TW202421114A - 治療焦慮及相關病狀之方法 - Google Patents
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Abstract
基於烏洛托隆投予的用以治療焦慮及相關症狀的神經精神病治療,包括方法、攝生法及介入。
Description
本文之揭露內容係關於藥物神經精神病治療及關於基於烏洛托隆(ulotaront)投予的用以治療焦慮及相關病狀的方法、攝生法及介入。
相關申請案之交互參照
本申請案基於美國臨時申請案63/381,327(2022年10月28日提申,其完整內容係以引用方式併入本文中)主張優先權。
廣泛性焦慮病症(GAD)係一種流行且往往復發的病症,其與顯著的醫學及精神病發病及死亡、功能性失能及健康照護花費相關連。一近期的調查指出GAD在美國成人族群具有2.9%的12個月盛行率及6.2%的終生盛行率(Kessler 2012)。於一全球調查,GAD具有1.8%的12個月盛行率及3.7%的終生盛行率,其中盛行率及功能性影響兩者在高收入國家皆比在低收入國家高(Ruscio 2017)。一般而言,焦慮病症係工作績效減低及健康照護資源利用增加的重要原因,導致實質經濟影響(Wittchen 2002;DuPont 1996;Greenberg 1999)。GAD尤其導致個人及社會之實質影響及經濟負擔(Pollack 2009)。
對於GAD的藥物治療典型由抗憂鬱藥物(例如選擇性血清素回收抑制劑(SSRI)及血清素及正腎上腺素回收抑制劑(SNRI))與苯二氮平類藥物及需要時用作為增強的其他藥劑組成(Garakani 2020)。SSRI及SNRI大體上對於控制GAD症狀有不大的成功,但其等有實質的副作用,此等係藥物治療順從性及最終治療結果之重要限制因素(Kong 2020;Garakani 2020)。雖然苯二氮平類藥物已顯示立即且強力的對抗GAD症狀的效能(Gomez 2018;Garakani 2020),但於大部分治療準則中其等之濫用及依賴傾向使其等之使用限制於相對短的時間段(Balon 2020)。此等因素(加上GAD係慢性病症的事實)導致大量不對第一線治療反應或無法容忍第一線治療的患者(Bandelow 2008 Goodwin 2002;Altamura 2008;Allgulander 2002;Baldwin 2005)。相關地,GAD之緩解率低(Yonkers 1996)且於緩解後3年內的復發之可能性係27-39%(Yonkers 2000)。
基於此等原因,對於以下者存在實質上尚未被滿足的需求:用於治療GAD的新藥劑,其等減輕症狀並改善反應及緩解率但無與可用的神經精神病藥物治療有關的副作用輪廓之負擔且無苯二氮平類藥物及其他神經精神病藥物治療之濫用及依賴傾向。
於一個實施方式,本文之揭露內容提供一種在有需要的不超過輕度憂鬱的非思覺失調症人類個體治療焦慮病症的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
於另一實施方式,本文之揭露內容提供一種在有需要的具有≥ 20的HAM-A總分的人類個體治療焦慮病症的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
另一實施方式提供一種在有需要的具有≥ 20的HAM-A總分、≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數及≥ 2的HAM-A緊張分數的人類個體治療焦慮病症的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
另一實施方式提供一種在亦患有神經精神病症的人類個體治療緊張的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
本文之揭露內容之其他優點部分係於以下敘述提出,且部分基於以下敘述會係清楚的,或可通過實施本文之揭露內容來習得。本文之揭露內容之優點可通過所附申請專利範圍中特別指出的元件及組合來認識及獲得。應了解以上一般性敘述及以下詳細敘述兩者皆僅係例示性及解釋性的且不限制如所請的揭露內容。
本文中引用的所有經公開文件之完整內容特此以引用方式併入本文中。
術語之使用
用於本文中,單數形式「一(「a」及「an」)」及「該」意欲亦包括複數形式,除非前後文另外清楚指出。
除非另外特別指出,字詞「包括(includes)」(或其任何變體,例如「包括(include)」、「包括(including)」等等)意欲為開放式的。例如,「A包括1、2及3」意味A包括(但不限於)1、2及3。
用於本說明書及其後的申請專利範圍中,字詞「包含」及此字詞之變體(諸如「包含(comprising)」及「包含(comprises)」)意味「包括但不限於」且非意欲排除(例如)其他添加物、組分、整數或步驟。當一元件被敘述成包含複數組分、步驟或條件時,應了解該元件亦可被敘述成包含如此複數形式之任何組合或「由」該複數個組分、步驟或條件或其等之組合「組成」或「基本上由」該複數個組分、步驟或條件或其等之組合「組成」。
當範圍係以分開具體指明一範圍之下限及該範圍之上限或具體指明特定數值來給出時,應了解一範圍可通過選擇性組合下限變數、上限變數及特定數值之任何者(其係數學上可能的)來定義。當範圍被陳述成自一端點延伸至另一端點時,應了解該兩個端點被包括在該範圍內。然而,亦應了解一自/至範圍亦包括其中該範圍係定義成介於該兩個具體指明的端點的實施方式,且可以術語「介於」取代「自/至」用語以自該範圍排除該等端點。
本文之揭露內容敘述種種實施方式。發明所屬技術領域中具有通常知識者於檢視本文之揭露內容後可輕易地認知到種種實施方式可以任何變化來組合。例如,本文之揭露內容之實施方式包括治療種種病症、患者族群、投予劑型、使用種種劑量、最小化種種不良事件及改善種種效能度量等等。種種實施方式之任何組合皆落入本文之揭露內容之範圍內。
當經公開測試方法及診斷儀器於本文中提及時,應了解該測試方法或診斷儀器係基於2022年10月1日有效的版本進行,除非本文中另外說明為相反者。即使當該方法或儀器於本文中係基於報導較早版本的出版物定義時,此亦為真。
除非另外定義,本文中使用的所有技術及科學術語皆具有與本文之揭露內容所屬技術領域中具有通常知識者所一般瞭解者相同的意義。
定義
用於本文中,烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽之「投予(「administering」或「administration」)」包含使用任何適合的調配物或投予途徑(例如如本文中敘述者)的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽或其前藥或其他醫藥上可接受的衍生物之至一個體的遞送。
術語「非典型抗憂鬱藥物」係指不屬於抗憂鬱藥物之通常分類(例如SSRI、SSNI、三環藥劑及MOAI)的抗憂鬱藥物。實例包括苯丙胺(bupropion)(威博雋(Wellbutrin)®)、維拉佐酮(vilazodone)(Viibryd®)、伏硫西汀(vortioxetine)(Trintellix®)、奈法唑酮(nefazodone)、NASSA(正腎上腺素及特異性血清素能抗憂鬱藥物,諸如米氮平(mirtazapine)(Remeron®))、SARI(血清素拮抗劑及回收抑制劑,諸如曲唑酮(trazodone)(Molipaxin®))及NARI(正腎上腺素回收抑制劑,諸如瑞波西汀(reboxetine))。
「CGI-C(臨床整體印象-改變(Clinical Global Impression – Change))」量表通過評定開始藥物治療後個體之總改變(無論其是否完全導因於藥物治療)來度量藥物治療之效能。回應選項包括:1 = 改善非常多,2 = 改善很多,3 = 最小的改善,4 = 無改變,5 = 最小的惡化,6 = 惡化很多,及7 = 惡化非常多。
