TW499391B - Manufacture method of chip type micro nozzle - Google Patents

Description

499391 五、發明說明（l) 【發明之技術領域】 本發明係有關一種晶片式微型嗜嘴及其梦进方法，其 係可產生微電灑離子化液滴以應用於液相質^ ς的檢測^ 析。本發明之製造方法係利用高分子材料以一體成型之 模製造方式，直接整合電極、微管道及微型噴嘴部於晶 上’達到消除微管道與毛細管間滯留體積的目。 【發明背景】 '

近年來，液相質譜儀因為生化分析的快速蓬勃發展， 已經成為一個相當重要的檢測分析儀器。且隨著生物科 技、醫藥、％保等領域對生化分析的大量需求，使樣品進 入質譜儀的離子化技術就顯得格外重要了。目前最常見的 方法為微電灑離子化法（Tay lor, G. I · ( 1 969 )

Electrically driven jets· Proc· Roy· s〇c. London

A 3 1 3，4 5 3 - 4 7 5 )。傳統的微電灑裝置係利用毛細管連接在 晶片微管道的出口’操作時係透過加上驅動電場讓樣品充 滿帶電荷粒子，且呈現霧狀微電灑液滴噴灑至質譜儀以進 行分析。利用電嘴灑原理所做的質譜分析，可快速且精確 地對樣品作檢測和分析。此一技術對於現在蓬勃發展的生 物科技，已日趨重要。然而，在生物晶片領域中，傳統的 晶片式毛細管噴嘴係將毛細管在微管道出口與晶片上下板 接合’導致在毛細管和晶片上下板的接合處會產生滯流體 積，影響質譜訊號的穩定性和可靠度。 【發明概述】 有鑑於現有傳統之晶片式毛細管噴嘴之技術對於液相

五、發明說明（2) 質谱分析的接 & π 4的樣品離子化在 + 叶& ’本發明之目 贺鳴’主要係包含：一晶 至^、二個進樣孔及至少一 仏應态以提供電壓之用； 用$述晶片主體於一體 嘴部。 W述晶片主體之材質 (PMMA )、聚碳酸酯（pc 中較佳為聚二甲矽氧烷。 鈾述進樣孔係作為樣 前述微管道係作為樣 成不同型式之微管道，例 不同型式之微管道，該微 上’構成例如相互交又之 前述電極係為一金屬 前述喷嘴部係由毛細 可利用蝕刻方式製成不同 前述喷嘴部係作為產 儀之用。前述質譜儀係為 儀(quadrup1e MS ) 〇 對於微電灑而言，本 小的液滴，進而快速地將 號，提供生化分析中一非 日日片正合上有其製裎和使用上的 的係提供一體成型之晶片式微型 片主體，以一體成型製成且形成 微管道；一電極，係連接至電源 及喷备邛，作為樣品喷灑之 成型時即直接結合前述電極及喷 係為高分子材料，例如：壓克力 )或聚二甲石夕氧烷（PDMS )，其 品導入之用。 口口 V々丨L之用，可依據實際需要製 如.直線形、螺旋形或曲線形等 管道進一步可同時形成兩個以 十字形。 電極，例如：白金電極。 管製成，其毛細管末端之外徑係 之外徑。 生樣品微電灑離子化以導入質譜 液相質譜儀，例如：四極矩質譜 發明之晶片式微型噴嘴可產生更 樣品離子化以產生穩定之質譜訊 常重要之模組。

