TW202423978A - 急性呼吸衰竭之治療 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供了一種治療或預防患有急性呼吸窘迫症候群（ARDS）或具有發展ARDS風險的受試者諸如需要補充氧氣的患有病毒性肺部感染的受試者的ARDS之方法。所述方法包括向受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體。該等方法可以進一步包括預防受試者進展到有創機械通氣（IMV）或體外膜氧合（ECMO）。
Description
本揭露關於用抗IL33抗體，特別是托左拉克單抗（tozorakimab）治療急性呼吸衰竭。
急性呼吸道病毒性疾病對全球公共衛生具有重大意義並且每年繼續引起超過150萬例死亡。由炎症響應失調導致的免疫介導的損害導致急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的發展係呼吸道病毒性疾病中肺部損傷嚴重程度和不利預後的主要原因。在過去的幾十年裡，幾種大流行呼吸道病毒（包括甲型流感H1N1和H5N1以及新型冠狀病毒MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2）與季節性病毒相比引起了顯著更高的ARDS頻率和死亡率。COVID-19大流行已引起超過600萬例死亡（截至2022年9月），使得開發新型有效治療措施以預防和治療病毒誘導的ARDS和/或急性呼吸衰竭（ARF）的必要性升級。
WO 2021/204707揭露了使用IL-33拮抗劑（包括抗IL-33抗體）治療和預防ARDS。托左拉克單抗被納入用於COVID-19治療的ACCORD-2 II期臨床試驗（Wilkinson等人, Trials [試驗] 21: 691, 2020）。
在第一方面，本揭露提供了一種治療或預防患有急性呼吸窘迫症候群（ARDS）或具有發展ARDS風險的受試者的ARDS之方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在第二方面，本揭露提供了一種治療或預防患有急性呼吸衰竭（ARF）或具有發展ARF風險的受試者的ARF之方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在第三方面，本揭露提供了一種降低受試者需要有創機械通氣（IMV）或體外膜氧合（ECMO）的風險之治療方法，其中該受試者患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF的風險，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在第四方面，本揭露提供了一種降低患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者需要入住加護病房（ICU）的風險之治療方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在第五方面，本揭露提供了一種用於減少患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者的住院持續時間之治療方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在第六方面，本揭露提供了一種治療患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險並且需要補充氧氣療法的受試者之方法，該治療減少該補充氧氣療法的所需持續時間，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在第七方面，本揭露提供了一種用於預防因病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院的受試者的呼吸衰竭或降低該呼吸衰竭的風險之治療方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在第八方面，本揭露提供了一種治療因病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院的受試者之方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在相關方面，本揭露提供了一種用於治療或預防受試者的ARDS或ARF的抗IL-33抗體，其中該抗體、治療或預防、ARDS、ARF和/或受試者如上所定義。
在相關方面，本揭露提供了抗IL-33抗體在製造用於治療或預防受試者的ARDS或ARF的藥劑中之用途，其中該抗體、治療或預防、ARDS、ARF和/或受試者如上所定義。
在相關方面，本揭露提供了一種用於治療或預防受試者的ARDS或ARF的藥物組成物，該藥物組成物包含抗IL-33抗體，其中該抗體、治療或預防、ARDS、ARF和/或受試者如上所定義。
在相關方面，本揭露提供了一種用於治療或預防因病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院的受試者的呼吸衰竭的抗IL-33抗體，其中所述治療包括向該受試者投與250至350 mg劑量的該抗IL-33抗體，並且其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
在相關方面，本揭露提供了一種用於治療受試者的病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染的抗IL-33抗體，其中該受試者因該病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院，其中所述治療包括向該受試者投與250至350 mg劑量的該抗IL-33抗體，並且其中該抗體包含：
(a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及
(b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
相關申請的交叉引用
本申請根據35 U.S.C. §119(e) 要求2022年8月19日提交的美國臨時專利申請案號63/371,936的權益和2022年9月23日提交的英國專利申請案號2213964.6的權益，並且出於所有目的將其藉由引用以其全文併入本文。
以電子方式提交的序列表的引用
本申請藉由引用併入以文字檔案與本申請一起提交的電腦可讀形式（CRF）的序列表，該序列表名稱為「IL33-440-WO-PCT Sequence Listing」，創建於2023年8月17日並且大小為13,464位元組。
本揭露關於抗IL-33抗體在治療或預防疾病和病症中之用途，該等疾病和病症包括急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性呼吸衰竭（ARF）、和診斷或疑似病毒性肺部感染。
如本文所用的術語「IL-33」係指白介素33，特別是哺乳動物白介素-33蛋白，通常是UniProt登錄號為O95760的人IL-33蛋白。這種實體不是單一種類，而是以具有不同功能活性的幾種形式存在，例如全長和蛋白水解加工形式或氧化和還原形式。鑒於還原形式在體內和在體外快速氧化，通常IL-33的先前技術參考文獻可能與氧化形式的檢測最相關。術語「IL-33」和「IL-33多肽」以及「IL-33蛋白」在本文中可互換使用。
IL-33係來自IL-1超家族的多效性核報警素細胞介素。全長還原形式的IL-33（IL-33
red）從受損上皮和內皮屏障細胞中釋放並且向免疫系統警告組織損害。IL-33藉由其受體ST2驅動肺部炎症，該受體由幾種炎症細胞類型（包括肥胖細胞、1型和2型先天淋巴樣細胞、巨噬細胞和內皮細胞）表現。IL-33/ST2傳訊通路導致該等細胞類型產生炎性細胞介素，諸如IL-6和顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子。
已知IL-33係響應於多種病毒病原體而釋放的，該等病毒病原體係大多數重度病毒性肺部和下氣道感染（包括流感、RSV、HRV和SARS-CoV-2）的共同原因。急性和慢性肺部損傷的動物模型類似地與IL-33升高和1/2型細胞介素（例如，IL-6）上調相關，並且臨床前研究顯示IL-33阻斷可以減弱炎症並且改善肺部功能和症狀（Allinne等人, J Allergy Clin Immunol. [過敏與臨床免疫學雜誌] 2019,144(6):1624-37.e10）。IL-33由被人類呼吸道病毒感染的肺上皮細胞釋放。
術語「抗體」在最廣泛的意義上使用並且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）、和抗體片段，只要它們展現出所希望的抗原結合活性即可。
在一些實例中，本文使用的抗體可為單株抗體（MAb）；重組抗體；嵌合抗體；人類抗體；抗體變體，包括單鏈抗體變體；和/或雙特異性抗體變體；或衍生物。抗體的抗原結合片段包括抗體的那些與目標多肽上的表位結合的部分。此類片段的實例包括藉由全長抗體的酶促切割生成的Fab和F(ab')片段。其他結合片段包括藉由重組DNA技術生成的片段，諸如表現含有編碼抗體可變區的核酸序列的重組質體。
可以修飾單株抗體以作為治療劑或診斷劑使用。如本文所用，「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指具有基本上相同的胺基酸序列或源自相同的遺傳來源的多肽，包括抗體、雙特異性抗體等。該術語還包括單一分子組成的抗體分子的製劑。單株抗體組成物對特定表位展示出單一結合特異性和親和力。
