TW518333B - (4-piperidinyl)-1H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents - Google Patents

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518333 A7 B7 五、發明説明（4 ) (2 )、'視需要經取代〃意味所言的取代基如本文中 之定義被相同或不同的取代基所取代，該取代基即是選自 氫碁―、鹵素(氟、氯、碘或溴）、C i 6烷基、C i _ 6院 氧基、C (==〇）H、C ( = 〇）Ci— 6院基、CF3或經 基，具有適合結構的一、二或三個取代基。 (3 ) ''雜芳烷基〃意味雜芳基經由伸烷基連接至分 子的其餘部分。此伸烷基橋可爲直鏈或支鏈及長度爲一、 二、三、四、五或六個碳。”雜芳基”部分係指五或六員 的芳族成份，其之一、二或三員係爲氧、氮、硫或它們的 組合。五員雜芳基的一些例子是噻吩、呋喃、吡略、咪唑 、吡唑、異噻唑及異噁唑。六員的雜芳基的一些例子是吡 喃、吡啶、吡畊、嘧啶、嗒畊。雜環亦可爲稠環芳族系統 ，其之一、二或三員係氧、氮、硫或它們的組合，如苯並 噻吩、色烯、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、喹啉、2 -氧代一 2，3 —二氫苯並咪唑基、酞嗪、喹唑啉、唑啉、 異色滿、色滿、1 ，2 -苯二羧醯亞胺及苯並異噁唑。這 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 些雜芳烷基如本文中所述可視需要在其之雜芳基位置被取 代。 (4 ) ''病患〃意味哺乳動物如狗、貓、天竺鼠、小 鼠、大鼠或人類。 < (5 ) >治療〃或 > 以治療〃意味減輕徵狀，暫時或 永久地消除致因，或預防或遲緩所言病症的徵狀外觀。 (6 ) A精神病症〃或 > 精神病〃係可互相交換使用 及具有此說明書所定義的意思。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518333 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) (7 ) '' C i — 6烷基〃，單獨使用或與其它術語合倂 使用，係意味烷基（如適當的話或伸烷基），直鏈或支鏈 的，其具有一、二、三、四、五或六個碳或其範圍，例如

Cl — 2、C 1 - 3 ' Cl — 4、C 2 - 3 ' C2-4 等等。~* 些例子 是甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基 、正戊基、1 一甲基丁基、2，2 —二甲基丁基及同類物 。同樣地，、Cl-6院氧基〃可具有一、二、三、四、五 或六個直鏈或支鏈碳或其範圍如甲氧基、乙氧基等等。 (8 ) ''立體異構物〃係個別分子的全部異構物之通 稱，其之不同僅在於空間中的原子方向。其它括鏡像異構 物（對映異構物），幾何（順式/反式）異構物，及具有 超過一個對掌中心的且互相不爲鏡像的異構物（非對映異 構物）。 · (9 ) Y'藥學上可接受鹽〃意味一種酸加成鹽或鹼加 成鹽，其可與病患的治療相容以供所欲的用途。 〜藥學上可接受的酸加成鹽〃係一種式（I )的鹼性 化合物之無毒性有機或無機酸加成鹽或任何其之中間物。 形成適當鹽類的無機酸之一些例子包括鹽酸、氫溴酸、硫 酸及磷酸及酸金屬鹽如正磷酸單氫鈉及硫酸氫鉀。形成適 當鹽類的說明性有機酸包括單-、二-及三羧酸。該酸的 • ( 例子是乙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、 戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉 桂酸、水楊酸、2 -苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸及磺酸類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） (請I先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -8 - 518333 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 如甲磺酸及2 -羥基乙磺酸。該些鹽能以水合形式或實質 上無水形式存在。大體上，酸加成親水性有機鹽與它們的 自由鹼形式比較時，通常表高的熔點:__ >藥學上可接受的鹼加成鹽〃意味式（I )化合物之 無毒性有機或無機酸加成鹽或任何其之中間物。鹼金屬或 鹼土金屬氫氧化物之例子爲鈉、鉀、鈣、鎂或鋇之氫氧化 物；氨，及脂族、脂環族或芳族有機胺如甲胺、三曱胺及 皮考啉。 (10) ''治療上有效量〃係意味化合物的量能有效 治療所言的病症。 式I中的變數X及Y當位置相鄰時可形成二苯基亞甲 基縮酮、亞甲基縮醛、亞環己基縮酮或環狀碳酸酯基，它 們分別如下所示： ·

Phenyl'^ ' ' 〇===<^ 不包括氧，這些基有時被視作&兒茶酚保護基〃。它 們的合成係敘述於Greene,T.等人的「有機合成的保護基」 第二版中，由John Wiley and Sons公司出版，及「醫藥化 學雜誌」34: 2561 — 2569 (1991)中’它 們皆倂於本文中作參考。本發明意欲涵蓋這些以及其它熟 悉技藝者所知道的保護基。 可藉以下方案或方法的合成途徑來製備本發明之彳匕合 物，其爲熟悉技藝者所可明顯了解的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -9- 518333 A7 B7 五、發明説明

方案A

Η 步驟A1

Η 3

步驟A3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟Α5

7a

Pg (請I閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10- 518333 A7 B7 五、發明説明（） 〇 在方案A中，Y’及X’代表先前定義的Y及X，例 外的是羥基部分，而較佳爲C i - 6烷氧基或一起形成亞環 己基縮醒，及更佳爲在苯並D[t喃的第5及6位置。 步驟A 1 ：異氰化物丄^可由市上可取得（Aldrich )的 4 一（胺基甲基）吡啶與甲酸乙酯反應形成4 一〔（ N — 甲基）甲醯胺〕吡啶，然後轉化成異氰化物丄_而製得。達 成上述的一個方法是用光氣及三級胺去除水。例如，三苯 膦及三乙胺於四氯化碳及二氯甲烷之存在下與4 -〔 （N -甲基）甲醯胺〕吡啶反應而形成異氰化物」_。異氰化物 I與苯甲醛1縮合而提供甲醯胺1，其在酸性媒質中被水 解成乙酮 i(見 V. Schollkopf 等人，Liebig's ANN. Chem. 1 976 :第969 — 977頁）。可用鹼金屬烷氧化物如第 三丁氧化鉀在醚溶液中，較佳在四氫呋喃41，來引發反應 而達成異氰化物1與苯甲醛1的縮合反應形成乙烯甲醯胺 I。反應溫度可介於0 °C至溶劑的沸點之間。較佳的溫度 爲0 °C至室溫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請*閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A 2 :將乙烯甲醯胺U專化成4 -醯基吡啶i。 可在質子溶劑如甲醇中使用礦酸-較佳爲濃鹽酸-來進行 反應。反應溫度可介於0 °C至溶劑的沸點之間，較佳爲 0 〇C 至 4 0 〇C。 步驟A 3 :利用任一適當的還原劑如氫化鋰鋁、鹼土 金屬硼氫化物及同類物將4 -醯基吡啶1還原成醇i，較 佳的還原劑爲硼氫化鈉。反應較佳在合適的溶劑如乙醇中 進行，溫度範圍爲0 °C至溶劑的沸點，較佳爲約2 2 °C的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 518333 A7 B7 9 五、發明説明 室溫。 步驟A 4 :將醇且___之批陡環還原成哌n定〇_，其係於酸 性條件下於觸媒之存在中即醇互^氫化而達成。可用的觸媒 之例子爲含有鍺、鈀或鉑者，其中氧化鉑。可以烷酸當作 溶劑來進行反應而獲得酸性反應條件。可用的烷酸之例子 係醋酸、丙酸或丁酸。醋酸係較佳的。在這些條件下，氫 化反應於氫壓力下以合理速率進行，該壓力範圍爲約大氣 壓力至大氣壓力的氫氣壓力。較佳爲一大氣壓力的氫化 反應壓力。 歩驟A 5 :哌啶6與L g — P g反應，其中L g係一 適當的脫離基如鹵素，而P g係一保護基，如C i — 6烷硕 基、三氟乙醯基、或C ( = 0) Ci-6烷基。更佳爲Pg 係三氟乙醯基、甲硕基或乙醯基，及L g·(系氯化物或酉干， 其可用標準的醯氯形成技術來形成。 方案B顯示獲得中間物7 b的一另可採用之方法，該 中間物可用於製造本發明的化合物。 (請¾閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -12- 518333 A7 B7 五、發明説明（1〇

方案B ^^jOCHsCHa步驟B1 -► \,OCH2CH3步驟B2 Q——Lg I Η 1 Q 8 9

Q 10 步驟B3

Η Q 11 + X·

13 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 步驟Β5

15 7b (毒先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518333 A7 B7 五、發明説明（) 步驟B 1 :異哌啶酸乙酯[與Lg — Q及乙醇反應， 其中L g係一適當的脫離基如鹵素，而Q係一成分，如苄 基。反應係在無機鹼如碳酸鉀之存在下進^較佳於溶劑 如醇類例如乙醇之存在下，以產生酯I。 步驟B 2 :用適當的還原劑如於T H F中的氫化鋰鋁 來將酯還原以產生醇10。 步驟Β 3 :將醇10氧化以提供酐11。較佳爲史威 (S wern )氧化作用。 步驟B 4 :將醛11氧化，較佳於適當的溶劑之存在 下以提供環氧化物1 2。例如，可將醛1 1加到 (CH3) 3S〇I/K〇t— Bu於DMSO中溶液內， 及於約室溫。 步驟B 5 :經取代的苯基13係與環氧化物12反應 以產生中間物14。當採用熟悉技藝者所知的一些X > 、 Y /及Q成份時，可用不同的溶劑及條件。例如，當X / 與Y /形成亞環己基縮酮時，可使用鹼如在THF中的 η B u L i 〇 步驟B 6 :移除Q成分以使去除中間物14的保護而 產生哌啶15。可利用氫化源較佳於適當觸媒及溶劑的存 在下來達成此。例如，當Q爲苄基時，環己烯及鈀觸媒於 i 甲醇之存在下與哌啶15反應。將混合物加熱回流約1 -1 0小時。 步驟B 7 :加入保護基（P g )以便在氮處選擇地保 護吡啶15。可用任何適當的保護基，其使哌啶1 L準備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請X閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T •14- 518333 A7 B7 五、發明説明（12 ) 用於環化步驟。一個方法較佳係提供三氟乙醯基、C i 6 烷基一 C (〇）一或具有三氟乙醯基的*：! - 6硕基當作保 護基。哌啶1 5可與適當的酐如三氟乙酸酐於適當的溶劑 如二氯甲烷中反應。可將酸淸除劑如三乙胺加入用於反應 中。三氟乙醯基係位於前者羥基的氮和氧之位置上。可藉 選擇性去保護方式來改造羥基，較佳藉鹼素水解，藉無機 鹼如碳酸鉀於適當的溶劑如甲醇中。此產生受保護的氮-去保護之羥基中間物7 b，其現準備用於方案C中所示的 環化步驟。 (請¾閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 518333 A7 B7 五、發明説明（13

20 步驟C5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

(CH2) NFfeRg 21 22 (it先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 518333 A7 B7 五、發明説明（14 ) 步驟C 1 :於適當的非質子性惰性溶劑中使羥基p成啶 1 (可爲方案A之7 a或方案B之7 b )與醯胺1 6反應 而形成甲醯胺1 7。適當的非質子性惰性溶劑係爲溶劑具^ 有鹵羥基成員，較佳爲二氯甲烷。然用適當的路易士酸來 處理反應混合物。適當的路易士酸之例子係三甲基矽烷基 三氟甲烷磺酸鹽、醚化的三氟化硼，較佳爲醚化的三氟化 硼。可在約0 °C至約室溫來進行環化反應。較佳的開始溫 度係0 °C，之後讓反應溫熱到室溫以提供苯並吡喃17。 見Μ· P. DeNinno等人的醫藥化學雜誌，第3 4冊，第2 5 6 — 2569頁（1991)中，其倂於本文中作參考。 所製造的甲醯胺17具有P g成分，其代表方案A的 Pg或方案B的Pg。當X及Y皆不是羥基時，及 Y /代表X及Y，且較佳是氧的經保護形式（醯氧基、

Ci — 6烷氧基、苄氧基，或X與Y —起形成二苯基亞甲基 縮酮、亞環己基縮酮、亞甲基縮醛或環狀碳酸酯基）。

Pg較佳係C (〇）CF3、C (〇）CH3或 S (〇）2 C Η 3。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲醯胺17現在代表本發明的若干化合物及當作製造 其它式I化合物的基礎。爲了製造式I的所有變體，可進 行某些額外需要的步驟，其可稱作去保護f驟，本文中有 許多它們的舉例。亦見Theodora W. Greene等人的「有機 合成的保護基」第二版，由John Wiley and Sons公司出版 ，其倂於本文中作參考。''視需要的〃或 '' 視需要地〃係 意味可用這些步驟來製造式I之範圍內的其它化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17- 518333 A7 _______B7 五、發明説明（仏） Ί0 C 2 :若P g不所希望的R i成分，則可利用適當 的還原劑如硼氫化鈉將P g還原以產生哌啶18，或若 _p g」E是所想要的在R 1位置之成分，1可將其餘的胺去保 護成適當的R 2 / R 3成分（步驟C 4 )。同樣地，可將X 一及丫>去保護（步驟C5)。 I驟C 3 :若欲氫在R i位置，則可能發生在R 2 / R 3及X / Y位置的其它步驟。若氫不是所欲的R 1位置，則 可使化合物1 8與L g R i…反應以產生化合物19。 例如，當加到R i位置的取代基係烷基、視需要經取代 的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基或一（C Η 2 ) m C ( 二〇）（C Η 2 ) t —、視需要經取代的苯基時，可於惰性 溶劑中加熱哌啶與所選的具有一脫離基（L g )的取代基 如鹵化物，於鹼之存在下以中和反應所釋出的酸。若適當 的話，可添加適當催化量的鹼土金屬碘化物以加速反應速 率。 可採用的惰性溶劑係烴類，如苯、甲苯及同類物，以 及較多極性的溶劑如乙腈及二甲基甲醯胺。較佳的溶劑係 甲苯或乙腈。 反應中所用的鹼可選自於鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽 ，較佳無機鹼爲碳酸鉀。較佳的觸媒係碘件鉀，量爲所用 的烷化劑的約0 . 0 1至約〇 . 1 〇莫耳當量。反應可在適 當溫度進行，如在2 2 °C至溶劑之沸點的範圍內。當用甲 苯當作溶劑時，較佳爲將混合物加熱。反應係在回流下進 行，即是在溶劑的沸點。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1- 閱 讀 背 面 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 518333 A7 B7 五、發明説明（16) 可用取代基一脫離基（R i - L g )來在暖啶的氮上 引入對應的R i基，此爲技藝中熟知的，市場上可利用的， 或可g熟悉技藝者來作成。鹵化物脫離基係選自_氯、溴及 碘。Ri /係用於表示Ri所包含的基，但是不含Η。 步驟C 4 :若所欲的R 2基係Η及所欲的R 3基係 C Η 0時，則現可能發生與X及Υ位置有關的其它步驟。 若希望其它基在R 2及R 3位置，則可能發生以下步驟。視 需要可藉移除甲醯基而使化合物19去保護，此將提供兩 個氫，或一個氫及一個C 1- 6院基。在去除甲酿基之前， 化合物應被烷化。在此點的隨後之單-或二-烷化可提供 含有一*或二個Ci — 6垸基的R2/R3。 例如，可藉加酸水解來移除氮保護基，較佳用於乙醇 中的鹽酸來加熱，較佳用回流的3 . Ο N鹽·酸。可將烷基— 脫離基引入以便將去保護所產生的胺作單烷化。可重複此 程序以獲得二烷化胺。另可選擇地，可於室溫至回流溫度 添加還原劑如L A Η以提供單烷化胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請充閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟C 5 :可藉此藝所熟知的方法將X >及Υ /所代 表的當作X及Υ部份的氧保護基（若存在的話）裂斷，以 提供當作羥基的X 〃及Υ 〃 。例如當X >及/或Υ >係 C i - 6烷氧基時，化合物1 8或1 9與4 8 %氫溴酸加熱 ，利用氯化鋁，或用三氟化硼裂斷。用三溴化硼使烷氧基 裂斷可在較低的溫度中進行，範圍爲7 8 °C至0 °C，於惰 性溶劑如選自鹵烴類。較佳的溫度範圍係- 7 8 °C至 一 3 0 °C，及在溶劑如二氯甲烷之存在下。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 518333 A7 B7 五、發明説明（17) 步驟C 6 :若希望X及Y係醯氧基（Xa及Ya )時 ’則可用R-C ( = 〇）鹵素或（RC〇）2〇來院化出現 的羥基，其中R係C i - 6烷基。 各種不同的起始物質係可由市場上取得的或容易由熟 悉技藝者所製造。例如，化合物2的市場上可取得之起始 物質係包括2，5_甲基苯甲醛（Aldrich )、5 —溴—2 —乙氧基苯甲醛（Lancaster )、2 —氟一5 —甲氧基苯甲 醒）（Lancaster )、2，5 — 二甲基苯甲醒（Aldrich )、 2，5 —二氟苯甲醒（Aldrich )、及5 —溴一 2 —氟苯甲 醛（Lancaster )。可藉苄基溴或苄基氯與2，5 —二羥基 苯甲醛（Aldrich) 、3，4 —二羥基苯甲醛（Aldrich ) 或2，4 一二羥基苯甲醛（Alckich )反應而製造苄氧基苯 甲醛。其它市場上可取得的化合物2所代•表的起始物質包 括3 -氟一對一茴香醛（亦知爲3 —氟一 4 一甲氧基苯甲 醒）（Aldrich )、3，4 —二甲氧基苯甲醛（Aldrich ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請充閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、3 —苄氧基一4 —甲氧基苯甲醛（Aldrich )、4 —苄氧 基—3 —甲氧基苯甲醒（Aldrich )、3 —溴一 4 —甲氧基 苯甲醛（Aldrich )、3—氯一4 —甲氧基苯甲醛（Aldrich )、3，4 一二乙氧基苯甲醒（Pflatz & Bauer ) 、4 —乙 氧基一3 —苯甲醒（Lancaster) 、3 ，4 —二甲基苯甲醛 (Lancaster) 、3，4 —二氯苯甲醛（Aldrich) 、3，4 —二氟苯甲醛（Aldrich )、3 —氯—4 一氟苄基醛（ Aldrich )、4 一氯一 3 —氟苯甲酸（Lancaster )、4 一； 氧基一3 —甲氧基苯甲醒（Aldrich ) 、3 —爷氧基一4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 518333 A7 B7 五、發明説明（18) 甲氧基苯甲醒（Aldrich )、胡椒醒（Aldrich )、二苯基 亞甲基縮醛苯甲醛（Salor ) 、2，4 一二甲氧基苯甲醛（ (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Aldrich) 、2 —氟一4 —甲氧基苯甲醛（Fluorochem)、 4 —氟一2 -甲氧基苯甲醛（Wychem ) 、2，4 —二甲基 苯曱醛（Alddch ) 、2，4 一二氯苯甲醛（Aldrich )、 2，4 一二氟苯甲醛（Aldrich )、4 一溴一2 —氟苯甲醛 (Lancaster ) 〇 就化合物16其中n = 3時，可使胺基丁醛二甲基（ Airproducts )與甲醛反應；其中n = 2時，可將1 ，1 — 二甲氧基—3 —硝基丙烷（E— Me r c k)還原胺及與 甲胺反應或是另可選擇地可用美國醫藥化學雜誌（1 9 9 1)第34冊，第8號，第2561 — 2569頁之方法 以（Η 3 C〇）2 C H ( C Η 2 ) 2 Β r開始•，就化合物16 其中n = 1時，可將胺基乙醛二甲縮醛（Aldrich )甲醯化 ，例如化學藥學通報4 2(8) ，1655 — 1657( 1 9 9 4 )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當X與Y形成環狀碳酸酯時，可用2，3 —(亞甲基 二氧基）苯甲醛（Aldrich )當作起始物質。 熟悉技藝者若認爲適當的話可合倂上述步驟或改變順 序。術語、、保護基〃的使用並無意思傳達厂不具治療活性 的含保護基之成分。 Μ. Ρ. η ρ ΝΜ η η η等人在醫藥化學雜g志3 4 ·弟2 5 6 1 一 2 5 6 9頁（1 9 9 1 )中的文章所報造的方法論倂於 本文作參考，其可用於製備具有不同x及γ基以及R 2及 • 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518333 A7 B7 五、發明説明（19 ) R 3基的化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下爲可由本發明前述方法所製造的化合物之一些具 體實例。將了解的是本發明的化合物並未限制於以下的實 例，而這些實例係用以說明申請專利範圍內可作的各種不 同化合物。同樣地，可改變以下實例中所用的步驟順序。 本文中所用的縮寫具有以下意義：THF意味四氫咲 喃，CH 2C 1 2意味二氯甲烷，TLC意味薄層色析術，

