TW382593B - Hypoglycemic agents from harungana or vismia spp. - Google Patents
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Description
A7 B7 五、發明説明(1 1.發明範閎 讀 先 閱 讀 背 注 事 項 I裝 頁 本發明係關於以哈朗加那屬或維思米亞屬植物(藤普 科),包括,但不受限於馬達加斯加哈朗加那或大葉唯^米 亞(Vlsmia macrophylla),之萃取物,以及蒽酮類化:物 哈朗加那素及維思米亞素於治療糖尿病上夕m… 、 们工 < 用途:降血糖 萃取物之分離方法及降血糖化合物之純化士,+ 、U…々决:及包含哈 朗加那素及維思米亞素之組合物及使用哈朗加那素及二思 米亞素之方法。 2 .發明背景 ; 2.1哈朗加那植物之醫藥用^ 訂 馬達加斯加哈朗加那(Harungana madagascai.iensis;) (L a m. e x _ P o i r )爲生長遍及西非、中非及東非洲多處之常 見小至中型喬木。孩樹葉,樹皮及樹根於多處非洲國家之 鄉村及都市地區做爲醫藥使用。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於奈及利亞東南邊之伊博(Igbo ),艾非克(Efik )及豆克 元加(Doko-uyanga)文化以下列醫學方法使用此植物:葉 與水混合,做成糊狀且局部施用以治療錢癬,水痘,結膜 炎,皮疹及發燒:局部施用新鮮葉汁以治療膿腫:嫩葉於 水中煮沸且所生成之”茶”每曰口服投藥三次做爲止痛藥且 治療百曰咳。此外,於奈及利亞乾葉浸劑經口服投藥以治 療黃疸,胃病及麻瘋,且用爲催產藥及堕胎藥(1.1.馬度班 尼(M a d u b u n y i )等人,國際生藥學期刊(I n t · J. Pharmacog.)332 : 129- 1 34 (1995 ) : Ρ.Α·亞卡(Akah),植 物治療研究(Phytotherapy Res · ) 8 : 1 06-1 08 ( 1 994 ))。再 -4 - 參纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(2 ) 者’樹皮?1_λ劑於奈及利亞用以治療氣喘,胃溃瘍,肝病, 及做爲瀉藥。 於東非洲’馬達加斯加哈朗加那樹皮之熱水萃取物經口 服投樂以治療癔疾及中斷月經(j柯瓦洛(Kokwaro ),東非 醫藥植物(Medicinal Plants of East Africa),東非文獻 局,奈洛比,(1 9 7 6 ))。 於幾内亞,樹皮之熱水萃取物經口服投藥以加速產程及 胎盤排出’且治療經痛(B .瓦希李瓦(V a s i 1 e v a ),幾内亞藥 用植物(P丨antes Medicinales de Guinee,柯那克里,幾内 亞共和國(丨969 ))。赤道幾内亞之芳族(Fang) 口服樹皮萃 取物以治療肝病及發燒,且使用萃取物做爲灌腸劑以治療 發炎。. 於盧安達,乾莖樹皮煎劑經口服投藥以治療瘧疾(E .哈奇 查孟加(Hakizamungu)等,人種藥理學期刊(J. Ethnopharmaco 丨.362 : 143-丨 46 (1992 ))及腹瀉(R.邁可瑞 -.范尼岳(M a i k e 1. e - F a n i y 〇 )等人,人種藥理學期刊2 6 : 1 ΟΙ-ΐ 09 ( 1 989 )) 。 此外 ,施 用莖皮 及葉萃 取物可 治療泌 尿生殖 器感染,瘧疾及腹瀉。 於坦尚尼亞,施用乾樹根,莖皮及葉煎劑之口服萃取物 治療瘧疾(M.C.贾斯勒(Gessler)等,熱帶誌(Acta Tropica)5々:65-77 (1994))或一乾莖皮浸劑(M_C.賈斯勒 等,植物治療研究(Phytother. Res.) 9 : 504-508 ( 1995 ) 琢整株植物之熱水萃取物於象牙海岸用爲狀陽藥及調經 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ,Μ規格(2丨0X297公您) C請先閱讀背1δ·之注袁事項ί商本頁) 裝. 訂 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __:___— B7 五、發明説明(3 ) 藥(A.包華特(Bouquet)等,Trav Doc. Orstom. 32 : 1 (1974))。 於御子山’該果實之熱水萃取物經口服投藥做爲堕胎劑 (B ·瓦希拉瓦(Vasileva ),幾内亞藥用植物,柯那克里,幾 内亞共和國(1 969 ))。此外,施用植物汁液以治療疥瘡及其 Έ皮膚病,葉粉用以治療潰瘍,且葉萃取物經口服投藥以 >台療氣喘。 於坦干伊喀,葉汁液經口服投藥以治療停經(F海帝 (Haerdi),坦干伊喀(東非)烏蘭加特區之本土藥用植物 (Native Medicinal Plants of Ulanga District of Tanganyika),博士論文,Verlag Fur Recht und Gesellschaft AG ’ 巴塞爾,瑞士( 1964))。 D.K.亞畢(Abb iw),於迦纳有用之植物(Useful Plants in Ghana)中,中間科技出版及皇家植物園(Intermediate
Technology Publications & The Royal Botanic Gardens)·,克由(Kew)( 1990),報告本植物之下列用法: 樹皮萃取用以治療河盲,畜疥及牙痛,做爲驅蟲藥及兒童 瀉藥:新鮮樹根及芽用以治療胃痛:樹皮煎劑用以治療氣 喘,肝炎,潰殤及痛經,且用以引發嘔吐:葉子用以治療 胸部病痛:根用以治療腹瀉及痢疾:施用膠液做爲灌腸劑 以治療腸炎且用以治療麻疲,錢癬,皮膚病及病變(寄生 性):莓果及幼莖及芽用以治療胃腸痛或疾病:樹皮浸液及 根用以治療黃疸:壓碎之樹皮用以加速胎盤排出:樹皮用 以治療壞血病:莖用以治療胃痛,疾病及消化不良:汁液 _ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(210父297公_兹) ~~' ' (請先閲讀背氣之注意事項H^^r·^頁) 裝
-、1T _____ B7 _ . 五、發明説明(4 ) 用以止血;幼莖用以治療淋病:且植物乳汁用爲箭毒。 M.伊吾(Iwu),於非洲藥用植物手册(Handbook of African Medicinal Plants)中,CRC 出版’弗羅里達州 (1 9 9 3 ),報告馬達加斯加哈朗加那之葉’根及至用以/台療 急性胃痛,牙痛,痛)疾及痔瘡。 H . D .紐溫華(N e u w i n g e ι_),於非洲人種植物學:普物及 藥物(African Ethnobotany : Poisons and Drugs) ’ 隹普复 及豪(Chapm an & Hal 1),倫敦(1 996 ),報告下列馬達加斯 加哈朗加那之醫藥用途: 賴比瑞亞之滿能(Manon )文化口服施用樹皮煎劑以 >台療 條蟲,將芽混合於棕櫚油中且口服施用所得混合物以治療 產科病人及產褥熱,且敷用苗汁使包皮環割止血: 貝南之唯美努(Wemenu )治療師使用根萃取物以治療尿道 感染: 來自坦尚尼亞東南烏蘭加(Ulanga)區域之居民口服施用 樹皮粉以治療瘧疾,且口服施用根皮粉以治療鈎蟲: 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於喀麥隆,巴菲亞女人於生產後口服施用樹皮煎劑,巴 米立克人(Bami leke )於油及鹽中煮沸幼葉且於流產後口服 施用該混合物,且芳族文化施用壓碎之葉湯以治療被認爲 中盘者: 於加彭,該樹汁或雈皮煎劑敷用於包皮環割傷處,且用 爲收瘢藥: 於中非共和國西南羅貝(Lobaye)河之俾格米人(the Pygmies) 口服施用樹皮煎劑,且使用植物萃取物泡澡以治 -7- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210x297公疫) , A7 B7 五、發明説明(5 ) 療腹瀉及痢疾: 請 先 閲 讀 背 面 之 意 事 項 於中非共和國之班基區,使用樹皮煎劑以治療月經障礙 及膿漏,樹皮粉敷於傷口,施用葉煎劑以治療胃痛,内層 樹皮黃色汁液局部敷用於女人腹部以治療不孕,根用爲植 物性中毒之解毒藥:. 