一個實例係「嵌合」抗體，其中重（H）鏈和/或輕（L）鏈的一部分與源自特定物種或屬於特定抗體類別或亞類的抗體中的相應序列相同或同源，而該一或多個鏈的其餘部分與源自另一物種或屬於另一個抗體類別或亞類的抗體中的相應序列相同或同源。還包括此類抗體的片段，只要它們展現出所希望的生物活性即可。參見美國專利案號4,816,567；Morrison等人, 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 81:6851-55。
適合地，本文使用全長抗體（也就是說，不是抗體片段或衍生物）。適合地，本文所用抗體係單株抗體。適合地，本文所用抗體係人的。適合地，使用人單株抗體。
本文所用抗體適合地包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和含有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、含有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和含有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。然而，在一些實例中，CDR序列可能是相對於SEQ ID NO: 1-6中定義的CDR序列經修飾或改變的。例如，VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3可以包含分別相對於SEQ ID NO: 1-6藉由1至3個胺基酸取代、缺失和/或添加而修飾的序列。
本文所用抗體可以包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7中列出的序列或與其具有至少80%、85%、90%或95%序列同一性的胺基酸序列。當使用相對於SEQ ID NO: 7經修飾的重鏈可變區時，較佳的是重鏈CDR序列係如SEQ ID NO: 1-3中列出的，但是它們可以如上所闡述被修飾或改變。
本文所用抗體可以包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8中列出的序列或與其具有至少80%、85%、90%或95%序列同一性的胺基酸序列。當使用相對於SEQ ID NO: 8經修飾的輕鏈可變區時，較佳的是輕鏈CDR序列係如SEQ ID NO: 4-6中列出的，但是它們可以如上所闡述被修飾或改變。
適合地，抗體或抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7中列出的序列或與其具有至少80%、85%、90%或95%序列同一性的胺基酸序列；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8中列出的序列或與其具有至少80%、85%、90%或95%序列同一性的胺基酸序列。
如本文所用，術語「序列同一性」或「同一性」表示測量它們的相似性或關係的序列性質。如本揭露所用，術語「序列同一性」或「同一性」意指在本揭露蛋白質或多肽序列與所討論的序列（同源性）比對之後，相對於這兩個序列中較長一個的殘基數量的配對相同殘基的百分比。藉由將相同胺基酸殘基的數量除以殘基總數並且將結果乘以100來測量序列同一性。
熟練的技術者將會認識到可獲得的電腦程式用於使用標準參數確定序列同一性，該等電腦程式例如BLAST（Altschul等人,
Nucleic Acids Res[核酸研究], 1997）、BLAST2（Altschul等人,
J Mol Biol[分子生物學雜誌], 1990）、FASTA（使用Pearson和Lipman (1988) 之方法）、TBLASTN程式（Altschul等人 (1990)，同上），GAP（威斯康辛州GCG套裝軟體，美國聖地牙哥的阿賽樂德網路公司（Accelerys Inc, San Diego USA）和史密斯-沃特曼演算法（Smith-Waterman）（Smith和Waterman,
J Mol Biol[分子生物學雜誌]
,1981）。例如，在本文中可以使用程式BLASTP，2.2.5版，2002年11月16日（Altschul等人, Nucleic Acids Res [核酸研究], 1997）來確定序列同一性百分比。在這種情況下，同源性的百分比係基於比對整個蛋白質或多肽序列（矩陣：BLOSUM 62；空位成本：11.1；截止值設置為10
-3），包括多肽序列，在成對比較中適合地使用野生型蛋白質支架作為參照。作為BLASTP程式輸出的結果表示的「陽性」（同源胺基酸）數除以程式所選擇的用於比對的胺基酸總數來計算百分比。通常參考演算法GAP（威斯康辛州GCG套裝軟體，美國聖地牙哥的阿賽樂德網路公司（Accelerys Inc, San Diego USA））來定義序列同一性。GAP使用尼德曼-溫施演算法（Needleman and Wunsch algorithm）來比對兩個完整的序列，最大化匹配數並且最小化空位數，空位係添加或缺失胺基酸所導致的比對中的空間。通常，使用默認參數，其中空位產生罰分等於12且空位延伸罰分等於4。
具體地，為了確定抗IL-33抗體的胺基酸序列的胺基酸殘基是否不同於另一種抗體序列，熟練的技術者可以使用本領域眾所周知的手段和方法，例如，手動地或藉由使用電腦程式諸如BLAST 2.0（其代表基本局部比對搜索工具）或Clustal Omega或適用於產生序列比對的任何其他合適程式）進行比對。
當使用全長抗體時，它可為其任何同種型或亞類的。適合地，抗體係IgG，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。適合地，抗體係IgG1。
最適合地，根據本揭露之療法中使用的抗體係如WO 2016/156440中揭露的托左拉克單抗，該文獻藉由引用併入本文。托左拉克單抗在本領域中也稱為MEDI3506和33_640087_7B。托左拉克單抗的輕鏈具有SEQ ID NO: 9中列出的胺基酸序列，並且托左拉克單抗的重鏈具有SEQ ID NO: 10中列出的胺基酸序列。
托左拉克單抗係全人IgG1單株抗體，正被開發用於尤其是慢性阻塞性肺病（COPD）的治療。托左拉克單抗與人還原形式的IL-33（IL-33
red）結合並且預防IL-33
red與其受體ST2的結合。托左拉克單抗以大約30 fM的極其高親和力結合人IL-33，並且完全中和全長和所有成熟形式的內源性IL-33
red（Scott等人, ERS International Congress 2022 [ERS國際大會2022], 巴塞隆納 (ES), 摘要OA2254）。藉由與IL33
red結合，托左拉克單抗強力抑制幾種原代人細胞和過敏原驅動的肺部上皮損傷體內模型中的ST2依賴性炎症響應。氧化形式的IL-33（IL-33
ox）不能經由RAGE/EGFR通路結合ST2訊息。托左拉克單抗不能結合IL-33
ox，但可以經由RAGE/EGFR複合物預防IL-33的氧化和IL-33
ox依賴性傳訊，並且類比ST2的作用機制（Scott等人, 同上）。托左拉克單抗對IL-33
ox傳訊的抑制可以改善呼吸道疾病（包括黏液過度分泌）中的氣道上皮修復功能並且逆轉氣道上皮功能障礙（Scott等人, 同上）。
在一些實例中，該抗IL-33抗體在人類中具有與托左拉克單抗相似或相同的藥物動力學（pK）特徵。
特別地，該抗IL-33抗體可以在人類中具有與托左拉克單抗相似或相同的半衰期。當以30 mg Q2W的劑量投與時，在人類中具有與托左拉克單抗相似或相同半衰期的抗IL-33抗體可以具有約10至約20天、約12至約15天、或約12.7天的半衰期。當以100 mg Q2W的劑量投與時，在人類中具有與托左拉克單抗相似或相同半衰期的抗IL-33抗體可以具有約10至約20天、約12至約15天、或約13.2天的半衰期。當以300 mg Q2W的劑量投與時，在人類中具有與托左拉克單抗相似或相同半衰期的抗IL-33抗體可以具有約10至約20天、約12至約15天、或約14.8天的半衰期。
在一些實例中，該IL-33抗體可以競爭性地抑制IL-33與托左拉克單抗（托左拉克單抗在WO2016/156440中被稱為33_640087-7B）的結合。WO 2016/156440揭露了33_640087-7B（托左拉克單抗）以特別高的親和力與redIL-33結合並且減弱ST-2和RAGE依賴性IL-33傳訊兩者。如果抗體特異性結合至給定表位，其程度為該抗體在某種程度上阻斷參考抗體與表位的結合，則稱該抗體競爭性抑制參考抗體與該表位的結合。競爭性抑制可以藉由本領域已知的任何方法確定，例如固相測定（諸如競爭ELISA分析）、解離增強鑭系螢光免疫測定（DELFIA®，珀金埃爾默公司（Perkin Elmer））和放射配體結合測定。例如，技術者可以藉由使用體外競爭結合測定（諸如WO2016/156440第881-886段中所述之HTRF測定）來確定抗體是否競爭與IL-33結合，該文獻藉由引用併入本文。例如，技術者可以用供體螢光團標記托左拉克單抗並且將多個濃度的托左拉克單抗與固定濃度的受體螢光團標記的redIL-33樣本混合。隨後，可以測量每個樣本內供體與受體螢光團之間的螢光共振能量轉移以確定結合特徵。為了闡明競爭性結合抗體分子，技術者可以首先將各種濃度的測試結合分子與固定濃度的標記托左拉克單抗抗體混合。當將混合物與標記的IL-33一起孵育時，與僅標記抗體的陽性對照相比，FRET訊息的減少指示與IL-33競爭性結合。可以稱抗體將參考抗體與給定表位的結合競爭性地抑制至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。
本文揭露的療法包括向受試者投與一定劑量的抗IL-33抗體。劑量在250-350 mg範圍內（即，使用平劑量而不是依賴於體重的劑量）。在一些實例中，劑量可以在260-340 mg、270-330 mg、225-325 mg、280-320 mg、285-315 mg、290-310 mg或295-305 mg範圍內。適合地，劑量係300 mg或約300 mg。已經發現此類劑量的托左拉克單抗有效減少因COVID-19而住院的受試者的呼吸衰竭或死亡，如下述實例中所示。
