TW306922B - - Google Patents
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經濟部中央橾準局員工消費合作社印双 306922 Λ7 Η7 五、發明説明(1 ) 本發明係有鼷一種製镧H-[轅芳基]羥基烷胺之方法, 播由該方法製備而得之新頻N-[雑芳基]羥基烷胺,及使 用N-[雜芳基]羥基烷胺製儋六氫吡畊衍生物之方法。 GB 2255337A椹示具有通式I之六氫吡阱衍生物
厂K R'—N N-A-NR2-CZR3 ( I ) 及其藥學上可接受酸加成鹽作為5 I w結合劑,特別是 5-HT1A拮抗麵且特而言之,其使用於CNS疾病之治療, 例如,抗焦慮麵。其亦可使用為抗抑鬱麵,高血壓麵, 及調節睡眠/清醒循環,進食行為及/或性功能之轼雨 〇 上述式I中A為任意經一更多低烷基取代之(:2 - 4 伸烷基,Z為氣或硫,R為氫或低烷基,R1為任意經 取代之單環或雙環芳基或雑芳基,R2表任意經取代之 單瓖或雙環雜芳基及R3表氬,低烷基,環烷基,環烯 基,瓖烷基(低)烷基,芳基,芳基(低)烷基及雜芳基 (低)烷基。 GB 2255337A亦揭示具有通式Π之六氫毗畊衍生物
R I A 2 R~N N-A-NHR2 \_/ (Π) 其中R, R1 , R2和A如上述定義作為製備具有通式I 之六氫吡阱衍生物之化學中間β。該化學中閹《與具式 本紙张尺度適用中國阄家標準(CNS ) Λ4规格(210X2W公釐) m —I! - !!i —1.1 It— I li^ I In ---ml I----- - -I...... 1 1《 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) S06922 A7 B7 五、發明説明(2 R 3 -CZ-OH之酸(式中R3和Z如上定義)或此酸之反應 衍生物反應Μ製備具式I之化合物 該化學中間產物係 播由下列方法製備:
R
R R —Ν ΝΗ + Hal-Λ -CONH-R*·
R--N (Ilia) (IHb)
Ν-A CONHR' / (IV)f還原作用 R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R-N N-A-NHR' (Π) 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印狀 (其中R , 是氯或溴 原子伸烷 該堪原 硫或錯合 本發明 _重排反 率及可進 本發明 其中A如 R β 和 R 7 代之爾瓖 R1 , R2和Α如上定義,Hal為鹵素,特別 及A ’為任意烴一更多低烷基取代之1至3個碳 鐽)· 作用可進行於例如,硼缠原劑如甲曬烷-二甲 金鼷氳化物,例如氫化鋁鋰。 係基於前述具有式I化學中閱體可藉由包括新 應之方法而製得之發琨。該蜃排反應具有高產 行製備特殊立體異構物形式的不對稱合成之優點。 提供具式V之新潁化合物及其鼸
5 0-A-NR 4 -R
(V 上定義;R2表具有$Re-N = CR7-之基,其中 與其埋接之碳原子和氰原子一起形成任意經取 成雙瓖雜芳基及R4和R5各表氳_子或一起表 -4- 本紙张尺度適用中國圃家橾準(CNS ) Λ4規格(210.x;297公着) Λ 7 Β7五、發明説明(3 ) -SO -戎- S02 - 因此該等具式V之化合物包括具式Va 之化合物
V 物 合 fb 之 b V 式 具 和
A ο R N- 物 合 化 之 C V 式 具 及
A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. ο
N-R 術碳等基氟羰 語 取 、 該丙 氮。和 、 代基 氣取乙 如基, 例代基 ί 取甲 子多 , 原更如 雄或例 VC)多-ί {更經基 戎意烷 一 任低 含可括 so包其包 / 指且例 係 施 ,實 基之 芳基 之代 基 芳 雜 三氧芳 , 烷雜 素 } 該 鹵低 。 ,( 子 i 及原 基基環 氧胺個 J ο 乙 } 1 和基多 基烷最 氣低, 甲ί 如 , 二例 如,含 例基包 <氰可 基,基 氧基芳 烷硝雜 低,該 , 基 0 彳甲基 含 包 需 瓖 雜 之 〇 2 R 子 該原 。 嫌 環他 單其 之多 子更 原或 瓖一 7 含 至可 5 亦 含及 為子 佳原 較雜 基氮