「CGI-S(臨床整體印象–嚴重性(Clinical Global Impression – Severity))」量表係一種基於7分Likert量表度量疾病嚴重性的標準化、臨床醫師施行的整體評定量表。CGI-S之分數越高代表疾病之嚴重性越高。為進行此評估,評定者或研究者回答以下問題:「鑒於你對此特別族群的總臨床經驗,此次此患者心理疾病多嚴重?」。回應選項包括:1 = 正常,完全無病;2 = 臨界心理有病;3 = 輕度有病;4 = 心理有病;5 = 明顯有病;6 = 嚴重有病;及7 = 屬於疾病最嚴重的患者。
用於本文中,「臨床上顯著的」或「臨床上有意義的」改善可意味一種改善,其基於患者、臨床醫師或照顧者之觀點係統計上顯著且有意義的,其典型係基於靜止度量(諸如CGI-S)或改善之回溯性評估(諸如CGI-C),如於美國食品藥物管理局之種種刊物(包括FDA 2018、FDA 2019及FDA 2020)一般敘述的。當治療或利益係於本文中敘述時,應了解該治療或利益較佳在一患者族群顯示臨床上顯著的效能達某種程度的統計顯著性。
「環抗憂鬱藥物」包括三環藥劑及四環藥劑,且典型係通過封阻神經傳導物質血清素及正腎上腺素之再吸收(回收)而增加此兩種神經傳導物質之在腦中的水平來起作用。實例包括阿米替林(amitriptyline)、安莫散平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)(諾波明(Norpramin)®)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)(妥富腦(Tofranil)®)、去甲替林(nortriptyline)(Pamelor®)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)及馬普替林(maprotiline)。
用於本文中,「延遲」一病症之發展意味延緩、阻礙、使其變慢、穩定及/或延後該病症之發展。延遲可係延遲種種時間長度,取決於疾病之歷史及/或正治療的個體。
「DSM-5」係指第五版精神疾病診斷與統計手冊。當需要時,本文中使用的術語可通過參照DSM-5來定義以賦予該術語生命及意義。當某人於此文件中係基於DSM-5定義時,應了解該人不必須已使用DSM-5中的標準診斷,而是該人若如此診斷會符合DSM-5中具體指明的標準。
漢米頓焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale,HAM-A)係一種臨床醫師施行的評定量表,其經開發以定量焦慮症狀群之嚴重程度。其由14個項目組成,各項目由一系列症狀定義。各項目係基於5分(0-4)量表評定,其中分數越高表示嚴重程度越高。(漢米頓1959)。
健康照護資源利用(Healthcare Resource Utilization,HCRU)係人們為了以下目的使用服務之定量評價或敘述:預防及治癒健康問題、促進健康及幸福感之維持或獲得關於其健康狀態及預後的資訊。HCRU包括關於過去1個月期間為了任何與GAD相關的理由及照護的醫師辦公室就診、急診室(ER)就診、住院之次數及住院之長度的問題。
「MAOI」係指抗憂鬱藥物之單胺氧化酶抑制劑類型。實例包括異卡波肼(isocarboxazid)(Marplan®)、苯乙肼(phenelzine)(Nardil®)、司來吉蘭(selegiline)(Emsam®)及反苯環丙胺(tranylcypromine)(Parnate®)。
藥物治療滿意問卷(Medication Satisfaction Questionnaire,MSQ)係一種單一項目、個體評定、評定者施行的問卷,其要求該個體使用7分、Likert型量表以評分其等對其等之藥物治療滿意程度如何。該個體被問以下問題:「整體而言,你對你目前的GAD藥物治療多滿意?」。個體基於其等之滿意水平選擇7種可能的回應之1,自(1)非常不滿意至(7)非常滿意。
Montgomery-Åsberg憂鬱評定量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale,MADRS)係一種個體之憂鬱程度之臨床醫師評定評估。此度量含有10個項目,其等估量明顯及所報告的悲傷、內在緊張、睡眠及食慾之減低、難以集中注意力、厭倦、無法感覺、悲觀想法及自殺想法。各項目以0至6分的範圍給分,其中分數越高表示憂鬱症狀增高(Montgomery 1979)。
「醫藥上可接受的」或「生理上可接受的」係指可用於製備對於獸醫或人類醫藥使用而言係適合的醫藥組成物的化合物、鹽、組成物、劑型及其他物質。
用於本文中,術語「醫藥上可接受的鹽」係指鹽,其等在合理醫學判斷之範圍內適用於與人類及較低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似者,且與合理的利益/風險比率相稱。醫藥上可接受的鹽於發明所屬技術領域中係為人熟知的。例如,S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細敘述醫藥上可接受的鹽。烏洛托隆之醫藥上可接受的鹽包括源自適合的無機及有機酸及鹼者。
醫藥上可接受的非毒性酸加成鹽之實例係胺基基團之與無機酸或與有機酸形成的鹽或通過使用發明所屬技術領域中使用的其他方法形成的鹽,該等無機酸係諸如鹽酸、溴氫酸、磷酸、硫酸及過氯酸,該等有機酸係諸如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸,該等其他方法係諸如離子交換。其他醫藥上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及類似者。雖然醫藥上可接受的相對離子對於製備醫藥調配物而言會係較佳的,其他陰離子(X)係作為合成中間物係頗可接受的。因此,當如此鹽係化學中間物時,X可係醫藥上非所欲的陰離子,諸如碘根、草酸根、三氟甲磺酸根及類似者。
用於本文中,術語「醫藥上可接受的賦形劑」包括(不限於)任何黏合劑、填充劑、佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、乳化劑、抗結塊劑、風味、乾燥劑、塑化劑、崩解劑、潤滑劑、聚合物基質系統及研磨劑,其已於適當驗證後被美國食品藥物管理局核准供於人類或家畜中使用或否則對於美國食品藥物管理局而言供於人類或家畜中使用係可接受的。
用於本文中,「預防(「prevention」或「preventing」)」係指一種攝生法,其提供對抗病症之發作的保護,使得該病症之臨床症狀不發展。據此,「預防」係關於在疾病之徵象在個體可偵測前向個體投予治療(例如於缺乏可偵測的該病症之症狀下投予治療)。該個體可係處於發展出該病症的風險的個體。
Sheehan失能量表(Sheehan Disability Scale,SDS)SDS係一種三個項目的臨床醫師協助的複合量表,該等項目經設計以度量該個體之生活之三個主要部分受精神病或醫學症狀損害的程度。此定錨視覺類比量表同時使用空間視覺、數字及語言描述性錨以跨三個領域評估失能:工作、社交生活及家庭生活。該個體基於範圍自0至10的11分視覺類比量表評分他或她的1)工作、2)社交生活或休閒活動及3)家庭生活或家庭責任受他或她的症狀損害的程度。對於量表上的得分以及數字分數而言有語言描述,其等提供更精確的語言描述之水平。該三個項目可被總和成範圍自0(未受損)至30(高度受損)的整體功能損害的單維度量。
術語「選擇」係指自數字或群組通過適當或偏好來挑選的行為。於本文之揭露內容之前後文,烏洛托隆係從一組一般被認可的神經精神病藥物治療選出以用於治療本文中敘述的神經精神病病狀之任何者。
36項目簡式問卷(36-Item Short Form Questionnaire,「SF-36」)係一種具有標準4週回憶期的自我報告問卷,其基於2個廣領域、生理及心理複合性、跨8個健康領域量表度量一般性的與健康相關的生活品質:生理功能、疼痛、生理職能、一般健康、活力/疲勞、社會功能、情緒職能及心理健康。SF-36使用基於常模的評分以產生於1至100的量表的分數,其中較低的生理組分概括及心理組分概括之分數表示較差的與健康相關的生活品質,且50的分數指源自US一般族群之代表性樣本之調查的常模數據。