499391 五、發明說明（3) 本發明之另一目的係提供一種晶片式微型喷嘴之製造 方法’主要是利用南分子材料以液怨灌模方式，在南溫固 化後製造出一體成型之晶片式微型喷嘴，其可直接整合電 極、微管道及微型喷嘴部於晶片上，並消除微管道與毛細 管銜接處之滯留體積。 本發明之晶片式微型喷嘴之製造方法，主要係包含下 列步驟：提供晶片外模、成型元件及留置元件；將前述成 型元件及留置元件置於前述晶片外模中；灌模；固化；取 出前述成型元件；及脫模。 前述晶片外模係由耐熱塑膠材料（例如：壓克力）製 成，包含一上板及一模體。前述晶片外模需預留若干個孔 洞作為配合前述成型元件及留置元件之用。前述若干個孔 洞係分別位於前述外模上板及模體之同一平面或不同平面 上。 前述成型元件係至少包含：管子及金屬線；前述留置 元件置係至少包含：電極及毛細管。 前述晶片外模上之若干個孔洞係分別對應於前述成型 元件中之管子，及前述留置元件中之電極及毛細管。 前述之管子係為一塑膠管。 前述之金屬線係為一鎳製金屬線。 前述電極係為一金屬電極，例如：白金電極。 前述灌模係指灌入液態材料’例如：液態南分子材料 於前述晶片外模中。 前述固化係指等待前述液態材料固化形成前述晶片主

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五、發明說明（4) 體。 道 前述取出成型元件後係分別形成前 &違樣孔及微管 前述脫模係將前述晶片外模移除。 元件中之毛細管 前述之製造方法進一步包含：將留置 末端製成適當外徑以形成噴嘴部。 前述微管道係可依據實際需要製成不同、 道，例如：直線形、螺旋形或曲線形等不^ 1式之微管 道，該微管道進一步可同時形成兩個以上，型式之微管 交又之十字形。 ，構成例如相互 聚碳酸酉旨 甲石夕氧烷為 前述之高分子材料係為壓克力（pMMa (PC )或聚二甲矽氧烷（pDMS )，其中以 最佳。 前述毛細管末端之外徑係可利用蝕刻 外徑。 彳万式製成不同之 本發明之製造方法在於利用一體成型 整合型之晶片式微型喷嘴，其優點係為製 =、性製造 型、成本低廉可大量製造、消除滯流體積，丄逮成 灑所需之驅動電極、微管道及微型噴嘴部於小二D電噴 片亦可免除傳統晶片上下板接合之繁複製程，^之二 整合其他各種微流體晶片，廣泛地應用於各種=t容易 【主要元件符號對照說明】 刀析。 工一一晶片主體 進樣孔

499391 五、發明說明（5) 3 --- 直線形之微管道 3’ --- 螺旋形之微管道 4 —— 電極 5 —— 喷嘴部 6--- 晶片外模 61--- 上板 62--- 模體 7、8、9 —— 孔洞 10--- 具有直線形微管道之晶片式微型喷嘴 10’ --- 具有螺旋形微管道之晶片式微型喷嘴 11a —— 成型元件 lib —— 留置元件 12 --- 管子 13 金屬線 14 --- 毛細管 15 --- 銀膠 16 --- 液態高分子材料 17 --- 電源供應器 18 --- 質譜儀 19 --- 泰勒錐 【發明之詳細說明】 本發明係有關晶片式微型喷嘴及其製造方法，其諸多 優點與特徵將從下述詳細說明並配合圖式得到進一步的瞭 解。

01P0231.ptd 第8頁 499391 五、發明說明（6) 首先參考圖一（A )及圖一 （B )，係分別表示本發明 之具有直線形及螺旋形微管道之晶片式微型喷嘴1 0、1 0 ’ 之立體結構圖。如圖一（A )所示，本發明之晶片式微型 喷嘴1 0，主要係包含：一晶片主體1 ，以一體成型方式製 成並形成至少一個進樣孔2及至少一微管道3 (直線形之微 管道）；一電極4，係連接至電源供應器以提供電壓之 用；及一喷嘴部5，作為樣品噴灑之用；前述晶片主體1於 一體成型時即直接結合前述電極4及喷嘴部5。 前述之微管道係可依實際需要製成不同型式之微管 道，例如：圖一（A )所示之直線形之微管道3，及圖一 (B )所示之螺旋形之微管道3 ’ 。 前述晶片主體1之材質係為高分子材料，例如：壓克 力（PMMA )、聚碳酸醋（PC )或聚二甲矽氧烷（PDMS )， 其中較佳為聚二甲矽氧烷。 前述進樣孔2係作為樣品導入之用，及前述微管道3、 3 ’係作為樣品導流之用。 前述電極4係為一金屬電極，例如：白金電極。 圖二係本發明之晶片式微型喷嘴之製造流程圖，主要 係包含下列步驟：提供晶片外模6、成型元件11 a及留置元 件1 1 b ;將前述成型元件11 a及留置元件11 b置於前述晶片 外模6中；灌模；固化；取出前述成型元件11 a ;及脫模。 前述成型元件11 a係至少包含：管子1 2及金屬線1 3 ;前述 留置元件11 b係至少包含：電極4及毛細管1 4。 前述之製造方法進一步包含：將留置元件lib中之毛