本揭露中使用的給藥方案可以包括僅投與單劑量的抗體，或可以包括多個劑量（特別是兩個劑量）。在特定實例中，本揭露之療法包括向受試者投與單劑量的抗體。也就是說，本文揭露之治療方法包括在一個療程中投與單劑量的抗體。
當投與多個劑量的抗體時，將劑量適合地間隔開，即在劑量之間留有適當長度的間隙。例如，各劑量之間可以留有至少一週、或兩週、三週或四週、六週或八週的間隙。通常，當在本揭露中投與多個劑量時，每個劑量具有相同量的抗體。在特定實例中，本揭露之療法包括向受試者投與兩個劑量的抗體，其中第二劑量在第一劑量後至少一週投與，適合地在第一劑量後兩週投與。在一些實例中，給藥方案包括投與第一劑量，然後在兩週後視需要地投與第二劑量，這取決於受試者的臨床狀況/進展。
在一個實例中，在受試者住院後投與第一劑量的抗體。在一個實例中，在受試者住院的12、24、48或36小時內投與第一劑量的抗體。在一個實例中，在受試者住院的36小時內。適合地，可以將受試者住院視為入院。在一個實例中，在呼吸道病毒感染症狀出現後最多約14天投與第一劑量的抗體。
在一個實例中，根據本揭露之治療方法包括投與單劑量。在一個實例中，根據本揭露之治療方法包括向受試者投與單一300 mg劑量的抗體（托左拉克單抗）。
可以藉由任何合適的途徑向受試者投與抗體。適合地，靜脈內投與抗體。
在一個實例中，根據本揭露之治療方法包括向受試者靜脈內投與單一300 mg劑量的抗體（托左拉克單抗）。
在一個實例中，根據本揭露之治療方法包括在住院的36小時內向受試者靜脈內投與單一300 mg劑量的抗體（托左拉克單抗）。
在一個實例中，根據本揭露之治療方法包括在呼吸道病毒感染症狀出現後最多約14天向受試者靜脈內投與單一300 mg劑量的抗體（托左拉克單抗）。
該抗體可以在藥物組成物中投與。該藥物組成物可以與合適的載體、賦形劑和提供合適的轉移、遞送、耐受性等的其他藥劑一起配製。許多配製物可以在所有藥物化學家已知的處方集中找到：Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], Mack Publishing Company, Easton, PA [賓夕凡尼亞州伊斯頓的馬克出版公司]。因此，除了活性成分（即，抗IL-33抗體）之外，藥物組成物還可以包含藥學上可接受的賦形劑、載體、緩衝劑、穩定劑或熟悉該項技術者眾所周知的其他材料。該等材料應無毒並且不應干擾活性成分的功效。載體或其他材料的確切性質將取決於投與途徑，該投與途徑可為藉由注射，例如靜脈內或皮下注射。
對於靜脈內注射，該藥物組成物可為無熱原並且具有合適的pH、等滲性和穩定性的腸胃外可接受的水溶液。
藥物組成物可為液體配製物或在使用前重構的凍乾配製物。作為凍乾配製物的賦形劑，可使用例如糖醇或糖類（例如，甘露醇或葡萄糖）。就液體配製物而言，藥物組成物通常以具有限定體積的容器（包括密封和滅菌的塑膠或玻璃小瓶、安瓿和注射器）的形式提供，以及以大體積容器（諸如瓶）的形式提供。適合地，在本文所述之方法中，藥物組成物係液體配製物。適合地，液體藥物組成物在小瓶中提供。
適合地，抗IL-33抗體可以以100 mg/ml至200 mg/ml、更適合地150 mg/ml的濃度存在於藥物組成物中。特別地，當使用300 mg劑量的抗體時，抗體（特別是托左拉克單抗）可以在2 ml的150 mg/ml液體組成物中提供。
適合地，可以將抗IL-33抗體緩衝至pH 5.2至5.7，最適合地5.5（例如，± 0.1）。此類pH的選擇賦予藥物組成物顯著的穩定性。
應當理解，對「藥學上可接受的賦形劑」的提及包括對藥物組成物中常規使用的任何賦形劑的提及。此類賦形劑典型地可以包括一或多種界面活性劑、無機或有機鹽、穩定劑、稀釋劑、助溶劑、還原劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑等。
適合地，藥物組成物中界面活性劑的存在量為0.001%至0.1%（w/w）。適合地，界面活性劑係聚山梨醇酯-80（PS-80）。
抗IL-33抗體（特別是托左拉克單抗）可以提供在包含L-組胺酸和/或L-組胺酸鹽酸鹽、L-精胺酸鹽酸鹽和聚山梨醇酯80的藥物組成物中。該組成物可以特別地包含20 mM ± 10% L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽，例如20 mM ± 2.5%、5%或7.5% L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽。也就是說，L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽可以以18-22、18.5-21.5、19-21或19.5-20.5 mM的濃度，適合地以20 mM的濃度存在於組成物中。
該組成物可以特別地包含220 mM ± 10% L-精胺酸鹽酸鹽，例如220 mM ± 2.5%、5%或7.5% L-精胺酸鹽酸鹽。例如，L-精胺酸鹽酸鹽可以以200-240、205-235、210-230或215-225 mM的濃度，適合地以220 mM的濃度存在於組成物中。
該組成物可以特別地包含0.03% w/v ± 10%聚山梨醇酯80，例如0.03% w/v ± 2.5%、5%或7.5%聚山梨醇酯80。例如，聚山梨醇酯80可以以0.027-0.033、0.028-0.032或0.029-0.031% w/v的濃度，適合地以0.03% w/v的濃度存在於組成物中。
該組成物可以具有5.2-5.7、5.3-5.6或5.4-5.5，適合地5.5的pH。
在特定實例中，該藥物組成物可以包含20 mM L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽、220 mM L-精胺酸鹽酸鹽和0.03%聚山梨醇酯80，並且具有pH 5.5。適合地，該藥物組成物還包含150 mg/ml托左拉克單抗。當該組成物包含150 mg/ml托左拉克單抗時，可以在2 ml組成物中投與300 mg劑量的抗體。
在向受試者投與抗體後，可以向受試者投與鹽水溶液，特別是鹽水沖洗液。當靜脈內投與抗體時，較佳的是包括鹽水沖洗液，以便沖洗IV線。鹽水溶液係無菌生理溶液。適合地，該鹽水溶液包含0.9% w/v ± 10% NaCl，例如0.9% w/v ± 2.5%、5%或7.5% NaCl。適合地，該鹽水溶液具有pH 5.5 ± 0.1。適合地，該鹽水溶液包含0.9% w/v NaCl並且具有pH 5.5。鹽水沖洗液可以具有沖洗IV線所需的任何合適體積，例如2-10 ml，諸如2-8、3-7或4-6 ml，適合地5 ml。
如上所闡述，本揭露之一些方面涉及治療患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者。急性呼吸窘迫症候群（ARDS）係一種威脅生命的病症，其中肺部無法正常工作。它係由病患或身體損傷（諸如重大創傷）導致的毛細管壁損傷引起的。這導致壁變得滲漏，導致體液積聚和氣囊最終塌陷，使肺部無法交換氧氣和二氧化碳。急性呼吸衰竭（ARF）係經常與ARDS一起使用的術語，但它係一個更廣泛的術語，該術語係指任何原因（例如，慢性阻塞性肺病（COPD））引起的肺部衰竭。
適合地，患有ARDS和/或ARF的受試者可以定義為不能充分通氣以向血液和全身器官提供足夠氧氣的受試者。
適合地，患有ARDS和/或ARF的受試者具有以下症狀中之一或多種：高於正常呼吸速率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促、低血壓、高於正常心跳率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘鳴、意識錯亂、和疲勞。適合地，ARDS和/或ARF可以定義為具有以下症狀中之至少一種的受試者：高於正常呼吸速率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促，並且可能另外包括以下症狀中之一或多種：低血壓、高於正常心跳率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘鳴、意識錯亂和疲勞。
適合地，具有ARDS和/或ARF風險的受試者有可能出現以下症狀中之一或多種：高於正常呼吸速率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促、低血壓、高於正常心跳率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘鳴、意識錯亂、和疲勞。適合地，具有ARDS和/或ARF風險的受試者可能具有少量此類症狀或沒有此類症狀，但可能具有發展進一步症狀的風險。適合地，具有ARDS和/或ARF風險的受試者可能患有如本文其他地方鑒定的與ARDS和/或ARF相關或有可能導致ARDS和/或ARF的疾病、障礙、病症或感染。
適合地，患有ARDS和/或ARF的受試者可為需要氧氣的受試者或需要通氣的受試者。在一個實例中，患有ARDS和/或ARF的受試者係需要補充氧氣或通氣的受試者。在本文所述之任何治療方法的一個實例中，受試者需要補充氧氣或通氣。
在一個實例中，受試者患有急性呼吸衰竭（ARF）或具有急性呼吸衰竭（ARF）的風險。在一個實例中，受試者患有低氧血症型（1型）急性呼吸衰竭或具有低氧血症型（1型）急性呼吸衰竭的風險。在一個實例中，受試者患有高碳酸血症型（2型）急性呼吸衰竭或具有高碳酸血症型（2型）急性呼吸衰竭的風險。
適合地，具有ARDS和/或ARF風險的受試者可為具有以上症狀中之任一或多種的受試者，該等症狀諸如高於正常呼吸速率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促、低血壓、高於正常心跳率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘鳴、意識錯亂、和疲勞。