EtOAC意味醋酸乙酯，Et 2NH意味二乙胺’ IR意 味紅外光譜，N M R意味核磁共振光譜，C H C 1 3意味氯 仿，CDC 1 3意味氘氯仿，MS意味質譜，HC 1意味鹽 酸，EtOH意味乙醇，NaBH4意味硼氫化鈉’ N a〇H意味氫氧化鈉，mp意味熔點，C意味攝氏， Me〇H意味甲醇，BF3〇（Et) 2意·味醚化的三氟化 硼，Na 2C〇3意味碳酸鈉，h意味小時，B B r 3意味三 溴化硼，而L A Η意味氫化鋰鋁。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 22- 518333 A7 B7 五、發明説明（20 ) 將4 一（胺甲基）吡啶（54.1克，0.5莫耳）及 甲酸乙酯（4 4 · 4毫升）之溶液回流二小時’然後於周圍 溫度靜置1 6小時將反應混合物蒸觀以產生6 1 . 6克N -(4 一吡啶甲基）甲醯胺。 將N — ( 4 —吡啶甲基）甲醯胺（2 7 . 7克， 0.20莫耳）、四氯化碳（26克，0.17莫耳）、三 乙胺（16.8克）、三苯膦（52.3克，0.2莫耳） 及二氯甲烷（1 7 0毫升）回流3小時。讓反應混合物冷 卻，過濾及將濾液濃縮成暗色固體。用1 0 0毫升乙醚硏 製固體及於2 5 °C靜置過夜。再度過濾。將乙醚蒸發生以 產生油混合物，其經過濾以提供N -（ 4 -吡啶甲基）異 氰化物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請一先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣下冷卻至0°C的第三丁氧化鉀（3 9 . 9克，0 •36莫耳）/THF (400毫升）的攪拌溶液中，逐滴 加入溶於T H F ( 1 〇 〇毫升）中的N — ( 4 —吡啶甲基 )異氰化物（20. 8克，0.17莫耳），接著逐滴加入 溶於THF ( 1 〇〇毫升）中的2 ，3 —二甲氧基苯甲醛 (2 8 · 6克，〇 . 1 7莫耳）。該反應混合物達到周圍溫 度’然後逐滴添加Η 0 A c ( 2 0 · 8克）。將反應混合物 倒進水中及用C Η 2 C 1 2萃取水混合物。萃取物經水洗（ 鹽水）'乾燥（硫酸鎂）及濃縮而獲得稍帶灰黃的白色固 體’其由甲醇中再結晶兩次而產生（1 . 2克）白色固體， m P 161 — 162 〇C。 分析： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（21 )

Cl6HuN2〇3 的計算値：67.59%C 5 6 8 % Η 9 . 5 8 % Ν

實測値：6 7 . 5 Ο % C ' ^ _________________________ _ ____一____________.________

5 - 6 8 % Η 9 . 7 3 % N η μ 1 r

中間物： 2 —（2 ，3 —二甲氧苯基）一1 一（4 —吡 陡基）乙酮 . 於冷卻至0°C的N-〔2 — (2，3 —二甲氧苯基） —1 一（ 4 —吡啶基）乙烯基〕甲醯胺（4· 5 · 2克， 0 · 1 6莫耳）/甲醇（4 0 0毫升）之攪拌懸浮液中，逐 滴加入濃H C 1 ( 1 2 0毫升）。在完成添加後，將溫度 上升至介於3 5 - 4 0之間歷2小時。該反應混合物靜置 於周圍溫度一小時，而在冰浴中冷卻後，逐滴添加 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 (請¾閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 0 % N a ο Η水溶液混合物呈鹼性。添加水及收集所產 生沈澱物而產出所要的酮，移出它及由異丙醇中再結晶兩 次而獲得標題化合物，爲白色固體，m ρ 9 9- 1 0 1。。。 分析: C15H15N〇2 的計算値：70.02%C 5 . 8 8 % Η 5 . 4 4 % Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（22)

實測値：6 9 . 8 6 % C 5 . 6 1 % Η 5 . 3 2 % Ν

實例h C

中間物 ： 4 —〔2 — (2，3 —二甲氣苯基）—1—經 乙基]吡啶鹽酸鹽 於2— (2 ，3 —二甲氧苯基）一1 一（4 —卩比π定 基）乙酮（2.4克，0.009莫耳）/£1：〇}1( 2 5毫升）的攪拌溶液中，逐部分加入N a B Η 4 ( 0 005莫耳）。於周圍溫度攪拌反應混·合物二小時，然 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 後將其倒入水中。用E t〇A c萃取水溶液，而萃取物經 水洗（水）、乾燥（硫酸鎂）及濃縮以獲得油。用 E t 2〇硏製油，而產生1 . 9克白色固體。將固體溶於 E t OH中及添加醚製HC 1以沈澱出白色鹽酸鹽。此鹽 由E t〇Η中再結晶兩次而產生醇，爲白色固體， m p 204 - 206 0C。 分析= C15H18C1N〇3 的計算値：60.91%c 6 . 1 3 % Η 4 . 7 4 % Ν

實測値：6 0 . 8 2 % C 6 · 3 9 % Η 4 . 6 8 % Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -25- 518333 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 )

*Sl D

於帕爾（Parr )搖動器上將在醋酸（1 70毫升） 中1.5克P t〇上的4 —〔2— (2 ，3 —二甲氧苯基） - 1 -羥乙基〕吡啶氫化4 5分鐘。將反應混合物過濾經 過矽藻土及使濾液合倂2 1 . 0克（0 . 0 8莫耳）另一輪 。於真空中濃縮濾液及用水稀釋所產生的油。用 5 0 % N a 0 Η水溶液使該水溶液成鹼性，·及用 E t 0 A c萃取鹼性混合物。有機萃取物經水洗、乾燥（ 硫酸鎂），然後濃縮而獲得3 4 . 3克油，其在靜置後固化 。移出固體及由5 °C異丙醚中再結晶兩次，獲得I哌啶，爲 白色固體，mp 82 — 84°C。 分析 : C15H23N〇3 的計算値：67.90%C 8 . 7 4 % Η 5 · 2 8 % Ν

實測値：6 7 . 9 2 % C

8. 77% Η 5 . 2 1 % N

實例2 A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請I閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-26- 518333 A7 B7 五、發明説明（24 ) 〇

中間物： 4 - [ 2 ^i^2— .3 — 1甲氧苯 I) 一 1 一 （

三氟乙醯氣基）乙基〕.二呢Π定二氣乙釀月安 於氮氣下實例1 D的喊卩疋醇（1 · 8克’ 6 · 8毫旲耳 )/ C Η 2 C 1 2 ( 1 5毫升）的攪拌懸浮液中，加入 Et3N (2.8毫升，2〇.4毫莫耳）。將反應混合物 冷卻至約5 °C (冰浴）及逐滴添加三氟乙酸酐（3 · 1克’ 2 . 1毫升，1 5毫莫耳）。於周圍溫度反應1 · 5小時後 ，將反應混合物濃縮成黃色油。用水將其稀釋，及用水E t 2〇處理萃取物，產生黃色油。 實例2 B (請 I閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OH

中間物： 4一〔2 — (2 ，3 —二甲氣苯基）一1 一羥 乙基〕哌啶三氟乙醯胺 於周圍溫度攪拌4〜〔2 —（2 ，3 —二甲氧苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 518333 A7 ___ ___B7 五、發明説明（25 ) 一 1 一（三氟乙醯氧基）乙基〕哌啶三氟乙醯胺化合物（ 2. 3克’6.0毫莫耳）、K2C〇3(粉狀，1·〇克6 .6晕！^ )及無水甲醇（1 5毫升）之混合物3小時。將 反應混合物過濾及將濾液濃縮成2 . 3克稠黃色油。用E t 2 〇硏製該油（產生白色固體）。將固體濾出及將濾液濃縮 而獲得稠黃色油。

實例2 C

當式1係1^ =三氟乙醯基；R2 = H ; R3 =甲醯基；X 及Y =甲氧基。 順式—N —〔3 ，4 一二氫一 3 — (1 -三氟乙醣基—4 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 —哌啶基）一 5 ，6 —二甲氧基一 1H-2 —苯並吡喃— Ί 一基甲基〕甲醯胺 於氮氣下在冰浴中冷卻的4 —〔 2 —（ 2，3 —二甲 氧苯基）一 1 一羥乙基〕一 1 一哌啶三氟乙醯胺（ 19. 7克，54毫莫耳）、N —甲醯胺基乙醛二甲縮醛（ 8. 8克，66毫莫耳）/CH2C 12 (150毫升）之 攪拌溶液中，逐滴加入B F 3 ·〇（E t ) 2 ( 3 9 . 4毫 -28- (請¾閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） 518333 A7 ___ _B7 五、發明説明（26 ) 升’ 3 2 0毫莫耳）。於周圍溫度將反應混合物攪拌 5 . 5小時，然後逐滴添加飽和的n a 2 C〇3直到冒泡停 ___±有機層，用水洗，乾燥（K 2 C〇3 )及濃縮 而獲得黃色油。於乙醚之存在中用玻璃棒刮油及收集黃色 固體。由I P A —水中使樣品再結晶（兩次），產生淡黃 色固體，mp 165 — 167。〇。 分析z C2〇H25F3N2〇5 的計算値·· 5 5.8 1%C 5 . 8 5 % Η 6 . 5 1 % Ν

實測値：5 5 . 8 6 % C 5 . 7 7 % Η 6 . 5 1 % Ν 實例2 D . (請¾閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 式基式 當氧順 R 係

N 3 41 基 啶 哌 鹽

甲 II γ 及 X 基 醯 甲 II 3 R Η II 2 R Η 氫 5 6 31 I 基 氧 甲 IX 1 喃 Dth 並 苯| I 2 I Η 1 基 甲 基 酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 '乂 297公釐） -29- 518333 A7 __________ B7 五、發明説明（27 ) (請充閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 於順式一 N —〔3，4 —二氫—5，6 —二甲氧基— 3 -（1 一三氟乙醯基—4_哌啶基）—1H— 2 —苯並 D比喃—1 —基甲基〕甲釀胺（17·3克’ 40毫莫耳）/ Et〇H — THF (100 — 1〇〇毫升）的攪拌混合物 中，徐徐加入NaBH4(1.5克，40毫莫耳）。於周 圍溫度攪拌反應混合物，之後約0 . 5小時產生一溶液。反 應六小時後，TLC (Et〇H_NH4〇H，9 : 1)顯 示有些未反應的起始物質；因此添加額外量的 NaBH4(0·33克，8.7毫莫耳）。於周圍溫度讓 反應再進行1 6小時，然後於真空中濃縮成白色黏性固體 。用水稀釋固體，及用C Η 2 C 1 2作標準萃取處理而獲得 1 5 . 7克白色蠟狀固體。將固體溶於無水E t〇Η ( 1 0 0毫升）中，及添加醚製H C 1直到溶液變成酸性爲 止。添加乙醚（5 0毫升）及收集鹽酸鹽，其由E t〇H 一 E t 2〇及然後由DMF中再結晶而產生白色固體， m p 219 — 221 〇C。 分析 ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 c Η

C 値 測 7 A 3 例 7 値7 7 算 計 的 C 04h%h 2 % 4 % N 4 9 5 C % N % N % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 30- 518333 A7 B7 五、發明説明（28 )

(4先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中間物：4 一〔2 —（2 ，3 —二甲氧苯基一1 一羥乙基 〕—1 —口尼π定甲礦釀胺 將4 —〔2 — (2 ，3 —二甲氧苯基一1 一羥乙基〕 —1—哌啶（10.0 克，0.037 莫耳）及 Et3N ( 5.7毫升）/〇：112〇12(75毫升）的攪拌溶液冷卻 至5 t：，及逐滴添加甲磺醯氯（3. 6克，0.03莫耳） 以便溫度不超過1 0 °C以上。讓反應混合物靜置於周圍溫 度一小時，及於真空中濃縮反應混合物。用水處理殘渣， 形成白色固體，收集它而獲得1 0克磺醯胺。此固體由甲 苯中再結晶出而產生標題化合物，另外再結晶而獲得0 . 8 克分析上純的化合物，爲白色固體，m p 112-11 4 〇C 。 析 分 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 Ν 5 2 Η 値 算 計 的 % 値 測 例 旦 % % Η % Η N % N % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -31 - 518333 Α7 Β7 29

五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 一 1 一某甲基〕甲醯胺 於氮氣下將4 一〔2 — (2 ’ 二甲氧苯基）一1 一羥乙基〕一 1 —哌啶甲磺醯胺（6 . 3克，0 . 0 1 8莫 耳）及N —甲醯乙醛二甲縮醛（3.0克，0.022莫耳 )/ C Η 2 C 1 2 ( 1 5 0毫升）的攪拌溶液於冰浴中冷卻 ，及逐滴添加BF3·〇（Et) 2 (13.1毫升，0.1 1莫耳）。在完成添加後，讓反應混合物靜置於周圍溫度 1 6小時。小心添加飽和N a 2 C Ο 3溶液，及分離有機層 。有機層經水洗、乾燥（K 2 C〇3 )，及將溶劑濃縮而獲 得黏黃色固體。用E t 2〇硏製固體，及收集6 . 2克微黃 固體。由異丙醇中再結晶化合物而產生5 _ 克（7 8 % ) 苯並吡喃。使1 . 5克樣品更進一步再結晶而產生標題化合 物，爲白色固體，mp 133 — 135 °C。分析： C19H28N2〇6S 的計算値：55.32%C 6 . 8 4 % Η 6 . 7 9 % Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -32- 518333 A7 _____________B7_ 五、發明説明（3〇 )