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Jl 努啊說明（7) 、’W接= ^形成喷嘴部5。 砰細說明製程如下： )(C)及（D)各製 本發明之势#古、1 & 外模6、…；要係包含下列步驟··*供-晶片 及留置元件丨丨b 置凡件1 1 b ;將前述成型元件u /述晶片外模6中 雀入液恶南分子材 也成珂述晶片 荨待刖述向分子材料16固 金屬線13分：取出前述成型元件Ua中之管口子= ς將别述毛細管14東俨制逼3 (或微管道3， ’及脫模前述晶片外而衣ί :適當之外徑形成噴嘴部 型噴嘴1 〇。 、6，取後形成—體成型之晶片式微 如圖三（A、 之晶片外模6。前：：片：：：上板:1及-模體62所構成 遠成型元件1 la及留；元：：】留，個孔洞作為配合前 耵述晶片外模6之上二件1 lb之用。珂述三個孔詞係位於 體62之一側、嘉 板61之孔洞7 (直徑I )、前沭槿 相垂直之孔洞8+及9所在之側邊係為模體二 意調整。邊自然’祕洞之位置可隨實際需求隨 川如(b)所示，前述成型元件⑴至少係、包人.其 毛細管二：1 以；Γί件ub至少係包含：電3極乂 並在管子12盘：ί 牙過前述管子12及毛細管“， 在&子12與毛細管14間之該金屬線13上連接電極4。前

499391 五、發明說明（8) 述電極4係利用銀膠丨5於70艺熱烤3〇分鐘固化後，而與金 屬線1 3銜接，前述電極4需在銜接處環繞金屬線丨3使銀膠 1 5不易脫落。 如圖二（c)所示，將前述（B)之成型元件lia及留 置元件lib置入前述晶片外模6中，如此，前述晶片外模6 之上板6 1之孔洞7係對應於前述成型元件11 a中之管子1 2， 作f别述官子1 2之穿出孔；前述孔洞8及9係分別對應於前 述留^元件lib中之電極4及毛細管14，作為前述電極4及 ^ ^ & ^之穿出孔；之後，將液態高分子材料16灌入前述 ΐ核6中並利用真空方式去除灌模時形成之氣泡；其 、用熱烤使剞述咼分子材料固化後，將前述管子1 2抽 屮，^形成導入樣品用之進樣孔2 ;然後，將金屬線1 3抽 ’ ^形成微管道3，留下電極4及毛細管14。 之外！ϊ=!14末端之外徑係可利用餘刻方式製成不同 们部5，其方法為：先用1_°c高溫燒溶毛細 材質ίΐ Ϊ之聚醯亞胺（polyimide)，使其内部炫融石夕 端部分防止2用紫外線膠（uv gUe)封住毛細管之前 内中微管力液藉由毛細現象蝕刻至前述晶片本體1 細管浸置^:由杳之後士’將前述裸露出溶融石夕材質之毛 (即前述Λ，：獲得不同外徑…管14 蝕刻中需抨垃^ °卩5 )。本方法之蝕刻速率為15 /zm/hr。 二z祝i餘刻液，防止表面粗糙。 外模6脫模成，'二毛、細官1 4末端之蝕刻步驟後，冑前述晶片 、P衣成本發明之無接縫之一體成型之晶片式 499391 五、發明說明（9) 微型嘴嘴1 0，如圖三（D )所示 脫模前實施或於脫模後實施。 本發明之晶片式微型噴嘴中之微… 樣，例如：將連接前述管子12、 s逼可變化不同之態 線1 3拉直，其形成之微管道3係為亩=及毛細管1 4之金屬 四（A )所示之晶片式微型噴嘴/曰形之微管道，如圖 3公分）；亦可將前述金屬線13 :=主體1之長度為2· 道，如圖四（B )所示之日μ + 曲形成螺旋狀之微管 々民由认 ^不之日日片式微型噴喈！ η 之長度為2· 3公分）；或者，該、首=10 成兩個以上，谨f 4 a g、進一 月1J述晶片外模6係由耐熱塑膠材料^成 惟 ’有關蝕刻步驟可於 晶片主體1 上同時形 力 例如：壓克 1迷之管子12係為一塑膠管。