於薩伊,寇特(Kote )人文化浸潰樹皮且以其泡澡以治療 疥瘡,'且施用樹皮及根煎劑以治療痔瘡出血及痢疾,且特 偷巴(Turumba )文化藉於葉浸.劑中泡澡將葉汁滴入眼中以 治療貧血。來自薩伊東北之伊土里森林中之羅瓦(Llowa) 河之木布提(Mbuti )俾格米文化利用樹皮治療腹部問題,皮 膚疹及濕疹: 於剛果之歐威薩(0 uessa )地區,口服施用樹皮浸潰液以 治療血尿及黃疸,口服施用根皮煎劑,用於坐浴,或施用 於陰道治療不孕.,痛經,及習慣性流產:口服施用樹皮煎 劑以治療咳漱及支氣管疾病,且用爲怯痰藥:且葉汁用以 治療心丨敗疾病· 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 於蒲隆地,葉煎劑用爲泡澡或爲吸入藥以治療癲癇,葉 煎劑用以治療陰道脱出,口服施用葉煎劑以治療咳嗷及條 蟲,根煎劑用以治療條蟲:且 於馬達加斯加,採用葉茶治療腹瀉,脹氣,胃腸問題, 敗血性喉p龍痛,肺結核,及發燒:植物汁用以治療疥瘡, 且於大餐後口服施用植物部份以調節消化。 由哈朗加那植物不同部份之萃取物之研究顯示抗生素及 抗發炎活性,(0. F. C.沃德(N wodo ),國際天然藥物研究期 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) i i 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ A7 B7 五、發明説明(6 ) 利(Int. J. Crude Drug Res. 27 : 1 37- 140)( 1989)):抗肝 *性及.柷极生物活性(I · I.馬杜邦尼(μ a d u b u n y )等,國際 生樂學期刊3 3 : 1 29-1 34 (1 995 ):及殺軟體動物活性與細 胞毒性(F. Cepleanu等人),國際生藥學期刊3 2 : 294_ 3〇7( I"4)及J.C.蕭普斯(Chapuis)等:,人種藥理學期刊 3 3 : 273-284(]988 ))。 馬達加斯加.哈朗加那t樹皮萃取物亦藉單一腹膜内注射 主狀通以篩檢藥物活性。樹皮萃取物於5小時内致死且最 小致死劑量爲500毫克/公斤,且不具任何篩檢之藥物副 作用,其包括:運動活性,肌肉鬆驰,止痛,豎毛,眼球 陷沒/眼球突出,垂臉,瞳孔大小,耳色,排尿,腹填, 或況淚(F.森白瑞(Sandburg)及A.克隆倫(Cronlund),第 三屆亞洲專題討論會報(proc. Third Asion Symposium), 藥用植物及調味料,可儉坡,斯里蘭卡,2月2 - 6曰 (1977))〇 2.2 .維思米亞植物之醫藥用途 維思米亞屬植物爲原始生長於中南美洲之熱帶及亞熱帶 區域t喬木或尚灌木,但部份樹種亦見於非洲及亞洲(F .狄 拉孟那(Delle Monache )等,藥用植物(Planta Medica 40 : 3 40-346 (1 980))。於已知約五十種維思米亞屬植物中,有 卜五種出現在委内瑞拉(F .狄扭孟那(D e 11 e Μ ο 〇 a c h e ), Gazzeta Chimica Italiana 109 : 30 1 (1979 ))。 亞馬返哥儉比亞普遍使用狹-茱維思米亞(V i s m i a a n g u s t a) 之膠乳治療傷口及感染之疼痛,且提古那斯(Tikunas )人用 -9- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CN'S ) Λ4規格(210X297公釐) (請先"讀背菽之注意事項\^寫本頁) 裝·
、1T A7 B7 五、發明説明(7 ) 於治療皮膚眞菌及唇癌療;密拉提巴拉那(Miritiparn'a)及 波配牙加(Popeyak'a)河之育庫那(Yukunas)人及馬庫那 (Makunas )人使用密花維思米亞(Vismia confertiflora)所 製之茶,可能做爲利尿劑:來自白維思米亞(Vismia dealbata )之橙色••膠乳••則被蒲伊那富(puinaves )人用來治 療被認爲由眞菌引起之皮膚病:巴西,秘魯及哥倫比亞亞 馬遜將鐵·銹色維思米亞(Vi smia ferruginea )之樹脂敷於傷 處:亞非獅子之普均(Pujehun)特區使用來自維思米亞 (Vismia guineensis)之葉煎劑,與無毛甘參(Canthium glabri'florum) —起,作爲兒童之補血劑:小花維思米亞 (Vismia micrantha )用爲瀉藥,強壯劑,解熱藥及抗風濕 藥:且馬庫那人使用域毛維思米亞(Vismia tomentosa)治 療皮廣紅疮(.C . A ·馬克菲(M a c F o y )等,人種藥理學期.刊 8 215 - 23(1983) : R.E. Schulte.s·,植物博物館傳單 (Botanical Musium Leaflets )29( 1 ) : 49-5 7 ( 1983 ) : R.E. 舒特(Schultes)等,”治癒之森林:西北亞馬遜之藥用及毒 性植物(The Healing Forest : Medicinal and Toxic Plants of Northwest Amazonia)”,第 2 册,210-12,T.R.杜德里 (Dudley)’ 版’迪奥斯柯菜德(D i o s c ο ι. i d e s )出版,波特 蘭’奧勒岡(1990) : T.J.諾眞(Nagem)等,Fitoterapia 64 (4) : 382 - 83 (1993)) 〇 於象牙海岸’維思米亞用以治療發燒及皮膚病(A ·包奎特 (Bouquet)等,丁rav. Doc. Orstom 32 : 1(1974)) 0 由維思米亞屬植物莖皮萃取物之研究顯示殺軟體動物及 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210x297公趁) (請先閱讀背面之注意事項 巧本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ B7 五、發明説明(8 ) 殺眞菌之活性(F .赛普烈(Cepleanu )等,國際生藥學期刊 3 2 : 294 - 3 07 (I 994))及細胞毒性之活性(j . c .蕭普斯 (Chapuis)等’人種藥理學期刊 23 : 273-284 (1988))。 2.3. _啥朗加那素及維思米亞音夕公_ 哈朗加那素過去係由馬達加斯加哈貞月加那中分離,且藉 X -射線分析決定其結構(G . Η ·史塔特(s t 〇 u t)等,美國化學 學會期刊(J. Am. Chem. Soc. )84 : 2603 ( 1 962 ) ; E.李察 (Ritche )等,*四面信(Tetrahedron Lett.) 1 43 1 (1 964))。一 些哈朗加那素之光譜特性已發表(F .狄拉孟那(DelleMonache)等,四面體(Tetrahedi.on) 3 5 : 2 143 - 2 149 (1 9 7 9) : F .狄扭孟那(Μ ο n a c h e )等,天然產物期刊(j. n at. Pi.od.)43(4) : 487 - 494 (1980) : Μ·尼可拉地(Nicoletti) 等,四面體 3 8 : 3679 ( 1 982))。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) Λ .裝. 、·§! 經濟部中央標準局員工消費合作社印?衣 OH OH 〇