適合地，急性呼吸衰竭（ARF）可能由病症、疾病、障礙或感染（諸如細菌性或病毒性肺部感染）引起。適合地，該病症、疾病、障礙或感染係呼吸系統疾病。適合地，該呼吸系統疾病係影響氣管、支氣管、細支氣管、肺泡管和/或肺泡的疾病。
與ARDS和/或ARF相關的細菌性或病毒性呼吸道感染可以選自：扁桃腺炎、猩紅熱、咽炎、喉炎、白喉、咽峽炎（angina）、勒米埃症候群（Lemmiere syndrome）、兔熱病、瘟疫、小腸大腸炎、普通感冒、流感、單核白血球增多症、HIV感染、肺炎（適合地，病毒性肺炎、支氣管炎、鸚鵡熱、SARS、MERS和COVID-19）。在一個實例中，病毒性呼吸道感染係病毒性下呼吸道感染或疾病。
適合地，此類感染可以由以下細菌或病毒引起：鏈球菌屬物種（Streptococcus sp.）、溶血隱秘桿菌（Arcanobacterium haemolyticum）、淋病雙球菌（Neisseria gonorrhoeae）、白喉桿菌（Corynebacterium diphtheriae）、壞死梭桿菌（Fusobacterium necrophorum）、土拉熱法蘭西斯氏菌（Francisella tulareniss）、鼠疫耶氏桿菌（Yersinia pestis）、小腸大腸炎耶氏桿菌（Yersinia enterocolitica）、腺病毒屬物種（Adenovirus sp.）、單純疱疹病毒（herpes simplex virus）（HSV）、HIV、柯沙奇病毒屬物種（Coxsackievirus sp.）、冠狀病毒屬物種（Coronavirus sp.）、鼻病毒屬物種（Rhinovirus sp.）、甲型流感病毒或乙型流感病毒、副流感病毒、博卡病毒屬物種（Bocaparvovirus sp.）、間質肺炎病毒屬物種（Metapneumovirus sp.）、呼吸道融合細胞病毒（RSV）、EB病毒（Epstein Barr virus）、巨細胞病毒屬物種（Cytomegalovirus sp.）、肺炎黴漿菌（Mycoplasma pneumoniae）、肺炎嗜衣原體（Chlamydophla pneumoniae）和鸚鵡熱嗜衣原體（Chhlmaydophla psittaci）。
在一個實例中，受試者患有由肺炎（適合地病毒性肺炎）引起的ARDS和/或ARF。在一個實例中，受試者患有或具有肺炎（適合地病毒性肺炎）。在一個實例中，受試者具有肺炎或病毒性肺炎的風險。
在一個實例中，病毒性肺炎由COVID-19引起，該COVID-19適合地源自被可選自以上列出的那些中之任一種的冠狀病毒的感染，適合地源自被SARS-CoV-2的感染。在一些實例中，肺炎由以下引起：甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道融合細胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、間質肺炎病毒、SARS-COV、中東呼吸症候群病毒（MERS-CoV）、漢坦病毒（hantavirus）、單純疱疹病毒、水痘-帶狀疱疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、天花病毒或登革熱病毒。在一些實例中，肺炎由甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道融合細胞病毒或人副流感病毒引起。
因此，適合地，在一些實例中，受試者患有或具有COVID-19和病毒性肺炎兩者。在一些實例中，其中病毒性肺炎由COVID-19或SARS-CoV-2感染引起。在一些實例中，受試者患有COVID-19並且具有病毒性肺炎的風險。
受試者的ARDS或ARF可能具有任何原因，例如ARDS或ARF可能由以下引起：肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、氣喘、支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、心臟衰竭、心肌缺血、二尖瓣狹窄、肺水腫、肺栓塞、血栓性栓塞、囊腫纖維化、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、肌肉失養症、格巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、重症肌無力、脊髓灰質炎、多肌炎、肉毒中毒、低鉀血症、低磷血症、黏液水腫、甲狀腺機能減退、敗血症、中風、急性胰臟炎、輸血、再灌流、藥物或酒精過量、胸部創傷、病毒或細菌感染、吸入性損傷、誤吸和/或近乎淹溺。
在特定實例中，受試者患有（即，已被診斷患有）或疑似患有病毒性肺部感染（即，肺部病毒感染）。在特定實例中，受試者患有（即，已被診斷患有）或疑似患有病毒性下呼吸道感染或疾病。
病毒性肺部感染的診斷可以藉由本領域已知的任何手段進行，例如核酸擴增測試（例如，使用PCR或RT-PCR）或抗原測試（例如，使用側流測試裝置）。在本文中，「診斷」意指藉由測試（例如，實驗室測試）對病毒感染的陽性確認。診斷病毒性肺部感染可以與疑似肺部感染進行對比。如果檢查醫生認為受試者患有肺部感染（例如，由於呈現後的體征或症狀）但尚未藉由診斷測試進行確認，例如因為等待測試結果、測試不可用或失敗、或當無法鑒定感染因子時，則受試者患有疑似肺部感染。通常，當受試者患有或疑似患有病毒性肺部感染時，該病毒性肺部感染係根據本揭露治療的ARDS或ARF的原因，或者該病毒性肺部感染使受試者具有發展ARDS或ARF的風險。
如上所指出的，在本揭露之某些方面，受試者患有或疑似患有病毒性肺部感染。
病毒性肺部感染可能由任何已知的病毒性呼吸道病原體引起。例如，病毒性肺部感染可能由冠狀病毒（例如，SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2（COVID-19的致病因子））引起。在特定實例中，病毒性肺部感染由SARS-CoV-2引起，即受試者患有COVID-19。在另一個實例中，病毒性肺部感染不是由SARS-CoV-2引起的，即除SARS-CoV-2以外的病毒係感染的致病因子。
在本揭露之另一個特定實例中，病毒性肺部感染由流感病毒引起。任何流感病毒可能是原因，特別是甲型流感病毒或乙型流感病毒。甲型流感病毒可為季節性流感亞型，例如季節性H1N1或H3N2亞型。可替代地，甲型流感病毒可為非人類（例如，鳥類）毒株或大流行毒株，例如H5Nx（例如，H5N1）或H7N9。
在本揭露之另一個特定實例中，病毒性肺部感染由呼吸道融合細胞病毒（RSV）引起。在另一個實例中，病毒性肺部感染由人間質肺炎病毒（HMPV）引起。
在其他實例中，病毒性肺部感染由人副流感病毒、腺病毒、漢坦病毒、單純疱疹病毒、水痘-帶狀疱疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、天花病毒或登革熱病毒引起。
受試者可以在投與抗IL-33抗體時住院。也就是說，受試者可能在住院。住院通常是由於受試者患有ARDS或ARF或使他們具有發展ARDS或ARF的風險的病症。當受試者患有或疑似患有病毒性肺部感染時，受試者通常由於（疑似）病毒性肺部感染而住院（確實，本揭露之一些方面涉及因病毒性肺部感染而住院的受試者的治療）。在一個實例中，受試者在住院。
在本文所述任一種方法的一個實例中，受試者患有或疑似患有病毒性下呼吸道感染，並且視需要地可能住院，和/或視需要地可能需要補充氧氣或通氣。在本文所述任一種方法的一個實例中，受試者患有病毒性下呼吸道感染，住院，並且需要補充氧氣或通氣。
當受試者因ARDS或ARF或使他們具有發展ARDS或ARF的風險的病症（諸如病毒性肺部感染）而住院時，較佳的是在受試者入院後36小時內投與抗IL-33抗體（也就是說，適合地在受試者入院後不超過36小時向受試者投與抗IL-33抗體）。適合地，在受試者入院的30、24、18、12或6小時內向受試者投與抗Ill-33抗體。
當受試者患有病毒性肺部感染並且由於感染而具有呼吸衰竭風險（例如，ARDS或ARF）時，較佳的是在病毒感染症狀出現後最多約14天向受試者投與抗IL-33抗體。病毒性呼吸道感染的早期症狀係眾所周知的並且包括例如咳嗽、打噴嚏、喉嚨痛和/或發燒。適合地，在病毒性肺部感染的第一症狀出現後不超過14天向受試者投與抗IL-33抗體。在其他實例中，在病毒性肺部感染的第一症狀出現後不超過13、12、11、10、9、8、7、6、5、4或3天向受試者投與抗IL-33抗體。
通常，受試者患有低氧血症並且因此需要補充氧氣（即，氧氣療法）。低氧血症係一種動脈血液中缺氧的病症。低氧血症可以容易被醫生診斷。在特定實例中，當受試者發生以下時診斷出低氧血症：(i) 在室內空氣（即，與富氧空氣相對的具有大氣水平O
2的空氣）中具有94%或更低的SpO
2（血氧飽和濃度）；(ii) 正在接受氧氣療法但在開始氧氣療法之前具有低於94%的SpO
2；和/或 (iii) 正在接受至少（例如，超過）6 L/min的補充氧氣和/或無創通氣。在一些實例中，當受試者具有SpO
2≤ 90%或SpO
2≤ 92%以及以下一項或兩項時，診斷為低氧血症：(i) 根據研究者的判斷藉由胸部X射線/CT掃描與病毒性肺部感染相符的射線照相浸潤；或 (ii) 使用輔助呼吸肌或呼吸頻率 ＞ 22次/分鐘。
如從上文可以理解，受試者適合地是人類患者。
本文揭露的療法可以降低具有呼吸衰竭（例如，ARDS和/或ARF）風險的受試者發展呼吸衰竭（例如，ARDS和/或ARF）的風險。例如，本文揭露的療法可以將此類受試者發展呼吸衰竭（例如，ARDS和/或ARF）的風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。類似地，本文揭露的療法可以將受試者發展肺炎的風險例如降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。藉由在投與抗IL-33抗體（第一劑量的抗IL-33抗體）後的指定時間段中，例如在投與抗IL-33抗體後14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中的列舉量，本文揭露的療法可以降低發展呼吸衰竭、ARDS、ARF和/或肺炎的風險。