實測値：5 5 · 0 5 % C 6 · 6 1 % Η 6 · 6 0 % Ν

實例3 C 〇

當式I係Ri =甲磺醯基；R2及R3 = H ; X及Υ =甲氧 基。 順式一 1 —(胺甲基）一 ^4 一二氫—5 ，6 —二甲氧 基一 3 —〔 1 一（甲磺酿基）—4 —哌n定基Ί — Ί Η— 2 -苯並吡喃鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將順式一 5 ，6 —二甲氧基一 3 ，4 —二氫一 3 —（ 1—甲fe釀基一4 —呢π疋基）—1H — 2 —苯並d比喃一 1 一基甲基）甲醯胺（3. 8克，0.009莫耳）及 6 N H C 1 ( 3 0毫升）之混合物攪拌及回流2小時， 然後靜置於周圍溫度1 6小時。反應混合物經水稀釋，於 冰浴中冷卻，及用N a Ο Η水溶液使成鹼俾。稍帶灰黃的 白色固體由溶液中沈澱出，收集它而獲得所要的化合物。 將化合物溶於E t Ο Η中，及添加醚製H C 1以形成白色 鹽酸鹽。將鹽再結晶，首先由E t ΟΗ，然後由Me〇H —E t2〇而產生胺鹽酸鹽，爲白色固體，mp 2 Ί Ί ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0Χ297公釐） -33- 518333 A7 B7 五、發明説明（31 2 7 9 °C。 分析 ： C18H29C1N2〇5S的計算値： 實測値 .9 4 % Η 1 . 2 8 % C .7 2 % Η 6 · 6 5 % Ν .5 5 % Ν

實例3 D

OH

H-Br 〇 II 〇 (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當式1係尺1 =甲磺醯基；R2及R3 = H ; X及Y=羥基 順式 (胺甲基）一3 ，4 氣一3— (1—甲礦 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯基一 4 —哌啶基）-1H- 2 -苯並吡喃一 5，6 -二 醇氫溴酸鹽 此爲一種去甲基化程序，且可類似於實例1 5 A中所 述的程序由順式一1—胺甲基一 3 ，4 —二氫一5 ，6 — 二甲氧基一 3 — (1 —甲磺醯基一4 —哌啶基）一1H — 2 -苯並吡喃開始來製造此化合物。m p 2 7 8 — 2 8 0 °C (分解）。 分析= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34- 518333 A7 B7 五、發明説明 32

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔1— (2 —苯乙基）一4一 哌啶基〕一 1H—9 — 吡喃一 1 一基甲基〕富馬酸鹽 將順式一N —〔一 3，4 一二氫一5 ，6 —二甲氧基 —3— (4_哌π定基）一 1H— 2_苯並d比喃一 1—基甲 基）甲醯胺（6.0克，0.018莫耳）、K2c〇3(3 .0克，0.022莫耳）、（2 —溴乙基）苯（ 3.9 克，0.021 莫耳）及 CH3CN (125 毫升） 之混合物於氮氣下攬拌回流一小時，然後於周圍溫度1 8 小時。將反應混合物過濾，及濃縮濾液而產生7 . 6克淡黃 色油。藉製備性 Η P L C ( Water’s AssociatesPrep LC/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（33 )

System 5 00 )使用二支矽膠管柱以4 % E t 2 N Η — E t〇A c當作溶析液而將化合物純化，獲得白色泡沬， 其溶^於E t〇A c ( 2 0毫升）中，及於回流下攪拌溶 液。添加富馬酸（0.12克，1.0毫莫耳）/熱25% M e Ο Η — E t〇A c ( 4毫升）的溶液。將懸浮液冷卻 及過濾而提供富馬酸鹽。由C Η 3 C N中再結晶獲得白色固 體，mp 192 — 194。。。 分析 ： C3〇H38N2〇8 的計算値：64.97%c 6 · 9 1 % Η 5 . 0 5 % Ν

實測値：6 4 . 9 8 % C 7 . 0 7 % Η 5 . 0 0 % Ν 實例4 Β

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當式1係1^ =苯乙基；R2及R3 = H ; X及Υ =甲氧基 〇 1丨丨頁式—1—(胺甲基）—3，4 — 一氫一 5_!_6_— 一甲氣 某—3 -〔 1— (2 —苯乙基）—4一_啶基〕—1Η — 2 -苯並吡喃 -36- (請！閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 518333 A7 B7 五、發明説明（ 34 將順式—N —〔3 ，4 —二氫一 5，6 —二甲氧基— 3 -〔 1— (2 —苯乙基）—4—卩底卩定基〕—1H— 2 — 1 0毫 苯並吡喃一 1二基甲基)甲醯胺鹽酸鹽（4 . 7克， 莫耳及它的自由鹼（2· 1克，4. 7毫莫耳）之混合物溶 於3N HC1 (30毫升）一 Et〇H(30毫升）中 ，及回流2小時。反應混合物經水稀釋，然後於冰浴中攪 拌及冷卻，並逐滴添加5 0 % N a〇Η水溶液。由溶液中 分離出白色固體，收集它而獲得標題化合物。由甲苯中再 結晶此化合物而獲得胺，爲白色固體，m ρ 100-1 0 2 °C。 分析: C 2 5 Η 3 4 N 2〇3的計算値 8 . 3 5 % Η 實測値：7 2 . 9 3 % C 8 . 5 6 % Η 7 3 . 1 4 % C 6 . 8 2 % Ν 6 . 7 2 % Ν

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I- 先 閱 讀 背 面 之 項 再 填 寫 本 頁 -37- 518333 A7 _____B7 五、發明説明（35 ) 1 —(胺甲基）一3 ，4 一 二氫一 5 ，ft —二甲氧 基：3 一（ 1 —苄基—4 —哌啶基)一 1 Η 一 2 —苯並D比 酸鹽_ ~ ~ ~' ~~ ---—--------- - ---------------------- . ------- ^ ----------- .. . —- 此係爲實例4 Β的苄基形式，其已經被轉化成二富馬 酸鹽。其之製備係類似於實例4 Α及4 Β之程序，由順式 —N〔一3 ，4_ 二氫一5 ，6 —二甲氧基一 3—（苄基 一 4 一哌啶基〕_1H— 2 —苯並吡喃一1 一基甲基）甲 醯胺開始。 將此化合物溶於溫熱的E t 0 A c ( 2 0 0毫升）中 及過濾。用富馬酸（2 . 0 5克，1 7 . 7毫莫耳）溶於5 0%Me〇H—EtOAc (25毫升）中的熱溶液來處 理溫熱的瀘液，而鹽沈澱成黏性固體。在周圍溫度冷卻後 ，刮取獲得白色固體，其由E t〇Η中再結晶成爲白色固 體，由E t〇Η中再結晶兩次而提供二富馬酸鹽，爲白色 固體，mp=145 — 147 Χ：。 分析： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請X閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <：32114〇1^2〇11的計算値：6 1 · 1 4%C 6 . 4 1 % Η 4 . 4 6 % Ν

實測値：6 1 . 0 5 % C 6 . 8 3 % Η 4 . 6 6 % Ν

實例4 D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -38- 518333 A7 B7 五、發明説明（36 )

順式一 1一（胺甲基）一3 ，4 —二氫—3 —〔1 一（2 —苯乙某）—4 —哌啶基〕一 1H — 2 —苯並吡喃一5， 6 -二醇二氯溴酸鹽倍半水合物 於氮氣下冷卻至一 7 8 °C的順式一 1 一（胺甲基）一 3，4 —二氫一5 ，6 —二甲氧基一3 —〔1— (2 —苯 乙基）一 4 —哌卩定基〕—1 Η — 2 —苯並卩比喃（2 . 5克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 1毫旲耳）/ CH2CI 2 ( 3 〇毫升）之攪拌溶液中 ，逐滴加入 1Μ BBr3/CH2Cl2 (31 毫升，3 1毫莫耳）。在完成添加後，於一 7 8 °C攬拌反應混合物 3小時，然後於- 1 0 °C —小時。再次將反應混合物冷卻 至一 7 8 °C，及逐滴添加甲醇（3 0毫升）。移開冷卻浴 ，於減壓下將溶劑濃縮而產生白色固體。用甲醇（3 0毫 升）硏製此固體，及於真空中去除甲醇。重複此操作再一 次，用E t〇Η硏製所產生的固體，及收集它而獲得標題 化合物，其由M e〇Η — E t 2〇中再結晶(兩次及由甲醇中 再結晶一次而產生白色固體。於1 1 〇 °C及高真空下乾燥 此固體2 . 5小時，產生兒茶酚，爲二氯溴酸鹽倍半水合物 ，mp 188-190 〇Co 分析: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 518333 A7 B7 五、發明説明（37 ) C 2 3 Η 3 〇 N 2 0 3 · 2 Η B r · 1.5H2〇的計算値： 4 8 · 3 4 % C 6 . 1 7 % Η 4 . 9 Ο % Ν ___ 實測値：4 8 . 5 2 % C 6 . 2 6 % Η 4 · 8 8 % Ν 實例4 Ε 遍

當式丨係！^^苯乙基；R2及R3 = H ; X及Υ =醯氧基 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (it先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式—1一（胺甲基）—5 ，6 —二乙醯氧基一3 ，4 — 二氣一 3 —〔 1 一（2 —苯乙基）—4 —卩辰口定基〕—1Η —2 —苯並口比喃一氯漠酸鹽 於氮氣下周圍溫度的順式—1 一（胺甲基）一 3，4 一二氫一 3 —〔 1— (2 -苯乙基）—4 —哌啶基〕— 1Η— 2 —苯並吡喃—5，6 -二醇二氫溴酸鹽（5.0克 ，9.2毫莫耳）/CF3C〇2H(40毫升）之攪拌溶 液中，逐滴加入乙醯溴（1.5毫升，20. 3毫莫耳）歷 1 0分鐘。在完成添加後，於周圍溫度攪拌反應混合物9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） _ -40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 518333 Α7 ___ Β7 五、發明説明（38 ) 0分鐘。添加水（4滴）及將反應混合物濃縮而獲得8 . 3 克膠黏狀灰褐色殘留物。將粗產物溶於溫熱的 I P A (25¾升）中及過濾。於氮氣下攪拌濾液直到其 冷卻爲止，及添加Et2〇 (100毫升）以沈澱出白色固 體。於氮氣下攪拌懸浮液2小時，及收集固體獲得7 . 〇克 。化合物由M e〇Η — E t 2〇中再結晶以給予白色固體。 此與另外二個樣品合倂（總共8 . 3克），及由 M e Ο Η - E t 〇中再結晶而提供化合物，其在 1 1 〇 °C高真空下乾燥3小時，產生白色固體， m p 190 - 193 〇C。 分析 ： C37H36B r2N2〇5 的計算値：5 1 .6 1%C 5 . 7 7 % Η 4 . 4 6 % Ν

實測値：5 1 . 7 0 % C 5 . 8 0 % Η 4 . 4 2 % Ν 實例5

當式 I 係 Ri^1 苯乙基；Κ·2 = Η ; ; X 及 γ==： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣· __. -41 - 518333 A7 B7 五、發明説明（39 ) 羥基。 川頁式—1— (N —甲胺基甲基）—3，4 —二氫—3 —〔 1— (2 —苯乙基）—4 ―!啶基〕—1 Η - 2 —苯並^比 喃一 5，6 -二醇二氫溴酸鹽 此係爲實例4 D的單烷化形式，及可依類似程序由順 式一 1— (Ν —甲胺基甲基）一3 ，4 一二氫一5 ，6 — 二甲氧基—3 -〔 1- (2 -苯乙基）-4 一哌啶基〕一 1Η - 2 -苯並吡喃（3. 2克，7.5毫莫耳）開始製造 得。mp 208 — 211 〇C。 分析 : C24H36Br2N2〇3 的計算値：5 1.6 3%C 6 · 1 4 % Η 5 . 0 2 % Ν

實測値：5 1 . 6 7 % C 6 · 1 6 % Η 4 . 9 3 % Ν 實例6

HO OH

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當式I係苯丙基；R2及R3 = H ; X及Y = 〇H。 順式—1— (N —甲胺基甲基）一3 ，4 一二氫一3 —〔 1— (2 —苯丙基）一4 —哌π定基〕一1H— 2 —苯並口比 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42- 518333 A7 ____B7 五、發明説明（40 ) 喃—5，-二醇二氫溴酸鹽半水启物 此係爲實例4 D的苯丙基形式，及可依類似程序由順 式一 1—(胺甲基）一3 ，4 一二氫—5 ，6 —二甲氧基 一 3 —〔 1— (3 —苯丙基）—4一 哌n定基〕一 1H - 2 一苯並吡喃（1.6克，37毫莫耳）開始製造得。mp 263 - 265。。。 分析： C24H34B r 2N20O3· 0 .5H2〇的計算値： 5 0 8 0 % C 6 . 2 1 % Η 4 . 9 4 % Ν 實測値：5 0 . 9 7 % C 6 . 3 3 % Η 4 . 7 7 % Ν 實例7

經濟部中央標準局員工消費合作社印t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當式I係Ri =苄基；R2及R3 = H ; X及Υ=羥基。 順式—1 一（胺甲基）—3 ，4 一二氫一3 —（1—苄某 一 4 —暖啶基）一 1 Η — 2 —苯並吡喃—5，6 —二醇二 氫溴酸鹽 此係爲實例4 D的苄基形式，及可依類似程序由順式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ ^ 518333 A7 B7 五、發明説明（41

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n_4 一哌卩定基）—1H— 2 -苯並卩比喃—5，6 -二醇二 氫溴酸鹽 此係爲一種去甲基化程序（在式I之位置X及γ )， 其之進行係類似於實例4 D中所述的程序由順式- 1 -（ 胺甲基）一 3 ，4 一二氫一 3 —（1 一乙基—4 —哌啶基 )—5，6 —二甲氧基一 1H— 2 —苯並吡喃（2.0克， 5.8毫莫耳）開始。mp 302 - 304 °C (氣體放出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -44- 518333 A7 B7 五、發明説明（42) )。 分析： C i 7 Η 2 8 B r 2 N 2 〇 3 的計算値·· 4 3 · 6 1 % C 6 · 0 3 % Η 5 . 9 8 % Ν