'-IT 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ 當 含 皆 瓖0二 為 可 其 時 基 芳 雑 環 雙 為 子 原 嫌 個 多 或 子 原 雜 個 1 有 含 瓖 1 僅 分 I 式 Μ括, 0^0 Θ * 例I1S 之 *2- 原 代 _R2取 含基經 包芳意 由镰任 經 如 含 者 後 戒可 子基 原 2 71 雜 〇 含 基瓖 fft之II* ?㈣ 申摂%子* 是 別 特 原 雑 愐 例 嫌0 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(2IOX2M公釐) 306922 > Α7 Β7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印^ 五、發明説明 ( 4 ) 1 I 原 子 之 里 m 基 例 如 2- 戎 4- 唑基( 特 別 是2- 咩 唑 基 ) 1 1 及 含 一 或 二 届 雜 原 子 之 雙 環 基 *例如 2- 枝 啉基 或 1- 或 3 - 1 I 異 啉 基 ( 特 刖 是 2- If 啉 基 ) 〇 請 1 1 術 語 ”低” 如 使 用 於 焼 m 和 烷 氧碁, 於 本 文意 為 含 1 至 先 閱 1 I -ih 1 1 6 Μ 碳 原 子 * 較 佳 為 1 至 4 個 碳原子 之 烷 基或 烷 氣 基 〇 背 ιέ 1 1 之 1 術 語 "( 低 烧 氧 羰 基 ”意為於烷氧羰基中, 烷基為” 低 碳” 1 〇 低 烷 基 之 實 豳 例 包 括 甲 基 • 乙基, 丙 基 .異 丙 基 * 丁 事 項 1 | 基 « 特 -丁異, 戊基, 異戊基及己基C 再 填 寫 A 基 可 表 二 亞 甲 基 \ '一 亞 甲 基,四 亞 甲 基, 或 其 低 烷 本 頁 1 基 取 代 產 物 • 例 如 -C H (CH 3 )- CH 2 -( 其中存在- -或更 1 1 多 低 烷 基 取 代 基 * 該 A 基 可 含 不對稱 破 原 子。 因 此 具 式 1 I V 之 新 穎 化 '合 物 可 存 在 於 不 同 立體異 嫌 物 形式 0 不 同 立 1 1 訂 1 體 異 構 物 較 佳 藉 由 利 用 式 於 特 殊立體 異 構 物形 式 之 VI ( 見 下 文 ) 起 始 物 質 製 備 〇 1 1 本 發 明 提 供 種 製 備 具 式 V 3之化合物或其鹽的方法 1 1 H0 -A -NH- R 2 (V a ) 1 | 其 中 R 2和A 如上定義, 其係包括將具式VI之化合物進 1 行 重 排 « I 1 R .‘ 0 -A * Η Η 2 (VI ) 1 I 其 中 R 2和A 如上定義 ,該重排可播由於«合溶劑存在 1 1 下 加 热 式 VI 化 合 物 經 m 揮 地 於釀觴 媒 存 在下 〇 該 重 排 1 1 反 應 具 有 於 高 產 率 下 進 行 之 優 點。 1 I 該 具 有 VI 之 化 合 物 可 Μ 已 知 方法從 具 有 式VB 之 酵 類 形 1 1 成 酸 而 製 備 〇 1 1 I _ 6 ~ 1 1 1 本紙伖尺度请川中阐阐家標準U’NS ) Λ4规格(21()Χ 2(β公釐) 經濟部中央橾準局員工消贫合作杜印狀 鲂::、 Λ7 Β7 五、發明説明(5 ) Η 0 - A - N Η 2 ( VB ) 其中A如上定義。特而言之,該醇與具式R2-X(其中 X為離去基,較佳為氛,溴或氟)反應之前可於逋合溶 劑之溶液中轉變成其驗金臞《•特別是納*鉀或鋰鹽。 該鹽之形成較佳於四篚呋喃中賴由以特-丁氧化鉀處理 該酵(VB)形成該酵之鉀鹽。 具式Va之胺酵可用於烷化劑之製備中,作為取代具 式X烷基之引入 A-NH-R 2 (X ) 將該烷化劑與具式Ha之六氫吡畊衍生物反應
R
RN7 NH \_/ (Ilia) 其中R1如上定莪,以形成前述具式]I之化學中鬮想, 其依次可用Μ製備蕖學上有效的具式I之六铤毗阱衍生 物0 頃發琨習用烷化劑,亦即,該等式RY者,其中R為烷 基或經取代烷基及Υ為離去基如氣或澳原子或甲笨磺醢 氣基一般不適合用於以具式Ha之六氫吡阱衍生物製備 式I化合物之前述反應。然而,我們驚訝地發現該反應 可藉由利用具Vb成Vc,較佳Vc作為反應物。該等具 式Vb和Vc之化合物可《由一種包括將具式Va化合物 與具式SOnX2化合物(其中η為1或2及X為繡去基) 反鼴的方法製得。X可為鹵素,特刖是氯成咪唑之殘基 -7- 本紙恨尺度適用中國阐家標隼(CNS > Λ4現格(2Ι0Χ 2W公釐) !*衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇:I 9. 16 A7 _ B7 五、發明説明(6 ) 。當η為1時.該方法之產物為式Vb。當η為2時, 該方法產物為Vc。該等具式Vc之化合物亦可《由具式 Vb之化合物的氧化作用而製得。該氧化作用可根據已 知方法進行。 本發明亦包括一棰製備具式B之化合物或其鹽的方法 ,其偽包括具式Ba之化合物或其鼸與具式Vb或VC2 化合物,較佳為具VC之化合物反應。於式I化合物或 其馥之製備中.該反應可接著與具式Η 0 C Z R 3或其反應 衍生物反應。 下列反應流程黼說明根據本發明之合成路徑,其中Ar 表芳基,較佳為經取代或未經取代苯基,例如2-甲《苯 基: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
KOBu',THF jl λ (溶劑 任意與醆 觸媒
11 (i)SOCI, ⑹氣化作用 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印5i
NAr
ArN.
