TW202417057A - 人源化的l1cam抗體藥物偶聯物 - Google Patents
人源化的l1cam抗體藥物偶聯物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202417057A TW202417057A TW112140703A TW112140703A TW202417057A TW 202417057 A TW202417057 A TW 202417057A TW 112140703 A TW112140703 A TW 112140703A TW 112140703 A TW112140703 A TW 112140703A TW 202417057 A TW202417057 A TW 202417057A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- amino acid
- acid sequence
- identity
- Prior art date
Links
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 108010012255 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Proteins 0.000 title claims abstract description 57
- 102000019009 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Human genes 0.000 title claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 44
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 128
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 36
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 13
- -1 isotecan Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PLXLYXLUCNZSAA-QLXKLKPCSA-N CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=C1C=C1N(CC3=C1N=C1C=C(F)C(C)=C4CC[C@H](NC(=O)CO)C3=C14)C2=O Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=C1C=C1N(CC3=C1N=C1C=C(F)C(C)=C4CC[C@H](NC(=O)CO)C3=C14)C2=O PLXLYXLUCNZSAA-QLXKLKPCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 claims description 2
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 claims description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 claims description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical class COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N wob38vs2ni Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 73
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 9
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2s)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-o Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]2CCCN2C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCC=2C=CC(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN3C(C=CC3=O)=O)C(C)C)=CC=2)C(C)C)OC)=CC=CC=C1 NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 4
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 3
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 3
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 102000047582 human L1CAM Human genes 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical class CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101150097991 L1CAM gene Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004930 enfortumab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 229950009416 polatuzumab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940049679 trastuzumab deruxtecan Drugs 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- WOKWJMMKBNITJR-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1CC(N)(N)C(CCCC)CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1CC(N)(N)C(CCCC)CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 WOKWJMMKBNITJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124293 CD30 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N Dimethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)OC UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108010044023 Ki-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QRPMADVWMRIITA-UHFFFAOYSA-N N,N'-bis[(4-diazocyclohexa-1,5-dien-1-yl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound [N+](=[N-])=C1CC=C(C=C1)CNCCNCC1=CCC(C=C1)=[N+]=[N-] QRPMADVWMRIITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220562703 Protein Tob2_L234A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004534 Scutellaria baicalensis Species 0.000 description 1