本文揭露的療法可以改善患有或具有發展呼吸衰竭（例如，ARDS和/或ARF）風險的受試者的生存前景。例如，本文揭露的療法可以將此類受試者死於呼吸衰竭（例如，ARDS或ARF）的風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。特別地，在投與抗IL-33抗體後例如14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中，本文揭露的療法可以如此降低受試者死於呼吸衰竭（例如，ARDS或ARF）的風險。
也就是說，本文揭露的療法可以治療或預防受試者的呼吸衰竭（例如，ARDS和/或ARF）。在患有由病毒性肺部感染引起的呼吸衰竭或具有該呼吸衰竭風險的受試者的上下文中，本文揭露的療法可以被視為治療病毒性肺部感染。本文揭露的療法還可以限制受試者的呼吸衰竭（例如，ARDS和/或ARF）的嚴重程度，使得需要較少的醫院治療或較低強度或侵入性的醫院治療。特別地，它們可以減少對加護病房（ICU）護理的需求和/或減少對有創機械通氣（IMV）或體外膜氧合（ECMO）的需求。
特別地，本文揭露的療法可以將患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者需要IMV和/或ECMO的風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。特別地，在投與抗IL-33抗體後例如14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中，本文揭露的療法可以如此降低受試者需要IMV和/或ECMO的風險。
本文揭露的療法可以將患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者需要入住加護病房（ICU）的風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。特別地，在投與抗IL-33抗體後例如14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中，本文揭露的療法可以如此降低受試者需要入住ICU的風險。
如果患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者需要入住ICU，則本文揭露的療法可以減少受試者在ICU中的所需住留持續時間，特別是減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。可替代地，本文揭露的療法可以將受試者在ICU中的所需住留持續時間減少至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在這種情況下，受試者在ICU中的所需住留時間可為一組受試者在ICU中的平均所需住留時間，這組受試者都患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF的風險。所需ICU住留時間的這種減少可以在投與抗IL-33抗體後例如14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中。
類似地，本文揭露的療法可以使患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者在抗IL-33抗體投與後60天內存活且在ICU外的天數增加。受試者存活且在ICU外的天數可以增加至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%或更多。可替代地，受試者存活且在ICU外的天數可以增加至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55。在這種情況下，受試者存活且在ICU外的天數可為一組受試者的平均天數，這組受試者都患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF的風險。
本文揭露的療法可以增加在投與抗IL-33抗體後60天內患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者存活且不需要補充氧氣的天數。受試者存活且不需要補充氧氣的天數可以增加至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%或更多。可替代地，受試者存活且不需要補充氧氣的天數可以增加至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55。在這種情況下，受試者存活且不需要補充氧氣的天數可為一組受試者的平均天數，這組受試者都患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF的風險。
相關地，本文揭露的療法可以減少患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險並且需要補充氧氣療法的受試者的補充氧氣療法的所需持續時間，特別是減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。可替代地，本文揭露的療法可以將所需補充氧氣療法的持續時間減少至少2、4、6、8、10、12、14、16、18或20天。在這種情況下，受試者的補充氧氣療法的所需持續時間可為一組受試者的氧氣療法的平均所需持續時間，這組受試者都患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF的風險。補充氧氣療法的所需持續時間的這種減少可以在投與抗IL-33抗體後例如14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中。
如本文所用，術語「氧氣療法」、「補充氧氣」和「補充氧氣療法」係可互換的。
本文揭露的療法可以減少患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者的所需住院持續時間，特別是減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。可替代地，本文揭露的療法可以將所需住院持續時間減少至少2、4、6、8、10、12、14、16、18或20天。在這種情況下，受試者的所需住院持續時間可為一組受試者的平均所需住院持續時間，這組受試者都患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF的風險。所需住院持續時間的這種減少可以在投與抗IL-33抗體後例如14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中。
本文揭露的療法可以增加患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者存活出院的幾率，例如增加至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%或更多。受試者存活出院幾率的這種增加可以在投與抗IL-33抗體後例如14、28、42、56或60天，特別是在投與抗IL-33抗體後28天或60天的時間段中。
本文揭露的療法可以降低最初存活出院的患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者在抗IL-33抗體投與的28或60天內需要再入院的風險。這種風險可以降低例如至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
在受試者患有由SARS-CoV-2引起的病毒性肺部感染（即，受試者患有COVID-19）的情況下，本文揭露的療法可減少或預防如由針對COVID-19的WHO 10分臨床進展量表定義的疾病進展，或引起該受試者的病症的如由所述臨床進展量表定義的改善。例如，該治療可以增加在投與抗IL-33抗體後第28天或第60天受試者具有如藉由針對COVID-19的WHO 10分臨床進展量表定義的小於7、6、5、4或3的得分的幾率，或使受試者更快達到根據所述量表小於7、6、5、4或3的得分。以下闡述了針對COVID-19的WHO 10分臨床進展量表：
| 得分 | 描述符 |
| 0 | 未感染；未檢測到病毒RNA |
| 1 | 無症狀；檢測到病毒RNA |
| 2 | 有症狀；獨立 |
| 3 | 有症狀；需要協助 |
| 4 | 住院；無氧氣療法 |
| 5 | 住院；藉由面罩或鼻導管獲得氧氣 |
| 6 | 住院；藉由NIV或高流量獲得氧氣 |
| 7 | 插管法和機械通氣，pO2/FiO2 ≥ 150或SpO2/FiO2 ≥ 200 |
| 8 | 機械通氣pO2/FIO2 ＜ 150（SpO2/FiO2 ＜ 200）或血管加壓藥 |
| 9 | 機械通氣pO2/FiO2 ＜ 150和血管加壓藥、透析或ECMO |
| 10 | 死亡 |
在用IL-33抗體的治療以上面闡述的方式降低與ARDS/ARF相關的風險或改善從ARDS/ARF中恢復的情況下，該等降低或改善係與具有與受試者相同的病症但未投與抗IL-33抗體（或其片段）的對照患者群體相比較而實現的。對照患者群體接受除抗IL-33抗體之外的用於病症的護理標準。也就是說，對照患者群體接受與受試者相同的醫療護理，除了抗IL-33抗體。因此，上述臨床結局的改善係向受試者投與抗體（或其片段）的直接結果。
藉由以下非限制性實例和附圖，可以進一步理解本揭露。
無