NH 溶劑
8- 本紙恨尺度適川,I’阐阐家標準(C'NS ) Λ4規格(2IOX 297公釐) 306922 Λ 7 Β7 五、發明説明( 醯化作用丄氛化環己基醚基
Me NAr
'N N 入 具式Vb或vc之化合物與具式I a之化合物於[1,2,3] 四氫噁瞎唑瓖上之5位置反應產物之對掌性於反應期間 反轉。該對蓽性於該瓖之4位置,於反應期間保持不變 〇 下列實施例說明本發明: 實施例1 (R)-4 -甲某- 脑-2 -某[1,2,3]四氤晡眈 _ -2 . 二氬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印奴 (a ) (R)-N~~(2 -唇 H~‘瞭某 >-2-胺某两 將(1?)-丙胺_(迂1謝11〇1)(107.3克,1.43>〇攪拌並逐 滴加至第三丁氣化鉀(160克,1.43M)於四氫呋喃(1升) 之溶液中。放热反應之後冷卻至室溫,逐滴加入2 -氯吡 啶(162.4克,1.43M)。反應混合物於_流下加热礒夜, 冷卻,過濾及蒸發至油吠物。該油吠物溶解於甲苯(1.5 升)中並加人對-甲苯礒酸(0.5克)《混合物於踴流下加 热過夜。冷卻至室溫時*物立即结晶而得(R)-N-(2-itt —· VJ — 本紙張尺度適川中國阁家標準(( NS ) Λ4現格(210, 2叼公釐) 纽濟部中央標準局员工消費合作社印奴 A7 H7 五、發明説明(8 ) 啶基)-2-胺基丙酵(190克),[α ]$ =30° (於CHCh 中 c = 1 ) ΰ (b ) (Rl-4-φ X - 2-m. Bg - 2- ¾ 「1.2.31-四 ft 峨找邮一?- 氩化物 (R)-N-(2-吡啶基)-2-胺丙酵(20.0克,0.13莫耳)和 Ν,Ν-二異丙基乙胺(33.6克,0.13莫耳)於二氮甲烷(500 奄升)之溶液冷卻至5t:。然後鍰慢加入氛化硫醣基(15.5 克,0.13莫耳)於二氯甲烷(100毫升)之溶液中,同時 溫度保持於10勺以下。將混合物攪拌0.5小時及加人冰 凍水(500奄升)。分鐮有櫬相及用水(5X 500奄升)淸洗 。以二氯甲烷(2X500奄升)回萃取水相,合併有機相, 乾缲(MgS〇4 )及於真空中蒸發而得棕色油狀物。將其鈍 化於矽石管柱,W乙醚溶析而得(R)-4 -甲基-3-(2 -吡啶 基)-[1,2.3]-四氫嗯嗶唑-2-氧化物(15.4克)之澄淸油 吠物。 (C ) -申某-3- 吡啶基)-「1.2」1-四值嚷》·!^-?·· 2 -二Μ化物 將過磺酸納(21克,0.10莫耳)於水(150毫升)之溶液 級慢加至(R)-4-甲基-3-吡啶-2-基[1,2,3]-四氫嗯Iff唑 -2-氣化物(15.4克,0.78莫耳)和氰化釕(IB )(20«升) 於乙請(1540奄并)之溶液中間時通度保持於5ΌΚ下。 大量結晶逐漸產生。將混合物注人至乙酸乙_(500«升) 和水(500 «升)之混合物中及然後振動。保留有懺相及 以乙酸乙酯(2X500«升)逸一步濟洗水相。合併有驩相 —1 〇 - 本紙悵尺度適川中國阁家梂率(('N.S ) Λ4規格(2丨《X2S>7公籩) --------1 —裝------訂-----《 線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印^ A 7 Η 7 五'资明説明(9 ) .以水(5 0 0 *升)回洗,乾燥(MgSO 4 >及於离空中蒸發 而得(R)-4 -甲基- 3- (2 -吼啶基>-[1,2, 3]-四氫嗯喀唑-2,2--二氣化物U5.5克)之黃色油狀物。 霣_例2 (R)-1-(2 -甲氬笼某)-4-「2-<申某)啶腌某、7.甚1 六値阱咻 將12.02克1-(2 -甲氣苯基)六氫吡阱和13.4克(R)-4-甲基-3 -吡啶-2-基[1,2,3]四氫噁瞎唑-2,2-二氣化物於 50毫升乙脯中於室溫下一起攪拌遇夜。於真空下除去該 溶劑。該殘留物於100毫升稀鼸酸中加热30分鐮。冷卻該 混合物,K二籯甲烷濟洗,利用稀氫氣化納溶液酿化及 Μ二氛甲烷萃取。用水濟洗有櫬相,乾煉且蒸發至乾而 得15.8克摞題化合物之稍粗產物,該產物為85至95%純 度及含2涸衍生自躀的主要雜質,直接使用該粗產物,即 不需純化,緒由氱化環己基酿基(cyclohexanecarbonyl chloride)醢化而產生(R)-N-[l-甲基- 2-[4-(2 -甲氧苯 基)-1-六氫吡阱基]乙基]-N-(2-吡啶基)-環己烷羧醢胺 〇 實施例3 甲氬笨某)一4-Γ?·-(Μ 篡)一2-(2 -聲 ft 0¾ 防某) 7.某1六氩吡Dft 於氧氣下將9.16克(46.6奄箅耳)1-(2-甲氧苯基)六氫 吡〆一都分加至10克(46.6«莫耳)(R)-4 -甲基-3-吡啶-2 -基[1.2,3]四氤嗯晡唑-2,2 -二氣化物於200毫升乙請 -U- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )厶4规格(2丨Οχ:2()7公廣) --------^—裝------訂-----1 線 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裡濟部中央標準局員工消费合作杜印双 Λ 7 Β7 五、發明説明(10 ) 之溶液中,該混合物變黄。1/2小時後,將反應混合物 加熱至50C1小時;然後於室潙下攢伴通夜。加入稀鹽 酸,Μ乙酸乙_濟洙混合物,(»化至ρΗ12旦以乙酸乙酯 萃取2次。用食II水淸洗有慵相,乾燥(MgS〇4)及蒸發 而得12.053克攥鼴化合物,其於乙醚/己烷(1:1) Α12 〇Ξ 糸统中管柱肫化而得9.96克禰題化合物。 實胞例4 (oxathiada7‘ol)-2.2-二籯化物 (a) (s)-k-(2-iih·· ng m ) - i - m m ) - 2-m m 將(S)-l -胺基-2 -丙酵(43克,0.57M)加至第三丁氧化 鉀(64.2克,0.66M)於四氫呋喃( 50 0毫升)之攪拌溶液 中。然後逐滴加入2-氱吡啶(65.1克,0.66M)。