- 235000017089 Scutellaria baicalensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027568 Single-stranded nucleotide Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N alpha-octadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical class CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N monomethyl auristatin e Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N monomethyl auristatin f Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)C([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N octadec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000008753 synovium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本發明提供了一種抗L1CAM抗體-藥物綴合物及其製備方法和醫藥用途。特別是， 本發明提供一種抗體-藥物綴合物(ADC)，其包含與MMAE或其衍生物綴合的抗L1CAM抗體，含有ADC的藥物組合物，及其在製備治療L1CAM介導的疾病或病症的藥物中的用途，特別是在製備抗癌藥物中的用途。
Description
交叉引用
本申請要求2022年10月26日提交的中國專利申請號202211317321.5的優先權，其全部內容藉由引用併入本文。
本發明涉及生物醫藥領域，具體地，涉及一種人源化的L1CAM抗體藥物偶聯物。
L1細胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule，L1CAM), 也稱CD171,是一種跨膜糖蛋白，分子量介於20萬至22萬之間
[Miriam van der Maten et al.,Int. J. Mol. Sci., 2019, 20:4180.]。L1細胞黏附分子在健康人中的表現主要侷限於神經系統，並在腎臟組織和皮膚中有少量表現
[Annette Kunkele et al., Clin. Cancer Res., 2016, 23:466-477.]。L1細胞黏附分子在多種腫瘤中都有較高的表現程度，並且與多種腫瘤細胞的增殖和耐藥均有密切關係。
L1細胞黏附分子是一種極具潛力的腫瘤治療靶點，但是仍然需要一種針對L1細胞黏附分子的治療性抗體。
抗體藥物綴合物屬於一類新型抗癌生物導彈藥物，是由三部分組成的：抗體，細胞毒物與連接兩者的接頭。化學偶聯將單殖株抗體與細胞毒素偶聯後，抗體藥物綴合物利用單殖株抗體的標靶性，特異性地識別癌細胞表面的受體，並與受體結合，然後進入到細胞內部，利用細胞內的蛋白酶釋放細胞毒物阻止癌細胞繁殖與殺滅癌細胞。抗體藥物偶聯技術使小分子藥物與生物蛋白融為一體，兼具二者之長，極大增強了藥效，並減少毒副作用，成為新一代治療產品。
標靶抗體藥物綴合物的第一個臨床成功例子是Gemtuzumab ozogamicin(Wyeth商品名Mylotarg)。Mylotarg是第一個獲准上市的單抗偶聯藥物。該藥是由抗CD33抗體、DNA的降解藥物 Calicheamicin與化學接頭AcBut組成。Mylotarg為人源化的抗CD33 IgG4與抗腫瘤藥物Calicheamicin偶聯，用於治療急性骨髓性白血病。Mylotarg是第一代的單抗偶聯藥物，在技術上存在著三大致命缺陷，第一，用於連接毒物的接頭非常不穩定，半衰期只有2天，毒物脫落嚴重，臨床上呈現高毒副作用；第二，抗體是由賴胺酸的胺基偶聯到接頭，而一個抗體表面有數十個賴胺酸，偶聯位元點是隨機，部分影響藥效，更重要的是當時的偶聯技術不成熟，只有50％的抗體有偶聯上藥物，臨床上藥效不夠理想；第三，使用的抗體是IgG4，缺乏抗體介導的細胞毒性作用(ADCC)與補體介導的細胞毒性作用(CDC)。因此，Mylotarg上市十年之後，由於毒副作用大，療效有限而撤市。
標靶抗體藥物綴合物的第二個臨床成功例子是治療霍奇金淋巴瘤的新藥。儘管該藥只做了二期臨床，由於療效特別好，美國FDA在2011年就批准其上市。這個藥是由美國西雅圖遺傳(Seattle Genetics)研發的一種新型標靶抗體-藥物綴合物(ADC)，能標靶性地治療兩類表現CD30抗原的淋巴瘤患者。該抗體藥物綴合物貝倫妥單抗(brentuximab)是由抗CD30的單殖株抗體、微管抑制物(MMAE)和一個二肽化學接頭(linker)組成的。該抗體藥物綴合物具有低副作用和高效抑制淋巴瘤的特點。II期單組人體臨床實驗中，102例年齡介於15～77歲(中位年齡為31歲)、患有復發性或難治性的霍奇金淋巴瘤的患者，接受貝倫妥單抗治療，中位治療9個週期。總體應答率為73％，中位療程為6.7個月。完全應答率為34％，中位療程為20.5個月；接受治療的患者中有40％達到了部分應答。最常見的不良反應是周圍神經病變。該藥物的成功表明了標靶抗體藥物綴合物的技術可行性與前途非常光明。
標靶抗體藥物綴合物另一個成功的例子是基因泰克(Genentech Inc.)開發的抗惡性乳腺癌的T-DM1。該抗體藥物綴合物的單殖株抗體是抗乳腺癌細胞表面的HER2(ErbB2)，其偶聯的細胞毒物是微管抑制物DM1。該藥物的三期臨床試驗結果展現的療效比化學療法好，且副作用小。乳腺癌患者先前接受過赫賽汀和紫杉烷類化療藥物(taxane)治療，但病情依然進展，但是接受抗體藥物綴合物治療 的患者，可以顯著地延長HER2陽性乳腺癌患者在疾病不惡化的前提下的生存時間。基於該藥的良好藥效，美國食品藥品管理局(FDA)已在2013年2月22日批准該藥上市，用於治療HER2陽性晚期轉移性乳腺癌患者。特別在2019年，polatuzumab vedotin(商品名Polivy)、enfortumab vedotin(商品名Padcev)和fam‑trastuzumabderuxtecan(商品名Enhertu)相繼獲准上市，更加激發了藥物研發企業的熱情。
本發明提供了一種標靶L1CAM抗體藥物偶聯物，其中，所述的抗體藥物偶聯物包含與一個或多個治療劑偶聯的抗體或抗原結合片段，其中，所述的抗體或抗原結合片段包含具有輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3的輕鏈可變區和/或具有重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區，其中該重鏈可變區具有與選自SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:31之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，該輕鏈可變區具有與選自SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中，該治療劑包括但不限於細胞毒性藥物、微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑、免疫增強劑和放射性同位素，其中，所述的治療劑與所述的抗體或抗原結合片段藉由連接子偶聯。
在一個特定的技術方案中，其中該重鏈可變區和輕鏈可變區具有選自以下的CDR組合：
(1)與SEQ ID NO:21之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:22之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
(2)與SEQ ID NO:23之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:24之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
(3)與SEQ ID NO:25之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:26之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
(4)與SEQ ID NO:27之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:28之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
(5)與SEQ ID NO:29之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:30之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