[圖1] - III期、多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的研究的研究設計，用於評價托左拉克單抗（MEDI3506）在因病毒性肺部感染而住院的需要補充氧氣的患者中的功效和安全性（TILIA）。
實例實例1 - ACCORD2：多中心、無縫、2期適應性隨機平臺研究，用於評估多種候選藥劑治療住院患者的COVID-19的功效和安全性
研究設計
該研究的目的係評估托左拉克單抗300 mg IV + SoC與單獨SoC相比在WHO 8分順序臨床進展量表得分為3、4或5的患有SARS-CoV-2（COVID-19）感染的住院成人中的功效和安全性（參見表1）。
在研究中，MEDI3506（托左拉克單抗）以單一300 mg IV劑量投與於患者。如果患者在第15天或之前但在隨機分組後經受有創通氣並且在第15天保持有創通氣，則投與第二劑量300 mg IV托左拉克單抗。基於4週的優良實驗室操作（Good Laboratory Practice）毒理學研究，在暴露於未觀察到不良作用的水平（150 mg/kg）下，對於最大觀察濃度和濃度-時間曲線下面積（AUC）兩者，300 mg托左拉克單抗IV的劑量預計安全界限 ＞ 47倍。
總共103名患者被隨機分到托左拉克單抗 + 護理標準（SoC）（n = 56）或單獨SoC（n = 47）。在托左拉克單抗子研究結束後，將接受單獨SoC的三名患者隨機分組，並且2名患者被隨機分組到托左拉克單抗 + SoC但未給藥；該等患者被排除在安全性分析集和全分析集之外。一名患者接受一個劑量的托左拉克單抗，但沒有任何基線後的順序量表數據並且因此被排除在全分析集之外。在安全性分析集中總共有98名患者接受托左拉克單抗 + SoC（n = 54）或單獨SoC（n = 44）。
在安全性分析集中，治療小組中的人口統計學特徵係良好平衡的。大多數患者為男性（托左拉克單抗 + SoC與單獨SoC：37名患者 [68.5%] 與29名患者 [65.9%]）並且是中年或以上的（托左拉克單抗 + SoC與單獨SoC的平均 [SD]：55.4歲 [12.51] 與58.0歲 [13.90]）。與單獨SoC小組（糖尿病：13名患者 [29.5%]；≥ 2種共病：13名患者 [29.5%]）相比，托左拉克單抗 + SoC小組中更高百分比的患者患有糖尿病和 ≥ 2種共病（糖尿病：22名患者 [40.7%]；≥ 2種共病：21名患者 [38.9%]）。在研究治療時間段內，逐漸進行護理標準，其中增加迪皮質醇和瑞德西韋的使用以及在研究後期添加托珠單抗。
達持續臨床響應時間的主要終點定義為截止第29天，根據順序量表 ≥ 2分改善，出院，或被認為適合出院，以先到者為準。在設計研究時使用如由WHO推薦的WHO 8分順序臨床進展量表（表1）。
[ 表 1] ： WHO 8 分順序臨床進展量表，來源： (WHO, 2020)研究結果
主要終點
| 得分 | 描述 |
| 0 | 未感染，無臨床或病毒學感染證據 |
| 1 | 不臥床，活動不受限制 |
| 2 | 不臥床，活動受限制 |
| 3 | 住院 - 輕度疾病，無氧氣療法 |
| 4 | 住院 - 輕度疾病，藉由面罩或鼻導管獲得氧氣 |
| 5 | 住院 - 重度疾病，無創通氣或高流量氧氣 |
| 6 | 住院 - 重度疾病，插管法和機械通氣 |
| 7 | 住院 - 重度疾病，通氣和額外器官支持 - 血管加壓藥、腎臟替代療法、體外膜氧合 |
| 8 | 死亡 |
基於達持續臨床響應時間的風險比，觀察到治療小組之間沒有統計學上顯著的差異（表2）。
觀察到托左拉克單抗的益處不是在出院速度上，因為許多患者能夠迅速成功治療，而是在預防那些不能迅速出院的患者的發病率或死亡率上（參見下文「關鍵次要終點」）。
[ 表 2] - 截止第 29 天的達持續臨床響應時間（全分析集） a 在第 29 天將在第 29 天之前死亡或截止第 29 天沒有響應的患者刪失。 b 提供卡普蘭 - 邁耶乘積限估計（ Kaplan-Meier product-limit estimate ），並且根據 Brookmeyer 和 Crowley 計算 80% CI 。 c 在調整年齡、治療和二元基線順序得分作為共變量後根據 Cox 比例風險模型計算的風險比。風險比 ＞ 1 表明托左拉克單抗的治療效果更好。 CI = 信賴區間。 關鍵次要終點
| 參數 | 托左拉克單抗 + SoC （ N = 53 ） | 單獨 SoC （ N = 44 ） |
| 被刪失的患者，n（%） | 11（20.8） | 12（27.3） |
| 達響應的中值時間，天（80% CI） | 8（7.00，9.00） | 9.5（7.00，13.00） |
| 風險比（80% CI） c | 0.96（0.700，1.306） | NA |
| 單側p值 | 0.4267 | NA |
對於截止第29天死亡或呼吸衰竭的次要終點，呼吸衰竭被定義為根據順序量表6或7的得分。截止第29天，托左拉克單抗 + SoC小組中的患者與單獨SoC小組相比具有更低的死亡或呼吸衰竭概率（表3）。
托左拉克單抗 + SoC小組與單獨SoC相比，截止第29天，托左拉克單抗小組中的患者具有更低的死亡概率（表4）。
相對而言，患者的兩個終點的風險降低約三分之一。雖然這兩個發現都沒有呈現出統計學上顯著的差異，但這係一個鑒定潛在治療的小型先探性研究並且不是針對該等終點的前瞻性研究。該等發現表明托左拉克單抗具有臨床意義益處的潛力並且表明進一步研究係合理的。
[ 表 3] - 截止第 29 天的死亡或呼吸衰竭（全分析集） a 調節年齡和基線嚴重程度從邏輯迴歸模型計算。 CI = 信賴區間； NA = 不適用； SoC = 護理標準。
[ 表 4] - 截止第 29 天的死亡率（全分析集） a 調節年齡和基線嚴重程度從邏輯迴歸模型計算。 CI = 信賴區間； NA = 不適用； SoC = 護理標準。實例2 - III期、多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的研究，用於評價托左拉克單抗（MEDI3506）在需要補充氧氣的住院或病毒性肺部感染的患者中的功效和安全性（TILIA）。
總體研究設計
| 參數 | 托左拉克單抗 + SoC （ N = 53 ） | SoC （ N = 44 ） |
| 截止第29天的死亡或呼吸衰竭 | ||
| 是，n（%） | 9（17.0%） | 11（25.0%） |
| 否，n（%） | 44（83.0%） | 33（75.0%） |
| 優勢比（80% CI） | 0.55（0.272，1.123） | NA |
| P值 | 0.2835 | NA |
| 參數 | 托左拉克單抗 + SoC （ N = 53 ） | SoC （ N = 44 ） |
| 截止第29天死亡 | ||
| 是，n（%） | 6（11.3%） | 6（13.6%） |
| 否，n（%） | 47（88.7%） | 38（86.4%） |
| 優勢比（80% CI） | 0.70（0.286，1.709） | NA |
| P值 | 0.6074 | NA |
這係III期、多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的研究，用於評價托左拉克單抗在需要補充氧氣以降低進展為急性呼吸窘迫症候群或死亡的風險的因病毒性肺部感染而住院的患者中的功效和安全性。
主要結局係截止第28天死亡或進展為有創機械通氣（IMV）/體外膜氧合（ECMO）的參與者的比例。將在第1天投與研究干預。在住院時將每天記錄患者狀態。出院後，參與者將在第14天和第28天接受電話隨訪。將在第60天進行最終現場訪視。
該研究最初計畫隨機分組大約2352名參與者（即，每個治療小組1176名），但是最終樣本量將由事件數量決定。將按隨機分組時已知的病毒陽性（SARS-CoV-2與其他病毒與不確定病毒）和區域進行分層。該研究將招募直到在已從基線樣本確認病毒陽性（在隨機分配之前或之後已知）的參與者中觀察到大約375個主要終點事件。
預期至少60%的參與者在隨機分組時已確認病毒陽性測試，意圖係在研究群體中總體具有至少大約75%的病毒陽性病例（包括回顧性確認的病例）。
參與者將以1 : 1的比率隨機分組以接受托左拉克單抗300 mg或匹配的安慰劑，在入院後的36小時內靜脈內投與（IV注射）。
參與者將接受藉由IV注射投與的單劑量的研究干預（托左拉克單抗300 mg或安慰劑），然後是5 mL鹽水沖洗液。
在住院期間，將每天一次評估並且記錄參與者的生命徵象和WHO臨床進展量表。
研究干預將在SoC治療的基礎上進行。在整個研究過程中，研究參與者將繼續接受基於當地指南的SoC。
圖1示出了研究設計的示意圖。
劑量的合理解釋
托左拉克單抗將以單一300 mg IV注射的形式投與於參與者，然後是5 mL鹽水沖洗液。
對於需要補充氧氣並且具有發展ARDS風險的因急性病毒感染而住院的成人的臨床方案，用托左拉克單抗產生的非臨床和臨床安全性和功效數據提供了積極的風險/收益比。
在SoC的基礎上，這種劑量和投與途徑在ACCORD-2研究中在具有COVID-19的患者中測試並且顯示與單獨SoC相比，截止第29天死亡或經歷呼吸衰竭的參與者的比例數值減少32%（實例1）。在此研究中，沒有排除了此藥物的進一步開發的安全性發現。此外，單一300 mg IV注射托左拉克單抗係首次在人類單一遞增劑量研究中測試的最高劑量，該研究在具有輕度異位性病史的健康參與者中進行，具有良好的安全性和耐受性特徵。
目標、終點和被估量
目標和終點呈現在表5中。
[ 表 5] - 目標和終點 a 多重性控制的統計分析也將使用全分析集進行。 b 除死亡之外，相關間發事件還包括接受額外的治療、相對於背景治療的變化或護理環境的變化。 c 將在確認病毒陽性分析集和全分析集兩者中分析所有次要終點，除了 PK 外。
| 目標 | 終點 |
| 主要 | |