實測値：4 3 . 6 7 % C 6 . 1 7 % Η 5 . 9 3 % Ν 實例9

當式I係R i =視而要經取代的雜芳基；R 2及R 3 = Η ; X及Υ =〇Η。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式一 1—(胺甲基）—3 ’ 4 一二氯—3 -〔 1 一 ( 3 —(6 —氯一 1 ’ 2 —苯並異口惡口坐一 3 —基）丙基〕喊n定 一 4 —基〕—1Η— 2 -苯並吡喃一 5，6 -二醇二氫溴 酸鹽 依照 Liebigs Ann. Chem. 1976，969-977 中的方法使胺 甲基吡啶（Aldrich )與甲酸乙酯反應形成N —（ 4 —吡啶 甲基）甲醯胺來製造N —（ 4 一吡啶甲基）異氰化物。於 四氯化氫及二氯甲烷之存在下使三苯膦及三乙胺與4 -〔 N -甲基甲醯胺〕吡啶反應而產生N — ( 4 —吡啶甲基） 異氰化物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -45- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518333 A7 B7 五、發明説明（43 ) 依照實例1 A之方法使N -（ 4 一吡啶甲基）異氰化 物與2，3 —二甲氧基苯甲醛（Aldrich )反應而形成N — 〔2 —（ 2 ，3 —二甲氧苯基）一1 — ( 4 —吡啶基）乙_ 烯基〕甲醯胺。依照實例1 B之方法來製造2 -（ 2 ’ 3 一二甲氧苯基）一 1 — ( 4 一吡啶基）乙酮。依照實例 1C之方法來製造4 一〔2 —（2，3 —二甲氧苯基）一 1 —羥乙基〕吡啶。依照實例1 D之方法來製造4 一〔 2 一（2 ，3 —二甲氧苯基）一 1 一羥乙基〕哌啶。依照實 例2A之方法來製造4 一〔2 — (2，3 —二甲氧苯基） —1 一（三氟乙醯氧基）一乙基〕_ 4 一哌啶乙醯胺。依 照實例2B之方法來製造4 一〔2 —（2，3 —二甲氧苯 基）一 1 一羥乙基〕哌啶。依照實例2 C之方法來製造順 式一5 ，6 —二甲氧基一3 ，4 —二氫一1— (N —甲醯 胺甲基）一3 — (1 —三氟乙醯基一 4一哌啶基）一 1H 一 2 -苯並吡喃。依照實例2 D之方法來製造順式一 1 — (N —甲醯胺甲基）一3 ，4 —二氫一5 ，6 —二甲氧基 —3 -（4 —哌卩定基）—1H— 2 —苯並卩比喃。 於N 2下將順式_ 1 _ ( N —甲醯胺甲基）一 3，4 — 二氫一5，6 —二甲氧基一 3 — (4 —哌啶基）一1H — 2 —苯並吡喃（6.0克，0.018莫耳：J 、K2C〇3( 3.0克，0.022莫耳）及1—氯—3— (6 —氟一苯 並〔d〕異噁唑一 3 -基）丙烷〕（6 . 2克， 0.029莫耳）及CH3CN (125毫升）回流攪拌 6 . 5小時，及靜置於室溫3 . 5天；再回流4 . 0小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請I閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1¾. 訂 -46- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（44) 另加入1 . 0克K 2 C〇3及回流1 8小時。將反應混合物 冷卻及過濾。將濾液濃縮而產生1 2 . 1克稠澄淸褐色油， 經矽膠管柱以2 0 0毫升/分鐘的E t 2 NJ — _ E t〇A作溶析而純化，提供順式—N — 1 —〔 3 ，4 一 二氫一5 ，6 —二甲氧基一3 —〔 1—〔3— (6 —氟― 1 ，2 —苯並異噁唑—3 -基）丙基〕—4 一哌啶基〕一 1H— 2 —苯並吡喃一 1—基甲基〕甲醯胺。 於回流下使前述化合物（5 . 5克，1 0 . 8毫莫耳） 、3N HC1 (30毫升）及無水Et〇H (30毫升 )攪拌4 . 5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水（5 0 毫升）稀釋及於冰浴中冷卻。逐滴添加5 0 % Na〇H(l〇毫升），而首先在pH 7—8形成白色 固體；但是在更進一步鹼化後，由水性混合物中沈澱出油 。將油萃取入CH2C 12 (3x100毫升）中。 C Η 2 C 1 2萃取物經水（5 0毫升）洗，用M g S〇4乾 燥及濃縮而產生5 . 7克順式—1 一胺甲基一 3，4 一二氫 —5 ，6 —二甲氧基一3 —〔1 一〔3 — ( 6 —氟一1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -苯並異噁唑一 3 —基）丙基〕—4 一喊啶基〕一 1H 一 2 -苯並吼喃。 於氮氣下冷卻至一 7 8 °C的順式一 1 一胺甲基—3， 4 —二氫一5 ，6 —二甲氧基一3 —〔1—〔3 — (6 — 氟—1，2 —苯並異噁唑一 3 —基）丙基〕一 4 —哌啶基 〕—1H— 2 -苯並11比喃（2. 4克，5.2毫莫耳）/C Η 2 C 1 2 ( 3 2毫升）之攪拌溶液中，逐滴加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -47- 518333 A7 __________B7 五、發明説明（45 ) BBr3(2.6 毫升，27.5毫莫耳）/〇112〇12( 5毫升）。在完成添加後，於—7 8 °C攬拌反應混合物3 小然後於-2 0 °C 一小時。將反應混合物冷卻至Ί 8 °C ’及逐滴添加無水甲醇（3 2毫升）。將溶液濃縮而 產生潮濕灰褐色固體。用無水甲醇（4 〇毫升）硏製此固 體’及於真空中移除揮發物而產生黏性灰褐色固體。重複 此方法再一次，用無水乙醇（3 〇毫升）稀釋所產生的灰 褐色固體。在蒸汽浴上加熱混合物直到發生溶解爲止，及 於氮氣下攪拌溶液1 8小時。收集所產生的產物，爲白色 固體。由Me〇H — E t 2〇中再結晶兩次而提供二氫溴酸 鹽。於1 1 1 °C及高真空下乾燥此化合物3小時而產生白 色固體，其含有約1.5%的水。mp 18 8-1 9 0 t：。 分析： (諌先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Γ

値 算 計 的 4 〇 3 N % 値 測 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 Η % Η % 7 % N % N % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -48- 518333 A7 B7 46 五、發明説明（

H-Zl基）〕一4 一哌啶基〕一 1 — ( n _甲胺甲某）— 訂 9毫莫耳）加 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Ji 一 2 —苯並吡喃一 5，6 —二醇 於室溫將氫化鋰鋁（0 . 0 7 3克 到順式N —〔 5，6 -亞環己基二氧基）一 3，4 —二氫 —3 —〔 1—〔2 —（4 —甲氧苯基）乙基〕一 4 一哌n定 基〕—1H— 2 —苯並Q比喃一1 一基甲基〕甲醯胺（ 0.500克，0.96毫莫耳）/四氫1示喃（1〇毫升） 的攪拌溶液內。於回流下加熱一小時後，反應混合物經水 和飽和氯化銨溶液驟冷，經乙醚稀釋。於真空中移除溶劑 產生無色油。然後於室溫將此產物加到5 Μ濃H C 1 /乙 醇（8毫升）的溶液中。於回流下加熱一小時，白色固體 由溶液中沈澱出。藉過濾收集固體，在8 0 °C乾燥5小時 而產生固體，mp 230 — 232 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -49- 518333 A7 B7 五、發明説明（47 ) 分析： (：251136(：121^2〇4的計箅値：6012%(： 7 . 2 6 % Η 5 · 6 1 % Ν____ ___ — ^^ 5 5 % Ν 實測値：5 9 7 3 % C 7 · 4 0 % Η 實例

(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當式I係R i =經甲氧基取代的方阮盎，κ 2汉κ 3 - Η X及Υ =〇Η。

順式—1 —(胺甲某）—3 氫—3 —〔 1 一〔_.I —(4 —甲氧苯基）乙某Ί 一 4 —哌啶基〕—1 Η — 2 二 苯並吡喃一 5，6 —二醇二鹽I l 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於室溫將1 5 % N a〇Η水溶液（1 5毫升）加到順 式一 N — (5，6 -環亞己基二氧基）一 3，4 —二氫— 3 —〔 1 一 〔 2 — (4 —甲氧苯基）乙基〕一4 一哌啶基 〕—1H— 2 —苯並吡喃一 1 一基甲基）甲醯胺（ 1 . 2 0克，0 . 0 0 2 3莫耳）。於回流下攪拌一小時後 ，用水稀釋反應混合物及用醋酸乙酯萃取。於真空中濃縮 溶劑而產生橙色油1 . 0 8克（9 5 % )。然後於室溫將此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇'乂297公釐） -50- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（48) 產物加到5 Μ濃H C 1 /乙醇（2 0毫升）的溶液中。於 回流下攪拌0 . 5小時，淡黃色固體由溶液中沈澱出。收集 固體，於8 0 °C真空下乾燥5小時，m p 315- 3丄 7 〇C。 分析 : C24H34Cl2N2〇4 的計算値：59.38%C 7 . 0 6 % Η 5 . 7 7 % Ν

實測値：5 9 . Ο 9 % C 7 . 1 8 % Η 實例1 2 7 3 % Ν 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 f

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當式I係R !二經氟取代的C (=〇）C Η 2 —苯基；R 及 R3 = H ; X 及 Υ = Η。 1一〔2 —(氟苯基）乙醯基〕—Η -〔3，4 一二氫 5 ，6 —二甲氧基 (胺甲基） 1 Η — 2 -苯並吡 喃一 3 -基〕哌啶鹽酸鹽 於回流下將順式一 Ν -〔 3 —〔 1 —〔 2 — ( 4 —氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -51 - 518333 Α7 Β7 五、發明説明（49) 苯基）乙醯基〕一 4 —哌卩定基〕—3 ’ 4 一二氫一 5，6 —二甲氧基一 1H — 2 —苯並吡喃一1 一基曱基）甲醯胺 (1 1 . 5 克，〇 二〇 2 4 莫耳）、3 . 0 N H C 1 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0毫升）及E t OH (60毫升）之溶液攪拌4. 5小時。 將反應混合物冷卻至周圍溫度’及用水（1 〇 〇毫升）稀 釋。將溶液冷卻至5 °C及添加5 0 % N a Ο Η使成鹼性。 將燒瓶儲存於4 °C 1 8小時’及分離出褐色油。倒掉大部 分的水溶液及用C H C 1 3萃取油。C H C 1 3萃取物經水 洗，經硫酸鎂乾燥及濃縮而產生1 〇 . 5克稍帶灰黃的膠質 。將產物溶於E t 2〇（5 0 0毫升）中，及過濾掉一些外 來物。用1 . 0 Μ E t 2〇一H C 1處理濾液以溶液之ρ Η二1。將所產生的懸浮液攪拌3 0分鐘，及收集固體獲 得9. 4克白色固體。用煮沸的CH3CN (40毫升）硏 製該固體約1 0分鐘，及讓其冷卻至周圍溫度。將固體過 濾及乾燥而獲得8 · 3克。由乙醇中再結晶而獲得3 . 8克 白色固體。將濾液濃縮至約1 / 3體積，及冷卻至周圍溫 度而產生另外3 . 1克的物質。將此二樣品合倂，及懸浮於 水（1 0 0毫升）中，然後添加N a Ο Η水溶液使混合物 成爲鹼性。用C Η 2 C 1 2萃取它用水洗 C Η 2 C 1 2萃取物，經硫酸鎂乾燥及濃縮而產生6 . 2克 i 白色泡沫。藉製備性Η P L C ( Waters PrepLC2000，使用 二支矽膠管柱及以0 . 5%NH 〇Η — 7% — Me〇Η — C Η 2 C 1 2當作溶析液）來純化而提供一白色泡沬，其溶 解於E t 2〇（2 5毫升）中及經過濾。用1 . 0 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） - 52- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（5()) E t 2〇 — HC 1處理濾液而沈殿出白色固體’其被收集。 由乙醇中再結晶而獲得鹽酸鹽，爲白色固體’ m p__229-231 °C° _____________ ________ 一 分析 C25H32C 1 FN2〇4 的計算値：62.69%C 6 · 7 3 % Η 5 . 8 5 % Ν

實測値：6 2 . 4 9 % C 6 . 6 7 % Η 5 . 7 7 % Ν 實例]3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當式I係R i =經取代的苯乙基；R 2及R 3 = Η ; X及Υ =經基。 順式—1 —(胺甲基）—3，4 —二氫一 3 —〔_ 1 一〔 1 一（4 —氟苯乙某）]—4 —哌啶基〕一 1 Η - 2 —苯直 丨_ ·，. I- II 圓画_二HI 丨一 吡喃一 5，6 —二醇二氫溴酸鹽 此係爲一種去甲基化程序（在式I之位置X及γ) ’ 及此化合物可由類似於實例4 D中所述的程序由順式- 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） " — -53- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（51) —(胺甲基）一3 ，4 —二氫一5 ，6 —二甲氧基一3 — 〔1—〔2 — (4 —氟苯乙基）〕一 4 —哌啶基〕—1H —2 —苯並吡喃(2^ 0克，4 . 7毫莫耳i開始製備得。 m p 182-185 〇C。 分析=

CssHsiBrsFNsOs 的計算値：49.13%C 5 · 5 6 % Η 4 . 9 8 % Ν

實測値：4 9 . 2 8 % C 5 . 5 0 % Η 4 . 9 5 % Ν 實例1 4

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及Υ =〇Η。 I頃式一1一 （胺甲基）一 3 — 〔1— 〔2— (4 —氯苯基 -- .......— .......... ' ~ ' — ^ ...... ) 乙基〕—3 ，4 一二氫一4 —哌π定基〕一1H—2 —苯 並吡喃一 5，6 -二醇二鹽酸鹽 於室溫將1 5 % N a〇Η水溶液（1 5毫升）加到順 式—Ν — (5，6 —環亞己基二氧基—3 —〔 1 一〔2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -54- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518333 A7 ______B7______ 五、發明説明（52 ) (4 一氯苯基）乙基〕一 4 —哌啶基—3，4 一二氫— 1H — 2 —苯並吡喃一1 一基甲基）甲醯胺（1·3〇克， 0 . 0 0 2 5莫耳）。於回流下攪拌一小時後’用稀釋混 合物及用醋酸乙酯萃取。於真空中濃縮溶劑而產生橙色油 。然後於室溫將此產物加到5 Μ濃H C 1 /乙醇（ 2 0毫升）的溶液中。於回流下攬拌〇 . 5小時，淡黃色固 體由溶液中沈澱出。收集固體，及於8 0 °C乾燥5小時， m p 325 - 326 t：。 分析： C23H31C13N2〇3 的計算値：56.39%C 6 . 3 8 % Η 5 . 7 2 % Ν

實測値·· 5 6 . 1 1 % C 6 . 3 9 % Η 5 . 5 6 % Ν 實例1 5

Η 當式I係R i =經C 1取代的芳烷基；R 2 = Η，R 3 = C Η 3 ; X 及 Υ =〇 Η。 順式—3 -〔 1—〔2— (4 —氯苯基）乙基〕一 4 —哌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -55- 5l8333 A7 B7 五、 發明説明（ 53 —3 ，4 —二氫一1 一 1 一（N —甲胺甲基）〜 立一苯並吡喃—5，6 醇二鹽酸鹽半水合物 5 〇 加熱 及經 3 9 5 Μ 〜小 於8 。。。 〇克，0 ~~~*小時後 乙醚稀釋 〇克（8 濃H C 1 時，白色 於室溫將氫化鋰鋁（0.072克，0.0019莫耳 加到順式N — ( 5，6 -亞環己基二氧基）一 3 —〔工 〔2 -（4 —氯苯基）乙基〕一 4 一哌啶基〕一 3，4 二氫〜1H — 2 —苯並吡喃一 1—基甲基）甲醯胺（〇 .0 0 0 9 5莫耳）的攪拌溶液內。於回流下 ，反應混合物經水和飽和氯化銨溶液驟冷， 。分離有機層，及於真空中移除溶劑產生〇 . 0 % )的無色油。然後於室溫將此產物加到 /乙醇（8毫升）的溶液中。於回流下加熱 固體由溶液中沈澱出。藉過濾收集固體，及 〇 °C乾燥5小時而產生固體，m ρ 318-320 c24H33C 1 3N2O3· 0.5H2〇的計算値 5 6 · 2 0 % C 6 . 6 8 % Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、部中央榡準局員工消費合作社印製 値 測 例 c N % N % 3 % 6 0 8 4 4 Η % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -56- 518333 A7 B7 五、發明説明（54 )

當式I係R 1 =經取代的苯乙基；R 2 = Η及R 3 =甲基； X及Υ =甲氧基。 順式一 3 ，4 一二氫—一5 ’ 6 — 二甲氣某一3 — 〔 1 —〔 2 —（4 一氟苯乙基）〕一4 一哌啶某〕—1— (N —甲 胺甲基）一 1 Η — 2 —苯並吡喃倍半富馬酸鹽 於氮氣下在冰浴中冷卻的順式一 Ν - 3 -〔 1 一〔 2 —(4 一氟苯基）乙醯基〕_4 一哌啶基〕一 3，4 一二 氫一5 ，6 —二甲氧基一 1Η— 2 —苯並d比喃一1—基甲 基〕甲醯胺（7.2克，0.015莫耳）/THF( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 0毫升）的攪拌溶液內，逐滴加入LAH/THF ( 40.0毫升1 .0Μ溶液）歷2 0分鐘。在完成添加後， 於回流下攪拌反應混合物1 . 5小時。於冰浴中冷卻反應混 合物，及逐滴添加水（5毫升），接著添加1 . 〇 Μ N a 〇Η ( 2毫升）。將混合物過濾，及將濾液濃縮而產生6 . 6克褐色油。將油（6.4克，0.014莫耳）溶於乙醇 (8 0毫升）中及過濾。將濾液攪拌及溫熱，及添加富馬 酸（3. 4克，0.029莫耳）/乙醇（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -57- 518333 A7 _ B7_ 五、發明説明（55 ) 2 0毫升）的熱漿體。短暫回流溶液，然後於氮氣下周圍 溫度攪拌2 0小時。收集所產生的產物獲得8 . 0克灰褐色 體。由乙醇中再結晶而獲得稍帶灰黃的白色固體〇此方 法過程中有少許量的固體未溶解，因此收集它而得到另外 2 · 1克的白色固體，其似乎與由乙醇中再結晶的再結晶物 質有相同的品質，而給予倍半富馬酸鹽，爲白色固體’ m p 1 1 8 — 1 2 0 °C。 分析·· C32H41FN2〇9 的計算値：6 2.3 1%c 6 . 7 1 % Η 4 . 5 4 % Ν

實測値：6 2 . 7 1 % C 6 . 9 5 % Η 4 . 7 6 % Ν 實例1 7

當式I係R i =經F取代的芳烷基；R 2 = Η ; R 3 = C Η 3 ;X及Y =〇H。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請¾閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 廳式—3 ，4 —二氫一 3 — ί 1 一〔2 —（4 —氟苯乙基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -58- 518333 A7 ______ B7 五、發明説明（56 ) )〕一4 一喊啶基〕一 1— (N —甲胺甲基）一 1H— 2 —苯並吡喃一 5，6 —二醇二氫溴酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此係爲"^種去甲基化程序（在式H位置X及Y )」 及此化合物可由類似於實例5中所述的程序由順式- 1 -(N —甲胺甲基）一 3 ，4 一二氫一 5 ，6 —二甲氧基一 3 -〔 1—〔2 — (4 —氟苯乙基）〕—4 一哌啶基〕一 1H— 2 -苯並吡喃開始製得。 mp 2 16-2 1 8 〇C。 分析= C24H33Br2FN2〇3的計算値：50·02%C 5 · 7 7 % Η 4 . 8 6 % Ν