Jj，之金屬線13係可為—鎳製金屬線。 前極4係早為金屬電極，例如：白金電極。 (PC)材料13係為壓克力⑽A)、聚碳酸脂 最佳。、二甲彻(P叫，其中以聚…氧院Ϊ 儀器i置係Ϊ本發明之晶片式微型喷嘴1 0配合質譜儀1 8之 連接至雷:忍圖。本發明之晶片式微型噴嘴W透過電極4 電壓讓微管、供么器J7提供電严來驅動樣品，藉由施加之高 子，並在t ^ 3生成驅動電場，使樣品溶液產生帶電粒 19，如圖Ϊ嘴部5之出口端突破表面張力而形成泰勒錐 A所不，並喷灑出霧狀微電灑液滴後導入質譜儀

01P0231.ptd 第12頁 499391 五、發明說明（ίο) 1 8中進行偵測。前述微電 偵測訊號的穩定性，而影 的順暢度及滯留體積之影 如圖七所示，其係顯 製造方法所製成之晶片式 1 4接合處係一體成型，係 的滯流體積（d e a d v ο 1 u m e 題，使樣品在微流道的順 之污染問題。因此，本發 電麗的穩定度，亦得到更 測分析的應用上，更能夠 本發明之一體成型之 串之實驗和分析，可發揮 下列之實施例作可做更進 實施例 灑液滴喷灑之穩 響微電灑穩定的因關係到質譜 響為主要的考量。”中，微管道 示透過本發明之一 微型噴嘴10之微管=成型之灌模 可消除傳缽主 轉毛細管 J肩陈得統毛細管盥曰 )並解決傳統上.、/片接合處 暢度大為提高，可反&接合之問 M t曰«V ^ 可角午決殘留樣品 f:曰曰片式微型噴嘴係可增加微 穩疋的質f普訊缺 , #b，在生物醫學檢 快速且準確地得到資訊。 晶片式微型噴嘴，經由前述一連 其優點而得到穩定的訊號。透過 一步之了解。 此貫施例說明使用本發明晶片式微型噴嘴作為樣品進 入質譜儀之界面，如圖五所示之儀器裝置圖。其中毛細管 14之外徑為2 75 /zm及内徑為2 0 0 //m。將l〇pm〇l/ // 1之樣 品：舒緩激呔（Bradykin in)注入進樣孔2中，利用真空方 式將樣品從進樣孔2内推入並充滿整個微管道3 (内徑75 // m) ’透過電源供應器丨7經由電極4施加電壓約4 · 6K V於晶片 主體1上之微管道3。前述之晶片式微型喷嘴丨〇之噴嘴部5 W端與質譜儀（四極矩質譜儀）1 8距離丨5mm，毛細管前端 (及噴嘴部5 )之接地電壓為1. 1 KV，其與前述電源供應器