哈朗加那素 維思米亞紊係由大葉維思米亞分離(F _狄拉孟那)等,藥 __ - 11 - 本紙張尺度通用中國國家榡率(CNS ) M規格(2丨GX297公兹) 五、發明説明( 9-- Μ Β7 用植物4 0 : 340 ( 1 980))。有些維思米亞素之光譜特性已發 表(尼可拉地等,四面體3 8 : 3679( 1982 ),: F狄拉孟那 等’藥用植物4 0 : 3 4 0 ( 1 9 8 0 ))。
19 (請先閲讀背面之注意事項本頁 .裝 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 維思米亞素 依本發明者等人所知,先前技藝均未曾説明哈朗加那 及維思米亞屬植物之降血糖活性,亦先前技藝亦均未説 蔥酮化合物如哈朗加那素或維思米亞素可用爲降、糖劑\ 本申請案中第2段引用或指定之任何參考資料均不λ 發明之先前技藝。 馬 3 .發明概要_ 本發明提供一種使用哈朗加那屬或維思米亞屬植物之 取物之方法,及使用蒽酮化合物啥朗加那素及▲田"一 素,…及其醫藥上可接受之鹽類做爲降血糖劑或做爲;:: 中葡糖濃度之藥劑,尤其用於糖尿病患者,+、、牛L 本發明一項具體實施例包括哈朗加那或維思米屬 屬 明 米亞 血 植物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之十d 1定j M卒取物(或其中所人 iir各七.維田氺π本I 4 Υ所含 < 悤酮化合物哈朗加 那:予、或,准心、未亞素或其醫藥上、 λ 趣 勹拉又端士 Hfe & * 、又I 類)’治療哺乳 Λ§' I括人頒又胰島素依軺型换斥卜* 尿病之方法。1包括使用f ㈣或非姨島素依賴型糖 %勺括牛血糖劑處理急性壓力下之哺乳 類,包括人頌降低血中葡萄糖之方法。, 本發明另一項具體實施例包括传人、 ^ ^ . # p, v ^乙括使用哈朗加那素或維思米 亞素,.或其酋樂上可接受之鹽, 本發明亦包括使用哈朗加W 万法 ……臨’月加那素或維思米亞素,或其醫藥 上Γ按又之_ η,做爲降低糖尿出、^ ^ ^ ^ ^、 _、 , ^ η . 灼〜'异血中甫:)匈糎之藥劑之 万法。本设明亦包括用爲哺乳 肉孔颌降血糖劑之醫藥組合物, :&效量二哈朗如那素或維思米亞素,或其醫藥 w K鹽與%藥載體,及使用此等醫藥组合物之方 法0 ,二據,發明具體實施例,#包括下列步驟之方法製備具 y療政力之降血糖劑: (a )使用* -種極性或非極性溶劑,自哈朗加那或維思米 亞屬植物中洗出植物物質,得到含有一種或多種降血糖活 性化合物之溶液: 、⑻濃縮該溶液,得到含該—種或多種降血糖活性化合物 之;展縮混合物:且 (c )至少一次重複下列步骤: 使含該一種或多種降血糖活性化合物之濃縮混 合物分佈於第二種極性溶劑及第二種非極性溶 劑之雙相混合物中,得到具生物活性之非極性 ⑴ 裝! (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 、-β 泉 -13 - 五、發明説明(11 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 溶液,其中該第二種極性溶劑與一 .性溶劑不可互相混合;及 、〜吊—種非極 (i i);辰縮孩具生物活性之非極性、右、、,本發明另—項具體實施例,一:;:。 莉糖之方法包括投與治療有效量之哈朗^乳類血中葡 植物之萃取物至需要如此降 ^維思米亞屬、衣去包括下列步驟: 戎平 (过) 吊—種極性或非極性溶劑,自也 屬植物中咮山 0月加那或維思米亞 ^ ,先出植物物質,得到含有一種戋多# 化合物之溶液, 但名夕種降血糖活性 ()反钿咸芯液,得到含該一種或多種降血挾、壬w 之濃缩混合物:且 衩I牛血搪活性化合物 (c)至少一種重複下列步驟: (,)使含該一種或多種降血糖活性化合物之濃縮混 合物分佈於第二種極性溶劑及第二種非極性溶 之义相混合物中,得到具生物活性之非極性 心液,其中琢第二種極性溶劑與該第二種非極 性洛’則不可互相混合:及 (1丨)'辰縮孩具生物活性之非極性溶液,得到適用爲 • 降血糖劑之萃取物。 再者,本發明包括治療糖尿病之方法,其包括投與治療 有A £之哈朗加那或維思米亞屬植物萃取物至罹患糖尿病 之哺礼類’其中該萃取物之製法包括: (a )以第一種極性或非極性溶劑,自哈朗加那或維思米亞 14 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公资) 請 先 閏 讀 背 ϊέ- < 意· 京 $ 本 頁 裳 ΊΤ B7五、發明説明〇2 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 屬植物中洗出植物物質,得到含 化合物之溶液: -戈夕種降血糖活性 ⑻濃縮該溶液,得到含該—種或 之濃縮混合物:且 务搪'舌性化合物 (c )至少一次重複下列步驟: i (i) 使含該一種或多種降而插_ 冬人 戈丨牛血糖'舌性化合物之濃縮 合物分佈於第二種極性溶劑及第二種非極性 =之雙相混合物中’得到具生物活性‘非極 落液,其中該第二種極性溶劑與該第二種非 性溶劑不可互相混合:及 (n )濃縮該具生物活性之非極性溶液。 更者,本發明包含用爲哺乳類之降血糖劑之醫藥组 物’其包含治療有效量之哈朗加那或維思米亞屬植物萃 物’其中該萃取物之製法包括: U)以第一種極性或非極性溶劑,自哈朗加那或維思米 蜃植物中洗出植物物質,得到含有一種或多種降血糖活 化合物之溶液: (b)濃縮該溶液,得到含該一種或多種降血糖活性化合物 之7辰縮混合物:且 (c )至少一種重複下列步騍: (1) 使含該一種或多種降血糖活性化合物之濃 合物分佈於第二種極性溶劑及第二種非極性 劑之雙相混合物中,得到具生物活性之非極 溶液,其中該第二種極性溶劑與該第二種非 混 溶 性 極 合 取 亞 性 縮混 溶 性 -1Fi - 本紙張尺度適用中困.國家標隼(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明(13 ) 性溶劑不可互相混合;及 (i i);辰縮孩具生物活性.之非極性溶液。 參考下列圖表,詳述説明及實例(其爲本發明無設限之具 體If施例之例證)可更完全了解本發明。 4 .圖示説明 ' 圖1爲顯示哈朗加那素治療之糖尿病小白鼠血漿中葡萄糖 也/^ (龛兄/公合)之長條圖。哈朗加那素以$毫克/公斤 (每日四次’ 2劑量)及5 〇毫克/公斤(每曰四次,單劑量) 投藥。全邵數據點之N = 8。* P < 0. 〇 1 : * p < 〇 〇 1 (變方 分析(ANOVA) ’單一係數)。詳見第8.2段。 圖2爲顯示哈朗加那素治療之糖尿病小白鼠血漿中葡萄糖 濃度(毫克/公合)降低之連續時間圖形。動物接受丨〇〇毫克 /公斤(每曰四次,單劑量)之相關化合物(或載劑)。全部 數據點之N = 8。**p<0.00丨(變方分析(AN〇VA),單一係 數)。詳見第9.2段。 圖3爲顯示於口服葡萄糖耐受度測試中以哈朗加那素餐後 血漿中萄糖濃度降低之圖。動物口服相關化合物,每天 ),2 5及5 0耄克/公斤3天。於第3天投與葡萄糖大丸劑。 全邵數據點之 N = 8 。 * P < 〇. 〇 5 : * * < 〇 〇 1 *“P.<0.001(變方分析(ANOV^A),單—係數)。詳見第ι〇 段。 圖4爲顯示於葡萄糖耐受度測試中於施用哈朗加那素之曲 線下面積降低之長條圖。動物經口投與每天5,2 5及5 〇毫 克/分斤,哈朗加那共3天。全部數據點之N = 8。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210歹了97公釐) '------ .装— (請先閱讀背面之注意事項I寫本頁)