放热反 應消退之後,將反應物於埋流下加热»夜,過濂K除去 氣化鉀及蒸發至油狀物。該粗油狀物溶解於二甲苯(500 毫升)中及加入對-甲苯磺酸(2克)及在氩氣下混合物於 迺流下加热遇夜。冷卻至室溫後,Μ 2Μ鹽酸萃取混合物 。該酸萃取物Μ 2Μ氫氧化納化且萃取至乙酸乙酯中。 將乙酸乙酯萃取物乾煉(MgS〇4 )及於除去乙酸之後 ,蒸皤該產物而得73.5克禰題化合物,於0.2 «巴下, bplOO-llOt: ° (b ) ( S ) - 4 . 5 -二:tt - 5 -申某一3 - ( 2 »吐瞭某 > -3 Η - Γ 1 2 3 1 晡睞啤-2-氬化物 將於二氰甲烷(20«升)之氮化疏麵基(8.8¾升,14.35 -1 2- 本紙张尺度適用中國國家橾準((.'MS ) Λ4規格(2I()X2SI7&^ > --------1-裝------訂-----f 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印狀 A7 B7 五、發明説明(li ) 克,0.12M >遂滴加至(S)-N-(2-吡啶基)-1-胺基-2-丙醇 (18.28克,0.12M)於保持5Π以下溫度之二氯甲烷(180 奄升)和二異丙基乙胺(31克,0.24M)之冷卻之纆攪拌溶 液。於0它攪拌1小時之後加入保持於510K下溫度之飽 和碳酸Μ納之溶液。分離有櫬相,乾燥(Ha2 S〇4 )及湄 縮而得27.6克黄色油狀物。將油狀物曆析於矽石上,Μ 於己烷中之40¾乙酸乙酯溶析而得20.28克包含非對映 異構物之4:3混合物的黄色油狀物。 (c ) 二 - 5-田某-·1-(2-,Η·‘脑某. -二氬化物 於- lOC-Ot:在25分鐘期蘭將遴»酸納(27.3克,0.13M) 於水(200毫升)之溶液攢拌並加至(S)-4,5-二氬-5-甲 基-3-(2-批啶基)-3Η-[1,2,3]嗯咩唑-2-氣化物(20.23 克,0.1M)於含氯化釕(I)之乙脯(21¾克,0,1 «莫耳 ,0 . 1莫耳X )中。於ου攪拌1小時之後,於室溫攪拌2 小時,將反應混合物加至水(800毫升)中及用乙酸乙_ (2 X 200奄升)萃取,乾燥(Na2S〇4)及於減懕下蒸發至 油狀物(溫度<30 ”)。Μ乙脯一起研醑而得灰白色固體, 1 4 . 8 6 克,β ρ 9 9 - 1 0 0 Ό (分解 >[a ] f + 2 8 ° [ c = 1 於 C H C 1 3 ν 中],實測值:C,44.9; Η,4.65; N. 13.0¾, C θ Η ίο N 2 0 3 S之饔求值:C,44 . 85 ; Η,4 · 7 ; Η ,13.196 實施例5 (a) 啶某)-4 -乙某四氤限Sl>_-2-氬化物 於- IOC將於二氳甲烷中之«化硪釀基(Μ毫升,0.13 -13- 及紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ·4%格(2Ι()__Χ_297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
"—裝^------訂 I 1 線 306922 A7 B7 五、發明説明(12 ) 奠耳)逐滴加至(R)-2-(2 -吡啶胺基)-1-丁酵(20克,13 奠耳)和二異丙胺(45奪升,2當量)於二氯甲烷(500奪 升)之混合物中。在加入期間該溫度保持於- 5t. 於 -10C攢拌30分鐘,接著加入冷凍水(500毫升)。使用 K2C〇3驗化該混合物,然後分難有櫬相及以二氯甲垸 (500奄升)萃取水曆。Μ水和食鹽濟洗合併之有櫬相, 乾嫌及蒸發至乾。經矽石濾餅過濾該黃色油狀物以乙醚 作為溶析液而得禰鼴化合物。其存在如異構物之混合物 ,一異構物之一 [a]28。^, CHC13> 為-8° ,另一異
D 構物為-339° 。 使用(R)-2 -胺基-丁酵取代(R)-2 -胺丙酵,於與實施 例1(a)之相同方法中製備(R)-2-(2-吼啶胺基)-1-丁酵 。該(R)-2-(2 -吡啶胺基)-1-丁酵於氯仿,200MHz呈現 下列 NMR 數據:8.00(dd,lp), 7.38(dt,lp>, 6.55(dt ,1p), 6.45(dd,lp), 4.55(d,br), 3.5至 3.8(b,4p), 1 . 5至 1 . 7 (m , 2p)及 1 . 97 (t , 3p)。 (b ) (4R) -1-(2 -丨H;瞄某)-4-7,某四«明睞睞-2.2-二氬化物 經1小時期間將過磺酸納(21克,120毫莫耳 > 於水 (150奄升)之溶液逐滴加至亞《(15克)和氱化釕(置) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印狀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (20毫克)作為催化爾之經冷卻(-10¾ )混合物中,保持 於下之溫度。於加入過程中形成沈«物。將混合 物通熱至室溫且攪拌1小時至其沒有殘留起始物質。注 入至乙酸乙釀(500奄升)和水(500毫升)中,接蕃Μ乙 酸乙酯萃取水暦。W水(2Χ 500_升)和食薩水(500毫升) -1 4 - 本紙悵尺度適用中國國家樣隼(CNS ) Λ4%格(210Χ 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印狀 A7 B7 五、發明説明(13 ) 濟洗合併後之有懺枏,乾燥及蒸發至乾而得攔题化合物 ,[a ] f =-5 1 ° (c = 1 , CHC1 3 >。 (c ) ( η - 1 - ( 4 - gi?l 霄$ 某)一4 -「2 - 7. at - ( 2 - tit. PS 某胺甚、7. 某1六氩IIH;哄 4 -六氫吡畊基吲昤,其製備如實施例7(a)所述,(3.0克 ,14.9奄莫耳)及獾自(b)部分之化合物(3.4克,1當產) 於乙腈中攪伴1小時。然後繼鑛攪拌至MTLC顧示反應 已完全。藉由加入稀《酸水解混合物。分離水相,Μ水 和食鹽水淸洗,乾堍及蒸發至乾。Μ管柱層析(S丨02, MeOH:DCM, 5:95)粗產物而得灰色油狀物。