實測値：5 0 . 1 5 % C 5 . 7 4 % Η 4 . 6 9 % Ν

實例1 8 A

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間物：1 一苄基—4 一環氣乙烷基哌啶 於室溫氮氣下將4 一哌啶基乙基醚（6 . 3 6莫耳）' 1〇(：〇3(1〇.98莫耳）及苄基氯（7.6 3莫耳）/ 乙醇（5升）的漿體攪拌八小時。將淡黃色漿體過濾經過 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 518333 A7 B7 五、發明説明（57 ) 矽藻土。將濾液濃縮成橙色油，其與E t 0 A c ( 3升） 及^12〇 (1.5升）攪拌五分鐘。分離有機層’用 H2〇（2x500毫升）及鹽水（lx 5 0 0毫升)，乾 燥（M g S〇4 )及過濾。將濾液濃縮而獲得乙基N -苄基 異哌啶酸酯，爲橙色油。 用THF (4升）稀釋LAH (1M溶液於THF中 ，4 . 3 7莫耳），於氮氣下藉I P A /乾冰浴將溶液冷卻 至0 °C。添加乙基N -苄基異哌啶酸酯（2 . 9 5莫耳）/ T H F ( 4升）之溶液歷兩小時。移開冷浴，及在加熱回 流十八小時之前先攪拌溶液三小時。移開加熱套，及於室 溫攪拌溶液十八小時，之後驟冷〇 °C逐滴添加：

EtOAc (110 毫升）、H2〇（164 毫升）、10 %氫氧化鈉水溶液（246毫升）及H2〇（410毫升） 。於室溫攪拌漿體十八小時及過濾而提供N -苄基- 4 -羥甲基哌啶。 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將DMS0 (7.78莫耳）/二氯甲烷（3升）的 溶液逐滴加到一 6 5 t：草醯氯（3 . 5 4莫耳）溶液（1 . 7 7升2 Μ溶液於C Η 2 C 1 2中）歷1 . 7 5小時。攪拌 2 5分鐘後，於—6 5 °C添加Ν —苄基〜4 一羥甲基哌啶 / C Η 2 C 1 2 ( 1升）的溶液歷1 . 5小時。攪拌 20分鐘後，添加Et3N (10.43莫耳）歷30分鐘 。移開冷浴，及在添加水（7 _ 5升）之前將灰褐色漿體攪 拌至室溫歷十八小時。攪拌此混合物1 0分鐘。分離水層 ，及用Et2〇萃取（2x4升，然後1X2升）。合倂有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' " -60- 518333

i'發明説明（58) 機層，用水（1 X 2升）及鹽水（2 X 2升）洗，乾燥（ M g S 〇 4 )及過濾。將澄淸的橙色濾液濃縮而獲得粗褐色 yth ’^Jg重力過濾經過s i〇2，用庚烷及接著用 _ E t 〇 A c溶析而純化。收集餾份及濃縮而提供N -苄基 ~ 4〜哌啶基羧醛。 於室溫氮氣下，將仄〇1:—811(95%，2.24莫 耳）/四升D M S〇的溶液逐滴加到（c Η 3 ) 3 S〇I ( 9 8%，2 . 2 4莫耳）/四升DMSO的溶液中歷四十分 鐘。在5 0 °C加熱澄淸黃色溶液歷3 . 5小時，然後添加Ν 〜爷基一 4 一哌啶基卡巴醛（1 . 7 2莫耳）/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請玄閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 · 5升D Μ〇S的溶液歷1 〇分鐘。於5 0 t：加熱持續一 /J、時’然後於室溫攪拌溶液十八小時。將溶液倒入冰水（ 9升）中，及用庚烷（6 X 2升）萃取。合倂萃取物，用 水（2 X 2升）洗，乾燥（M g S 0 4 )，過濾，及濃縮（ 4 〇 °C / 5 0 t 〇 r r )成澄淸橙色油。此油經重力過濾 經過S i 〇 2 ( 5升），用E t 0 A c ( 1 2升）溶析而純 化。合倂餾份及濃縮而獲得標題化合物，爲澄淸黃色油。 XJL18B

於氮氣下將1，2 —二羥基苯（2. 72莫耳）、環己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -61 - 518333 A7 B7 _ 五、發明説明（59 ) 酮（2. 72莫耳）、甲苯（2. 3升）及P — T s〇Η ( 0 . 5 5克）回流十八小時。用狄恩一史塔克阱 收集總量4 8毫升的水。冷卻後,混合物經5 % _ N a ο Η中和，水洗，乾燥（M g S〇4 )及過濾。將濾液 濃縮而獲得粗金色油，其在靜置後固化。粗固體由P e t _ 乙醚（400毫升，沸點範圍35 — 60 °C)中再結晶而 獲得螺縮酮。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 9

3 -苯並二噁茂一 2，1’ 一環己烷）—2 —乙醇 於N2下一 3°C螺〔（1，3 —苯並二噁茂）—2， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1/ —環己烷〕（5.5克，0.029莫耳）/丁11?( 40毫升）的溶液中，逐滴加入正丁鋰（1 4毫升 2.5M正—BuLi/己烷溶液，0.035莫耳）歷1 0分鐘。在完成添加後，於周圍溫度攪拌反應混合物4小 時。將反應混合冷卻至一 3 °C及逐滴添加1 -苄基—4 一 環氧乙烷基哌啶（5 . 9克，0 · 0 2 7莫耳）/ T H F ( 1 〇毫升）的溶液歷1 〇分鐘。完成添加後，將 反應混合物溫熱至周圍溫度及攪拌1 7小時。將反應混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -62- 518333 A7 _____B7 五、發明説明（6〇 ) (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物倒進飽和N Η 4 C 1 (約7 0毫升）中及用E t 2〇（3 X 7 5毫升）萃取水溶液。E t 2 0萃取物經N Η 4 C 1水 溶液^，經飽和N a C 1洗，經M g SO 4乾，及濃縮1 產生1 2 . 0克黏性紅色油。藉製備性Η P L C ( Waters P rep LC 2000，使用二支矽膠管柱及以5%Me 〇H-CH2C 1 2當作溶析液）來分離標題化合物而產生灰褐色 固體，其由乙醇中再結晶而獲得白色固體，其再度由乙醇 中再結晶而提供一種白色固體，m. p . 12 0- 1 2 2 t：。 分析： C26H33N〇3 的計算値：76.62%c 8 . 1 6 % Η 3 . 4 4 % Ν

實測値：7 6 . 4 4 % C 8 . 1 8 % Η 3 . 3 1 % Ν

實例2 0 A

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 518333 A7 B7 五、發明説明（61) —螺（1 ，3_苯並一卩惡茂—2 ’ 1 一環己院）—2 — 乙醇（3.4克，8.3毫莫耳）、10%?(1/0( 0 . 5克）、環己烯（13. 8克，168.0毫莫耳)及 甲醇（7 2毫升）的混合物4小時。將冷的反應混合物過 濾經過矽藻土床，及將濾液濃縮而產生白色固體，其由醋 酸乙酯中再結得而產生白色固體，mp 14 5- 1 4 7 °C。 分析： CHHuNiOs 的計算値：71.89%C 8. 57 % Η 4 . 4 1 % Ν

實測値·· 7 1 . 6 8 % C 8 · 6 7 % Η 4 . 3 4 % Ν 實例2 0 Β

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (A先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於Ν 2下攬拌2 — ( 4 —哌啶基一 1 Η ) — 1 _螺（1 ，3 -苯並二噁茂—2，1 / 一環己烷）—2 —乙醇（ 141. 7克，0.45莫耳）、無水CH2C 12及三乙胺 (1 2 7 . 1克，1 . 2 6莫耳）之混合物。於冰浴中冷卻 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公董Γ 518333 A7 B7 五、發明説明（62 ) 溶液歷2小時至約- 2 °C。逐滴添加三氟乙酸酐（ 2 3 4.9克至1 _ 1 2莫耳）歷4. 5小時’及於周圍溫 度攪拌溶液1 7小時。將反應混合物濃縮成500克，及 用6 00毫升水稀釋，及用CH2C 12 (400毫升）萃 取。萃取物經水洗，經K 2 C〇3乾燥及濃縮。

實例2 0 C 於N 2下周圍溫度將實例2 0 B之化合物溶於3 . 7 5 升M e Ο Η中及攪拌歷2小時。將反應混合物過濾，用水 (2 5 0毫升）稀釋濃縮物，及用E t2〇萃取。用 NaCl使水相飽和，及更用Et2 0 (300毫升）（ 3 X 3 0 0毫升）萃取。萃取物經鹽水洗，經M g S〇乾 燥及濃縮。

A

cf3 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 式 當 係

苯 \ly 〇 II Γν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -65- 518333 A7 B7 五、發明説明（63 ) 基；R2 = H ; R3 =甲醯基；X及Y =甲氧基。 Ν —〔3 —〔 1 一〔4 — (4 一氟苯基）一 4 —氧丁基〕 —4 —哌口定基〕—3 ， 4 一二氫一 5，6 —二甲氧基— 1Η — 2 —苯並吡喃一 1 一基甲基〕甲醯胺鹽酸鹽 將 Ν —〔3 ，4 一二氫一5 ，6 —二甲氧基一 3 —( 4 —哌啶基）一 1Η — 2 —苯並吡喃一1 一基甲基〕甲醯 胺（4.0克，12毫莫耳）、4 一氯一 1，4> —氟丁醯 苯—4 —氟苯基丁醯苯（3. 6克，18.0毫莫耳）、Κ 2C〇3(2.5克）、KI (60毫克）及甲苯（ 1 5 0毫升）之混合物攪拌及回流4 8小時。將反應混合 物過濾及將濾液濃縮成8 . 2克黃色油。在Η P L C的矽膠 上對該油作層析，以1 0 % M e〇H / C Η 2 C 1 2溶析。 適當餾份的濃縮給予玻璃狀油，其溶於Ε t Ο Η中，然後 添加醚製HC 1以沈澱出白色鹽酸鹽，mp 168 — 1 7 0 〇C。 分析 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C28H36C 1 FN2〇5 的計算値：62.85%c 6 · 7 8 % Η 5 · 2 4 % Ν

實測値：6 2 . 7 7 % C 6 . 7 9 % Η 4 . 9 8 % Ν 實例2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66- 518333 A7 B7 64 五、發明説明

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當式 I 係 Ri = H ; R2 = H ; R3 = (C = 〇）Η ; x與γ形成亞環己基縮酮。 順式Ν — ί 5，6 —亞環己基二氧基〕—3，4 一二氫一 3 —（4 一哌啶基〕一1Η— 2 —苯並吡喃—1 一基甲基 〕甲醯胺 於周圍溫度氮氣下攪拌Ν -〔順式—5，6 -（亞環 己基二氧基）—3 ，4 —二氫一3 —（1—三氟乙醯基一 4 —哌啶基）一 1Η — 2 —苯並吡喃一1 一基甲基〕甲醯 胺（39.1 克，0.081 莫耳）及 50%Et〇H-T HF (390毫升）之溶液，及添加NaBH4 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3. 15克，0.083莫耳）。於周圍溫度攬拌反應混合 物一小時及濃縮而產生白色固體。產物經Η 2 Ο硏製，過濾 及乾燥而獲得白色固體。在矽膠上使用1 〇%ΝΗ4〇 Η -M e Ο Η作急驟層析而提供純物質，其由甲苯中再結晶兩 次而給予白色粉末，mp 205 — 207°C。 分析： , 6 8 . 3 7 % C 7 . 2 5 % Ν 7 . 0 1 % Ν C 2 2 Η 3 0 N 2〇4的計算値 7 . 8 2 % Η

實測値：6 8 . 6 4 % C 7 . 6 9 % Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -67- 518333 A7 B7 五、 發明説明（ 65

Η 當式 1係1^ = (CH2)mZ (CH2) 2 苯基

Z 〇；n = l ; R2 及 R3 = H ; X 及 Y = 〇H。 1 —（胺甲基）一3，4 一 二氫一 3 - [ 1 - —(_ 二^氧乙基）—4 —哌啶某Ί — 1 Η — 2 —苯並吡喃一上_ 丄一二醇二鹽酸鹽〇 . 4 7k合物 於氮氣下回流攪拌順式一 1 一（胺甲基）一 5，6 — (亞環己基二氧基）_3，4 一二氫一 3 -〔 1— (2苯 氧乙基）—4 一哌啶基〕一1H— 2 —苯並吡喃（1 · 1克 ’ 2.3毫莫耳）及5“濃11(：1/乙醇（2〇毫升）溶液 之溶液一小時，而沈澱出白色固體。於冰浴中冷卻反應混 合物，及收集所產生的產物。化合物由甲醇-乙醚中再結 晶及在8 0 °C乾燥4小時而產生白色固體， m p 288-290 〇C。 <、 分析·· C23H32C 1 2N2O4· O.4H2O 的計算値： 5 7 . 7 1 % C 6 . 9 2 % Η 5 . 8 5 % Ν 實測値：57.57%C 6 . 9 7 % Η 5 · 8 0 % Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -68- 518333 A7 _ B7 五、發明説明（66 ) m μ 2d

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I中，Ri係雜芳烷基，R2係Η，R3係甲醯基，X與 Y形成環亞己基縮酮。 順式N -〔5 ，、6 —(亞環己基二氧某V— 3，4 —二氫 一 3 —〔 1— (2 —(噻吩一 2 —基）乙基）—4 一丨哌π定 基〕一 1H-2 —苯並吡喃一 1_基甲基1甲醯胺 於6 5 °C攪拌順式—〔N— 5，6 -亞環己基二氧基 )_3，4 —二氫一 3 — (4 —暖啶基—1H - 2 —苯並 吡喃一 1 一基甲基）甲醯胺（5.0克，12.9毫莫耳） 、甲磺酸2 —噻吩一 2 —基乙基醚（2. 9克， 14.0 毫莫耳）、NaHC〇3(1.2克）及DMF( 1 0 0毫升）之混合物5小時。將反應混合物倒入Η 2〇中 ，在用E t〇A c萃取處理後留下油，其固化成白色固體 。再結晶獲得產物，而由E t〇A c —庚烷中再結晶獲得 分析樣品，爲白色固體的甲醯胺，mp 142 — 1 4 4 〇C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -69- 518333 A7 B7 五、發明説明（67) 分析 ： C28H36N2〇4S 的計算値：67.71%c 7 · 3 1 % Η 5 . 6 4 % Ν

實測値：6 7 . 6 5 % C 7 . 4 7 % Η 5 . 6 Ο % Ν 實例2 5

當式丨係！^^雜芳烷基；R2及R3 = H ; X及Υ = 〇Η 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式一 1—胺甲基一 3，4 一二氫一 3 -〔 1 一（2 - ( 嚷吩—2 —基）—乙基—4 —喊π定基〕—1 Η — 2 —苯並 吡喃一 5，6 —二醇二鹽酸鹽水合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將順式一 Ν —〔 5，6 —（亞環己基二氧基）一3- 〔1— (2 —噻吩一 2 -基）乙基）哌啶—4 一基〕—3 ，4一 —·氨一1 Η — 2 —苯並咲喃一 1 —基〕甲基甲酸胺 (1.4克，3.0毫莫耳）及5Μ濃HCl/Et〇H( 2 0毫升）之溶液回流1 6小時，及收集固體。此樣品與 先前一輪的0 . 2克樣品合倂，而合倂後的樣品由E t〇Η 中再結晶產生白色固體，m ρ 1 8 5 — 1 8 7 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -70- 518333 A7 B7 五、發明説明（ 68

2 —甲基苯基）乙基〕一4 一 1|氏〇定基〕一 1ϋ— 2 —苯I 吡喃一 5，6 —二醇二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將順式一 1 一（胺甲基）一 5 ，6 —（亞環己基二氧 基一3，4 —二氫一3 —〔1—〔2 — (2 —甲基苯基） 乙基一 4 一哌啶基〕一 1 Η - 2 —苯並吡喃 2克，2 .5毫莫耳）及5Μ濃HC 1/E t OH ( 1 5毫升）之溶 液回流2小時。當反應進行時，白色固體由溶液中分離出 。讓反應混合物靜置於周圍溫度2小時，及收集白色固體 。固體於真空下8 0 t乾燥4小時而獲得產品，爲白色二 鹽酸鹽 m p 3 1 一 3 1 4 °C 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 518333 A7 B7 五、發明説明（69 ) 分析 :

