4.91,N5.69 實測値;C63.13,H4.95,N5.54 計算値;C63.40,H4.91,N5.69 實測値;C63.05,H4.99,N5.54 計算値;C65.53,H5.08,N5.88 實測値;C65.29,H5.16,N5.79 計算値;C65.53,H5.08,N5.88 賓測値;C65.20,H5.10,N5.87 計算値;C61.85,H4.46,N5.77 實測値;C61.92,H4.35,N5.74 計算値;C64.92,H5.13,N5.82 實測値;C65.02,H5.12,N5.81 計算値;C61.11,H4.54,N5.48 實測値;C61.22,H4.53,N5.46 計算値;C65.50,H5.39,N5.66 實測値;C65.37,H5.28,N5.57 計算値;C67.81,H5.25,N6.08 實測値;C67.56,H5.22,N6.02
-、?τ
生物活性試驗例1:對過氧化物酵素體增殖藥活性化受體α及r之轉 錄活性化試驗 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 579377 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(w ) 在含去除游離脂肪酸之牛胎兒血淸10%之Ham’s F-1 2培 養基培養之CHO細胞,將酵母之轉錄因子之DNA結合領域與 人型PPARa及7之配基結合領域(Biochemistry,1 993,32, 5598)之融合蛋白質表現之受體質體及其通訊質體 (STRATAGENE公司)及內部標準用/3 -半乳糖苷酵素(Promega 公司)用脂胺以無血淸狀態共轉染後,將被檢化合物及對照化 合物(PPAR r之對照藥物用多羅克力達宗及匹歐克力達宗, PPARa之對照藥物用(8S)-HETE)溶在DMS0,用含去除游離 脂肪酸之牛胎兒血淸10%之Ham’sF-12培養基調至DMSO之 最終濃度爲0.01 %來培養。24小時後,測定CAT活性及yS -半 乳糖苷酵素活性。 結果如表2,可見本發明化合物對過氧化物酵素體增殖藥 活性化受體α及r有強力之轉錄活性化作用。 表2 轉錄活性化作用 實施例 PPAR a PPAR r EC50 (Umol/l) EC50 (f^mo I /1) 1 0. 44 一 2 0.63 6.8 3 0. 24 0. 24 多羅克力達宗 — 1.15 匹歐克力達宗 - 0. 72 (8S)-HETE 1.3 - -12· 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) A4規格(210X 297公釐) 579377 A7 B7
五、發明説明(II 產業上利用可能性 如上所述,本發明之取代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍生物爲 具有優異之PPAR轉錄活性化作用之新穎化合物。 這些本發明化合物因對人PPAR之激動活性,故作爲前述 降血糖藥及高脂血症治療藥有效之化合藥。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項
訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 申.請曰期 2000 22 案 號 8911698: 涊 4. iS 年力F· -Λ4 告 579377 類 別 (以上各欄由本局填註) 經濟部智莛財4-^肖工消费合作社印製 *1 1 0016160 專利説明書 發明々〆, 一、名稱 中文 具有PPAR轉錄活性,降血糖作用,降脂質作用之經取代 辛基噻唑啶-2,4-二酮衍生物 (92年4月18日修正) 新型 英文 SUBSTITUTED BENZYLTHIAZ0LIDINE-2,4-DIONE derivatives 一 發明, 一·一、 創作 姓 名 國籍 1. 宮地弘幸 2. 野村昌弘 3. 棚瀨隆宏 4. 村上浩二 5. 角田雅樹 1.〜5.曰本 住、居所 1.日本国椅玉縣加須市大字久下1676-41 2·日本国栃木縣下都賀·τ(ϋϊΤ友沼6607-7 3·日本国栃木縣下都賀郡野木町友沼4657-9 4·曰本国栃木縣小山市間々田350-1 5.曰本国埼玉縣春曰部市粕壁東2-2-2 リパ-寸彳 姓 名 (名稱) 杏林製藥股份有限公司 (杏林麵賊紐) 國籍 曰本 三、申請人 住、居所 (事務所) 東京都千代田區神田駿河台2丁目5番地 代表人 姓 名 麵郁夫 -1 - 裝 訂 線 579377 ,r,l ι···* 侧兄 五、發明說明(4) 發明人爲創製作爲代謝性疾病治療藥有效而安全性構造 新穎之藥物,著眼於PPAR之脂質代謝及脂肪細胞之分化等特 異角色,反復徹底進行硏究,結果發現如下式(1 )取代苄基 噻D坐啶-2,4 -二酮衍生物具有PPAR轉錄活性,降血糖作用,降 脂質作用,最終完成本發明。 本發明爲提供一種如下式(1 )取代苄基噻唑啶-2,4 -二酮 衍生物及其製藥容許鹽及其水合物:
[式中A爲無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取代之苯 氣基、無取代或可有取代之T氧基,該取代基爲甲基、甲氧 基、氯]。 本發明之式(1)化合物之鹽爲習用者,金屬鹽,如鹼金屬(如 鈉、鉀等)之鹽、鹼土金屬(如鈣、鎂等)之鹽、鋁等藥理容許 本發明之式(1 )化合物有時含有基於噻唑啶-2 , 4 -二酮環部 分之光學異構物,這些異構物及其混合物也包括在本發明之範 式(1 )化合物可能有如下式種種互變異構物之存在 579377
五、發明說明(5)