| 在需要補充氧氣的患有病毒性肺部感染的參與者中評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對預防截止第28天死亡或進展為IMV/ECMO的影響 | 主要終點：截止第28天死亡或進展為IMV/ECMO的參與者的比例 群體 a：確認病毒陽性分析集 間發事件 b ：死亡（所有原因）納入綜合結局。治療政策另有規定。將包括直到第60天的來自參與者的所有可用數據。 概括性量度：相對風險率 |
| 關鍵次要 | |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對截止第60天全因死亡率的影響 | 關鍵次要終點：截止第60天死亡的參與者的比例 群體 a：確認病毒陽性分析集 間發事件 b：死亡（所有原因）納入綜合結局。治療政策另有規定。 概括性量度：相對風險率 |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對ICU住留時間的影響 | 關鍵次要終點：在28天的時間段內存活且在ICU外的天數 群體 a：確認病毒陽性分析集 間發事件 b：死亡（所有原因）納入綜合結局。治療政策另有規定。 概括性量度：中值差異（基於排名的比較） |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對氧氣補充持續時間的影響 | 關鍵次要終點：在28天的時間段內存活且無需補充氧氣的天數 群體 a：確認病毒陽性分析集 間發事件 b：死亡（所有原因）納入綜合結局。治療政策另有規定。 概括性量度：中值差異（基於排名的比較） |
| 次要 c | |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對到死亡或IMV/ECMO的時間的延長的影響 | 到死亡或進展為IMV/ECMO的時間 截止第60天死亡或進展為IMV/ECMO的參與者的比例 |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對到死亡的時間的延長的影響 | 到死亡的時間（所有原因） 截止第28天死亡的參與者的比例 |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對呼吸機使用的影響 | 在28天和60天的時間段內存活且無需IMV/ECMO的天數（WHO CPS得分 ＜ 7） 在28天和60天的時間段內存活且無需呼吸機的天數（WHO CPS得分 ＜ 6） 在60天的時間段內存活且無需補充氧氣的天數 |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對入住ICU的影響 | 截至第60天入住ICU或死亡的參與者的比例 截至第28天入住ICU或死亡的參與者的比例 在60天的時間段內存活且在ICU外的天數 |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物對住院持續時間的影響 | 截止第28天存活且出院的參與者的比例 截止第60天存活且出院的參與者的比例 到出院的時間（到WHO CPS得分 ≤ 3的時間） 到脫離補充氧氣的時間（到WHO CPS得分 ≤ 4的時間） |
| 評價托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物截止第60天對如研究者使用WHO 10級順序臨床進展量表評估的臨床狀態的影響 | 基於WHO臨床進展量表排序的比較 |
| 評價托左拉克單抗在需要補充氧氣的患有病毒性肺部感染的參與者中的PK和免疫原性 | PK：血清托左拉克單抗濃度 免疫原性：ADA的發生率 |
| 評價基線IL-33/sST2水平的使用以預計用托左拉克單抗與安慰劑作為SoC的附加物的治療響應 | 相對於主要終點的基線血清IL-33/sST2 |
ADA = 抗藥物抗體； AE = 一或多個不良事件； ECG = 心電圖； ED = 急診科； ECMO = 體外膜氧合； ER = 急診室； HRCU = 醫療保健資源利用； ICU = 加護病房； IMV = 模組間通氣； PK = 藥物動力學； SAE = 一或多個嚴重不良事件； SoC = 護理標準； WHO = 世界衛生組織。研究群體
納入標準僅當以下標準均適用時，參與者才有資格納入研究：
年齡：
1. 簽署ICF時年齡 ≥ 18歲的成人參與者。
參與者類型和疾病特徵：
2. 因病毒性肺部感染而住院的患者。注意：符合此標準的疑似病毒病因係可以接受的。
3. 需要用補充O2的治療的低氧血症，與WHO臨床進展量表的疾病進展得分5和6一致。注意：低氧血症被定義為SpO
2≤ 90%或SpO
2≤ 92%以及以下一項或兩項：
a. 根據研究者的判斷藉由胸部X射線/CT掃描與病毒性肺部感染相符的射線照相浸潤。
b. 使用輔助呼吸肌或呼吸頻率 ＞ 22次/分鐘。
注意：無論SpO
2水平如何，接受氧氣 ＞ 6 L/min或無創通氣的患者將被認為符合此納入標準。記錄的院前SpO
2（與發病有關）係可以接受的，例如來自救護車報告。
4. 自入院起 ≤ 36小時。
5. 自呼吸道病毒感染症狀出現起 ≤ 14天。
排除標準如果適用以下任一項標準，則將參與者從研究中排除：
醫療狀況
1. 已知的真菌或寄生蟲性肺部感染、吸入性肺部感染、肺膿瘍或肺敗血症。細菌共感染係允許的，除非研究者認為細菌感染決定了參與者病症的嚴重程度。
2. 低氧血症主要由肺外傷害（例如，多器官衰竭、休克或敗血症）或由非感染性病因的肺部損傷（例如，創傷、化學損傷等）引起。
3. 在隨機分組時正在進行或即將進行IMV/ECMO。
4. 研究者認為有可能導致隨機分組後的3個月內死亡的任何共患病症。
5. 隨機分組後的24小時內的預期恢復且出院。
6. 發揚性結核病定義為需要當前治療。
7. 研究者判斷可能使參與者有風險或負面影響研究結局的已知不穩定心血管疾病（例如，不穩定慢性心臟衰竭NYHA III-IV、最近3個月內的心肌梗塞或中風、或不受控制的室性心律不整）。
8. 已知絕對嗜中性球計數 ≤ 1.0 x 109個/L。
9. 已知未經治療的HIV。已知的活動性B型或C型肝炎病史（經治療且控制的肝炎係允許的）。
10. 已知的活動性重度炎性腸病或大腸炎（包括克羅恩病或潰瘍性大腸炎）病史。
11. 以下惡性腫瘤：
a. 伴有轉移的實性瘤（IV期）。
b. 淋巴瘤/白血病未完全緩解。
c. 在過去2個月內用化療和/或免疫調節藥物治療的惡性腫瘤。
12. 具有器官排斥風險的移植患者或因移植而接受長期免疫抑制治療的患者。用皮質類固醇的治療係允許的。
13. 研究者認為不穩定的任何障礙，包括但不限於心血管、胃腸道、肝臟、腎臟、神經、肌肉骨骼、傳染性（包括病毒性肺部感染的風險因素）、內分泌、代謝、血液、免疫、精神病學或主要身體損害，並且可以：
- 在整個研究中影響參與者的安全性，
- 影響研究發現或其解釋，
- 妨礙參與者完成研究的整個持續時間的能力。
既往 / 伴隨療法
14. 使用長期氧氣療法用於預先存在的病症。
15. 用TNF抑制劑、Janus激酶抑制劑或干擾素-γ進行長期治療。入組前需要4週或5個半衰期（以較長者為準）的洗脫期。
16. 用任何研究藥物進行的當前治療。入組前需要4週或個半衰期（以較長者為準）的洗脫期。
17. 先前已接受托左拉克單抗的參與者。
18. 已知的以下病史：
- 對任何其他生物療法的過敏，
- 對任何藥物（包括生物製劑或人丙種球蛋白療法）有嚴重反應，
- 對研究干預配製物的任何組分的過敏或反應。
序列
| SEQ ID NO: | 描述 | 序列 |
| 1. | MEDI3506 VHCDR1（胺基酸） | SYAMS |
| 2. | MEDI3506 VHCDR2（胺基酸） | GISAIDQSTYYADSVKG |
| 3. | MEDI3506 VHCDR3（胺基酸） | QKFMQLWGGGLRYPFGY |
| 4. | MEDI3506 VLCDR1（胺基酸） | SGEGMGDKYAA |
| 5. | MEDI3506 VLCDR2（胺基酸） | RDTKRPS |
| 6. | MEDI3506 VLCDR3（胺基酸） | GVIQDNTGV |
| 7. | MEDI3506 VH結構域（胺基酸） | |
| 8. | MEDI3506 VL結構域（胺基酸） | |
| 9. | MEDI3506輕鏈（胺基酸） | |
| 10. | MEDI3506重鏈（胺基酸） | |
| 11. | IL-33全長蛋白 |
無
TW202423978A_112131218_SEQL.xml
Claims (48)
- 一種治療或預防患有急性呼吸窘迫症候群（ARDS）或具有發展ARDS風險的受試者的ARDS之方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 一種治療或預防患有急性呼吸衰竭（ARF）或具有發展ARF風險的受試者的ARF之方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 一種降低受試者需要有創機械通氣（IMV）或體外膜氧合（ECMO）的風險之治療方法，其中該受試者患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF的風險，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 一種降低患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者需要入住加護病房（ICU）的風險之治療方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 一種用於減少患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險的受試者的住院持續時間之治療方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 一種治療患有ARDS和/或ARF或具有發展ARDS和/或ARF風險並且需要補充氧氣療法的受試者之方法，該治療減少該補充氧氣療法的所需持續時間，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該抗IL-33抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7的序列或與其具有至少80%序列同一性的胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8的序列或與其具有至少80%序列同一性的胺基酸序列。