,1T A7 B7 五、發明説明( 14 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 *P<〇.〇5 : **p<〇m · P<0.01 ,“.P<〇〇〇1(變方 (an〇va),單—係數)。詳見第1〇 2段。 析 圖5爲顯:哈朗加那及維思米亞素對於脂肪細胞3 中2 -去氧荀萄糖基礎吸收之效果· — · — 、J _ 素:代表維思米亞素。詳見第^^段。'明加那 圖6馬顯示哈朗加那及維思米亞素 =素所剌激之…葡萄糖基礎吸收之 农u朗加那表·—△ —代表維思米亞素。詳見第】1 2段。 5 ·發明詳述 5.丨·魏 :々法使用〈恩酮化合物哈朗加那素及 維思米亞#^ 万法,自哈朗加那屬或 .—'.7匕J ’幸父好自馬達加斯加哈朗加那中分離出降 亚糖活性萃取物成分或實質上純化之形式。降:二二I:可由哈胡加那或維思米亞屬植物,較好由 U 明如那,根據下述方法製備降血糖物。 取哈朗加那屬σ1Μί田央 那之整株核私从二、=亞屬,較好由馬達加斯加哈朗如 JL r ^ J枓以第—種極性或非極性溶劑洗滌,得到 :^種或更多種降血糖活性化合物之溶液。較好由葉及 植物材料。合適的第一種極性溶劑包括,但不限 於,曱醇,乙醇, 醇,第二丁醇,四v:基乙醇,“丙醇,2-丙醇,異丁 溶劑,及其混八物 ,其它熟習此技藝者已知之極性 以調整其極性種:性溶劑可視需要加以稀釋: ί j中’第一種極性溶劑之水份含量範 本纸張纽翻㈣ '17 2 9 7公釐) —裝 (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) -δ • —1-'
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 圍Γ自0 土約5 0 °/0,較好爲0至約2 0 %。 & C之第種非極性溶劑包括,但不限於· ’ 乙醋,乙酸異戍騎,笨,甲苯,二甲苯,2: 丁二,,乙酸 -2 -戊酮,氣化妗 尸、 丁鲖,4 -甲基 "、 上如—氣甲,氣仿,四氣化石山 虱乙烷’四氣乙烯及其它熟習此技藝者 一 劑,及其混合物。 〜非極性溶 用於自啥朗力口那屬或維思米亞屬植物 第-種極性或非極性溶劑爲極性溶 料之 醇^最佳者爲約8:2乙醇更佳者爲乙 咸需了解,以第一種極性溶劑或非極性 二 =料:視需要磨碎,例如於威立磨縮 減王^卩材料I大小,以增加植物材料可接觸溶劑之有效表 面積。 k物材料可直入含第—種極性或非極性溶劑之合適容器 中促進洗出’ JL使混合物攪拌約3〇分鐘至約2週,較好約3 小時至約72小時,且最好約1 2小時至約48小日争。第一種 極f生5 ?如性洛劑可於室溫,或於約室溫下加熱至所採用 特足溶劑系統之回流溫度。視情況,哈朗加那或維思米亞 屬植物材料可使用索格利特(s〇xhlet)萃取容器及第一種極 性或非極性溶劑藉熟習此技藝者已知之方法萃取。. 濃縮所得之含有一種或多種降血糖活性化合物之溶液, 視而要於興玄F得到含一種或多種降血糖活性化合物之濃 縮混合物。含一種或多種降血糖活性化合物之溶液可視情 況於濃縮前經由如,習用之濾紙,寅式鹽,或—小層矽 18 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨0>α97公楚 (請先閱讀背氙之注意事項>^寫本頁)
P -裝· Ή A7 五、發明説明( 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 膠谭濾。 ―:得含-種或多種降血糖活性化合物之濃縮混合物至少 下列步驟⑴,使含該—種或多種降血糖活性化合 4〜縮混合物分佈於第二種極性溶劑 劑之雙相混合物中,得到具生物活性之非極㈣ 2⑭生物活性之非極性溶液,得到包含哈朗加那素或 維思米亞素〈萃取物濃縮液’且可用爲降血糖劑。此等: 骤可依需要執行許多次,以便自濃縮混合物中萃取—種/ 多種降血糖活性化合物’如’哈朗加那素或維思米亞素 且進入第二種非極性溶劑,如此所得之萃取物濃縮液則 有一種或多種降血糖活性化合物。較佳具體實施例中, 種或少種降血糖活性化合物之一爲哈朗加那素或維甲、米 亞素。步驟(i)及(i i)之較佳重覆次數可自1至6次,最好爲 2次。合適之第二種極性溶劑包括,但不限於:水及下 溶劑之水溶液:甲醇,乙醇,1 -丙醇,2 -丙醇,里丁醇 第二丁醇,四氫呋喃,其它熟習此技藝者已知之容劑,及 其混合物。合適之第二種非極性溶劑包括,但不限於該等 上述之第一種非極性溶劑。重點在於第二種極性溶劑與非 極性溶劑不互相混合,且反之亦然。 雖然以上步驟(i)及(Π )可進行1次以上,但每次重 不焦使用相同之溶劑系統,即,第二種極性溶齊彳及第一 非極性溶劑之雙相混合物。換言之,每次重復步壤(i) (i i)時,可使用不同極性溶劑與不同非極性溶劑之組合 較佳具體實施例中,重複2次上述步骤(i)及(丨丨}, 或 含 該 米 列 複時 種 及 其中 (請先閱讀背V#之注意事項\^寫本頁}
A -裝 -訂 -19 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐 A7 五、發明説明( 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第1次之雙相混合物包括水做爲第-綠k . 甲—種極性溶劑及以二氣 甲垸做爲第二種非極性溶劑’且第? 4 ^ 币2 /入重複時之雙相混合 物包括約9 : 1之乙醇/水做爲第二種 裡極性落劑及以石油醚 做爲第二種非極性溶劑。 咸了解,第一種及第二種極性溶劑’ $ 4,及第一種及第二種 非極性溶劑彼此獨立,因此第一種打 U币搜知性溶劑不需與第二種 極性溶劑相同,且第一種非極性溶南丨 、 H不需與第二種非極性 洛劑相同。 視情沉,步驟(i i)中所得之萃取物、、 物/辰縮液可再純化得到 w質上呈純化形式之一種或多種降血换工 牛此掩活性化合物。合適 之純化方法包括,不限於:自熟諳相關技藝者已知之溶 劑及溶劑混合物中再結晶,溶離層析法及其組合。溶離層 析法包括,但不限於:製備性薄層層析,習用之矽膠層 析,眞空急驟層析,高效液相層析,及其組合。需要時各 純化法可進行1次以上。 較佳具體實施例中,重複以上步驟⑴及(i i) 2次所得 之萃取物濃縮液先使用眞空急骤層析,然後使用習用之矽 膠層析純化,得到實質上呈純化形式之哈朗加那素及維思 米亞素。 本發明另一項具體實施例中,哈朗加那或維思米亞屬植 物’較好爲馬達加斯加哈朗加那之降血糖萃取物之製法爲 於水中加熱植株部份,較好於沸點或接近沸點溫度下,約 1分鐘至約4 8小時之間,較好約i分鐘至約2小時之間,且 最好約2分鐘至約1 5分鐘之間。植株部份相對於水之重量 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝·