用於本文中,術語「顯著地」係指統計上顯著的水平。該統計上顯著的水平可係p<0.1、p<0.05、p<0.01、p<0.005或p<0.001。除非另外特別指出,當使用術語「顯著的」、「顯著地」或此術語之其他變體時,統計上顯著的水平係p<0.05。當一可測量的結果或功效於本文中表現或確定時,應了解該結果或功效較佳係基於其之相較於基線(諸如安慰劑)的統計上的顯著性來評估。於類似的方式,當一治療或利益於本文中敘述時,應了解該治療或利益較佳於一患者之族群顯示效能至某種程度的統計上的顯著。
「SNRI」(血清素-正腎上腺素回收抑制劑)包括(不限於)地文拉法辛(desvenlafaxine)(Pristiq®)、度洛西汀(duloxetine)(Cymbalta®)、左旋米那普倫(levomilnacipran)(Fetzima®)及文拉法辛(venlafaxine)(Effexor® XR)及其等之醫藥上可接受的鹽。
「SSRI」(選擇性血清素回收抑制劑)包括(不限於)西酞普蘭(citalopram)(Celexa®)、艾司西酞普蘭(escitalopram)(Lexapro®)、氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac)®)、帕羅西汀(paroxetine)(Paxil®、Pexeva®)及舍曲林(sertraline)(左洛復(Zoloft)®)及其等之醫藥上可接受的鹽。
用於DSM-5第I軸病症的結構性臨床會談–臨床試驗版(Structured Clinical Interview for DSM-5 Axis I Disorders – Clinical Trials Version,SCID-5-CT)係一種SCID之修改版本,其經開發以供於臨床試驗中使用。其係用於作出DSM-5診斷之目的的半結構性會談(First 2015)。
用於本文中,至其投予被視為係可能的「個體」或「患者」包括(但不限於)人類(即任何年齡群(例如小兒個體(例如嬰兒、幼兒、青少年)或成人個體(例如青年成人、中年成人或老年成人))的男性或女性及/或其他靈長動物(例如食蟹獼猴、恆河猴);哺乳動物,包括商業相關哺乳動物,諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗;及/或鳥類,包括商業相關鳥類,諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。
用於本文中,術語「治療有效量」或「有效量」係指一種量,其有效於引起所欲生物或醫學反應,包括一化合物之量,其當向個體投予以用於治療一病症時,足以實現該病症之如此治療。有效量會基於病症及其嚴重性及待治療的個體之年齡、重量等等變化。有效量可於一或多個劑中(例如可能需要單一劑或多劑以實現所欲治療評估指標)。若(結合一或多種其他藥劑)所欲或有益結果被實現或可能被實現,則有效量可被視為以有效量給予。可由於化合物之組合作用(加成或協同的)而視需要降低適合的任何被共投予的化合物之劑量。
用於本文中,術語「治療(「treatment」、「treat」及「treating」)係指逆轉、減輕、延遲一疾病或病症或其一或多種症狀之發作或抑制該疾病或病症或其一或多種症狀之進展,其包括但不限於治療利益。於一些實施方式,治療係於一或多種症狀已發展出(例如症狀之急性惡化)後投予。於一些實施方式,治療可於無症狀下投予。例如,治療可於症狀發作前(例如鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易患性因素)向一個體投予。治療亦可於已消除症狀後繼續,例如以預防或延遲其等之復發。
治療利益包括根絕及/或減輕正治療的根本病症;其亦包括根絕及/或減輕與該根本病症相關聯的症狀之一或多者以使得在個體觀察到改善,儘管該個體可仍患有該根本病症。
於一些實施方式,「治療(「treatment」或「treating」)」包括以下者之一或多者:(a)抑制該病症(例如減輕一或多種該病症所致的症狀及/或降低該病症之程度);(b)減緩或停止一或多種與該病症相關聯的症狀之發展(例如穩定該病症及/或延遲該病症之惡化或進展);及/或(c)減輕該病症(例如使臨床症狀消退、減輕該病症、延遲該病症之進展及/或提高生活品質)。
本文中提及的供於本文之揭露內容之方法中使用的「烏洛托隆」(亦稱為SEP-363856、SEP-856)具有化學名(S)-(4,5-二氫-7H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7-基)-N-甲基甲胺(其可縮寫成「(S)-TPMA」)。烏洛托隆具有以下結構:
。
除非另外說明或除非前後文另外要求,為了本文之揭露內容之目的,術語「烏洛托隆」本身包括烏洛托隆之自由形式且亦包括其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、非晶質形式及晶形。當自由形式係意欲者或任何其他形式或鹽係特別意欲者時,會明確說明。
烏洛托隆可以自由鹼或以醫藥上可接受的鹽的形式於本文中敘述的方法中使用。於較佳實施方式,烏洛托隆之鹽酸(HCl)鹽係於本文中敘述的方法中使用。烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽(包括其HCl晶形)可根據PCT專利公開第WO2011/069063號(美國專利第8,710,245號,於2024年4月29日頒予)或PCT專利公開第WO2019/161238號(其等係為了所有目的以引用方式併入本文中)中敘述的製造方法或與其等類似的方法獲得。
本文中亦提供者係包含烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物及劑型。本文中提供的組成物及劑型可進一步包含一或多種另外的活性成分。烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽可作為如本文中敘述的醫藥組成物之部分投予。
討論
於一個實施方式,本文之揭露內容提供一種在有需要的不超過輕度憂鬱的非思覺失調症人類個體治療焦慮病症的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
於另一實施方式,本文之揭露內容提供一種在有需要的具有≥ 20的HAM-A總分的人類個體治療焦慮病症的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
另一實施方式提供一種在有需要的具有≥ 20的HAM-A總分、≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數及≥ 2的HAM-A緊張分數的人類個體治療焦慮病症的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
另一實施方式提供一種在亦患有神經精神病症的人類個體治療緊張的方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
於種種實施方式,該治療實現種種程度的結果。因此,於一些實施方式,該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之臨床上顯著的減低。於一些實施方式,該治療相較於安慰劑亦導致該個體之CGI-S分數之臨床上顯著的減低。於一些實施方式,該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分及CGI-S分數之臨床上顯著的減低。於進一步實施方式,該治療於開始投予後八週時相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分及CGI-S分數之臨床上顯著的減低。於又進一步實施方式,該治療於開始投予後四及八週時相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分及CGI-S分數之臨床上顯著的減低。
其他實施方式係基於通過該方法實現的數字利益來定義。因此,於一些實施方式,該治療減低該個體之HAM-A總分至≤ 12、≤ 11、≤ 10、≤ 9、≤ 8、≤ 7或≤ 6。於一些實施方式,該治療減低該個體之HAM-A總分達≥ 40%、≥ 50%或≥ 60%。於一些實施方式,該治療減低該個體之CGI-S分數達≥1或≥ 2或≥ 3.