C 2 4 Η 3 2 N 2 0 3 · 2HC1 的計算値：6 1.40%C 7.3 0 % Η 5 · 9 Ί Ν___

實測値：6 1 . Ο Ο % C 7 · 4 8 % Η 5 . 8 2 % Ν 實例2 7

;χ與γ形成亞環己基縮酮。 順式一 Ν —〔5 ，6 —(亞環己基二氧基）一 3，4 —二 氫—3 — (1—二氟乙醢基—4 一口尼n定基）~ 1 Η — 2 ~ 苯並吡喃一 1 一基甲基〕甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於Ν2下擾泮4 —〔1—經乙基—2 —螺（1，3 —苯 並二噁茂—2，1 > —環己烷）〕—1 —哌啶（2 1 . 0克 ，0.051莫耳）、甲醯胺基乙醛二甲縮醛（8.1克， 0.06 1莫耳）及無水CH2C 1 2 (200毫升）之溶 液及冷卻至一 3 °C，逐滴添加B F 3 · Ο E t ( 37. 6毫升，0.306莫耳）歷45分鐘保持溫度在— 3 °C。完成添加後，於一 3 °C攪拌反應混合物3 0分鐘， -72- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518333 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 然後於周圍溫度1 9小時。逐滴添加飽和N a 2 C〇3直到 停止起泡爲止。有機相經飽和N a 2 C 0 3洗，經水洗’經 K 2 C 0 3乾燥及濃縮而產生2 2 . 9克暗色油。用 _ E t 2〇硏製該油而產生固體’其被收集而產生白色固體。 將濾液濃縮而產生灰褐色泡沫。合倂兩樣品及在1 . 0公斤 矽膠上層析，使用E t OA c溶析，而產生白色固體。4 0 0毫克由I P A — Η 2〇中再結晶而提供2 7 0毫克鬆散 的白色固體，mp 72 — 174°C。 分析 ·· C24H29F3N2〇5 的計算値：59.74%C 6 . 0 6 % Η 5 . 8 1 % Ν

實測値：5 9 . 5 2 % C 6 . 0 4 % Η 5 - 8 0 % Ν 實例2 8

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亞環己基縮酮；R2係氫，R3係甲醯基。 順式—N —〔 3 —〔 1 一〔 4，.. J ( 4 —氟苯基） 丁基〕一4 一哌啶基〕二5，6 — ^亞環己基二氧基）_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）〜〜- -73- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（71 3 ，4 一二氫—1 H— 2 —苯並吡喃—1 一基甲基〕甲醯 胺草酸鹽半水合物 於N2下6 5°C攪拌及加熱N -〔 5，6 —(亞環己基 二氧基）—3 —(哌卩定—4 —基）—3，4 —二氫—1H 一 2 —苯並吡喃〕甲醯胺（2. 3克，5. 9毫莫耳）、甲 擴酸4，4 一雙一（4 —氟苯基）丁酯（2. 2克， 6.5毫莫耳）、NaHC〇3(1.〇克，ii.8毫莫耳 )/ D M F ( 5 0毫升）的混合物2小時。於周圍溫度攪 拌反應混合物1 6小時，然後倒入Η 2 0中。在用 E t 0 A c萃取處理後，留下3 . 5克褐色油。此油與另一 輪的樣品合倂，而在矽膠（2 0 0克）上急驟層析合倂的 樣品’用C Η 2 C 1 2 — M e〇Η ( 4 % )溶析。合倂所欲 的餾份及濃縮而產生白色非晶形固體。將此固體溶於 Et2〇中及添加草酸（0.58克，6. 4毫莫耳）。在 蒸汽浴上短暫溫熱反應混合物，及收集白色草酸鹽。鹽由 I PA — E t 2〇中再結晶產生產品草酸鹽，爲白色固體， m p 148 - 150 〇C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析： C38H.44F 2N2O4· C 2 Η 2 0 4 · 0 ·5Η2〇的計算値 • 6 5 . 8 2 % C 6 . 4 9 % Η 3 . 8 3 % Ν 實測値：65. 92%C 6 . 4 2 % Η 3 · 7 3 % Ν 實例2 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74- 518333 Α7 Β7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -75- 518333 A7 B7 五、發明説明（73 ta3〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 於室溫依次將1 一〔 4〜（3 -甘、，，士 〜氡丙氧基）一3 —甲 興本基〕乙酮（0.14克，〇 〇 细 η η η η . 〇〇57 莫耳）、碳酸 鉀（0.08 克，0.00057 ^ 耳）及碘化鉀（ 0 02克，0.00010莫茸、七 耳）加到順式—Ν —〔 5， 6 -亞環己基二氧基）—3，4 〜氫—4 一哌啶基—1 Η-2-苯並吡喃-3-基甲基〕甲醯胺(〇 2〇〇克， 0.Q005 2吴耳）/Ν ’ Ν ’ —二甲基甲醯胺（1 〇毫 升）的溶液中。於6 5 °C攪拌過夜後，用水稀釋混合物及 用醋酸乙酯萃取。藉層析（2mm矽膠板）使用5%Me 〇H / D C Μ溶析純化而獲得0 . 2 5 0克白色泡沬。形成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -76- 518333 A7 B7 五、發明説明（74 ) 草酸鹽，接著由M e 0H/乙醚中再結晶而產生白色固體 ，mp 100 — 103 〇C。 分析 ： C 3 6 Η 4 6 N 2〇i 1 · 3 Η 2〇的計算値： 5 8 · 6 8 % C 7 . 1 1 % Η 3 . 8 0 % Ν 實測値：58. 19%C 6 . 2 7 % Η 3 · 5 9 % Ν 實例3 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I中，Ri: (CH2)mZ (CH2) t取代的苯基；X 及 Y = 〇H ; R2R3 = H。 順式一1— (3 —〔3 —〔4 —〔1—(胺甲基）一3 ， 4 —二氫—5，6 —二羥基—1H— 2 —苯並吡喃—3 — 基〕-1—哌啶基〕丙氧基〕一 3 —甲氧苯基）乙酮二鹽 酸鹽二水合物 將順式—1 —〔 3 —〔 3 —〔 4 —〔 1 —(胺甲基） —5，6 —(亞環己基二氧基）—3，4 —二氫—1H — 2 —苯並吡喃一 3 -基〕—1 一哌啶基〕丙氧基〕—3 -甲氧苯基）乙酮（1.0克，0.0018莫耳）加到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 518333 A7 B7 五、發明説明（75 ) 5 Μ濃H C 1 /乙醇（2 0毫升）的溶液中。於回流下加 熱3小時後，溶劑在真空中被濃縮成褐色泡沬。添加乙醇 使物質固化。用ϋ醇硏製固體產生稍帶灰黃固體，_ m ρ 218 - 220。。° 分析： C27H38C 1 2Ν2〇6· 2Η2〇的計算値： 5 4 · 6 4 % C 7 . 1 3 % Η 4 · 7 2 % Ν 實測値：54 94%C 6 . 8 7 % Η 4 · 6 3 % Ν 實例3 2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 χ及γ =甲氧基。 順式—N —〔3 -（1 一乙釀基—4 —哌π定基）~ 3，4 —二氫一5，6 —二甲氧基一H— 2 —苯並吡喃一 1—基 甲基〕一甲醯胺 又 將4 — (2 — (2 ，3 —二甲氧苯基）—1—羥乙基

)哌啶（3. 8克，0.014莫耳）/醋酸酐（20毫升 )之溶液加熱6 0 — 6 5 t歷5分鐘。冷卻至周圍溫度後 ，反應混合物經水稀釋，於冰浴中冷卻，及添加5 0 % N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（76 ) a 〇 Η水溶液直到反應混合物成爲鹼性爲止。用 E t 0 A c萃取處理而產生油，其經製備性η P L C ( 3 %JA e Ο Η / CH2C 1 2)純化而產生 2 . 7 克 4一（ 2，3 —二甲氧苯基一1 一羥乙基）哌啶—1—乙醯胺， 爲無色油。 於冷卻至5 °C的4 一（2，3 —二甲氧苯基一 1 一羥 乙基）哌啶一 1 一乙醯胺（2. 4克，0.0078莫耳） 、N —甲醯胺基乙醛二甲縮醛（1 .2克， 0.009 3莫耳）/ CH2C 12 (40毫升）之攪拌溶 液中，逐滴加入BF3· 0 (Et) 2 (7·9克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 . 〇 4 7莫耳）。完成添加後，移開冷卻浴，及於室溫進 行反應2小時，其時另添加2 . 0當量的 B F 3 ·〇（E t ) 2。讓反應混合物靜置於周圍溫度6 4 小時，然後倒入水中。收集有機層，用飽和N a 2 C〇3及 鹽水洗，乾燥（K 2 C〇3 )及濃縮而產生油，其在經乙醚 硏製後產生白色固體。此固體與另一個合倂，及由甲苯中 再結晶（兩次）該固體而產生白色固體之化合物， m p 140— 142°Co 分析z -79- 518333 Α7 Β7 五、發明説明（77 ) 實例3 3

順式一 1—(胺甲基）—3，4 —二氯一 3 -（4 一哌陡 基）—1H - 2 —苯並吡喃一 5，6-二醇二鹽酸鹽 0 . 3水合物 --------- (it-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T it 於N 2下回流攪拌順式—N -〔 5，6 —(亞環己基二 氧基）—3，4 —二氫一 3 — (4 - 哌啶基）—1H— 2 —苯並吡喃一1 一基甲基〕甲醯胺（0.70克，1.8毫 莫耳）及5 Μ濃H C 1 /乙醇（1 5毫升）的溶液一小時 ，而沈澱出白色固體。於冰浴中冷卻反應混合物，及收集 所產生的產物獲得標題化合物，其由甲醇-乙醚中再結晶 及於80 °C乾燥4小時而產生白色固體，mp 3 0 5 -3 0 7 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析： C15H24CI2N2O3· 0.3H2〇的計算値： 5 0 . 5 0 % C 6 · 9 7 % Η 7 . 8 6 % Ν 實測値：50.65%C 6 . 9 3 % Η 7 . 8 1 % Ν 實例3 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） -80- 518333 A7 B7 五、發明説明（78 )

(#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 順式一1—〔3 —〔4 — (1—胺甲基）—3 ，4 —二氫 —5，6 -二經基一 1H— 2 —苯並卩比喃—3 —基）—1 一哌啶基〕丙基〕一 1 ，3 -二氫—苯並咪唑一 2 —酮二 鹽酸鹽1 . 3 3水合物 於室溫將順式一 N -〔 5，6 -（亞環己基）—3， .4 —二氫—3 —〔1—〔3 — (2 —氧基—2，3 -二氣 一苯並咪唑—1—基）丙基〕—4 —哌啶基〕一 1H - 2 一苯並吡喃一 1 一基甲基〕甲醯胺（0.7 50克， 0.00 1 3莫耳）加到5M濃HC 1/乙醇（1 5毫升） 的溶液。於回流下加熱一小時後，白色固體由溶液中沈澱 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 小 5 燥 乾 OC ο 8 於 及 澧 固 集 收 濾 過 藉 後 溫 室 至 卻 冷 ο 出 OC T—I 2 2 - 9 2 P m 澧 固 生 產. 而析 時分 c Η c 4 5

ο IX 4 5 値 測 4 〇 4 Ν c Ν c % % % 5 0 9 6 2 2 値 算 計 的 〇 2 Η Η % 3 3 3 7 16 Η % 9 6 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -81 - 518333 A7 ____B7 五、發明説明（79 )

1 0 . 0 6 % N EJL35

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一3 -〔4 一〔4 —順式一 1· 一胺甲基）—3，4 —二氫— 且，6 —二羥基一1 Η — 2 —茏並吡喃—3 -基）一哌啶 碁—1—基〕丁基〕—5，5 - 一甲基—1，1— -^^螺— 立-噻唑烷酮二鹽酸鹽二水合物 於Ν 2下回流攪拌3 -〔 4 —〔 4 —(順式—5，6 -(亞環己基二氧基）一 3，4 一二氫—1_ (Ν —甲醯胺 基甲基）—1 Η — 2 —苯並d比喃一3 —基）一口底11定一1 一 基〕丁基〕〕一5 ，5 -二甲基一 1 ，1—二螺一4 —噻 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 唑烷酮（1.0克，1.7毫莫耳）及5Μ濃HC1/乙醇 (1 5毫升）的溶液3 . 5小時。將冷卻後的反應混合物濃 縮而產生1 · 2克灰褐色油。用乙醚硏製殘留物，及蒸發溶 劑獲得黏性固體。產物由煮沸的甲醇中再結晶而產生白色 固體。化合物於8 0°C乾燥4小時而產生白色固體，mp 2 11 — 214。。 分析： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82- 518333 A7 B7 五、發明説明（80 ) C24H39C 1 2N3〇eS· 2.0H2〇的計算値： 4 7 · 6 8 % C 7 . 1 7 % Η 6 · 9 5 % Ν 實測値：47. 38%C 7 . 1 5 % Η 6 · 9 0 % Ν 實例3 6

Η

式I中，X與Υ形成亞環己基二氧基，Ri=雜芳烷基，R 2 = H，R3=CH〇 順式—Ν -〔5 ，6 —（亞環己基二氧基）—3，4 一二 氬一 3 —〔1—〔3 — (2 —氧基—2 ’ 3 — 一氨苯並味 唑一 1 一基）丙基〕一 4 一哌啶基〕—1H - 2 -苯並吡 喃一 1 一基甲基）〕甲醯胺二水合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫依次將1 一（3 —氯丙基）一 1，3 -二氫苯 並咪唑—2 —酮（3.0克，0.0142莫耳）、碳酸鉀 (1.97克，0.0142莫耳）及碘化鉀（ 0 . 4 3克，0 . 0 0 2 6莫耳）加到順式—N -〔 5，6 一（亞環己基二氧基）—3，4 一二氫—4 —哌啶基—1 H— 2 —苯並吡喃一3 —基甲基）〕甲醯胺（5.0克，0 .0 1 29莫耳）/N，N —二甲基甲醯胺（250毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -83- 518333 A7 B7 五、發明説明（81 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的攪拌溶液中。於6 5 °C攪拌過夜後，用水稀釋混合物及 用醋酸乙酯萃取。藉急驟管柱層析術使用 5 % M e Ο Η X DC Μ溶析純化而獲得2 . 5 3^( 3 5 % )淡黃色泡沬。藉層析（6 m m矽膠板）使用 5 % M e 0 H / D C Μ溶析更進一步純化1 . 〇克此物質而 獲得0 . 6 4 0克白色泡沬。添加甲醇使物質硬化成白色固 體。由甲醇中再結晶而產生白色固體。藉過濾收集固體及 於100 °C乾燥過夜而產生白色固體，mp 145-1 4 7 〇C。 分析： C 3 2 Η 4 0 N 4 0 5 · 2 Η 2〇的計算値： 6 4 · 4 1 % C 7 . 4 3 % Η 9 . 3 9 % Ν 實測値：64. 17%C 6 . 9 4 % Η 9 . 3 6 % Ν 實例3 7 u

式I中，R i係經取代的芳烷基，R 2及R 3 = Η，X及Y =〇Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 順式一 1—(胺甲基）—3，4 — 一氣—3 —〔 1一〔2 一（3 -氯苯基）〕—4 —哌π定基〕—1Η— 2 一苯並口比 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -84- 518333 A7 B7 五、發明説明（82 ) 喃一 5，6-二醇二鹽酸鹽0.2 5水合物 於N 2下回流攪拌順式一 N -〔 5，6 —(亞環己基二 氧基）一 3，4 ——>氨一3 —〔 1— (3 —氯苯乙基）一 4 一哌啶基〕一1H — 2 —苯並吡喃—1—基甲基〕甲醯 胺（900毫克，1.7毫莫耳）及5M濃HC1/乙醇（ 1 2毫升）的溶液一小時，而沈澱出白色固體。於冰浴中 冷卻反應混合物，及收集所產生的產物。化合物於 80 °C乾燥4小時而產生白色固體，mp 3 13 — 3 1 6 t：。 分析: C23H31C 1 3N2O3· 0.2 5H2〇的計算値： 5 5 · 8 7 % C 6 . 4 4 % Η 5 · 6 7 % Ν 實測値：5 5 . 9 0 % C 6 . 1 7 % Η 5 · 6 2 % Ν 實例3 8

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I中，R i係經取代的芳烷基，R 2 = Η，R 3 = C Η〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 518333 A7 B7 五、發明説明（83) ，X與γ形成亞環己基二氧基。 順式一 N f 5，6 —（亞環己基二氧基）一 3，4 —二 氫一3 — 〔 1— 〔 2 — (4—甲氧苯基）乙基_〕一 4 —哌 啶基〕一 1H — 2 —苯並吡喃一 1 一基甲基〕甲醯胺草酸 鹽半水合物 於室溫依次將甲磺酸一 2 -（4 一甲氧苯基）乙酯（ 3. 28克，0.0142莫耳）及碳酸鉀（1.97克， 0 . 0 1 4 2莫耳）加到順式—N -〔 5，6 -（亞環己基 二氧基）一 3 ，4 —二氫—4 一哌啶基—1H - 2 -苯並 吡喃一 3 —基甲基〕甲醯胺（5.0克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0·0 1 29莫耳）/N，N —二甲基甲醯胺（2 5 0毫升 )的攪拌溶液中。於6 5 °C攪拌過夜後，用水稀釋混合物 及用醋酸乙酯萃取。藉急驟管柱層析術使用 5 % M e〇H / D C Μ溶析純化而獲得黃色泡沬。藉層析 (4mm矽膠板）使用5%Me OH/D CM溶析更進一 步純化0 . 8 0 0克此物質而獲得白色泡沬。形成草酸鹽， 接著由甲醇中再結得而產生白色固體， mpl31 — 133〇C。 分析 ： C 3 3 Η 4 2 N 2 0 9 · 0 . 5 Η 2 〇的計算値： 6 3 . 9 6 % C 6 · 9 9 % Η 4 . 5 2 % Ν 實測値：64.18%C 6 · 9 9 % Η 4 . 4 5 % Ν 實例3 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ ’ '~ 518333 A7 ____ B7 五、發明説明（84 )