、1T A7 五、發明説明(18 ) 百=比範圍可约!至約50重量%,較好約5至約4〇重量%, 且最好約1()至約25重量%。生成之水溶液煎劑包括一種或 多種降血糖活性化合物,如,哈朗如那素或維思米亞素, 且可用爲降血糖劑。此外,生成之煎劑可使之葱發,於直 空下或通風乾燥,且生成之殘餘物可用爲降血糖劑。再 者,生成之殘餘物可藉由上述技術純化,#到實質上呈純 化形式之哈朗加那素或維思米亞素。 或者,可使用已知方法(F.狄拉孟那等,四面體^ : 2 143 2 149(1979 ) : F狄拉孟那等,藥用植物: 3扣 (1980))得到實質上呈純化形式之哈朗加那素或維思米亞 素。 5 ·2 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ./吏用^上弟5·1段描述之方法製備之哈朗加那或維思米亞 屬植物萃取物具降血糖活性。由於本發明之哈朗加那或維 =亞屬植物萃取物之強力活性,該萃取物可有利地用於 蝴、ί又人峨岛¥中糖尿病t治療。此外,在急性壓力下如 <问’外诰,敗血病,及燒傷及進行一般麻醉之動物 ^病=有利於使用該萃取物作爲降血糖劑,以降低血中葡 匈糖濃度。有時伴隨嚴重之頭部損傷,腦栓塞,腦炎及中 暑2糖過高亦可以此等哈朗加那屬植物萃取物治療。此 、 >加那矣植物之萃取物可於伴隨出現血糖過高之少 見t先天代謝肝糖貯存疾病用爲降血糖劑。 雖然本發明者等不願受限^任何特定之作用機制以解釋 ό朗加那或維思米亞屬植物之萃取物之降血糖活 本纸張尺度賴巾g 21 - )A4規格(210X 297公;^ ) A7 B7 五、發明説明(19 生,但預見其可有利地用、二. (早期稱爲幼年刑 、、冶療胰島素依賴型或I型糖尿病 或11型糖尿病(早期稱mm島素依賴型 尿病)。 千土,成”…、月起始或非酮病糖 ®投藥至哺乳類用於 ; 可單獨使用哈朗加那或維床使用, 任何生理上可接植^卒取物,或可與 其它生理上可如水,水溶液,—般食鹽水,或 可接雙之賦形劑組合。常,的 天。 /天,較好約5〇-25〇毫克/公斤/ 當製備哈朗加那戋维田 乳或人類之降血Cl:亞屬水溶液煎劑時,投藥至哺 次之間,二 〈水溶液煎劑次數爲每天]至約6 維思米亞素::天約J次’ &水溶液煎劑中哈朗加那素或 之i限範圍Γ錢而""。每日合適劑量之決定係醫護人員 /朗加那或維思米亞屬植物萃取物可藉許多路徑投藥, 包括,但不限於.π aE 、、^ ^ 、服,〉王射包括,但不限於,靜脈内, 腹朕内皮下肌内,I。較佳之投藥路徑爲口服。此 ,15』加那或維思米亞屬植物萃取物可與另一降血糖劑 包括如:胰島素:雙胍如美特弗命(metf〇rmin)或布弗^ ( ⑷11) ’ 月尿如乙臨己SI胺(acetohexamide ),氣 丙醯胺(chl01.propanide),甲苯磺氤雜脲(t〇lazamide),甲 苯’、丁 I (t 〇丨b u t am i de ),甘布萊德(g 1 y b u丨.i d e ),甘必赛德 (glypizide)或甘克赛德(giycUzide):嘧唑破二酮如特奇塔 木紙杀尺度適用中國國尽標孪(CNS ) A4規格(2丨0X29*7公遵:) f請先閲讀背面-之注意事項15^马本頁) •裝.
-、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22 五、發明説明( 20 A7 B7 松(trogiitazone) ; α _糖苷 ,,., ρ制劑如阿卡布斯(acarbose) 或米特加(miglatol):戍β ’ 3i6,243,等。 3-腎上腺受體催動劑如CL_ 本發明之哈朗加那或維田 ^ -V- -V- ^ „ 、未亞屬植物萃取物可呈上述分 離之形式或用相對離子如# ; 蚋,鉀,鋰,鈣,鎂, 轉變爲醫藥上可接受之鹽,伊 立 依有效量投藥。 此外,哈朗加那或維思米 - 亞屬植物之萃取物或其醫藥上 可接受之鹽類可用於研究目沾 ^ 的,例如,研究降血糖劑之機 制及活性。 5 . 3方法 由於其強力活性,哈朗t 朗加那素及維思米亞素可有利 於獸醫及人類醫學中糖尿病之治療。此外,在急性壓^ 如體溫過高,外傷,敗血病,及燒傷及進行—般麻醉之: 物或病患有利於使用哈朗加那素及維思米亞素作爲降血释 劑,以降低血中葡萄糖濃度。有時伴隨嚴重之頭部損傷; 腦栓塞,腦炎及中暑之血挣過古十了、,u — 劳 捃過呵吓可以此等哈朗加那 物卒取物治療。此外"合朗加那素及維思米亞素可於伴隨 出現血糖過高之少見之先天代謝肝料存疾病中用爲降: 糖劑。 哈朗加那素或維思米亞素,可使用以上第5.i段插述之任 何万法製備實質上純化形式。此外,若實質上純化之 之哈朗加那素或維思米·.亞素素變爲可藉合成方 二 得:本發明意欲包含使用此等降低血中葡萄糖或治療:: 病(本·方法及叙合物之方法。 ° 請 先 閲 讀 背 ιέ 經濟部中央標孪局員工消費合作社印製
五、發明説明( 21 A7 B7 雖然本發明者等不願受限於任何特定之作用機 本發明之哈朗加那及維思米亞素之降血糖活性,但預見: :有利地用於治療姨島素依賴型或t型糖尿病(早期稱爲 土或自同病傾向型糖尿病)及非姨島素依賴型或η型糖尿 (㈣稱爲戌年型型,成熟期起始或非酮病糖尿病卜" 一田投藥土哺礼類用於獸醫使用或至人類用於臨床使用, 可單獨使用"合朗加那及維思米亞素可單獨,—起,切 與任何生理上可接受之載劑如水,水溶液,-般食鹽水, 或其冗生理上可接受之賦形劑组合。通常,劑量範圍爲 50-1000毫克/公斤/天,較好約50_250毫克/公斤> 天0 經濟.邵中央標準局員工消費合作社印製 *朗加那或維思米亞素可藉許多路徑投藥,包括,但不 限I · 口服,汪射包括,但不限於:靜脈内,腹膜内,皮 F,肌内,等。較佳之投藥路徑爲口服。此外,哈朗加那 ’f、及..隹心米亞素叮與另一降血糖劑包括如:胰島素:雙胍 如美特弗命(metformin)或布弗命(butformin):磺醯脲如 乙醞己醯胺,氣丙醯胺,甲苯磺氮雜脲,甲笨磺丁脲,甘 布菜德’甘必赛德或甘克赛德:4唑啶二酮如特奇塔松: α -糖甘酶抑制劑如阿卡布斯或米特加(mig丨at〇l ):或点、_ 腎上腺受體催動劑&CL_316 , 243,等。 ά胡加那I及维思米亞素可以其苯盼形式或使用相對離 ?如鈉,鉀,鋰,鈣,鎂,鋅或鐵形成醫藥上可接受之酚 鹽依有致量投藥。 此外’哈朗加那素及維思米亞素,或其醫藥上可接受之 -24 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(22 ) 鹽類可用於研究目的,例如,研究降血糖劑之機制及活 性。 下列一系列實例本發明範疇,並未加以設限。 6 ·實例:由馬達加斯加哈朗加那製備水溶液煎劑 取1 5 0克由馬達加斯加哈朗加那之葉粉或樹皮粉於1升水 中煮沸1 0分鐘。經口投與4 0毫升所得之降血糖煎劑給病 患,一天三次。 7 .實例:哈朗加那素及維思米亞素之分離及特性描述 7 . 1材料及方法 * 於配備L-6200 A幫浦,AS-2000自動取樣機,L-4500A 二極管矩陣檢測器及Sedex 55光散射檢測器之日立D - 6500 型廣析負料 3占(Mitachi Model D-6500 Chromatography Data Station):以及 Primesphere C 1 8 HC,4 x 50 毫米(5 微米)HPLC管柱進行高效液相層析(HPLC )分析。於周溫 下進行所有層析測定。使用HPLC級溶劑而不再純化。 於菲立安調和加級400( Varian Unity Plus 400)或菲立安 調和400 ( Vari an U ni ty 400 )光譜儀上記綠核磁共振(n M R) 光譜。1 Η N M R光譜於4 0 0 Μ Η ζ進行;13 C N M R光譜於1 0 0 Μ Η ζ進行。化合物之N M R光譜於氘化丙酮中記綠。由一元 及二元N M R實驗,即,無畸變增加極化轉移(〇 e P T ) , Η -Η相關光έ晋(C 0 S Υ ),異核複量子相關(Η M Q C ),異核複鍵 相關( HMBC )及長範園異核化學轉移相關(Hetc〇R),提 供分子結構資料。M S光譜記綠於高解析電子衝擊掃描型, 7 0迠子伏特克拉托斯(Κ I· a t 〇 s) M S - 5 0。解析度設在 -25 - 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ 297公趁) (請先閲請背面之注意事本頁) Ρ •裝_ ,1Τ A 7 _____ B7__ 五、發明説明(23 ) 2000 ’掃描率爲1〇秒/衰變,溫度梯度由50。至3〇〇 °C, 依5 0 /分鐘之速率增加。I r光譜記錄於珀金埃爾默 (Perkin-Elmer) 1600系列FTIR。