當稱一治療產生臨床上顯著的治療功效時,應了解於其他實施方式,亦可稱該治療減低該個體之CGI-S分數達≥ 2。當稱一治療產生臨床上顯著的治療功效時,應了解於其他實施方式,亦可稱該治療減低該個體之CGI-S分數達≥ 50%。
鑒於烏洛托隆之獨特的行為識別標誌(如由Dedic 2019報導的)、於PCT專利公開第WO 2020/118032號中報導的人類臨床結果及烏洛托隆之新穎作用機制及受體結合輪廓,可預期烏洛托隆可以高程度的安全性及效能治療神經精神病症。因此,於一個實施方式,烏洛托隆係向亦患有選自精神病、憂鬱、疼痛、認知、情緒病症及焦慮的神經精神病症的患者投予。
於另一實施方式,該神經精神病症包括思覺失調症、思覺失調症譜系病症、急性思覺失調症、慢性思覺失調症、NOS思覺失調症、類分裂性人格病症、分裂病性人格病症、妄想症、精神病、精神病性病症、短期精神病性病症、共享型精神病性病症、導因於一般醫學病狀的精神病性病症、藥物誘發性精神病(例如古柯鹼、酒精、安非他命)、心理情感病症、興奮型精神病、器質性或NOS精神病、運動失能症、情緒病症、焦慮、情感病症(例如憂鬱,例如重度憂鬱病症及輕鬱症;雙極性病症,例如雙極性憂鬱病症、躁狂性病症、季節性情感病症)、疼痛(例如神經病性疼痛、伴隨神經病性疼痛的敏感及發炎性疼痛)、認知損傷及運動障礙。
於一個實施方式,該神經精神病症選自思覺失調症、憂鬱及焦慮。於另一實施方式,該神經精神病症係思覺失調症。於另一實施方式,該神經精神病症係雙極性憂鬱(尤其係由DSM-5定義的MDD,且更尤其係AMDD)。於又另一實施方式,該神經精神病症係焦慮(例如由DSM-5定義的廣泛性焦慮病症(GAD))。於一個實施方式,該神經精神病症係焦慮病症。
於一些實施方式,該治療包含減輕該緊張或焦慮病症。於一些實施方式,該治療包含對該緊張或焦慮病症的完全反應。於其他實施方式,該治療包含減輕該緊張或焦慮病症及對該緊張或焦慮病症的完全反應兩者。
於一個實施方式,該個體未接受過治療。
於一個實施方式,該個體未對先前的丁螺環酮或抗憂鬱藥物治療有足夠的反應。
於一個實施方式,該個體未對先前的丁螺環酮或抗憂鬱藥物治療有足夠的容忍。
作為例示性抗憂鬱藥物治療,可提及SSRI、SNRI、環抗憂鬱藥物、非典型抗憂鬱藥物及MAOI,雖然任何展現抗憂鬱作用機制的分子皆係意欲的。
通過本文之揭露內容之方法治療的焦慮病症包括(不限於)廣泛性焦慮病症(GAD)、社交焦慮病症(SAD)、強迫病症(OCD)、創傷後壓力病症(PTSD)及恐慌病症。於一個實施方式,該焦慮病症係廣泛性焦慮病症(GAD)。
當用以治療焦慮病症時,本文之揭露內容之方法亦可用以治療緊張。因此,當該患者亦患有緊張時,該方法可進一步包含治療該緊張。於一個實施方式,該患者患有緊張,且該方法包含治療該緊張至臨床上顯著的程度。
於類似的方式,當用以治療緊張時,本文之揭露內容之方法亦可用以治療焦慮病症。因此,當該患者亦患有焦慮病症時,該方法可進一步包含治療該焦慮病症。
於一個實施方式,本文之揭露內容之方法係用以治療非思覺失調症的個體。於其他實施方式,該等方法係用以治療不超過輕度憂鬱的個體。
當提供一分數(包括(但不限於)HAM-A、MADRS、CGI-S等等)時,除非另外指出,該分數係於開始治療時確定者。例如,「一種在有需要的具有≥ 20的HAM-A總分的人類個體治療焦慮病症的方法…」指出該個體之HAM-A總分於開始治療時係≥ 20。
本文之揭露內容之方法亦可基於根據HAM-A之個體之分數實施。於一些實施方式,該個體具有≥ 20的HAM-A總分。於一些實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分。
於一些實施方式,該個體具有≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數。於一些實施方式,該個體具有≥ 2、≥ 4或= 4的HAM-A焦慮情緒分數。
於一些實施方式,該個體具有≥ 2的HAM-A緊張分數。於一些實施方式,該個體具有≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A緊張分數。
於其他實施方式,該個體具有≥ 20的HAM-A總分、≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數及≥ 2的HAM-A緊張分數。
本文之揭露內容之方法亦可基於個體之MADRS分數實施。於一些實施方式,該個體具有≤ 22的MADRS總分。於一些實施方式,該個體具有≤ 22、≤ 20、≤ 18、≤ 16、≤ 14、≤ 12或≤ 10的MADRS總分。當本文中使用術語「輕度憂鬱的」時,應了解當使用MADRS計分系統時範圍自7至19的MADRS分數一般表示「輕度憂鬱」。然而,為了本文之揭露內容之目的,術語輕度憂鬱的包括具有≤ 22的MADRS分數的患者。不超過「輕度憂鬱的」個體因此可替代性地定義成具有≤ 22、≤ 19、≤ 16、≤ 14、≤ 12、≤ 10或≤ 8的MADRS總分。或者,該個體可基於非憂鬱MADRS分數(即< 7)或輕度憂鬱的MADRS分數(即自7至22或自7至19)敘述。
於一些實施方式,該個體具有≥ 2、≥ 3、≥ 4、≥ 5或= 6的MADRS內在緊張分數。
本文之揭露內容之方法亦可基於該個體之CGI-S分數實施。於一些實施方式,該個體具有≥ 4的CGI-S。於一些實施方式,該個體具有≥ 4的CGI-S分數,且該治療減低該個體之CGI-S分數達≥ 2分。於一些實施方式,該個體具有≥ 4的CGI-S分數,且該治療減低該CGI-S分數至≤ 3。
本文之揭露內容之焦慮病症之特徵可基於感覺或症狀之一或組合來界定。於一個實施方式,該焦慮病症包含選自以下者的感覺或症狀之一或組合:焦慮情緒、緊張、恐懼、失眠、心智的(intellectual)、憂鬱情緒、身體的(肌肉的)、身體的(感覺的)、心血管症狀、呼吸症狀、胃腸症狀、生殖泌尿症狀、自律神經症狀及焦慮行為。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的焦慮情緒感覺或症狀:擔心、預期最壞(anticipation of the worst)、恐懼預期及易怒。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A焦慮情緒分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的緊張感覺或症狀:緊張之感覺、易疲勞、驚嚇反應、容易流淚、顫抖、不寧的感覺及無法放鬆。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A緊張分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的恐懼:恐懼黑暗、恐懼陌生人、恐懼孤獨一人、恐懼動物、恐懼交通及恐懼人群。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A恐懼分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的失眠感覺或症狀:難以入睡、睡眠中斷、不滿足的睡眠及起床時疲倦、作夢、夢魘及夜驚。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A失眠分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的心智感覺或症狀:難以集中注意力及記憶力差。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A心智分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的憂鬱情緒感覺或症狀:喪失興趣、缺乏對嗜好的快樂、憂鬱、早起及晝夜變化。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A憂鬱情緒分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的身體的(肌肉的)感覺或症狀:疼痛(pain)及悶痛(ache)、抽動、僵直、肌陣攣性抽搐、磨牙、聲音不穩定及增加的肌肉張力。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A身體的(肌肉的)分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的身體的(感覺的)感覺或症狀:耳鳴、視覺模糊、熱及冷潮紅、虛弱感及刺痛感。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A身體的(感覺的)分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的心血管症狀:心搏過速、心悸、胸痛、血管跳動、昏厥感及心臟漏跳。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A心血管分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的呼吸症狀:胸部之壓迫或收縮、窒息感、嘆息及呼吸困難。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A呼吸分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的胃腸症狀:吞嚥困難、脹氣腹痛、灼熱感、腹部飽脹感、噁心、嘔吐、腹鳴、腹瀉、重量喪失及便祕。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A胃腸分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的生殖泌尿症狀:頻尿、尿急、無經、經血過多、發展出性冷感、早洩、性慾喪失及性無能。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A生殖泌尿分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的自律神經症狀:口乾、潮紅、蒼白、傾向出汗、頭暈、緊張頭痛及毛髮豎立。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A自律神經分數。
於一個實施方式,該焦慮病症包含一或多種選自以下者的焦慮行為:坐立不安、不寧或來回踱步、手發抖、眉頭緊皺、臉部緊繃、嘆息或呼吸急促、臉色蒼白或吞口水。於另一實施方式,該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A會談時行為分數。
烏洛托隆之治療有效量可被不同地敘述成10-150 mg/日或25-150 mg/日或25-100 mg/日或50-125 mg/日或50-100 mg/日或50-75 mg/日,口服投予。或者,該治療有效量可被敘述成10 mg/日、15 mg/日、20 mg/日、25 mg/日、50 mg/日、75 mg/日、100 mg/日、125 mg/日或150 mg/日,口服投予。於本文之揭露內容之實施方式之任何者,該治療有效量可係每日於進食或禁食狀態下投予一次。該烏洛托隆亦可以鹽酸鹽形式投予。
本文之揭露內容之較佳方面可基於以下實施方式AA至CM定義:
[實施方式AA]一種在有需要的不超過輕度憂鬱的非思覺失調症人類個體治療焦慮病症之方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
[實施方式AB]一種在有需要的具有≥ 20的HAM-A總分的人類個體治療焦慮病症之方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