一部分(0.75 克)溶解於二氛甲烷中及以乙酵之鼸酸轉變為麵酸鼸。於 真空下除去溶劑及由異丙酵中结晶白色固黼而得胺二饔 酸 (c = 0.7, MeOH)。 (d) (R)-H-n -乙蕞- 2- U- WI呤某-1-六氫毗胼甚)7.甚) -N-dBH:啶某)3iP,桉掰醣防 將氯化 瓖己基蘧基(0.6毫升)加至胺(1.4克)和三 乙胺(0.8奄升)於二氯甲烷(50毫升)之混合物中。該混 合物蒸發至乾及分E於稀鹽酸和二氯甲烷之間。鹼化該 水相及Μ二氣甲烷萃取,Μ水和食鼸水清洗,經MgS〇4 乾嫌及蒸發至乾。所得混合物(產物和三乙胺)與己烷 一起研磨•產生一黼胺之白色固體。«由與於輿丙酵之 Μ酸反應製得二_讀馥。所得體之熔黏為133-1351[:和 旋光度[a ] ^ — 5 2 ° ( c = 1 , M e 0 Η>。 實豳例6 "* I 5 * 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格!: 210X 297公着) i I IK - . 1 - -. _:1 - -*-*If —^n - : 1 nn ,一心 ...... -- 1 ·ί I n^i ........I-"- (請先閲讀.背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裝 306922 Λ7 、___B7__ 五、發明説明(l4 ) (a ) Um-l-(2 -吡啶某)-4 -申某四氲唖Itt酺- ?- «斗.脉 將籯化硫醣基(0 · 1 1奠耳)溶解於二氯甲烷(1 0 0 «升) 中。然後於1小時期間將該溶液级慢加至眯唑(27.2克, 0.40莫耳)於二氯甲垸(300奄升)之溶液中,沈«物逐 撕產生。接著緩慢加入(10 4-(2-吡啶基)-2-胺丙酵 (15.2克,0.10莫耳)於二氯甲烷(200奪升)中,保持於 約5*0之溫度。加入步驟完全後(1小時)該反應放热, Μ水(3 X 500毫升)濟洗該反應混合物,乾嫌(MgS04), 然後於真空下蒸發而得黄色油狀物,其僳為亞隳(18.7 克)° (b ) (R)-1~~(4~~HI 癸某)一4-Γ2 -甲某一2-(2-_H~‘睡胺某 17. 某1六值吡哄 4 -六氫吡阱基吲昤(7.7克)和製備於(a)部分之亞W (7.5克)溶解於無水四氫瞎吩-1,卜二氧化物(1〇〇«升) 中,然後於氰氣下80t:加热24小時《加入另外之六氳吡 阱基吲呤(0.5克 >,然後將該混合物注入至丁基甲基醚 (500奄升),Μ水(3X 500毫升)濟洗,於輿空下蒸發而 得棕色發泡/遒明油狀物(7.2克).其由NMR顯示包括 _»化合物於約90%肫度。 實施例7 (R、一Ν-η -申某一2-(4 -liil »皂某一ΐ·六值擊tt. f ? - Hit胺某)谓R榇撖醣睇 ia ) 六氫Hit.阱某Ml呤 攪伴4 -胺吲呤_酸鹽(89.4克,0.53莫耳 >,雙氯乙胺 -1 6 - 本紙倀尺度適州中國阐家標準(CNS ) Λ4現格(210X 297公t ) --------1 -¾衣------1T-----1# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 Λ 7 »7 五、發明説明(is ) HC1 <94.5克,0.53莫耳}和二異丙基乙胺(185毫升, 1.03莫耳)及在氣氣下加熱於氢苯(1升)趣流3時。然 後經1時期間緩慢加入二異丙基乙胺(92.5奄升,68.5 克,0.5莫耳)。該混合物於娌流下再加熱1小時及置 於室溫下過夜。將所得膠狀物溶解於異丙_(500毫升) 中。蒸發至乾後該產物與甲苯一起再蒸發而留下黑色膠 狀物。與乙酸乙酯/異丙酵之混合物一起研賻後過濾固 體及用甲酵濟洗而得90克之粗4 -六氫吡阱基吲呤«酸》 之石板灰色粉末。 將該灰色粉末溶解於水(1升)中.用氬氣化納溶液鯓 化,然後Μ二氯甲烷/甲酵(3升之CH2C12 : MeOH 10 :1)萃取。以水清洗有慵層後,將其乾嫌(Mg S〇4)及於 減颸下蒸發而殘留灰色固髑。該固體與異丙酵/乙酸乙 _ 一起研磨及»濾而得40克淡灰色固體。 (b) (Ι?)-1-(4-ΝΙ »朵某)一4-f2 -串某一2-(2-BH:瞭某路甚) 7.某)六氰·齡 將根據實施例1製得之(R)-4-甲基-3-吡啶-2-基[1,2 ,3] -四氫嗛瞎唑-2,2-二氧化物(4.04克,0.019莫耳)和 4 -六氫吡阱基Ml昤(3.80克,0.019奠耳)於乙腈(200 « 井)之溶液加热至60它0.5小時,然後於真空下蒸發。殘 留物加至稀HC1 (100毫升)中,溫热至6010.5小時, 冷卻,K乙酸乙酯(2X100奄升)淸洗,K碳酸鉀鹼化,
萃取至二氣甲烷(3 X 1 0 0毫升)中,乾煉(M g S 0 4 ),於真 空中蒸發而得楝色玻璃狀物。將其純化於矽石管柱.K
I -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4况格(2丨(4:2^7公釐) — --------1 *裝------訂-----一線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印51 \Ί __Β7五、發明説明(16 )10%丙-2-酵於二氯甲烷溶析而得(m-l-U-miB朵基)-4-[2 -甲基-2-(2 -批啶基胺基)乙基]六氫吡阱(4.3克)之 澄濟玻瓖狀物> (c ) (Rl-H-n -申某一2-(4-11^ »朵某一1-六 g ΒΗ; 蘿某、 -N-(2 -附啶某)BIR捩羧_防 (R)-l-(4-H引呤基)-4-[2 -甲基-2-(2-吡啶基胺基〉乙 基]六氫吡阱(4.3克,0.012莫耳),三乙胺(2.47克, 0.024莫耳)和氯化瓖己基醣基(1.8克,0.012奠耳)於 二氣甲烷(100毫升)之溶液溫热至60t:0.5小時,然後 於真空下蒸發。