UV光譜記錄於珀金埃爾 默几(Lambda) 2 UV/VIS光譜儀或由HPLC系統上之日立 二極管矩陣UV測定器上直接採用。 : 7 · 2 · 溶劑萃取分離哈朗加那素及維思米亞素 取馬達加斯加哈朗加那切碎及磨粉之整株植物材料(22.2 公斤)於220升8 : 2乙醇/水中,於室溫攪拌24小時。生成 之乙畔/水溶液經由2·5公斤寅式鹽過濾,濃縮使生成之混 合物分佈於二氣曱烷及水之間。二氣曱烷相使用旋轉蒸發 法減壓濃縮,使生成之殘餘物分佈於石油醚及乙醇/水 (9 : 1 ) ι間。石油醚相蒸發,產生5.3克降血糖活性萃取物 濃縮液。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 萃取物;展縮液再使用眞空急驟層析法依下列步躁純化: 取443克萃取物濃縮液吸附於1升矽膠(J . Τ ·貝克(Baker), 公司,非力斯堡,紐澤西,40微米)且置於在己烷中平衡 之J . 5升矽膠床上,產生最終之床大小爲2 2 (直徑)X 2 7公 分。以己烷溶離第一部分(F丨)且以己烷/乙酸乙酯(6 : 〇 溶離第二邵分(F2)。蒸發F2中之溶劑,得到162克含蒽酮 化合物哈朗加那素及維思米亞素之深色樹脂。取5 〇克深色 樹脂於ιο(直徑)x 20公分含矽膠(J τ貝克(Bake〇,公 司,非力斯堡,紐澤西,4〇微米)之管柱上層析。合併3〇 X 200毫升溶離份,及後來之2 ό X 500毫升溶離份,以5 : 1己坑./乙酸乙酿溶離。集合HPLC法之含哈朗如那素及維 _-26- 本紙張尺度適3中國國家標) (2t〇x297公楚^ — - A7 五、發明説明(24 思米亞素溶離份且再產生15·5克含約3〇%哈朗加那素及唯 思米亞素混合物之溶離份。取這一部份中】丨5克溶離份使 用9 · 1甲醇/水爲溶離,於c _丨8 L c填充(貝克邦 (Bakerbond),40"M)於9 : 甲醇/水中平衡之4 ^直徑) X25公分管柱中層析,得到2 15克(〇 〇5〇%)哈朗加:素: 1.05克(0· 024 % )維思米亞素。 E酮化合物哈朗加那素及維思米亞素之分離法示於下圖j 中〇 ,-----裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 圖I 馬達加斯加哈朗加那 葉及莖樹皮(2 2.2公斤) 1 .洗滌步驟:E to Η /水8 .過攄 .濃縮 4 .分佈:二氣曱烷/水1 1 .二氣甲烷相2 .濃縮 分佈:石油醚/ 1 〇 %乙醇水溶液 水相 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醇 水溶液 石油醚相 1 .興:ϊ:总戰層杆 2 _矽膠液相層折 3 . C - 1 8液相層折 哈朗加那素(2 · 1 5克) 及 維思米亞素(1.05克) 27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(2丨0X297公釐) A7 B7 五 、發明説明(25 7 · 3 ·全素及維思米亞素結摄卩⑤明 7 ·3 · 1哈朗加那素光譜特性 使用以上第7 · 2段描述之分離程序得到不定形燈色固體之 °朗加那素。由其結構與已發表之數値(Μ _尼可拉提(Μ · V Τ · | 1C〇 etti)等,四面體38 : 3679( 1982)1)比較而確認。其分
子式,P y〇H36〇4,由 HREIMS m/z 460.2616(JVT,計算値 (△ 〇·)3 ppm)及DEPT 13C NMR光譜測定。下表1列出哈 朗加邺素13C及| η化學轉移。 表1 :哈朗加那素之N M R資料 請 閲 讀 背 之 注 項 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 原子數 1 丨3C Ή I1MBC相關性 1 192.2 ⑻ — C-3, C-4, C-14 2 105.0 ⑹ 5,86 (lll,s) 3 181.8 ⑻. ♦ 4 50.9 (S) — 5 141.1 ⑻ — ( 6 113.1 (d) 7.50 (lH,s) C-4, C-8, C-12, C-14 7 137.5 (s) — 8 126.0 (s) — 9 • 140.3 (s) — 10 : 113.4 (d) 6.65 (lH,s) C-8, C-ll, C-12, C-25 11 156.6 (s) — - 12 112.3 (s) — 13 164.7 (s) 一 V 14 108.8 (s) — 15/15' 41.3 (0 3.02 (2H,dcI,7.6,14) 2.76 (2H,dd,7.2,14)) C-4, C-5, C-16/16',C-17/17 C-3, C-4, C-16/16', C-17/17 16/16' 119.5 (d) 4.70 (2H,pt,1.2,7.2) C-18/18,, C-19/19' -28- 訂 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨ΟΧ 297公釐) ΑΊ _____Β7 五、發明説明(26 ) 原子教 'C '!i 11MBC相關性 17/17, 134.6 (S) _ 18/18, 25.83 (q) 1.43 (6!I,d.0.8) C-16/16,, C-17/17,, C-19/19- 19/19' 18.1 (q) 1.48 (611,s) ^ CriC/l6,, C-18/18 20 28.0 (0 3.65 (2H,d 6Λ) CT7, C-9, C-21, C-22 21 124.5 (d) 5.03 (III,pt,1.2,6.4) 22 131.6 ⑻ — 23 25.75 (q) 1.(57 (3II,d,1.2) C-21, C-22, C-24 24 18.3 (q) 1.93 (311^,0.8) C-21, C-22, C-23 25 20.9 (q)' 2.41 (3II,s) C-8, C-9, C-10 0Η — 10.08 (lH,s) C-10, C-ll 、 -衣-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 7.3.2哈朗加那棄朵.#特性 使用以上第7 · 2段描述之分離程序得到不定形燈色固體之 維思米亞素。其結構與已發表之數値(Μ.尼可拉提(μ
Nicoletti)等,四面體 3 8 : 3679( 1982) ;.F.得利莫那克(F De 11 e Μ 〇n ach e )等,藥用植物 4 0 : 3 40 ( 1 980 ) > j 比較其光 譜特性而確認。其分子式,c25H28〇4,係由hREIMS m/z 392·199ΐ〇「,Λ0.86 ppm計算値)及 DEP丁丨 3C NMR 光譜 決定。下表2列出維思米亞素指定之及ιΗ化學轉移。 _________-29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs ) A4規格(210X 297公釐)