[實施方式AC]一種在有需要的具有≥ 20的HAM-A總分、≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數及≥ 2的HAM-A緊張分數的人類個體治療焦慮病症之方法,其包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
[實施方式AD]如實施方式AA-AC中之任一項之方法,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之臨床上顯著的減低。
[實施方式AE]如實施方式AA-AC中之任一項之方法,其中該治療相較於安慰劑亦導致該個體之CGI-S分數之臨床上顯著的減低。
[實施方式AF]如實施方式AA-AC中之任一項之方法,其中該治療於開始投予後八週時相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分及CGI-S分數之臨床上顯著的減低。
[實施方式AG]如實施方式AA-AC中之任一項之方法,其中該治療於開始投予後四及八週時相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分及CGI-S分數之臨床上顯著的減低。
[實施方式AH]如實施方式AA-AG中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之HAM-A總分至≤ 7。
[實施方式AI]如實施方式AA-AH中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之HAM-A總分達≥ 50%。
[實施方式AJ]如實施方式AA-AI中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之CGI-S分數達≥1或≥ 2。
[實施方式AK]如實施方式AA-AI中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之CGI-S分數至≤ 3。
[實施方式AL]如實施方式AA-AI中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之CGI-S分數至≤ 2。
[實施方式AM]如實施方式AB-AL中之任一項之方法,其中該個體係非思覺失調症的。
[實施方式AN]如實施方式AB-AL中之任一項之方法,其中該個體係不超過輕度憂鬱的。
[實施方式AO]如實施方式AA或AD-AL中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20的HAM-A總分。
[實施方式AP]如實施方式AA或AB或實施方式AD-AL中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數。
[實施方式AQ]如實施方式AA或AB或實施方式AD-AL中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2的HAM-A緊張分數。
[實施方式AR]如實施方式AA或AB或實施方式AD-AL中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20的HAM-A總分、≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數及≥ 2的HAM-A緊張分數。
[實施方式AS]如實施方式AA-AR中之任一項之方法,其中該個體具有≤ 22的MADRS總分。
[實施方式AT]如實施方式AA-AS中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2、≥ 3、≥ 4、≥ 5或= 6的MADRS內在緊張分數。
[實施方式AU]如實施方式AA-AT中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 4的CGI-S分數。
[實施方式AV]如實施方式AA-AU中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含選自以下者的感覺或症狀之一或組合:焦慮情緒、緊張、恐懼、失眠、心智的、憂鬱情緒、身體的(肌肉的)、身體的(感覺的)、心血管症狀、呼吸症狀、胃腸症狀、生殖泌尿症狀、自律神經症狀及焦慮行為。
[實施方式AW]如實施方式AA-AV中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的焦慮情緒感覺或症狀:擔心、預期最壞、恐懼預期及易怒。
[實施方式AX]如實施方式AA-AW中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A焦慮情緒分數。
[實施方式AY]如實施方式AA-AX中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的緊張感覺或症狀:緊張之感覺、易疲勞、驚嚇反應、容易流淚、顫抖、不寧的感覺及無法放鬆。
[實施方式AZ]如實施方式AA-AY中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A緊張分數。
[實施方式BA]如實施方式AA-AZ中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的恐懼:恐懼黑暗、恐懼陌生人、恐懼孤獨一人、恐懼動物、恐懼交通及恐懼人群。
[實施方式BB]如實施方式AA-BA中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A恐懼分數。
[實施方式BC]如實施方式AA-BB中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的失眠感覺或症狀:難以入睡、睡眠中斷、不滿足的睡眠及起床時疲倦、作夢、夢魘及夜驚。
[實施方式BD]如實施方式AA-BC中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A失眠分數。
[實施方式BE]如實施方式AA-BD中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的心智感覺或症狀:難以集中注意力及記憶力差。
[實施方式BF]如實施方式AA-BE中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A心智分數。
[實施方式BG]如實施方式AA-BF中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的憂鬱情緒感覺或症狀:喪失興趣、缺乏對嗜好的快樂、憂鬱、早起及晝夜變化。
[實施方式BH]如實施方式AA-BG中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A憂鬱情緒分數。
[實施方式BI]如實施方式AA-BH中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的身體的(肌肉的)感覺或症狀:疼痛(pain)及悶痛(ache)、抽動、僵直、肌陣攣性抽搐、磨牙、聲音不穩定及增加的肌肉張力。
[實施方式BJ]如實施方式AA-BI中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A身體的(肌肉的)分數。
[實施方式BK]如實施方式AA-BJ中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的身體的(感覺的)感覺或症狀:耳鳴、視覺模糊、熱及冷潮紅、虛弱感及刺痛感。
[實施方式BL]如實施方式AA-BK中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A身體的(感覺的)分數。
[實施方式BM]如實施方式AA-BL中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的心血管症狀:心搏過速、心悸、胸痛、血管跳動、昏厥感及心臟漏跳。
[實施方式BN]如實施方式AA-BM中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A心血管分數。
[實施方式BO]如實施方式AA-BN中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的呼吸症狀:胸部之壓迫或收縮、窒息感、嘆息及呼吸困難。
[實施方式BP]如實施方式AA-BO中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A呼吸分數。
[實施方式BQ]如實施方式AA-BP中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的胃腸症狀:吞嚥困難、脹氣腹痛、灼熱感、腹部飽脹感、噁心、嘔吐、腹鳴、腹瀉、重量喪失及便祕。
[實施方式BR]如實施方式AA-BQ中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A胃腸分數。
[實施方式BS]如實施方式AA-BR中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的生殖泌尿症狀:頻尿、尿急、無經、經血過多、發展出性冷感、早洩、性慾喪失及性無能。
[實施方式BT]如實施方式AA-BS中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A生殖泌尿分數。
[實施方式BU]如實施方式AA-BT中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的自律神經症狀:口乾、潮紅、蒼白、傾向出汗、頭暈、緊張頭痛及毛髮豎立。
[實施方式BV]如實施方式AA-BU中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A自律神經分數。
[實施方式BW]如實施方式AA-BV中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的焦慮行為:坐立不安、不寧或來回踱步、手發抖、眉頭緊皺、臉部緊繃、嘆息或呼吸急促、臉色蒼白或吞口水。
[實施方式BX]如實施方式AA-BW中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A會談時行為分數。
[實施方式BY]如實施方式AA-BX中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分。
[實施方式BZ]如實施方式AA-BY中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A焦慮情緒分數。
[實施方式CA]如實施方式AA-BZ中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A緊張分數。
[實施方式CB]如實施方式AA-CA中之任一項之方法,其中該個體具有≤ 22、≤ 20、≤ 18、≤ 16、≤ 14、≤ 12或≤ 10的MADRS總分。
[實施方式CC]如實施方式AA-CB中之任一項之方法,其中該個體未接受過治療。
[實施方式CD]如實施方式AA-CB中之任一項之方法,其中該個體未對先前的丁螺環酮或抗憂鬱藥物治療有足夠的反應。
[實施方式CE]如實施方式AA-CB中之任一項之方法,其中該個體未對先前的丁螺環酮或抗憂鬱藥物治療有足夠的容忍。
[實施方式CF]如實施方式CD或CE之方法,其中該抗憂鬱藥物治療選自SSRI、SNRI、環抗憂鬱藥物、非典型抗憂鬱藥物及MAOI。
[實施方式CG]如實施方式AA-CF中之任一項之方法,其中該治療包含減輕該焦慮病症。