殘留物加至豨HC1 (100毫开)中,K乙 酸乙酿(3X100«升)濟洗,K磺黢鉀鐮化,萃取至二氱 甲烷(3X100«升)中,Μ水(100毫升)回洗,乾埔 (MgS〇4 ),然後於真空中蒸發而得(R)-N-(l-甲基-2-(4 -吲哚基-卜六氫吡阱基)乙基)-N - (2-吡啶基)環己烷羧釀 胺(4.3克,80鉻)之淡粉紅色結晶固體。將該產物溶解 於甲酵中,然後K1莫耳當量之稀處理。蒸發至乾 之後,與異丙醵再蒸發,由IPA/Et20结晶產物呈犟臃 酸鹽,白色激結晶a P 1 5 4 - 1 5 6 . 5 t:。資澜值:C , 6 7 . 0 ; Η,7·6; N.4.4%。Cz?H35N5 0· HC1 之要求值:C.67.3; H,7.5; N.14.7%° 實施例8某篡-1-六值 Ιϋ 胼某)Z 某) -Ν-(2-吡啶基 >瑱己烷雉_駿 (a ) -馨沿盹某}-4-「2 -甲基一2-(批啶某防Z某> 六氫.肶-1 8 - ---------^ — 裝------—訂-----1 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙悵尺度遶用中國國家橾準(CNS ) Λ4规格(210X2W公釐) 85. 9. 16 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (17 ) 1 1 (S )- 4 , 5- 二 氫 -5 -甲基-3· (2 -吡啶基)-3 Η [ 1 . 2.3]-® 1 1 瞎 啤 -2 .2 -二《化物(2.02克 9 . 5 H) .根 據 實 施例4 製 1 1 備 • 4- 氫 吡 阱 基吲 呤(1 · 9克 > 9 . 5· M)於 乙 脯 (1 00 奄 升) y»—N 請 1 I 之 混 合 物 攪 拌 且 加热 1小時 〇 於 真 空 下除 去 溶 劑及殘 留 先 閱 1 1 物 溶 解 於 稀 HC 1 中 0 將該溶 液 加 热 至 60 10 分 鐘,然 後 背 1 | 之 1 CH 2 C 1 2 (100 «升)淸洗 0 m 化 該 溶液 (K 2 C0 3 )及 注 意 1 I 用 含 —» 些 甲 酵 之 二氣 甲烷(2 X 1 00奄升)萃 取 〇 遘漶殘 留 事 項 1 I 再 1 1 固 體 f 以 水 淸 洗 有櫬 部分, 乾 嫌 (MgSO 4 ) 及 蒸 發至深 棕 本 水 色 物 質 2 . 5 克 〇 該油 狀物溶 解 於 甲 酵 中及以於乾 乙鰱中 之 頁 1 I 馥 酸 溶 液 處 理 而 得鹽 酸體之 白 色 沈 澱 ,ΒΡ 125- 130t , 1 1 [C (] 24 0 -16° 〔於 MeOH 中 c = l ] 〇 實 测 值: C : 53 .9 , Η , 1 I 6 . 75 • Ν , 15 .5% 。C 20 Η 25 N S 2 HC 1 2H 2 0之 WB 求值: C , 1 訂 54 .0 « Η . 7 . 0 ; Η ,15 . 896 ° 1 (b) (R )- N- (2 -申某- 2 - u -141 at - 1 - i/m· /\ 1Λ 咐丨 阱 甚)7,甚) 1 ζΆ -(2r. 吡 底 某)通R榇掛醣胺 1 1 1 將 於 二 氛 甲 烷 (20奄升)之 氣 化 環 己 基醣 基 (0 .53 克, 1 1 3 . 6 · Η) 逐 滴 加 人 實施 例 2 (d) 所 得 之 胺 (1.26克, 3 · 6·Μ) *7 1 和 三 乙 胺 於 二 氣 甲烷 (20¾ 升) 之 溶 液 中 〇 加 熱 至50 C 20 I 1 分 鐘 後 9 除 去 溶 劑· 將殘留 物 加 至 稀 _酸 中 0 遇濾之 後 1 1 驗 化 (Κ 2 C0 3 )該溶液和以二氩甲烷萃取 » n m (Mgso 4 ) 1 1 之 後 » 除 去 溶 劑 而得 棕色玻 璃 吠 物 1 其溶 解 於 乙酸乙 m I 1 及 於 乾 乙 m 中 之 鹽酸 溶液而 得 1 . 5 克 之 覼 化 合物之 鹽 | 酸 鹽 • 祖P 125- 130 t白色粉末 3 [ α ]r+2s β ( 於 MeOH 中 C = 1 | 1 ) 〇 寅 测 值 : C , 63.6 ;Η , 7 . 4 ! ,1 3 · 696 。C 27 Η 35 N 5 0 1 1 1 -19- 1 1 1 本紙悵尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格(2IOX2W公釐) 306922 Λ 7 Β7 五、發明説明(18 ) 1.5}1(:丨.0.51^0之要求值:(:,63.7;[1,7.4:113.8%。 實施例9 (R)-1-(4-i4l 1¾ m )-4-η-7, Ά - 2- (2 -Itf. 0¾ Ά MF X Μ 1 六値吡阱 (a ) (S) -〗2-丨Η:啶某胺某)T - 2-醵 於實施例1(a)相同方法中使用((S)-l-胺丁 -2-酵(35 奄莫耳),第三丁氧化鉀(77奄莫耳)和2-氯吡啶(38.5毫 莫耳)而得檷鼴化合物,U]f= + 10° (於三氛甲烷中 1 . 1 2 % 濃度)《 (b) 4 - 5 -二値-fW S ) - 7,某-·? - ( 2 -卅瞄某)-3 Η「1 丄·? 1 睡 睐邮某-2-氬化_ 在氤氣下將於二氱甲烷(20奄升)中之《化硪鼸基 (18.98«其耳)逐滴加至於二氛甲烷(50«升)中之眯唑 (4,7克,69«舆耳)中。然後於15分鼸後在保持50t:K 下溫度鑀慢加人於25毫升二氛甲烷之(a)部分禰睡化合 物(17.26«莫耳 >。在0°至5°潘度1小時之後,將湩 度升至室溫。1小時之後,加入水》分鐮有櫬靥及K二 氯甲烷萃取水曆。以水淸洗2次合併之有嫌部分;乾嫌 (疏酸納)及蒸發而得観匾化合物之橙色油吠物(3.325克 ,15.66毫莫耳),NMR 數據 S (400MHz; CDC13 >1.11 (1.5H, t, J8Hz) , 1. 12 (1.5H, t, J8Hz) , 1.88-2.05 Π.5Η. a). 2. 11-2.22 (0.5H , ), 3.32(0.5H. dd, J 1 0 和 8 H z ) , 3 · 7 4 ( 0 . 