499391 五、發明說明（11) 17所施加之4.6KV之電壓’產生3.5KV高低電壓差，使樣品 從喷嘴部5喷灑出離子化之樣品並導入質譜儀丨8中進行分 析。圖八（A )及圖八（Β )係分別顯示本實施例之樣品分 析結果，其中圖八（A)為樣品之全離子電流圖（t〇tal 1〇n CUrrent spectra)，圖八（B)係為樣品之全頻譜掃 描^譜圖（full-scan mass spectra)。由圖中顯示透 過本發明之晶片式微型噴嘴10可獲得穩定之質譜訊號。 錄綠，^明之實施範圍只要不脫離本發明之要旨，可進行 、交更，其保護範圍由以下之申請專利範 【發明之功效】 ^ 微與明係利用液態灌模之製造方 <，直接整合電極、 从s逼與噴嘴部於晶片 下板接合之警Μ制4 運成體成型的目的，免除上 細管之^衣程，大幅改善傳統在晶片上下板接合毛 作簡易且快ΠΪ缺？及弊端。本發明製程的優點在於製 穩定度，田ί ^^體積等問題且進—步提昇質譜訊號之 種分折j此本發明可被利用於生化分析、醫療偵測等各 竹肩域以增進人類社會之福祉。 合

01P0231.ptd 第14頁 499391 圖式簡單說明 圖一（A )係本發明之具有直線形微管道之晶片式微 型喷嘴之立體結構圖。 圖一（B )係本發明之具有螺旋形微管道之晶片式微 型喷嘴之立體結構圖。 圖二係本發明之晶片式微型喷嘴之製造方法之方塊 圖。 圖三係本發明之晶片式微型喷嘴之製造方法之流程 圖。 圖四（A )係圖一（A )之具有直線形微管道之晶片式φ 微型喷嘴之實體影像圖。 圖四（B )係圖一（B )之具有螺旋形微管道之晶片式 微型喷嘴之實體影像圖。 圖五係本發明晶片式微型喷嘴配合質譜儀之儀器裝置 示意圖。 圖六係本發明之晶片式微型喷嘴喷灑時形成泰勒錐之 影像圖。 圖七係本發明之晶片内部微管道與毛細管接合處之影 像圖。 圖八（A )係使用圖四之儀器裝置分析樣品之全離子 j 電流圖（total ion current spectra) 〇 圖八（B )係使用圖四之儀器裝置分析樣品之全頻譜 掃描質譜圖（full-scan mass spectra) 〇

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Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 1. 一種晶/式微型噴嘴，至少包含： 進樣孔：：^:管以7體成型方式製成且形成至 一電極，得；* 你連接至電源供應器以提供電壓 二一贺嘴部’作為樣品喷灑之用； 别述晶片主體於-體成型時即直接結合前述電極及 部。 &丨上久 2 ·如申明專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴， 述晶\主體之材質係為高分子材料。 、 3 · 士申吻專利範圍第2項所述之晶片式微型噴， 材料係可為壓克力（嶋）、聚破酸 )或ΛΚ 一曱矽氧烷（PDMS )。 4 ·:申:月專和圍第3項戶斤述之晶片式微型噴嘴， 达之南分子材料係為聚二甲矽氧烷。^ 5 ·如申請專利範圍第1項所述之晶片式 述之進樣孔係作為樣品導入之用，及嘴’ 樣品導流之用。 別返微管道 6 ·如申睛專利範圍第1 了石&、十，夕曰Η上、 沭之η鸿、音^ 貝所 式微型噴嘴， 為/線形、螺旋形、曲線形二不 上，構成例如相互交又之十字形。j蚪形成兩 7. ::申久專利範圍第1項所述之晶片式微型噴嘴， 述之電極係為一金屬電極。 t赁餐， 8. 如申明專利乾圍第7項所述之晶片式微型噴嘴， 少一個 用；及 喷嘴 其中前 其中前 酯（PC 其中前 其中前 係作為 其中前 同型式 個以 其中前 其中前