[實施方式CH]如實施方式AA-CF中之任一項之方法,其中該治療包含對該焦慮病症的完全反應。
[實施方式CI]如實施方式AA-CH中之任一項之方法,其中該焦慮病症選自廣泛性焦慮病症(GAD)、社交焦慮病症(SAD)、強迫病症(OCD)、創傷後壓力病症(PTSD)及恐慌病症。
[實施方式CJ]如實施方式AA-CI中之任一項之方法,其中該焦慮病症係廣泛性焦慮病症(GAD)。
[實施方式CK]如實施方式AA-CJ中之任一項之方法,其中該治療有效量係10-150 mg/日、25-150 mg/日、25-100 mg/日、50-125 mg/日、50-100 mg/日或50-75 mg/日,口服投予。
[實施方式CL]如實施方式AA-CK中之任一項之方法,其中該治療有效量係10 mg/日、15 mg/日、20 mg/日、25 mg/日、50 mg/日、75 mg/日、100 mg/日、125 mg/日或150 mg/日,口服投予。
[實施方式CM]如實施方式AA-CL中之任一項之方法,其中該治療有效量係每日於進食或禁食狀態下投予一次。
[實施方式CN]如實施方式AA-CM中之任一項之方法,其中該烏洛托隆係以鹽酸鹽形式投予。
實施例
於以下實施例,已努力確保數字(例如量、溫度等等)之準確性,但應考慮一些誤差及偏差。以下實施例係提出以提供發明所屬技術領域中具有通常知識者本文所請方法是如何作出及評估的完整揭露及敘述,且純粹係意欲例示本文之揭露內容而非意欲限制本發明之發明人認為是其等之揭露內容之範圍。
實施例 1. SEP-363856 之在小鼠中對小鼠彈珠埋藏( marble burying )及移動運動活動量的功效
SEP-363856係在小鼠彈珠埋藏測試中評估,該測試對數種抗焦慮及抗憂鬱藥物敏感(Nicolas 2006)。雄性瑞士小鼠(5週大,n = 10/組)接受單次投予媒液(po)、SEP 363856(0.3、1、3或10 mg/kg,po)或被包括作為陽性對照組的氯巴占(clobazam)(8 mg/kg,i.p.)。三十分鐘後,將小鼠個別放在透明塑膠籠中,該等籠底面上有5 cm的鋸屑且籠子中央集中有25顆彈珠。被鋸屑蓋住的彈珠之數目(2/3
rd或更多被蓋住)係於30 min測試結束時計數。二日後,一般移動運動活動量係於活動量計測試中於相同的動物評估。於給藥後30分鐘時,將小鼠放在自動化活動量計儀中,並紀錄於5分鐘時間框內的橫跨之次數達30分鐘。包括氯普麻(chlorpromazine)(4 mg/kg,i.p.)作為陽性分析對照組。彈珠埋藏測試中的SEP-363856結果係通過Kruskal-Wallis檢定接著為Mann-Whitney U檢定來分析以確定組功效。移動運動活動量係通過單因子ANOVA接著為Dunnett氏事後分析來分析。氯巴占之於彈珠埋藏及活動量計測試中的功效係分別以Mann-Whitney U檢定及非配對司徒頓t檢定(student’s t test)來檢查。
SEP-363856於0.3、3及10 mg/kg的劑量水平,po相較於以媒液治療的對照組顯著減少被埋藏的彈珠之數目(表1)。於活動量計測試中,僅於最高劑量(10 mg/kg,po)觀察到不大但明顯的橫跨之次數之減少(表2)。此等結果顯示SEP-363856之於彈珠埋藏測試中的類抗焦慮劑功效不太可能係導因於在≤ 3 mg/kg的劑量水平下的移動運動困惑。
表1.於小鼠彈珠埋藏測試中的SEP-363856功效
ap<0.05,
bp=0.06,相較於媒液
表2.於小鼠活動量計測試中的SEP-363856功效
ap<0.05,相較於媒液
實施例 2. 用以評估 SEP-363856 之於治療患有廣泛性焦慮病症的成人中的效能及安全性的第 2/3 期、隨機、雙盲、平行組、以安慰劑作為對照組、可變劑量、多中心研究
組 | 被埋藏的彈珠之數目(平均 ± SEM) |
媒液 | 23.9 ± 0.4 |
烏洛托隆0.3 mg/kg,po | 18.8 ± 1.5 a |
烏洛托隆1 mg/kg,po | 15.8 ± 3.0 b |
烏洛托隆3 mg/kg,po | 13.0 ± 3.1 a |
烏洛托隆10 mg/kg,po | 1.4 ± 0.9 a |
氯巴占8 mg/kg,ip | 0.5± 0.3 a |
組 | 橫跨之次數(平均 ± SEM) |
媒液 | 67.7 ± 3.9 |
烏洛托隆0.3 mg/kg,po | 66.7 ± 6.1 |
烏洛托隆1 mg/kg,po | 71.9 ± 4.2 |
烏洛托隆3 mg/kg,po | 60.8 ± 7.4 |
烏洛托隆10 mg/kg,po | 40.8 ± 7.9 a |
氯普麻4 mg/kg,ip | 3.6 ± 0.7 a |
此係一多中心、隨機、雙盲、平行組、可變劑量、門診研究,其評估可變劑量的SEP-363856(50-75 mg/日)之於患有GAD的個體中於8週治療期期間對比安慰劑的效能及安全性。此研究經設計以以1:1的比率將大約434名個體隨機分組至2個治療組(SEP-363856(50-75 mg/日)或安慰劑)。研究藥物係於每天晚上就寢時大約相同的時間攝取且可隨食物或不隨食物攝取。
此研究由3期組成:篩選/洗除(至多達21日)、治療(8週)及追蹤訪視(對於在第8週訪視(第7訪視)前中斷的個體或完成研究的個體,於最後研究藥物給藥後7日時)。
於篩選/洗除期(至多達21日)期間,個體係於篩選訪視(第1訪視)時評估以確定其等是否適合於研究中參加。於篩選/洗除期期間,使個體以與標籤建議及習用醫學實踐符合的方式逐漸減少使用任何影響精神的藥物治療(除了可允許的相伴藥物治療外),並於隨機分組前至少3日或5個半生期(以較長者計)時完全中斷。
於治療期(8週)期間,於基線(第1日)時,已成功完成先前藥物治療之洗除且已符合適格性標準的個體係通過隨機化及試驗供應管理(Randomization and Trial Supply Management,RTSM)系統以1:1的比率隨機分配至兩個治療組之一:SEP-363856(50-75 mg/日)或安慰劑。研究藥物之給藥於基線訪視之晚上開始。治療於8週治療期之剩下部分繼續於晚上就寢時每日一次。
所有個體皆於治療期之首三日接受25 mg/日或配合的安慰劑並於第4日時開始接受50 mg/日或配合的安慰劑。所有的個體皆於第8日時開始接受75 mg/日或配合的安慰劑。研究者可於第1週(第3訪視)後的任何時間基於安全性或可容忍性之理由按其判斷要求劑量減低。於劑量減低(盲假劑量減低或實際劑量減低)後無法容忍研究藥物治療的個體中止研究。
於治療期結束時,個體於第8週時有治療結束時(End of Treatment,EOT)訪視(第7訪視)。提早中止研究或完成研究的個體被要求於最後一劑研究藥物後7日(± 2日)時完成追蹤訪視。於該1週追蹤期期間,個體不應開始新的治療,除非因為不良事件之浮現或該個體之安全性之需求基於研究者之判斷被要求。於完成追蹤期後,治療隨即可基於研究者或該個體之基層醫療醫師之判斷開始。
主要效能目標:為評估可變劑量的SEP-363856(50-75 mg/日)之相較於安慰劑在患有GAD的個體中的效能,通過漢米頓焦慮評定量表(HAM-A)總分度量。
次要效能目標:為評估可變劑量的SEP-363856(50-75 mg/日)之相較於安慰劑在患有GAD的個體中的效能,通過臨床整體印象–嚴重性(CGI-S)分數度量。
其他效能目標:(i)為評估可變劑量的SEP-363856(50-75 mg/日)之相較於安慰劑在患有GAD的個體中的效能,通過符合HAM-A反應標準(距離基線分數有≥ 50%改善)的個體之比例、符合HAM-A緩解標準(≤ 7總分)的個體之比率及Montgomery-Åsberg憂鬱評定量表(MADRS)度量;(ii)為評估可變劑量的SEP-363856(50-75 mg/日)之對與健康相關的生活品質及生產力的功效,通過以下者度量:36項目簡式問卷(SF-36)、Sheehan失能量表(SDS)及健康照護資源利用(HCRU);(iii)為評估藥物治療滿意度,通過藥物治療滿意問卷(MSQ)度量。
主要評估指標:於終點(第8週)時HAM-A總分之距離基線的改變。
次要效能評估指標:於終點(第8週)時CGI-S分數之距離基線的改變。
其他效能評估指標:(i)以下者之距離基線的改變:於第4及8週時的MADRS總分、於第4及8週時的SDS總分、於第8週時的SF-36身體組分分數、心理組分分數及子量表;(ii)於第8週時的MSQ分數之自篩選的改變;(iii) HAM-A反應率,定義成於每個排定的訪視及終點(第8週)時HAM-A總分距離基線有50%或更大的改善的個體之比率;(iv) HAM-A緩解率,定義成於每個排定的訪視及終點(第8週)時HAM-A總分 ≤ 7的個體之比率;(v)於基線及第8週時的HCRU。
選擇個體納入標準:為符合參加資格,個體必須符合所有以下選擇納入標準:(i)於同意時年齡介於18至65歲(包括)的男性或女性個體;(ii)個體符合第五版精神疾病診斷與統計手冊(DSM-5)對於GAD的標準,通過臨床會談建立(使用DSM-5作為參考並使用用於DSM-5的結構性臨床會談-臨床試驗版(SCID-5CT)來確認(若症狀相較於GAD係次要的而非主要治療焦點,則個體可有基於DSM-5的恐慌病症、社交焦慮病症或特定恐懼症之共病診斷);(iii)個體於篩選及基線時於臨床醫師施行的HAM-A必須具有≥ 20的HAM-A總分及≥ 2的HAM-A項目1(焦慮情緒)分數及≥ 2的HAM-A項目2(緊張)分數;(iv)個體於篩選及基線時必須具有≤ 22的MADRS總分;(v)個體於篩選及基線時必須具有≥ 4的CGI-S分數。
引用之參考文獻
Allgulander C, Hirschfeld RM, Nutt DJ. 焦慮病症之長期治療策略(Long-term treatment strategies in anxiety disorders). Psychopharmacol Bull. 2002;36 Suppl 2:79–92. |
Altamura AC, Dell'osso B, D'Urso N, Russo M, Fumagalli S, Mundo E. 未經治療的疾病之持續期間作為廣泛性焦慮病症之治療反應及臨床病程之預測因子(Duration of untreated illness as a predictor of treatment response and clinical course in generalized anxiety disorder). CNS Spectr. 2008;13(5):415–422. |
Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ, Bandelow B, Bond A, Davidson JRT, 等人 焦慮病症之藥物治療之基於證據的指引:來自英國心理藥物學協會的建議(Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology). J Psychopharmacol. 2005;19(6):567–596. |
Balon R, Starcevic V. 苯二氮平類藥物於焦慮病症之角色(Role of Benzodiazepines in Anxiety Disorders). Adv Exp Med Biol. 2020;1191:367-388. |
Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ. 世界生物精神醫學會(WFSBP)對於焦慮、強迫症及創傷後壓力病症之藥物治療之指引:第一版(World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders: first revision). World J Biol Psychiatry. 2008;9(4):248–312. |