形成亞環己基二氧基。 順式一 1 一胺—甲基—5，6 —(亞環己基二氧基）— 4— 一 二氫一 3 —〔 1—〔4，4 一雙（4 一氟苯基）丁基 〕一―4 —哌π定基〕—1H — 2 —苯並吼喃二草酸鹽2. 4半 水合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於5 0 °C攪拌實例2 8 ( 0 · 5克，0 · 8毫莫耳）的 甲醯胺在THF — MeOH (5毫升一 5毫升）和1 5% Na〇Η (2.5毫升）中的溶液4小時。於真空移除大部 分的溶劑，及用Η 2〇稀釋殘留物而產生黃色膠質。水性懸 浮液經E t〇A c萃取，而萃取物經洗滌（Η 2〇），乾燥 (M g S 0 4 )及濃縮產生〇 . 6克黏性油。在矽膠上對固 體作急驟層析，以Me〇H/CH2C 12 (5、8及10 % )梯度溶析。適當餾份的濃縮給予0 . 4克黃色泡沬。將 泡沬溶解於E t 2〇中及添加草酸（0 . 1 3克， 1 . 4毫莫耳）而產生稍帶灰黃之白色草酸鹽。該鹽由 E t〇H中再結晶出而產生白色固體的化合物， m p 153 — 155 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87- 518333 A7 B7 五、發明説明（85 ) 分析’· C37H44F2N3O· 2 C 2 Η 2 0 4 · 2.4Η2〇的計算 値： 59.54%C 6 .3 9 % Η 3.37 Ν 實測値：59.80%C 5 · 9 7 % Η 3 · 2 9 % Ν 實例4 Ο

式I中，R !係經取代的芳烷基，X及Υ =〇Η，R 2及 R 3 = Η 〇 順式—1—(胺甲基）—3，4 —二氫—3 —〔1—〔3 —(2 —甲基一 1 Η —吲哚一3 —基）丙基〕一4 —哌啶 基〕一 1Η- 2 —苯並吡喃一 5，6 —二醇二鹽酸鹽 於室溫將順式—Ν -〔 5，6 -〔亞環己基二氧基） —3 ，4 —二氫一3 — 〔1— 〔3 — (2 —甲基一1Η — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吲哚一 3 —基）丙基〕一 4 —哌啶基〕—1 Η _ 2 —苯並 吡喃_1一基甲基〕甲醯胺（0.750克， 0·0 0 1 3莫耳）加到5Μ濃HC 1/乙醇（1 5毫升） 的溶液中。於回流下攪拌一小時後，藍色固體由溶液中沈 澱出。藉過濾收集固體及於8 0 °C乾燥5小時而產生灰色 固體，mp 265 — 267 °C。 分析 ·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -88- 518333 A7 B7 五 、發明説明（86 ) c u ^ N 3 0 3的計算値： L 2 7 Η 3 7 C 1 2 Ν 3 實測値： 7 . 1 4 % Η 7 . 4 2 % Η 8 · Ο 4 % Ν 7 . 4 9 % Ν ΜΛ

二氯一3 Η I 1 - ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 （4 —三氟甲) 乙基〕一4 —卩底ti定基〕一 1 Η — 2 —苯並吡喃一—二醇鹽酸鹽 於室溫將順式一 N 一〔 5 ’ 6 一〔亞環己基二氧基） —3，4 —二氫一 3 —〔1 一〔2 — (4 —二氟甲基苯基 )乙基〕—4 一哌啶基〕—1H— 2 —苯並吡喃一 1 一基 甲基〕甲醯胺（0.500克’ 0.00089莫耳）加到 5 Μ濃H C 1 /乙醇（1 0毫升）的溶液中。於回流下攪 拌一小時後，白色固體由溶液中沈澱出。藉過濾收集固體 及於80 °C乾燥5小時而產生固體，mp 2 9 9 - 3 0 0 °C 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-89- 518333 A7 ^ _B7__ 五、發明説明（87 ) C24H31Cl2F3N2〇3的計算値： 5 5 · 0 7 % C 5 . 9 7 % Η 5 . 3 5 % Ν ^ ———____ ____________ _______________ 實測値：54.88%C 6 . 2 1 % Η 5 · 2 9 % Ν 4JL42

式I中，R !=經取代的芳烷基，R 2 = Η，R 3 = C Η〇 ’ X與Y形成亞環己基二氧基 廳式一 Ν — 〔3— 〔 1 — 〔 2 — (4 —氯苯基）乙基〕— 哌啶基〕—5，6 -(亞環己基二氧基）一 3，4 — 1 H - 2 —苯並吡喃一 1 —基甲基〕甲醯胺半水合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於室溫依次將甲磺酸一 2 —（4 一氯苯基）乙酯（ 3. 34克，0.0142莫耳）及碳酸鉀（1.97克， 〇 . 0 1 4 2莫耳）加到順式一 N —〔 5，6 -（亞環己基 —*氧基）—3，4 一 一*氣一 4 —卩低卩定基—1H - 2 —苯並 〇比喃一 3 —基甲基〕甲醯胺（5.0克， 〇.〇 1 2 9莫耳）/N，N —二甲基甲醯胺（2 50毫升 -90- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 518333 A7 B7 五、發明説明（88 ) )的攪拌溶液中。於6 5 °C攪拌過夜後，用水稀釋混合物 及用醋酸乙酯萃取。藉急驟管柱層析術使用5 % Μ e〇η / D C Μ溶析純化而獲得3.14克（4 6 % )白 色泡沬。藉層析（4mm矽膠板）使用5%Me OH/D C Μ溶析更進一步純化〇 . 8 8 0克此物質而獲得無色油。 添加甲醇使此物質固化成白色固體。由甲醇中再結得而產 生白色固體，mp 90 — 92°C。 分析： C3〇H37ClN2〇4· O.5H2O 的計算値： 6 7 . 4 7 % C 7 . 1 7 % Η 5 . 2 4 % Ν 實測値：67.52%C 7 . 4 3 % Η 5 . 2 7 % Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將治療上有效量本發明化合物投予需要該治療的病患 ，該病患係患有精神病。較宜上，本發明化合物的投予量 係每日0 . 0 1毫克/公斤（毫克/公斤/日）至1 0 0毫 克/公斤/日然而，相關因素如哺乳動物種類、大小、年 齡、病患的一般健康、疾病的嚴重性、病患的特應性反應 、給藥途徑等等可改變所需要的劑量。 同樣地，可改變給藥途徑，視上述各種因素而定，如 熟悉技藝者所可確定的化合物之生物藥理特性。較佳的給 藥途徑之例子包括口服、頰含、舌下、靜脈內、會陰內、 吸入、皮下、直腸、局部及經皮地。例如見雷明頓之藥學 科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences )第十八版， Mack出版公司（1990)，其倂於本文中作參考。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 518333 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（89) 本 發明的化合物可單獨給藥或以含有藥 學 上 可 接 受 載 體 的 藥 學上可接受組成物之形式給藥，其之 比 例 和 性 質 係 由 本 發 明化合物的特性、給藥途徑及標準藥 學 實 務 所 決 〇 化 合 物之形式可爲它們的藥學上可接受鹽 之 形 式 如 其 之 酸 加 成鹽或鹼加成鹽。 本 發明化合物在D2 -型多巴胺受體拮抗 多 胺 的 效 果 可 由 標 準 的結合數據或以下活體內的試驗所證明。 人 類多巴胺D 2 L分析受體結合 化合物對於多巴胺D 2受體的親和力係與 它 的 抗 桐 神 病 效 力 成 比例（Greese等人，1 9 7 8 )。由 人 類 紋 狀 體 ( 尾 狀 / 殼）cDNA庫分離出多巴胺D2受體 基 因 長 捻 接 變 體 ( Dal Toso 等人，1989) ，D2L 被 排序 及 傳 代 繁 殖 入 —^ 表現媒介內及穩定地轉移感染在中國 田 鼠 卵 巢 細 胞 中 〇 單 一高表現繁殖細胞系被分離，而此細 胞 系 的 膜 被 用 於 受 器 結合分析。測量化合物代替〔3 Η〕N — 甲 基 螺 ΤΕΕΙ 丁 苯 ( 0 . 4 η Μ )結合至D 2 L受器的能力 ( Hall 等 人 > 1 9 9 0 )。接種緩衝液含有：5 0 m Μ Τ ' r i S j 1 2 0 m Μ N a C 1 ； 5 m M KC1 $ 2 m Μ C a C 1 2 ； 1 m Μ M g C 1 2 ； pH 乂 _ 7 7 ) 〇 爲 了 大 多 數的分析，製備試驗化合物於水中的 1 m Μ 儲 備 溶 液 ， 及 稀釋於接種緩衝液中以獲得濃度範圍 適 用 於 測 量 化 合 物 的 I C 5。。於3 7 °C在搖動的水浴中進 行 接 種 3 0 分 鐘 y 藉 快速過濾經過Whatman GF/B濾器（預浸於0 . 3 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -92- 518333 A7 B7 五、發明説明（90) 聚乙烯亞胺中）而終止，及在液體閃爍計數器中計數。非 專一性結合係定義爲殘留在3 V M eticlopride之存在下 者二雙用非線性回歸單點競爭分析（GraphPad，Prism )來 進行 I C 5 〇 及 K i ( Chen & Prusoff，1 9 7 3 )計算。 上限及上限分別固定在〇 %及1 〇 〇 %抑制。各藥物濃度 的抑制百分率係爲重複測量的平均値。使用飽和分析（ Scatcharad，1 9 4 9 )以及動態分析（締合及離解速率） 來判定K i計算中所用的配位體K d。（見Creese，I.，Burt 等人，科學 192: 481 — 483 (1978) ； Dal Toso 等人，EMB〇 J.8:4025-4034(1989); H. Hall 等人，J. Neurochem. 55:2048-2057 (1990); Cheng, Y 等人，Biochem Pharmacol· 22: 3099-3 1 08 ( 1 973);及 Scatchard，G. Ann. NY Acad. Sci. 5 1: 660-672 (1949)。 攀爬鼠分析（CMA) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可用此試驗來鑑定治療精神病可用的藥物。Costall， Β·等人，Eur. J. Pharm. 50: 39-50 ( 1 978); Protais，P.等人， Psychopharmacology 50:1-6 (1 976)。阿樸嗎啉（ Apomorphine )在低劑量誘發老鼠的攀爬，其不會誘發口部 的刻板動作及運動興奮。D 2受體掊抗劑有對抗阿樸嗎啉的 該效果。 將CD — 1公鼠（20 — 30克）分成八群，及個別 地置放於金屬網籠內，並讓其適應新環境一小時。以1 . 5 毫克/公斤之劑量皮下注射阿樸嗎啉，此劑量會導致所有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •93- 518333 A7 B7 五、發明説明（92 ) 對無性繁殖系人類多巴明D 2 L ο n g受體的試驗來證明 本發明化合物在D 2受體的結合。選擇〔N -甲基3 Η〕螺 環哌丁苯當作配位體，因爲它對D 2受體的親和力（Hall, Η.等人，J. Neuroschem. 55:2048-2057 (1 990)及 Leysen，J.E. ，等人，Biochem. Pharmacol.27: 307-328 (1 977) ) ° 爲了大多數的分析，製備試驗化合物與溶劑和緩衝劑 的1 0 0 m Μ儲備溶液，達到1 0 — 5至1 0 — 8 Μ的濃度。 使用 Prism 軟體進行 Cheng-Prisoff 測量（K i / s )。 (it先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -95- 518333

A7 B7 發明説明（93) 表2 與人類D2Long受器的結合* x及γ Ki (μΜ) 5,6-〇Η so2chz Η Η / 4.2 5,6-ΟΗ ch2ch3 Η Η 2 · 51 5,6-ΟΗ CH2CH2Ph Η Η 1.09 5,6-ΟΗ (CHJ ,-6~F-苯並異噁唑 Η Η 0.178 5,β-OAc CH2CH2Ph Η Η 1.52 5,6-亞環己基二氧基 (CH，），-〇Ph, Η CH 11 0.857 (2-OCH,, 4-COCHJ II 〇 5,6-ΟΗ (CH,) ,-OPh, (2-OCH,, 4 一 C〇CH,) Η Η 1.1 5，6-亞環己基二氧基 CH，CH7-噻吩-2-基 Η CH II 0.506 11 〇 5，6-亞環己基二氧基 CH2) /Η- (Ph-4-F>2 Η CH II 〇 0.639 5,6-〇Η CH2CH2Ph(4-OCH3) Η Η 1.2 5,6-ΟΗ CH2CH2Ph(4-Cl) Η Η 0.505 5,6-ΟΗ CH2CH2Ph(4-OCHj) Η ch3 2.5 5,6-ΟΗ CH，CH，-噻吩-2-基 Η Η 2.1 5,6-ΟΗ (CH,) ,CH- (Ph-4-F) ? Η Η 0.0918 5,6-ΟΗ CH2CH2Ph(2-CH3) Η Η 0.684 5,6-ΟΗ CH2CH2〇~Ph Η Η 0.5 5,6-ΟΗ H Η Η 3.9 5,6-ΟΗ CH2CH2Ph(4-Cl) Η ch3 0.413 5,6-ΟΗ (CH，）、1,3 -二氨苯並 咪唑-2-酮 Η Η 0.432 5，6-亞環己基二氧基 (CH山CH(Ph-4-F)2 Η Η 0.153 參考藥物：C：丄ozapi_ne 0.33 *所列的化合物皆來自式I，其中n=l ; · Ph=苯基；

Ac二乙醯基；Ph=苯基對位取代的；Ph-2=苯基鄰位取代的。 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2i〇x297公釐）-96 · 一裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 518333 A7 B7 五、發明説明（94) 藉投予患有精神病的病患本發明化合物及觀察病患的 行爲可證明本發明化合物能有效於治療人類的精神病。可 直橿準J試驗妣篇短韵漢明頓精神病學評分尺)g ( Abbrevi atedHamilton Psychiatric Rating Scale )來評估該些觀察， 其中給予一些界定行爲的評分。 式I的其它化合物，較佳爲其中η = 1且X及Y較佳 係5，6 — Ci — 6烷氧基、羥基，及更佳爲甲氧基在位置 5和6 ;或X及Y —起形成亞環己基縮酮，它們如表3中 所示。 表3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H ch3 ——CH2CH2—/ \ ch3 H ch3 i —CH2CH2CH2—c—/ \-F H ----- H -c〇 H H H ch3 -CHsCHg-0-> H ch3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97- 518333 A7 B7 五、發明説明（95 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 —(CH2)3CH——Π2 H ch3 -C^CHpCHz ch3 丫 Η H ch3 0CH3 η -(CH2)aO~f H H ——CH2——c~^ 》 H H —ch2ch2o~ H ch3 —CH2CH2—^~— 0CH3 H ch3 _CH2CH2_Q_C1 H ch3 —CH2CH2~^ ^~Cl H ch3 H ch3 -CH2CH2-^ -cf3 H ch3 —ch2ch2~~^~> H ch3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98- 518333 A7 B7 五、發明説明（96) XF H ch3 —C^CH2CH2~π- 1 CHj ch3 (緣先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ，項再填· 裝_

、1T # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -99-

Claims (1)

1. 518333 A8 B8 —C8-D8 _______ 一 -一一一· 脚.申請專利範圍 A： 附 (A): 第8710Π27號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 9 月修正 1 . 一種式I化合物，

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I 或其藥學上可接受之鹽，其中 Rl 係 H、Cl — 4 院基、一ζ；( = 〇） —c (=〇）c 1 - 4 烷基、—s ( = 0 )(=〇）C 1· - ；4' 烷基、- c i-4院撐基一苯基（其中該苯基係可選擇地以 鹵、C i — 4烷基、C i — 4烷氧基或c F 3加以取代）、 — Ci- 4院撐基一 0-苯基（其中該苯基係可選擇地以 c 1 - 4烷氧基或—c (=〇）C i - 4烷基加以單取代或雙 取代）、—Ci_4烷撐基〜c (二〇）一苯基（其中該苯 基係可選擇地以鹵加以取代）、一 C 1 _ 4烷撐基一 C Η ( 鹵苯基）2、一 C ( = 〇）Ci_4烷撐基一苯基（其中該苯 基係可選擇地以鹵加以取代）、或一 C i — 4烷撐基—R 6、