5 H , d d , J 1 0 和 7 H z ) , 3 . 9 3 - 4 . 0 2 (1H, ). 4.84-4 . 91 (0 . 5H , a), 5.35 - 5.42 ( 0.5 H . ), -20- 本紙悵尺度適用中國國家梯準(《^5)六4現格(2丨0乂297公釐> --------1 I裝------訂-----1 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 306922 Λ 7 Β7 五、發明説明(19 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.63(0.5H, d, J8Hz), β.73(0.5Η, d, J8Hz), 6.88-6 · 9 4 ( 1 H , a ) , 7 . 5 9 - 7 · 6 5 (1 H ,親)和 8 . 2 5 - 8 · 3 0 ( 1 H . a )。 (c ) 4 . 5 -二氳-5 (S) - 7‘ 某-3 - ( 2 - PH;啶某)3 Η M . . ·?1 釀
Bt睞-2 . 2 -二氬彳h物 氯化釕(25«克)加至冷卻至lot:之水/乙酸乙酿(各 16奄升)中,然後同時且嫌慢地加入(D(b)部分標鼸化合 物(3.257克,15.35毫莫耳)於16奄升乙酸乙酷之溶液和 ⑵一溱白溶液[12.8奄升之次氯酸納水溶液(14%濃度)] 。加入另10毫升之溧白溶液。將混合物攪拌30分艟,然 後分離有櫬曆。Μ乙酸乙幽萃取水»3次,Μ水濟洗合 併之有櫬部分2次,以稀鼸酸淸洗一次,再Μ水清洗2 次,乾嫌(硪酸納)及蒸發而得檷®化合物之灰白色固» (3 . 2 3 9克,1 4 . 2毫其耳),[c〇 ^ ♦ 3 1 ° (於三氡甲烷 〇 · 99% 濃度). (d) r-1 - u-mi 1¾ 某)一a- μ 某-2- (2-紙 pg 某路 an 7. 甚Ί六値丨Η; _ 在氧氣下將(c)部分產物(3. 105克,13.60奪莫耳)及 新鲜粉化之4-六氫毗畊基吲呤一起加热於100 «升乙脯 中。2小時之後,蒸發混合物及將甲酵加至殘留物中。 經濟部中央標準局負工消費合作社印焚 Μ妁20毫升稀鼸酸酸化該龕物。混合物攪拌20分鐮,然 後蒸發。將殘留物分佈於二«甲烷和1Ν氳氣化納之間。 Μ二氰甲烷萃取水相。合併有钃相及Μ水濟洗,乾嫌 (疏酸納)及蒸發而搏油狀殘留物,將其Λ理於管柱(乙 醚,己烷和氣化鋁}而得2.256克之鼸化合物,[卩]f —2 1 - 本紙悵尺度適用中圃國家標牟(CNS ) A4規格(210X297公釐) Λ 7 Β7 五、發明説明(20 ) = -20° (於三氯甲烷中1 . 22%潇度> 。 由本發明提供之具式V的新顆化合物亦可使用於製餚 我們申謫於1994年7月3日之英圃專利申請案第9411099.6 號禰題”六氫毗阱衍生物”所揭示之化合物。 t^i I fn mV KHJ^ n nn Kn nn m mi —HI— l , «^^1— m ml Km —^n I 杂 i--,4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印^ 22 本紙悵尺度適用中國國家梯準(CISS ) Λ4坭格(2丨0〆297公釐,)
Claims (1)
- 85. 9. 16 A8 Βδ C8 D8 申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第84106061號「製備六氫4畊衍生物的新潁方法和中間醴 」專利案 (85年9月修正) 杰申請專利範圍 t 1. 一種具式(V)之化合物或其鹽 R5 O-A-NR4 -R2 (V ) 其中A為經一或更多烷基取代之C2- 4伸烷基;R2 表具式R3 -N = CR7之基,式中Re和1?7與其所連接之 硪原子和氮原子一起形成任意經取代之單環或雙環雜 芳基及R4和R5各表氫原子或一起表-SO-或-S〇2 -。 2. 如申請專利範画第1項之化合物,其中A包含一個不 對稱碩原子,該化合物於特殊立體異構物形式。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物,其中A表經甲基或 乙基單取代之C2伸烷基。 4. 如申請専利範園第1至3項中任一項之化合物,其中 R2表2-毗啶基。 5. 如申讅專利範圔第1至3項中任一項之化合物,其中 R4和R5各表氫原子。 6. 如申請專利範画第1至3項中任一項之化合物,其中 R4和R5 —起表不- S〇 -和-S〇2 -〇 7. (R)-4 -甲基-3-(2-毗啶基)-[1,2,3]四氳噁嗛唑-2,2 -二氧化物。 8. (R)-4 -甲基-3-(2-毗啶基)-[1,2,3]-四氳噁曛唑-2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J 訂 A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 «化物。 9. (R)-N-(2-毗啶基)-2-胺丙酵。 10. (S) -二氫-5 -甲基-3-(2 -毗啶基)-3Η-[1,2.3]噁曛 唑-2 , 2 -二氣化物。 11. (5S)-二氫-5-甲基-3H(2-毗啶基)-3Η-[1,2.3]噁噻 唑-2 -氣化物。 12. (S)-N-(2-毗啶基)-1-胺基-2-丙酵。 13. (R)-l-(2-毗啶基)-4-乙基[1,2.3]四氫噁嗛唑- 2-氧化物。 14. (4R)-l-( 2 -吡啶基)-4 -乙基[1,2,3]四氫噁噻唑-2, 2-二氣化物。 15. (R)-2-(2-4# 胺基)-1-丁醇 Q 16. (S)-l-(2-吡啶胺基)丁 -2-醇。 17. 4,5-二氫-5(S)-乙基-3-(2-毗啶基)-3Η[1,2,3]噁曛 唑-2 , 2-二氣化物。 18. 4,5 -二氫-5(S) -乙基- 3- (2 -毗啶基)-3Η[1,2,3]噁噻唑 -2-氣化物。 19. 