DuPont RL, Rice DP, Miller LS, Shiraki SS, Rowland CR, Harwood HJ. 焦慮病症之經濟成本(Economic costs of anxiety disorders). 焦慮(Anxiety). 1996; 2(4):167-172. |
First MB, Williams JBW, Karg RS, Spitzer RL. 用於DSM的結構性臨床會談-5-臨床試驗版(Structured Clinical Interview for DSM-5-Clinical Trials Version)(SCID-5-CT); Arlington, VA, 美國精神醫學學會(American Psychiatric Association), 2015. |
美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration (U.S.)). 對於指引3的聚焦於患者的藥物開發公眾研討會之討論文件:選擇、開發或修改適合目的的臨床結果評估(包括附錄)(Discussion Document for Patient-Focused Drug Development Public Workshop on Guidance 3: SELECT, DEVELOP OR MODIFY FIT-FOR-PURPOSE CLINICAL OUTCOME ASSESSMENTS (including Appendices)) (於聚焦於患者的藥物開發指引:鑑認對患者而言什麼重要及選擇、開發或修改適合目的的臨床結果評估的方法(Patient-Focused Drug Development Guidance: Methods to Identify What is Important to Patients and Select, Develop or Modify Fit-for-Purpose Clinical Outcome Assessments)公開, 會議2018年10月15-16日) (“FDA 2018”) |
美國食品藥物管理局. 聚焦於患者的藥物開發:對於產業、食品及藥物管理局員工及其他利害關係人的用以鑑認對患者而言什麼重要的方法的指引(Patient-Focused Drug Development: Methods to Identify What Is Important to Patients Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Other Stakeholders) (2019年10月) (“FDA 2019”) |
美國食品藥物管理局. 聚焦於患者的藥物開發:聚焦於患者的藥物發展:收集綜合且代表性輸入:對於產業、食物及藥物管理局員工及其他利害關係人的指引(Patient-Focused Drug Development: Collecting Comprehensive and Representative Input; Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Other Stakeholders) (2020年6月) (“FDA 2020”). |
Garakani A, Murrough JW, Freire RC, Thom RP, Larkin K, Buono FD, 等人 焦慮病症之醫藥治療:目前及浮現中的治療選項(Pharmacotherapy of Anxiety Disorders: Current and Emerging Treatment Options). 前沿精神病學(Front Psychiatry). 2020;11:595584. |
Gomez AF, Barthel AL, Hofmann SG. 比較苯二氮平類藥物與血清素能抗憂鬱劑之用於患有廣泛性焦慮病症的成人的效能:後設分析綜述(Comparing the efficacy of benzodiazepines and serotonergic anti-depressants for adults with generalized anxiety disorder: a meta-analytic review). Expert Opin Pharmacother. 2018 June;19(8):883–894. |
Goodwin RD, Gorman JM. 廣泛性焦慮病症之心理藥物治療及重度憂鬱之風險(Psychopharmacologic treatment of generalized anxiety disorder and the risk of major depression). Am J Psychiatry. 2002;159(11):1935–1937. |
Greenberg PE, Sisitsky T, Kessler RC, Finkelstein SN, Berndt ER, Davidson JR, 等人 1990年代之焦慮病症之經濟負擔(The economic burden of anxiety disorders in the 1990s). J Clin Psychiatry. 1999;60(7):427-435. |
Kessler RC, Petukhova M, Sampson NA, Zaslavsky AM, Wittchen HU. 焦慮及情緒病症之在美國的十二個月及終生盛行率及終生發病風險(Twelve‐month and lifetime prevalence and lifetime morbid risk of anxiety and mood disorders in the United States). 國際精神病學研究方法期刊(International journal of methods in psychiatric research). 2012 Sep;21(3):169-84. |
Hamilton M. 通過評定的焦慮狀態之評估(The assessment of anxiety states by rating). Br J Med Psychol 1959; 32:50–55. |
Kong W, Deng H, Wan J, Zhou Y, Zhou Y, Song B, 等人 用於廣泛性焦慮病症的藥物之比較性緩解率及可容忍性:雙盲隨機含對照組試驗之系統性綜述及網路後設分析(Comparative Remission Rates and Tolerability of Drugs for Generalised Anxiety Disorder: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Double-Blind Randomized Controlled Trials). Front Pharmacol. 2020;11:580858. |
Montgomery SA, Asberg M. 經設計以對改變敏感的新憂鬱量表(A new depression scale designed to be sensitive to change). Br J Psychiatry. 1979;134:382-389. |
Nicolas LB, Kolb Y, Prinssen EPM. 小鼠中的組合型彈珠埋藏-移動運動活性測試:對不同類抗焦慮劑及抗憂鬱藥物有敏感性的實際篩選測試(A combined marble burying-locomotor activity test in mice: a practical screening test with sensitivity to different classes of anxiolytics and antidepressants). Eur J Pharmacol. 2006;547:106–115. |
PCT專利公開第WO 2020/118032號 |
PCT專利公開第WO2011/069063號 |
PCT專利公開第WO2019/161238號 |
Pollack MH. 頑抗性廣泛性焦慮病症(Refractory generalized anxiety disorder). J Clin Psychiatry. 2009;70 Suppl 2:32-38. |
Ruscio AM, Hallion LS, Lim CCW, 等人 全球DSM-5廣泛性焦慮病症之流行病學之橫斷面比較(Cross-sectional Comparison of the Epidemiology of DSM-5 Generalized Anxiety Disorder Across the Globe). JAMA Psychiatry. 2017;74(5):465-475. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.0056 |
Vernon MK, Revicki DA, Awad AG, Dirani R, 等人 用以評估思覺失調症患者對抗精神性藥物治療的滿意度的藥物治療滿意問卷(MSQ)之心理計量評估(Psychometric evaluation of the Medication Satisfaction Questionnaire (MSQ) to assess satisfaction with antipsychotic medication among schizophrenia patients). Schizophr Res. 2010;118:271-278. |
Wittchen HU. 廣泛性焦慮病症:社會盛行率、負擔及成本(Generalized anxiety disorder: prevalence, burden, and cost to society). 憂鬱焦慮(Depress Anxiety). 2002;16(4):162–171. |
Yonkers KA, Dyck IR, Warshaw MG, Keller MB. 預測廣泛性焦慮病症之臨床病程的因子(Factors predicting the clinical course of generalised anxiety disorder). Br J Psychiatry. 2000;176:544-549. |
Yonkers KA, Warshaw MG, Massion AO, Keller MB. 廣泛性焦慮病症之現象學及病程(Phenomenology and Course of Generalized Anxiety Disorder). Br J Psychiatry. 1996;168:308-313. |
於本申請案通篇,參考了種種出版物。此等出版物之完整揭露內容特此以引用方式併入本申請案中以更完整敘述本文之揭露內容所屬技術領域之現有技術。對於發明所屬技術領域中具有通常知識者而言,以下者會是明顯的:可於本文之揭露內容中作種種修改及變化而不偏離本文之揭露內容之範圍或精神。對於發明所屬技術領域中具有通常知識者而言,於考量說明書及實施本文中揭露的揭露內容後,本文之揭露內容之其他實施方式會是明顯的。以下者係意欲的:本文之說明書及實例應視為僅係例示性的,而本文之揭露內容之真正範圍及精神係由以下申請專利範圍指出。
無
無
無
Claims (66)
- 一種在有需要的非思覺失調症人類個體治療焦慮病症之方法,該個體係不超過輕度憂鬱的,該方法包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆(ulotaront)或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
- 一種在有需要的人類個體治療焦慮病症之方法,該個體具有≥ 20的HAM-A總分,該方法包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