- 如請求項7所述之方法，其中該抗IL-33抗體係托左拉克單抗。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該抗IL-33抗體靜脈內投與於該受試者。
- 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該抗IL-33抗體的劑量係300 mg。
- 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中將單劑量的該抗IL-33抗體投與於該受試者。
- 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該受試者患有或疑似患有病毒性肺部感染。
- 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該受試者患有或疑似患有病毒性下呼吸道感染或疾病。
- 如請求項12或13所述之方法，其中該病毒性肺部感染係由冠狀病毒諸如SARS-CoV-2引起的。
- 如請求項12或13所述之方法，其中該病毒性肺部感染不是SARS-CoV-2感染。
- 如請求項12或13所述之方法，其中該病毒性肺部感染係由流感病毒諸如甲型流感病毒或乙型流感病毒引起的。
- 如請求項12或13所述之方法，其中該病毒性肺部感染係由RSV引起的。
- 如請求項12或13所述之方法，其中該病毒性肺部感染係由人間質肺炎病毒（HMPV）引起的。
- 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該受試者住院。
- 如請求項19所述之方法，其中該受試者因該病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院。
- 如請求項19或請求項20所述之方法，其中該受試者因病毒性下呼吸道感染或疾病或疑似病毒性下呼吸道感染或疾病而住院。
- 如請求項19、20或21中任一項所述之方法，其中在該受試者入院後最多約36小時將該抗IL-33抗體投與於該受試者。
- 如請求項12至22中任一項所述之方法，其中在該受試者出現病毒性肺部感染的症狀後最多約14天將該抗IL-33抗體投與於該受試者。
- 如請求項1至23中任一項所述之方法，其中該受試者需要補充氧氣或通氣。
- 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中該受試者患有低氧血症並且需要補充氧氣。
- 如請求項1至25中任一項所述之方法，其中該受試者患有病毒性下呼吸道感染或疾病，住院並且需要補充氧氣或通氣。
- 如請求項24或25所述之方法，其中該受試者： (i) 在室內空氣中的SpO 2≤ 94%； (ii) 在開始氧氣療法之前的SpO 2≤ 94%；和/或 (iii) 正在接受 ＞ 6 L/min補充氧氣和/或無創通氣。
- 如請求項24或25所述之方法，其中該受試者具有： (i) SpO2 ≤ 90%，或 (ii) SpO2 ≤ 92%和以下一項或兩項：根據研究者的判斷藉由胸部X射線/CT掃描與病毒性肺部感染相符的射線照相浸潤，或者使用輔助呼吸肌或呼吸頻率 ＞ 22次/分鐘。
- 如請求項1至28中任一項所述之方法，其中該抗IL-33抗體係托左拉克單抗並且在溶液中投與，該溶液包含： (a) 20 mM ± 10% L-組胺酸/L-組胺酸-鹽酸鹽； (b) 220 mM ± 10% L-精胺酸鹽酸鹽；以及 (c) 0.03% ± 10% w/v聚山梨醇酯80； 並且該溶液具有5.5的pH； 適合地，其中該溶液包含150 mg/ml托左拉克單抗。
- 如請求項1至29中任一項所述之方法，其中在投與該抗IL-33抗體後，向該受試者投與鹽水沖洗液，視需要地其中該鹽水沖洗液包含0.9% ± 10% w/v NaCl並且具有5.5的pH，視需要地其中該鹽水沖洗液係5 ml鹽水沖洗液。
- 如請求項1至30中任一項所述之方法，其中該治療降低該受試者發展ARDS或肺炎，特別是在投與該抗IL-33抗體後的28天或60天內發展ARDS或肺炎的風險。
- 如請求項1至31中任一項所述之方法，其中該治療降低在投與該抗IL-33抗體後的28或60天內該受試者死亡的風險，特別是降低該受試者在所述時間範圍內死於ARDS的風險。
- 如請求項1至32中任一項所述之方法，其中該治療降低在投與該抗IL-33抗體後的28或60天內該受試者需要入住ICU或需要有創機械通氣（IMV）或體外膜氧合（ECMO）的風險；和/或減少在投與該抗IL-33抗體後的28或60天內所需的ICU入住、IMV或ECMO的持續時間。
- 如請求項1至33中任一項所述之方法，其中該治療使該受試者在該抗IL-33抗體投與後的60天內存活且在ICU外的天數增加，和/或使該受試者在該抗IL-33抗體投與後的60天內存活且不需要補充氧氣的天數增加。
- 如請求項1至34中任一項所述之方法，其中該治療減少該受試者在該抗IL-33抗體投與後的28或60天內所需的補充氧氣投與的持續時間。
- 如請求項1至35中任一項所述之方法，其中該治療減少該受試者的所需住院時間長度和/或增加該受試者在該抗IL-33抗體投與後的28或60天內存活出院的幾率。
- 如請求項1至36中任一項所述之方法，其中該治療降低該受試者出院後在該抗IL-33抗體投與後的28或60天內再入院的風險。
- 如請求項1至37中任一項所述之方法，其中該治療減少或預防如由針對COVID-19的WHO 10分臨床進展量表定義的疾病進展，或引起該受試者的病症的如由所述臨床進展量表定義的改善， 例如，其中該治療增加該受試者在該抗IL-33抗體投與後第28天或第60天具有如藉由針對COVID-19的WHO 10分臨床進展量表定義的小於7、6、5、4或3的得分的幾率，或使該受試者更快達到根據所述量表小於7、6、5、4或3的得分。
- 一種用於治療或預防受試者的ARDS或ARF的抗IL-33抗體，其中該抗體、治療或預防、ARDS、ARF和/或受試者如請求項1至38中任一項所定義。
- 抗IL-33抗體在製造用於治療或預防受試者的ARDS或ARF的藥劑中之用途，其中該抗體、治療或預防、ARDS、ARF和/或受試者如請求項1至38中任一項所定義。
- 一種用於治療或預防受試者的ARDS或ARF的藥物組成物，該藥物組成物包含抗IL-33抗體，其中該抗體、治療或預防、ARDS、ARF和/或受試者如請求項1至38中任一項所定義。
- 一種用於預防因病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院的受試者的急性呼吸衰竭或ARDS或降低該急性呼吸衰竭或ARDS的風險之治療方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 一種治療因病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院的受試者之方法，該方法包括向該受試者投與250至350 mg劑量的抗IL-33抗體，其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 如請求項43所述之方法，其中該受試者需要使用補充氧氣。
- 如請求項42或43所述之方法，其中該抗IL-33抗體、投與、病毒性肺部感染、受試者和/或治療如請求項7至11、14至18或22至37中任一項所定義。
- 一種用於治療或預防因病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院的受試者的呼吸衰竭的抗IL-33抗體，其中所述治療包括向該受試者投與250至350 mg劑量的該抗IL-33抗體，並且其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 一種用於治療受試者的病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染的抗IL-33抗體，其中該受試者因該病毒性肺部感染或疑似病毒性肺部感染而住院，其中所述治療包括向該受試者投與250至350 mg劑量的該抗IL-33抗體，並且其中該抗體包含： (a) 重鏈可變區，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 2的序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO: 3的序列的VHCDR3；以及 (b) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO: 4的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 5的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO: 6的序列的VLCDR3。
- 用於如請求項42或43所述使用的抗IL-33抗體，其中該抗IL-33抗體、投與、病毒性肺部感染、受試者和/或治療如請求項7至11、14至18或22至37中任一項所定義。
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