-、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(27 ) 表2 :維思米亞素之Ν Μ ΐί資料 原子數 I?c lII I-IMI3C相關性 1 192.3 ⑻ —— 2.:. 104.9 ⑹ 5,84 (lHfs) C-3, C-4, C-14 3 181.8 ⑻ — 4 50.7 ⑻ —— 5 141.8 ⑻ — 6 116.0 ⑹ 7.42 (lH,s).· C-4, C-8, C-12, C-I4 7 139.6 ⑸ — 8 118.7 (d) 7.08 (lH,s) C-6, C-10, C-12, C-20 9 142.6 (s) — 10 112.1 (d) 6.62 (lH,d,’1.2) C-8, C-ll.C-12, C-20 ' 11 158.3 (s) — 12 111.8 (s) . —— 13 . 164.5 (s) — . 14 109.2 (s) 一 15/15, 41.1 (0 3.30 (2H,dd,7.6,14) 2.77 (2II,dd,.6.4,14) C-4, C-5,.6-16/16^ 017/17, C-3, C-4, 0-16/16-, 0-17/17- 16/16, 119.5 ;(d) 4.67 (2H,m) C-18/18,, C-19/19' 17/17' 134.7 ⑻ —— ' 18/18, 25.8 (q) 1.43 (6H,s) _ C-16/16,, C-nilT, C-19/19, 19/19, 18.1 (q) 1.49 (6H,s) C-16/16,,C-17/17', C-18/18, 20 22.0 (q).. 2.40 (3H,s) C-8, C-9, C-10 OH , — 10.02 (lH,s) - C-10 or 12, C-ll (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝. 、1Τ _—_-30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 五、發明説明( 28 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 8 · 之降低 本實驗説明哈朗加那音私阶她 -、、ι肥脾糖尿病d b / d b小白鼠中隆 低血漿葡萄糖濃度之效果,此小白鼠係熟諳此技藝者等初 定爲非姨島素依㈣糖尿病(NIDDM)之代表性料且可: 於預測於哺乳類,包括人猶> II欠,> · ' .員I P牛血糖活性。使用哈朗加那 素所得結果與使用美特柴合^ α 1 、 开带°ρ (—種目前用於治療NIDDM之 藥物)所得結果比較。 8- 如以上第7.2段描述取得並純化哈朗加那素。美特弗命 (1,丨-二甲基雙胍)係購自西格瑪(Sigma)化學公司(聖路 易,密蘇里州,美國:目綠編號d_5035 )。 遺傳上改變之肥胖糖尿病小白鼠(命名C57BL/ks-db/ d b )(此後稱11 d b / d b "小白鼠)係購自傑克森實驗室(巴港, 緬因州,美國),且做爲實驗動物。本文所述之實驗使用年 齡8 - 9週之雄性動物。動物於標準實驗室條件下安置2 2 Ό 及5 0 %相對濕度F (4隻小鼠/蘢),且供應保麗那(pul.ina) 嚙齒類飼料及自由飲水。於治療前,由各動物之尾靜脈採 集血樣,且分析血漿葡萄糖。採用血聚葡萄糖濃度在3 5 0 及6 0 0毫克/公合間之小白.鼠進行此實驗。各治療組包括 隻小白鼠,其分配方式使研究開始時,各組中平均葡萄 濃度均相等。 db/db小白鼠經食道管經口投與載劑,5毫克/公斤哈 加那素(每曰四劑,2天),5 〇毫克/公斤(單一劑量)’ 美特弗命(250毫克(1 5 1 0莫耳)/公斤(每曰四劑,2天) 8糖 朗或 (請先閱讀背面之注意事項_寫本頁) mi -裝·
-、1T -31 - 本紙張尺度適用中.國國家標準(0~5)/\<1規格(21〇/297公焱) 五、發明説明( 29 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物於含有〇 · 2 5 % (w/ v)叛曱基纖維素,1 〇/〇 ( v / v).吐溫 (Tween. )60,及至多 10 °/〇(v/v)二甲亞^(DMS〇)於體積 1〇 毫升/公斤之液體載劑中傳送。施用化合物(3及27小時)3 小時後由尾靜脈採血檢體,且分析血漿葡萄糖濃度。亦於 24小時後測定個別體重及平均食物消g量(每籠)。使用葡 :糖氧化酶(西格瑪化學公司:西格瑪目綠號碼315)比色測 定血紫葡萄糖濃度。使用變方分析及費雪氏p〇st-h〇c試驗 (Fisher,s p〇st_h〇c test)評估组間差異顧著性(由藥物處 組與載劑處理組比較)。 =用哈朗加那素時,使db/db小白r之血漿葡萄;二?量降低(圖丨及表3卜以哈朗加那 佼相對於以载劑治療(對 度具統計顯著性。開始崎:广::匈糖濃度之降低程克/公斤(每曰四次)之小白J = 4時後’施用5 合(P < 〇 〇 氷葡甸糖降低9 7毫克/ 。(卩^”且施用“毫克/公斤 / 約⑸毫克/公合(P<〇.〇5)。相小白鼠降低曰四次)之美特弗命之小白藏於:,接文25〇*克(每 合葡萄糖濃度…合朗加那素抗::日’/僅降低5〇毫克/公 重沒有任何可測得之_( ^心果對食物攝取或體素或美特弗命,爲血衆葡萄糖降藥物,即哈朗加那 減少听致。此等資料顯示哈朗知-'、',而非食物攝取 及NIDDM之售齒類模式 、〇那素在月夷島素抗性,肥胖 玫之口服抗高血糖劑。 理 糖 時 毫 公 請處 閲 讀 背 Φ- 之 注 意- 事 項 寫 本 頁 裝 訂 -32 A7 B7 30 五、發明説明( 表3化合物對糖尿病db/db小白鼠血中葡萄糖之效果 處理 劑量(毫克 葡萄糖變化(毫克/公合) 葡萄糖變化(毫克/公合) /公斤) 3小時 p値 27小時 Ρ値 載劑 - -5.6 NA -5.8 ΝΑ 美特弗命 250(每曰四劑)-50.3 0.0556 -171.6 <0.0001 哈朗加那素 5(每曰四劑)-97 0.0008 -58 0.0078 哈朗加那素 5〇(單—劑量)-152.6 <0.0001 -36 0.704 N A =未取得 表4化合物對糖尿病d b / d b小白鼠體重及食物消 耗之影響 處理 劑量(毫克/公斤)體重變化(克)食物消耗(克/小白鼠) 24小時 0-24小時 載劑 - -0.1 5.8 美特弗命 250(每曰四劑)_〇.2 4.7 哈朗加那素 5(每曰四劑) 5.7 哈朗加那素 5〇(單一劑量) α1 5.5 9 ·實例:血漿茴笳揸隨時間之變化_ 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 本實驗說明以哈朗加那素處兹之也槳葡萄糖濃度隨時間 降低情形。 9.1材料及立屋1 動物及贯驗條件與以上第8 . 1段之説明相同。d b / d b小 鼠,經食道管經口接受〗〇〇毫克/公斤(單一劑量)載劑或 朗加那素。於治療前(t = 〇),及於處理後1.5,3 , 4 5 , 33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公趋) 五、發明説明(31 及2 4小時由尾靜脈取得血液 果表示於圖2。 A7 B7 ’且分析血漿葡萄糖濃度。結 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 9·2ΐϋ 月良藥後1.5小時,哈如六抓直 ^ L 朗加那素即顯著降低血漿葡萄栌濃 度,且於3小時達其最女笱戈γ = 概吸擠、.…船二❹糖降低活性(圖2)。血漿葡萄 度樂俊3及6小時間反彈,但其後反彈程度實質上 減k,且施用哈朗加那素之小白藏之血漿葡萄糖濃度維 顯著低於僅載劑處理组,即,約降低i5QU/^、,' 達24小時。此等數據顯示1〇〇毫克/公斤單一劑量之队 加那侧齒類抗騰島素,肥胖及励DM模式中可㈣ 低血漿葡萄糖濃度長達24小時。 …f 1Q _ 萄糖處理之效果 本貧驗於db/db小白鼠中採用口服葡萄㈣" ”0GTT")説明哈朗加那素對葡萄糖處理之有利效果。 1 0.1材料及方法 … η以上弟8.1段相同。db/db小白^ 通官經口接受每曰—次接受載劑,共2天施用5,25或 5〇(党克/公斤)哈朗如那素,或美特弗命(25〇毫⑸。 吳耳)/公斤)。動物於接受第三劑該化合物前先斷:一 夜。於貫驗第三天,處评接。丨去 乂 恿理小時,經口給予葡萄糖自 童(2克/公斤)。於施用葡萄糖負荷量(t = 〇)之前,且於 萄糖負荷量^’3〇,6〇及15〇分鐘由尾靜脈取得血液 且分析血漿葡萄糖濃度。