   499391 六、申請專利範圍 述之金屬電極係為一白金電極。 9. 如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型喷嘴，其中前 述之喷嘴部係由毛細管製成。 10. 如申請專利範圍第9項所述之晶片式微型喷嘴，其中 前述之毛細管末端之外徑係可利用蝕刻方式製程不同之 外徑。 11. 一種晶片式微型喷嘴之製造方法，主要係包含下列步 驟： 提供晶片外模、成型元件及留置元件； Φ 將前述成型元件及留置元件置於前述晶片外模中； 灌入液態材料於前述晶片外模中； 等待前述液悲材料固化形成前述晶片主體， 取出前述成型元件以形成進樣孔及微管道； 脫模前述晶片外模；及 形成一體成型之晶片式微型喷嘴。 12. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之成型元件至少係包含管子及金屬線。 13. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之留置元件至少係包含電極及毛細管。j 14. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，進一步包含：將前述毛細管末端製成適當之外徑 形成喷嘴部。 15. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之晶片外模係由耐熱塑膠材料製成。

   01P023Lptcl 第17頁 499391 六、申請專利範圍 16. 如申請專利範圍第1 5項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之耐熱材料係為壓克力。 17. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之晶片外模係由一上板及一模體構成。 18. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之管子係為一塑膠管。 19. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之電極係為一金屬電極。 2 0.如申請專利範圍第1 9項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之金屬電極係為白金電極。 21. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之金屬線係為鎳製金屬線。 2 2. 如申請專利範圍第1 1項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之液態材料係為高分子材料。 2 3. 如申請專利範圍第2 2項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之高分子材料係可為壓克力（PMMA )、 聚碳酸酯（PC )或聚二甲矽氧烷（PDMS )。 24. 如申請專利範圍第2 3項所述之晶片式微型喷嘴之製造 方法，其中前述之高分子材料係為聚二甲矽氧烷（PDMS )° 25. 如申請專利範圍第1 3項或第1 4項所述之晶片式微型喷 嘴之製造方法，其中前述之毛細管末端之外徑係可利用 蝕刻方式製程不同之外徑。 26. 如申請專利範圍第1項所述之晶片式微型喷嘴，其係

   01P0231.ptd 第18頁 499391 案號 9012743 2 f (年Ί月

   mm 曰 修正 28. 驟 灌模 29. 如 方法 3 0 . 如 方法 3 1 . 如 方法 形成 32. 如 方法 外模 3 3. 如 方法 述晶 前述成型元件；及 六、申請專利範圍 可作為樣 2 7. 如申請 方法，其 種晶 提供 將前 固4匕 取出 脫模 申請 ，其 申請 ，其 申請 ，進 喷嘴 申請 ，其 中 0 申請 ，其 片主 品微電灑離子 專利範圍第2 5 中前述之質譜 片式微型喷嘴 晶片外模、成 述成型元件及 專利範圍 中前述之 專利範圍 中前述之 專利範圍 一步包含 部。 專利範圍 中前述灌 專利範圍 中前述固 體。 化後導入質譜 項所述之晶片 儀係液相質譜 之製造方法， 型元件及留置 留置元件置於 儀之界面。 式微型喷嘴之製造 儀。 主要係包含下列步 元件； 前述晶片外模中； 第2 8項所述之晶片 成型元件至少係包 第2 8項所述之晶片 留置元件至少係包 第3 0項所述之晶片 :將前述毛細管末 第2 8項所述之晶片 核係指係指灌入液 第2 8項所述之晶片 化係指等待前述液 式微型喷嘴之製造 含管子及金屬線。 式微型喷嘴之製造 含電極及毛細管。 式微型喷嘴之製造 端製成適當之外徑 式微型喷嘴之製造 悲材料於前述晶片 式微型喷嘴之製造 態材料固化形成前

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