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[式中A爲無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取代之苯 氧基、無取代或可有取代之苄氧基,該取代基爲甲基 '甲氧 基、氯]。 上式(1 )中這些異構物及其混合物也包括在本發明之範圍內 〇 本發明之式(1)中「無取代或可有取代之苯基、無取代或 可有取代之苯氧基、無取代或可有取代之苄氧基」之取代基 可爲C1-4低烷基,C1-3低烷氧基及鹵素。 本發明之式(1 )化合物可依如下方法製造(流程1 )
〇 —► N Η 第一工程
Ν Η 即式(1 )化合物可由公知(特開平8 - 3 3 3 3 5 5 )化合物(2 )與如 579377 1-#T7C7 五、發明說明(6) 下式(3 )化合物反應(第一工程)來製造
⑶ [式中A爲無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取代之苯 氧基、無取代或可有取代之苄氧基,該取代基爲甲基、甲氧 基、氯]。 第一工程之可即用羧基,或轉變成反應性衍生物來施行。 「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴、酐、羰基咪唑 等。用反應性衍生物時,在二噚烷、N,N -二甲基甲醯胺等溶劑 中有或無鹼如NaH等鹼金屬氫化物,NaOH等鹼金屬氫氧化物, 碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼之存在下施 行。 若就以羧酸反應時,通常在二氯甲烷、氯仿、二噚院、 Ν,Ν -二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無鹼及或添 加劑之存在下施行。 縮合劑可爲二環己基碳化二亞胺、1 - [ 3 -(二甲胺基)丙基 卜3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙酯、二苯鱗醯疊氮 、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物,碳酸鉀 等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼。添加劑可爲N _ g 基苯并三唑、N -羥基二丁二醯亞胺、3,4-二氫-3_經基_扣氧_ 1,2 , 3-苯并三肼等。反應溫度爲-20〜1 00。(:,宜約〇〜5(rc。
Claims (1)
- 579377六、申請專利範圍 第89 1 1 6987號「具有PPAR轉錄活性,降血糖作用,降脂 質作用之經取代苄基噻唑啶-2,4 -二酮衍生物」專利案 (92年4月18日修正) Λ申請專利範圍: 1· 一種如下式(1 )取代苄基噻唑啶-2,4 -二酮衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物: 0[式中Α爲無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取 代之苯氧基、無取代或可有取代之苄氧基,該取代基爲 甲基、甲氧基、氯]。 2·如申請專利範圍第1項之取代苄基噻唑啶-2,4 -二酮衍 生物及真製藥容許鹽及其水合物,其中A爲無取代或可 有取代之苯基。 3.如申請專利範圍第1項之取代苄基噻唑啶-2,4 -二酮衍 生物及其製藥容許鹽及其水合物,其中A爲無取代或可 有取代之苯氧基。 4·如申請專利範圍第1項之取代苄基噻唑啶-2,4-二_衍 生物及其製藥容許鹽及其水合物,其中A爲無取代或可 有取代之苄氧基。 5·如申請專利範圍第1項之取代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍 一1 一 579377 六、申請專利範圍 生物及其製藥容許鹽及其水合物,其爲N_[(心苄氧苯基) 甲基]-5-[(2,4 -二氧噻唑啶·5_基)甲基]_2_甲氧基苄醯 胺。 6·如申請專利範圍第丨項之取代苄基噻唑啶_2,4_二酮衍 生物及其製藥容許鹽及其水合物,其爲1[(4_苯氧苯基) 甲基]-5-[(2,4-二氧噻唑啶基)甲基卜2_甲氧基芣醯 胺。 7.如申請專利範圍第1項之取代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍 生物及其製藥容許鹽及其水合物,其爲Ν-[(聯苯-4-基) 甲基]-5-[(2,4 -二氧Pi11坐D定-5-基)甲基]_2 -甲氧基卞醸 胺。 8· —種降血糖用醫藥組成物,內含如下式(1)取代苄基噻 唑啶-2,4 -二酮衍生物及其製藥容許鹽及其水合物之至 少一種以上爲有效成分:[式中A爲無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取 代之苯氧基、無取代或可有取代之苄氧基,該取代基爲 甲基、甲氧基、氯]。 9· 一種降血脂用醫樂組成物,內3如下式(1 )取代卞基嗤 唑啶-2,私二酮衍生物及其製藥容許鹽及其水合物之至 - 2 - ^/9377六、申請專利範圍 少一種以上爲有效成分:[式中A爲無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取 代之苯氧基、無取代或可有取代之苄氧基,該取代;s胃 甲基、甲氧基、氯]。 10. —種過氧化物酵素體增殖藥活性化受體激動用醫_ |且$ 物,內含如下式(1 )取代苄基噻唑啶-2,4 -二調衍生物 及其製藥容許鹽及其水合物之至少一種以上爲有效成分 0[式中A爲無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取 代之苯氧基、無取代或可有取代之苄氧基,該取代基爲 甲基、甲氧基、氯]。-3 -
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