- 一種在有需要的人類個體治療焦慮病症之方法,該個體具有≥ 20的HAM-A總分、≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數及≥ 2的HAM-A緊張分數,該方法包含向該個體投予治療有效量的烏洛托隆或其醫藥上可接受的鹽,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之減低。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分之臨床上顯著的減低。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療相較於安慰劑亦導致該個體之CGI-S分數之臨床上顯著的減低。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療於開始投予後八週時相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分及CGI-S分數之臨床上顯著的減低。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療於開始投予後四及八週時相較於安慰劑導致該個體之HAM-A總分及CGI-S分數之臨床上顯著的減低。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之HAM-A總分至≤ 7。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之HAM-A總分達≥ 50%。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之CGI-S分數達≥1或≥ 2。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之CGI-S分數至≤ 3。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療減低該個體之CGI-S分數至≤ 2。
- 如請求項2-3中之任一項之方法,其中該個體係非思覺失調症的。
- 如請求項2-12中之任一項之方法,其中該個體係不超過輕度憂鬱的。
- 如請求項1之方法,其中該個體具有≥ 20的HAM-A總分。
- 如請求項1或2之方法,其中該個體具有≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數。
- 如請求項1或2之方法,其中該個體具有≥ 2的HAM-A緊張分數。
- 如請求項1或2之方法,其中該個體具有≥ 20的HAM-A總分、≥ 2的HAM-A焦慮情緒分數及≥ 2的HAM-A緊張分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≤ 22的MADRS總分。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2、≥ 3、≥ 4、≥ 5或= 6的MADRS內在緊張分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 4的CGI-S分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含選自以下者的感覺或症狀之一或組合:焦慮情緒、緊張、恐懼、失眠、心智的(intellectual)、憂鬱情緒、身體的(肌肉的)、身體的(感覺的)、心血管症狀、呼吸症狀、胃腸症狀、生殖泌尿症狀、自律神經症狀及焦慮行為。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的焦慮情緒感覺或症狀:擔心、預期最壞(anticipation of the worst)、恐懼預期及易怒。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A焦慮情緒分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的緊張感覺或症狀:緊張之感覺、易疲勞、驚嚇反應、容易流淚、顫抖、不寧的感覺及無法放鬆。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A緊張分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的恐懼:恐懼黑暗、恐懼陌生人、恐懼孤獨一人、恐懼動物、恐懼交通及恐懼人群。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A恐懼分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的失眠感覺或症狀:難以入睡、睡眠中斷、不滿足的睡眠及起床時疲倦、作夢、夢魘及夜驚。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A失眠分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的心智感覺或症狀:難以集中注意力及記憶力差。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A心智分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的憂鬱情緒感覺或症狀:喪失興趣、缺乏對嗜好的快樂、憂鬱、早起及晝夜變化。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A憂鬱情緒分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的身體的(肌肉的)感覺或症狀:疼痛(pain)及悶痛(ache)、抽動、僵直、肌陣攣性抽搐、磨牙、聲音不穩定及增加的肌肉張力。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A身體的(肌肉的)分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的身體的(感覺的)感覺或症狀:耳鳴、視覺模糊、熱及冷潮紅、虛弱感及刺痛感。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A身體的(感覺的)分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的心血管症狀:心搏過速、心悸、胸痛、血管跳動、昏厥感及心臟漏跳。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A心血管分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的呼吸症狀:胸部之壓迫或收縮、窒息感、嘆息及呼吸困難。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A呼吸分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的胃腸症狀:吞嚥困難、脹氣腹痛、灼熱感、腹部飽脹感、噁心、嘔吐、腹鳴、腹瀉、重量喪失及便祕。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A胃腸分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的生殖泌尿症狀:頻尿、尿急、無經、經血過多、發展出性冷感、早洩、性慾喪失及性無能。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A生殖泌尿分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的自律神經症狀:口乾、潮紅、蒼白、傾向出汗、頭暈、緊張頭痛及毛髮豎立。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A自律神經分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症包含一或多種選自以下者的焦慮行為:坐立不安、不寧或來回踱步、手發抖、眉頭緊皺、臉部緊繃、嘆息或呼吸急促、臉色蒼白或吞口水。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分及≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A會談時行為分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 20、≥ 22.5、≥ 25、≥ 27.5、≥ 30、≥ 32.5或≥ 35的HAM-A總分。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A焦慮情緒分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≥ 2、≥ 3或= 4的HAM-A緊張分數。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體具有≤ 22、≤ 20、≤ 18、≤ 16、≤ 14、≤ 12或≤ 10的MADRS總分。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體未接受過治療。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體未對先前的丁螺環酮或抗憂鬱藥物治療有足夠的反應。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該個體未對先前的丁螺環酮或抗憂鬱藥物治療有足夠的容忍。
- 如請求項56之方法,其中該抗憂鬱藥物治療選自SSRI、SNRI、環抗憂鬱藥物、非典型抗憂鬱藥物及MAOI。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療包含減輕該焦慮病症。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療包含對該焦慮病症的完全反應。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症選自廣泛性焦慮病症(GAD)、社交焦慮病症(SAD)、強迫病症(OCD)、創傷後壓力病症(PTSD)及恐慌病症。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該焦慮病症係廣泛性焦慮病症(GAD)。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療有效量係10-150 mg/日、25-150 mg/日、25-100 mg/日、50-125 mg/日、50-100 mg/日或50-75 mg/日,口服投予。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療有效量係10 mg/日、15 mg/日、20 mg/日、25 mg/日、50 mg/日、75 mg/日、100 mg/日、125 mg/日或150 mg/日,口服投予。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該治療有效量係每日於進食或禁食狀態下投予一次。
- 如請求項1-3中之任一項之方法,其中該烏洛托隆係以鹽酸鹽形式投予。
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