一種製備具式Va化合物或其蘧之方法, HO-A-NH-R2 (V a) 其中R2和A如申讅専利範園第1項所定義,其偽 包括將具VI化合物進行重排,藉由將具VI化合物加熱 於溶劑存在下,視需要在酸催化劑存在下: -2- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS > Μ規格(210X:297公釐) f 、訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 306922 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R2 -0-A-NH2 (VI 其中R2和A如上定義。 20. 如申請專利範圍第19項之方法,其中A包括一個不 對稱磺原子,該具式Va和VI化合物為於特殊立驩 異構物之形式。 21. 如申謫專利範圍第20項之方法,其中A表經甲基或 乙基單取代之C2伸烷基。 22. 如申諳專利範圍第19至21項中任一項之方法,其中 R2表2-毗聢基。 23. —種製備具式I化合物或其藥學上可接受酸加成豔 的方法, Λ (I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R'—Ν N-A-NR- 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 其中Α為任意經一或更多低烷基取代之C2 - 4伸 烷基,Z為氧或硫,R為氫或低烷基,R1為任意 經取代之單環或雙環芳基或雜芳基,R2表具式 R6 -N = CR7 -之基,式Rs和R7為使該基為單琛或 雙琛雜芳基,R3表氫,低烷基,環烷基,琛烯基 ,環烷基(低)烷基,芳基,芳基(低)烷基和雜芳基 (低)烷基,其偽包括將具式Ha六氳吡畊衍生物 -3 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 8 8 88 ABCD 申請專利範園(Ilia) 其中R1和R如上定義,與選自具式V b和V c之化 合物於室溫或高溫反應於溶劑中, 0 N-R2\so: (Vh) /A\ 2 〇 N-R (Vc) 其中A和R2如上定義及所得具式I化合物 R R — N N-A-NHR' -— ― 訂 破 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中R, R1和R2及A如上定義;與具式HO-CZR3 (其中Z和R3如上定義),或其反應衍生物反應。 24.如申請專利範圍第23項之方法,其中A包括一個不 對稱磺原子,具式Vb, Vc, I和I之化合物為於 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 特殊立匾異構物形式。 2 5.如申讅專利範圍第23或24項之方法,其中A表經甲 基或乙基單取代之二亞甲基。 26. 如申_專利範圍第23或24項之方法,其中R2表2- 症基。 27. —種製備具式I化合物或其蕖學上可接受酸加成鹽 的方法, 1< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R —N N-A-NR -( (I 0) 其中A為任意經一或更多低烷基取代之C2 - 4伸 烷基,Z為氣或硫,R為氫或低烷基,R1為住意 經取代之單琢或雙琢芳基或雜芳基,R2表具式 Re -H = CR7 -之基,式中R6和R7為使該基為單琛 或雙環雜芳基,R3表氫,低烷基,琛烷基,琛烯 基,環烷基(低)烷基,芳基,芳基(低)烷基和雜芳 基(低)烷基,其偽包括 U)將具式R2 O-A-NHz (VI)進行重排,藉由加熱具式 (VI)化合物於溶劑存在下,視浦要在酸催化劑存 在下,其中R2和A如上定義; (b)將具式VaHO-A-NHR2 (式中R2和A如上定義) -5 ~ 本紙張尺度逋用中國國家梂牟(CNS ) A4规格(210X297公釐)經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 ^06922六、申請專利範圍 選具 η 自 中選 其成 ,形 物使 合以 化, 之應 2 反 ηχ基 S 去 式離 具為 與 X 物 物及合 産 2 化 排和之 «ζ 1 ΤΗ 之自下 A ο \ 1 ZO N-R \1/ (vb ο N-R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '〇 \—/ (VC 話 的 要 需 若 > 及具 ; 成 義形 定以 上物 如合 A 化 和之 C R2> 中式 其具 化 氣 訂 物 合 化 之 中 劑 溶 a於 D ί 應 式反 具溫 與高 物或 合溫 化室 於 鹽 其 V或 式物 具生 得衍 所畊 將毗 V 或 氫 六經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 | /V 式 具 R1得 中所 其將 及 義 定 上 如 物 合 化 I 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS > Α4规格(210X 297公釐) 六、申請專利範圍 /~4λ R — Ν A8 B8 C8 D8 Ν-Λ-ΝΗΙΤ (in 其中R, R1 , R2和A如上所定義與具式 HO-CZR3之化合物或其反應衍生物反應,其中 R3和Z如上定義。 28. 如申請專利範圍第27項之方法,其中A包含一個不 對稱碳原子及該具VI之化合物於特殊立體異構物形 式。 29. 如申_專利範圍第2 7或28項之方法,其中A表經甲 基或乙基單一取代之C2伸烷基。 30. 如申讅專利範圍第27或28項之方法,其中R2為2- 啶基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -7 本紙張尺度適用中國國家揉率(CNS > A4规格(210 X 297公釐)
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