結果示於圖3及4。 1 0.2結果 長朗 降 整荷 .裝—— f請先閲讀背面之注意事¾¾寫本頁) 丁 -=•5 -34 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格 (21〇x297At) 五、發明説明(32 / 理(:朗加促那進素用d b / d b小白鼠之0 G T T枝^ 量 &進葡讀由血液中轉移至组織)(圖3·4)。所有劑 德+ : 5 〇毛克/公斤)之哈朗加那素於葡萄糖負荷量 下而卩時間點_著抑制餐後葡萄糖濃度(圖3)。藉由曲線 施用哈朗加丄 Λ ρ<。·01; **”<0.001) 、佳 丨素,口服葡匈糖耐受相對於對照組有顯著改 效果會隨劑量變化(圖4)。此等資料顯示哈朗加那辛 率姨島素,肥胖及―模式中促進葡萄糖利用 ^且改善葡萄糖處理效率。 1 1 ·互T 3 - L 1月對葡萄糖運送女钕耍 7例説明哈朗加那素及維思米亞素於3t3_li脂防細胞 〜匕接刹激葡萄糖運送之能力,該脂防細胞代表哺乳類中 葡萄糖利用及處理之重要作用模式之試管内系統所確認, 且叮於活體中預測化合物降血糖活性之技藝。 11.1材料及方法 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 机科動物3 Τ 3 - L 1前脂肪細胞(美國菌種培養收集處 CL lh)維持於含1〇%(ν/ν)補充胎牛血清,抗生素及 —5 m Μ葡萄糖之道貝柯氏(Dulbecco's)改良老鷹培養基 (DMEM)中。細胞接種於24孔培養盤中( 10,000個細胞/ 孔),生長至群集(典型爲5天),且依弗洛思特(Fr〇st)及蘭 (L a n e )之標準方法(S ·弗洛斯特等,生物化學期刊(j. b i 〇 1. Chem.) 260 : 2646-2652 (1985 ))於群集(〇 天)後2天誘導分 化。分化後,脂肪細胞維持於含丨〇 %胎牛血清之dmem 中且母2 - 3天更換新鮮培養基。本實驗使用之脂肪·細胞 -35- 私紙張尺度適用中囷國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨0乂 297公梦_ ) A7 B7 五、發明説明(33 於分化後第7-10天使用。於實驗當天,以磷酸鹽緩衝之食 鹽水清洗脂肪細胞且轉移至不含血清之養基。< 以指定濃度之哈朗加那素及維思米亞素處理脂防細胞(3 重覆)18小時。於三甲亞碟(DMs〇)中新鮮配製哈朗加那素 及維思米亞素之濃度保存液且於培養基中稀釋。DMs〇t 最终濃度爲0.4%(V/V)其亦包含於基礎條件中。處理後γ 夜⑴小時m,吸乾培養基且以克氏—林格希普氏緩衝^ (hebs-Ringer Hepes Buffer)清洗該單細胞層。爲評估, 化合物對基礎葡萄糖運送之效果,於缺乏胰島素刺激下^ 疋2-去氧-D_葡萄糖吸收力(„種葡萄糖運送之指標)。測 定丨8小時暴露於化合物哈朗加那素及維思米亞素是否強化 胰島素之剌激效果,再以〇.5 nM胰島素(次高濃度) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 處理脂防細胞3G分鐘。於此等分析條件下,Q 5 nM騰島素 剌激葡萄糖運送超過基礎値(典型5 〇毫微莫耳2 _去氧葡萄 糖/1〇分鐘/孔),約200 · 400%且1〇〇⑽月夷島素(最K 效濃度)剌激葡萄糖運送超過基礎値約1〇〇〇 _ 15〇〇%。藉 由添加最終濃^。。"心去氧—叫叫葡萄糖…㈣居^ 升)至各孔後,於22。(;培育1〇分鐘,開始進行葡萄糖 運运分析。精由吸乾培養基且以冰冷磷酸鹽緩衝食鹽水溶 液快速清洗該單細胞層2次而結束分析。單細胞^溶於 〇. 1 N NaQH中,移至閃燦瓿中,且藉由液體閃爍計數測定 放射性。全部數據以2〇〇毫莫耳濃度細胞鬆弛素^處理5分 鐘之平行樣本測得之非專一性六碳糖吸收校正。結果示於 圖5及圖ό。 、D * -36 木纸張尺度適用中'國國家標準(CNS ) Λ4規格(210父297公趋 A7 B7 7、發明説明(34 經濟部.中央標準局員工消費合作社印製 11.2結果 哈二加,素於",M及3 " M時,於3 T3 _L】脂昉細胞中之 基=糖運送速率(即,不添加胰島素),相對於基礎濃 度增加约250%(圖5 )。維思米亞素於1 ^ Μ時於3 丁3 _L丨脂 肪細胞中之基礎葡萄糖運送速率(即,¥溱力口胰島素),相 對於基礎濃度增加約2 7 5 % (圖5 )。 ' 哈朗加那素(於1及3 V Μ )及維思米亞素(於〗及3 ^ M}於 脂肪細胞中亦使葡萄糖運送系統對隨後以次高濃度之胰島 素(0.5 nM :圖6)之剌激敏感化。〇 3,i及3 " “哈朗加那 素及維思米亞素之葡萄糖運送,相對於胰島素對照纽加強 約6 0至1 00 %。(圖6 )。如熟諳此藝者所肯定,此等數據顯 示哈朗加那素及維思米亞素於試管内直接剌激葡萄糖運 达’此致果與活體中發現促進葡萄糖處理及降低血中葡萄 糖之能力一致。 本發明不限於説明本發明一些觀點之實例中之特定具鹘 實施例1範疇且任何功能上相等之具體實施例均仍在本發 明之範®奇内。確赏,热請此技藝者咸了解本發明除了本文 已顯示及説明外,仍有其他各種更改且仍在申請專利範圍 内0 · 經引用之一些參考文獻及其全部揭示内容均已併爲本文 之參考文獻。 -37 - 本紙掁尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之泣意事項_寫本頁} β 、1Τ 泉
Claims (1)
- 第86118602號專利申請案 A8 中文申請專利範園倐正太(88年11月) 吾f > uo -η- IX rjj _r . i _ 1 :8 >8 六、申請專利範圍Γ 1. 一種用於降低哺乳類血中葡萄糖之醫藥組合物,包括哈 朗加那素(harunganin)或維思米亞素(vismin),或其醫 藥上可接受之鹽。 2· —種用於治療糖尿病之醫藥組合物,包括哈朗加那素成 維思米亞素,或其醫藥上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中醫藥上可接 受之鹽選自鈉、钾、鐘、鈣、鎂、鋅及鐵。 4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物,其中醫藥上可接 受之鹽選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋅及鐵。 --------裝__ f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 第86118602號專利申請案 A8 中文申請專利範園倐正太(88年11月) 吾f > uo -η- IX rjj _r . i _ 1 :8 >8 六、申請專利範圍Γ 1. 一種用於降低哺乳類血中葡萄糖之醫藥組合物,包括哈 朗加那素(harunganin)或維思米亞素(vismin),或其醫 藥上可接受之鹽。 2· —種用於治療糖尿病之醫藥組合物,包括哈朗加那素成 維思米亞素,或其醫藥上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中醫藥上可接 受之鹽選自鈉、钾、鐘、鈣、鎂、鋅及鐵。 4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物,其中醫藥上可接 受之鹽選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋅及鐵。 --------裝__ f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)
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