   CM院基 本紙張尺度通用中國國豕^示準（CNS)A4規格（2iq x 297公爱） ------------------訂---------線 閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518333 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 八）· 一 、-(—Cw烷基 CM烷基 每一個R 2和R、3係各別爲Η、一 C Η〇或C : - 4烷基； 每一個X和Y係各別爲Η、〇H、Ci-4烷氧基或一〇一 (C =〇）C i - 4烷.基，其中X係位於第5位置上且Y係 位於第6位置上，或X和Y係一起形成亞環己基二酮基； 及 η係1之整數。 , 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 1係C i - 4烷基； R 2及R 3係各別爲Η或C : - 4烷基；及 ”· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X及Y係各別爲羥基或C : - 4烷氧基；且 η係1。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X及Υ係各別爲羥基或C i - 4烷氧基；及 η係1。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η係1。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X及Υ 係 甲氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2 - 518333 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X及Y係氫 〇 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R i係苯乙 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R :係（6 —氟—1 ，2 —苯異噁唑—3 -基）丙基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X及Y之一 係Η。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 Ν —〔 3 — ( . 1 —乙醯基一 4 —哌啶基）一 3 ，4 —二氫一 5 ，6 —二甲氧基—1Η— 2 —苯並吡喃一 1 — 基甲基〕甲醯胺。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 4 — 〔2— (2 ，3 —二甲氧苯基）一1—羥乙基〕一1 -哌D定甲擴醯胺。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 Ν — 〔3 ，4 一 二氫一 5 ，6 —二甲氧基一3 — 〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 —(甲磺醯基）一 4 —哌啶基〕—1 Η — 2 —苯並吡喃 一1一基甲基〕甲醯胺。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 1—(胺甲基）一3 ，4 —二氫一 5 ，6 —二甲氧 基—3 —〔 1—(甲磺醯基）—4 —哌啶基〕一 1Η — 2 -苯並吡喃鹽酸鹽 1 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 - 518333 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 —基 1 順式一 4 —哌 胺。 順式一 Ν Α8 Β8 C8 D8 t、申請專利範圍 順式—N — 〔3 ，4 一 一 氫一 5 ，6 — 一 甲氧基一3 - 〔 1— (2 —苯乙基）—4 一哌啶基〕一 1H — 2 -苯並吡 喃一1一基甲基〕富馬酸鹽 > 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中/匕合物ΐ 順式一 1 一 （胺甲基）—3 ，4 —二氫一 5 ，6 —二甲氧 基一3 — 〔 1— (2 —苯乙基）一4 —喊D定基〕一1Η — 2」苯並吡喃。 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—(胺甲基）—3 ，4 — 一氫—3 - 〔 1 一 （2 一苯乙基）一 4 —卩低卩定基）—1Η — 2 —苯並哦喃。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1 一 （胺甲基）—5 ，6 —二乙醯氧基一3 ，4 — 二氫一3 —〔 1 — ( 2 —苯乙基）一4 —卩底陡基〕一 ν 1 Η — 2 —苯並吡喃。 1 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—Ν —〔 3 ，4 —二氫—5 ，6 —二甲氧基一3.—' ( 1—三氟乙醯基一 4 —哌啶基）—1Η — 2 -苯並吡喃一 甲基〕甲醯胺。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 Ν —〔3 ，4 —二氫—5，6 —二甲氧基—3 —( 啶基）一 1Η— 2 -苯並吡喃—1 一基甲基〕甲醯 〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 〔3 —〔 1 一〔4 一（4—氟苯基）一 4 —氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 518333 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 丁基〕—4 一哌啶基〕一 3 ，4 —二氫一5 ，6 —二甲氧 基一 1H— 2 —苯並吡喃一 1 一基甲基〕甲醯胺。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中>化合物係 順式——-—1 - 了―胺甲基）- 3 ，4 —二氫一3 - (^1 -乙基 一 4 —哌啶基）—1 Η — 2 —苯並吡喃一 5，6 —二醇。 2 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一1—(胺甲基）—3 ，4 —二氫一3 — 〔 1— 〔3 一（6 —氟—1 ，2 —苯並異噁^1坐一 3 —基〕丙基〕—4 一卩辰d定基〕一 1 Η — 2 —苯並吼喃—5，6 —二醇。 2 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 1 —(胺甲基）—3 ，4 —二氫一 3: —〔 1 — ( 3 一苯丙基）一 4 —哌啶基〕一 1 Η — 2 —苯並吡喃—5 ， 6 -二醇。 ν 2 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一1 一 （胺甲基）一 3 ，4 —二氫一 5 ，6 —二甲氧 基一 3 -（1—爷基—4 一喊口定基）—1Η - 2 —苯並口比 喃。 2 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1 一（胺甲基）—3 -（ 1 一苄基一 4 —哌啶基） 一 3，4 —二氫一 1Η— 2 -苯並吡喃—5，6 —二醇。 2 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 1— (Ν —甲胺甲基）一3 ，4 —二氫一3 — 〔 1 一（2 —苯乙基）一 4 —哌啶基〕—1Η — 2 —苯並吡喃 —5 ，6 —二醇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蠍 訂---------線- 518333 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六 、申請專利範圍 2 7 .如申請專利範圍第1 項之化合物 ， 其 中 化 合 物 係 順 式 — 1 一胺甲基一 3 ，4 - 二氫一 3 — C 1 — ( 甲 擴 醯 基 ) — 4 —哌π定基〕— 1 Η - 2 —苯並吼 喃 — 5> j 6 — 二 醇 0 * 2 8 .如申請專利範圍第1 項之化合物 y 其 中 化 合 物 係 順 1 — 〔. 4 —〔順式— 1 -( (胺甲基） — 3 j 4 — 一 氫 — 5 6 一二甲氧基一 1 Η - 2 -苯並吡 喃 — 3 — 基 ] 哌 β定 — 1 — 基〕—2 —( 4 一氟苯基）乙酮。 2 9 .如申請專利範圍第1 項之化合物 其 中 化 合 物 係 .順 式 — 1 一（胺甲基.） 一 3， 4 — 一 氯一 3 — ( 1 — ( 2 — ( 4 — 氟苯乙基）〕 一 4 - 哌啶基〕一 1 Η — 2 — 苯 並 吡 喃 — 5 ，6 -二醇。 3 〇 .如申請專利範圍第1 項之化合物 1 其 中 化 合 物 係 順 式 — 3 ’ 4 —二氫一 5，6 一二甲氧基 — 2 — ( 1 — [ 2 — ( 4 一氟苯乙基） 〕一 4 一哌啶基〕 — 1 — ( Ν — 甲 胺 甲 基 ) -1 Η - 2 -: 苯並吡喃。 3 1 .如申請專利範圍第1 項之化合物 j 其 中 化 合 物 係 順 式 — 1 —3，4 —二 氫—3 -〔1 —〔 2 — ( 4 — 氟 苯 乙 基 ) 〕 —4 一哌啶基 〕-1 -(Ν — 甲 胺 甲 基 ) — 1 Η — 2 — 苯 並吼喃一 5， 6 —二醇。 3 2 .如申請專利範圍第1 項之化合物 其 中 化 合 物 係 順 式 — Ν —3，4 —二 氫—5 ，6 —二甲 氧 基 — 3 — C 1 — ( 苯 乙 基）—4 —哌 啶基〕 -1 Η - 2 — 苯 並 吡 喃 — 1 — 基 ] 甲 醯胺。 ^ · -丨綠· (請f閱讀背面之注意事項再^^本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -6 - 518333 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—(胺甲基）—3 ，4 —二氫一3 —〔 1一 （2 —本乙基）—4 —喊卩定基〕—1H— 2 -苯並吼>喃—5， 6 -二醇。 」 t — 3 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—(胺甲基）—3 ，4 —二氫一 3 — 4 —(哌d定 基y — 1 Η — 2 —苯並吡喃—5，6 -二醇。 3 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—3 ，4 —二氫一 3 -〔4 一〔2 — （4 一甲氧苯基 )乙基〕—4 —哌啶.基〕—1 ( Ν —甲胺甲基）一1 η — 2 —苯並哦喃—5，6 —二醇。 : 3 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一1 —(胺甲基）一3 ，4 —二氫一 3 — 〔 1 —〔 3 一 （4 一甲氧苯基）一乙基〕一4 —哌π定基〕一 1Η— 2 —苯並d比喃—5，6 —二醇。 3 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物.係 順式一 1—(胺甲基）—3 —〔1 一〔2—，（4 一氯苯基 )乙基〕—3 ，4 一二氫—4 —哌啶基〕一 1Η— 2 —苯 並吡喃—5，6 -二醇。 3 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—3 —〔1—〔2 — (4 —氯苯基）乙基〕一 3，4 一二Μ— 4 —卩辰陡基〕一1一 （Ν —甲胺甲基）—1Η — 2 —苯並吡喃一 5，6 -二醇。 3 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請t閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------^線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 518333 A8 B8 C8 D8 \、申請專利範圍 順式一3 ，4 —二氫—5 ，6 —二甲氧基一 3 —〔 1—〔 2 — (4 —氟苯乙基）〕—4 一哌啶基〕一 1 (N —甲胺 甲基）一1H—2—苯並吡喃。 > 4 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中此合物係 請 - ^0 ，閱 讀 順式 吡喃 3，4 —二氫-3—〔1—〔2 4 一哌啶基〕（N —甲胺甲基） 5 ，6 —二醇。 (4 一氟苯乙基 1 Η — 2 —苯並 4 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 -3 ， 4 順式一1 一 （胺甲基）一 5 ，6 —二乙醯 二氫一3 —〔 1— (2 —苯乙基）一4 —哌啶基〕—1Η 一 2 —苯並吼喃。 4 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—3 ，4 一 一^氯—3 —〔 1—〔 2 — (4—每苯乙碁 )〕一 4 一哌啶基〕一 （Ν —甲胺甲基） 1 Η — 2 一 苯 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 並吼喃一 5，6 -二醇 4 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物'係 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 順式一Ν — 〔3 ，4 —二氫一5 ，6 —二甲 1 一 （2 —苯乙基）—4 —哌啶基〕一1Η 喃一1一基甲基〕甲醯胺。 氧基—3 —〔 一 2 -苯並哦 4 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1 —(胺甲基）一3 ，4 —二氫一 3 —苯乙基）—4 —哌啶基〕—1Η — 2 —苯 6 —二醇。 -(1-(2 並吡喃一 5， 4 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 518333 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 順式—N —〔3 -〔1 一〔4 一（4 一氟苯基）一 4 一氧 丁基〕喊π定基—4 —基〕—3 ，4 — 一·氨一 5 ，6 — —•甲 氧基一 1H - 2 —苯並吡喃一 1 一基甲基〕甲醯胺。 請專第T項之化0，其Φ此合物I 順式—N —〔5 ，6 —(亞環己基二氧基）—3 ，4 一二 氫—3— (4 —哌症基）—1H— 2 —苯並吼喃一1—基 甲基〕甲醯胺。 4 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—(胺甲基）—3 ，4 —二氫一 3 —〔 1— (2 一苯氧乙基）—4 —.哌啶基〕—1 Η — 2 -苯並吡喃—5 ，6 —二醇。 4 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—Ν -〔 5 ，6 —(亞環己基二氧基）—3 ，4 一 5 氫一 3 —〔 1 一 （2 -（噻吩—2 —基）乙基）哌啶—4 —基〕—1Η - 2 —苯並吡喃一 1—基〕甲醯胺。 4 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合揪係 順式一1—(胺甲基）—3 ，4 —二氫—2 —〔 1 一（3 一釆吩—2 -基一乙基）一 4 —哌啶基〕一 1Η—苯並吡 喃—5，6 —二醇。 5 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—(胺甲基）—3 ，4 —二氫 一 3 —〔1— (2 一甲基苯基）一丙基〕一 4 一派陡基〕一 1 Η - 2 -苯並 哦喃一5 ，6 —二醇。 5 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) 7〇Ζ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t « I I I I 線. 518333 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 (請I閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式—N〔5 ，6 -（亞環己基二氧基）—3 ，4 一二氫 一 3 -（1—二氟乙釀基一4 —哌症基）—1H — 2 -苯 並吡喃一1 —基甲基〕甲醯胺。 * τ写^化合兩，其轧化合物¥ 順式—Ν —〔3 -〔 1 一〔4，4 —雙一（4 一氟苯基） 丁基〕一 4 —哌π定基〕—5 ，6—(亞環己基一氧基）— 3 ，； 4 一二氫一1Η — 2 —苯並吡喃—1—基甲基〕甲醯 胺。 5 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—(胺甲基—3 —〔 1—〔4，4 —雙—（4 一氟苯基）丁基〕一 4 一哌D定基〕—3，4 —二氫一 1Η 一 2 -苯並哦喃—5，6 —二醇。 5 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一Ν — 〔3 — 〔1—〔3— (4 —乙釀基一 2 —甲氧 苯氧基）丙基〕一 4 一哌啶基〕一 5 ，6 —（亞環己基二 氧基）—3，4 —二氫一 1Η — 2 -苯並吼喃—1—基甲 基〕甲醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1 —〔 3 —〔 3 —〔 4 —〔 1 —(胺甲基）—3 ， 4 —二氫一 5，6 —二羥基—1Η— 2 —苯並吡喃一 3 — 基〕一 1 一哌啶基〕丙氧基〕一 3 —甲氧苯基〕乙酮。 5 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—Ν —〔 3 -（ 1 一乙醯基一 4 —哌啶基）—3 ，4 —一·氫一 5 ，6 -二甲氧基一1 — 1Η — 2 —苯並吼喃一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) -1〇 - A8B8C8D8 518333 六、申請專利範圍 1 一基甲基〕甲醯胺。 5 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1 —(胺甲基）一 3 ，4 —二氫一3 — G 4 —哌啶 基）一1 Η — 2 —苯並吡5 ，— 6 -"Η醇——。 厂气 5 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，.其中化合物係 順式—1 一〔3 —〔4 — (1—胺甲基—3 ，4 —二氫— 5 6 —二羥基一 1H— 2 —苯並吡喃一 3 —基）—1 一 哌啶基〕丙基〕一 1 ，3 -二氫一苯並咪唑—2 —酮。 5 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—〔3 —〔 4 — (1—胺甲基一3 ，4 — —•氯— 5 ，6 —二羥基一 1H— 2 —苯並吡喃一 3 —基）一1 — 哌啶基〕丙基〕一 1，3 -二氫一苯並咪唑—2 —酮。 6 〇 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—N —〔5 ，6 —(亞環己基二氧基）一 3 ，4 —二 氫一 3 -〔 1—〔3 — (2 —氧基—2 ，3 — 一氫苯並咪 唑一 1 —基）丙基〕一 4 —哌啶基〕一 1 Η — 2 —苯並吡 喃一1一基甲基〕甲醯胺。 6 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 1—(胺甲基）一3 ，4 —二氫一3 —〔 1—〔2 —(3 -氯苯基）〕一 4 — _陡基〕—1Η— 2 —苯並吼 喃—5，6 —二醇。 6 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 Ν -〔5 ，6—(亞環己基二氧基）一 3 ，4 —二 氫一 3 —〔 1—〔2— (4 —甲氧苯基）乙基〕一 4 —哌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- --------------------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 0^888 ABCD 518333 六、申請專利範圍 啶基〕一 1H— 2 —苯並吡喃—1 一基甲基〕甲醯胺。 6 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1 一（胺甲基）一 5 ，6 —（亞環己基二、氧基）一 3 ，4 :一3—二―〔苯基—)— 丁基〕—4 一哌n定基〕—1Η — 2 —苯並哦喃。 6 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 1—(胺甲基）—3 ，4 —二氫—3 —〔 1 一 〔3 —(2 —甲基一1 Η — β引晚—2 —基）丙基〕一 4 —哌π定 基〕—1Η— 2 —苯並吡喃一 5，6 —二醇。 6 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式—1—(胺甲基）—3，4 —二氫一 3 —〔 1—〔2 一 （4 —二親甲基苯基）乙基〕一4 一卩低卩定基〕一 1Η — 2 —苯並吡喃—5，6 —二醇。 . 6 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 順式一 N —〔3 —〔 1 一〔 2 -（4 —氯苯基）乙基〕— 4 一哌啶基〕一5 ，6 -（亞環己基二氧基）—3，4:— 二氫一 1H— 2 —苯並吡喃一1—基甲基〕甲醯胺。 6 7 . —種治療精神病症用的藥學組成物，包括治、療有 效量的申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受Y載體 〇 6 8 ·如申請專利範圍第6 7項之藥學組成物，其中精 神病症係精神分裂症。 6 9 · —種製造申請專利範圍第1項之化合物的方法： 其包括步驟：a ) 利用適當之還原劑使化合物1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f -12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Φ--------tr---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 518333 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 去保護，其中χ >及γ /各分別是X及γ但不是羥基，及 P g係一適當的保護基

   17 以產生化合物18 ; (請*閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 b ) 於惰性溶劑中，在鹼之存在下，視需要使化合樹丄 |_與R : L g反應，其中L g係一適當的脫離基，及R ^ —係R i但不是氫，以產生化合物19 ;

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -13- 518333 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C ) 經酸水解後，視需要將胺單或二烷化，R 2 >係氫及 R 3 >係氫或c i - 6烷基，以產生.化合物20 ;

   (請立閣讀背面之注意事項再填寫本頁) d ) 視需要使化合物18、19或2〇去保護，當X / 或Y /之一係Ci-6烷氧基或苄氧基或當X /與Y >形成 二苯基亞甲基縮酮、亞甲基縮醛、亞環己基縮酮或環狀碳 酸酯基，以產生化合物21 ，其中X 〃或Y 〃之一係羥基 ，及R 2 〃及R 3 〃各係氫、甲醯基或C i - 6烷基； v

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e ) 視需要將化合物21醯化，當X 〃或Y 〃中至 少一個係羥基時，以產生化合物22 ，其中X a及Y a中 至少一個係醯氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518333 鉍 C8 D8 六、申請專利範圍

   NFfeRo 22 (請先I讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）