(6)與SEQ ID NO:31之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:32之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一個特定的技術方案中，其中：
(1)該HCDR1與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:16；
(2)該HCDR2與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:17；
(3)該HCDR3與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:18；
(4)該LCDR1與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:13；
(5)該LCDR2與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:19；
(6)該LCDR3與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:20。
在一個特定的技術方案中，其中：
(1)該HCDR1包括如SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列；
(2)該HCDR2包括如SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列；
(3)該HCDR3包括如SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列；
(4)該LCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；
(5)該LCDR2包括如SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列；
(6)該LCDR3包括如SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列。
在一個特定的技術方案中，其中：
(1)該HCDR1包括如SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列；
(2)該HCDR2包括如SEQ ID NO：8所示的胺基酸序列；
(3)該HCDR3包括如SEQ ID NO：9所示的胺基酸序列；
(4)該LCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；
(5)該LCDR2包括如SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列；
(6)該LCDR3包括如SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列。
在一個特定的技術方案中，其中：
(1)該HCDR1包括如SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列；
(2)該HCDR2包括如SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列；
(3)該HCDR3包括如SEQ ID NO：12所示的胺基酸序列；
(4)該LCDR1包括如SEQ ID NO：13所示的胺基酸序列；
(5)該LCDR2包括如SEQ ID NO：14所示的胺基酸序列；
(6)該LCDR3包括如SEQ ID NO：15所示的胺基酸序列。
在一個特定的技術方案中，其中：
(1)該HCDR1包括如SEQ ID NO：16所示的胺基酸序列；
(2)該HCDR2包括如SEQ ID NO：17所示的胺基酸序列；
(3)該HCDR3包括如SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列；
(4)該LCDR1包括如SEQ ID NO：13所示的胺基酸序列；
(5)該LCDR2包括如SEQ ID NO：19所示的胺基酸序列；
(6)該LCDR3包括如SEQ ID NO：20所示的胺基酸序列。
在一個特定的技術方案中，其中：該重鏈可變區包含選自以下任意一種胺基酸序列：
（1）與SEQ ID NO：21具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
（2）與SEQ ID NO：23具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
（3）與SEQ ID NO：25具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
（4）與SEQ ID NO：27具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
（5）與SEQ ID NO：29具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
（6）與SEQ ID NO：31具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列。
在一個特定的技術方案中，其中該輕鏈可變區包含選自以下任意一種胺基酸序列：
(1)與SEQ ID NO：22具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
(2)與SEQ ID NO：24具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
(3)與SEQ ID NO：26具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
(4)與SEQ ID NO：28具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
(5)與SEQ ID NO：30具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列；
(6)與SEQ ID NO：32具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列。
在一個特定的技術方案中，其中所述的抗體為單殖株抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、重組抗體、嵌合抗體、雙價抗體、抗獨特型抗體或融合蛋白。
在一個特定的技術方案中，其中所述的連接子與抗體藉由巰基連接。
在一個特定的技術方案中，其中所述治療劑包括但不限於及奧瑞他汀(auristatin) 類細胞毒分子（例如MMAE、MMAF），美登素(maytansine)類細胞毒分子（例如DM1、DM4）、安麯黴素類衍生物PBD、喜樹鹼(camptothecins)及喜樹鹼類衍生物（例如伊喜替康、Dxd）中的任意一種或其任意的組合。
本發明提供了具有以下式(I)結構的抗體藥物偶聯物：
式(I)
其中，Ab表示選自本發明上述任意一項所述的抗體或抗原結合片段；
其中，L表示可降解或者不可降解連接子；
其中，D表示治療劑；
其中，n表示載藥值（Dar值），較佳為1-8。
在一個較佳技術方案中，其中，L表示可降解連接子。
在一個較佳技術方案中，其中，L表示-L
1-L
2-L
3-，其中，L
1表示：- (CH
2)
n-X-Y-(CH
2)
m-、-X (CH
2)
n-O-(CH
2CH
2O)
p-(CH
2)
m-Y-、- (CH
2)
n-X-、-X- (CH
2)
m-Y-中的任意一種或其組合，其中，X、Y各自獨立地表示-C(O)-、O、-CR
1R
2-、-NR
1-、S、或者不存在，其中，R
1、R
2各自獨立地表示氫、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基；其中，m、n、p各自獨立地表示0-10的整數；
其中，L
2表示胺基酸殘基；
其中，L
3表示不存在、-C(O)-或者-PAB-C(O)；
其中，PAB表示對胺基苄氧基。
在一個較佳技術方案中，其中，L
2表示-Val-Cit-、-Val-Ala-、-Gly-Gly-Phe-Gly-、Ala-Ala-Asn-、-Val-Lys, -Phe-Lys、-Phe-Cit、-Phe-Arg-、-Phe-Ala-、-Ala-Lys、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Trp-Cit-、-D-Phe-LPhe-Lys-、-Phe-Phe-Lys-、-D-Phe-Phe-Lys-、-Gly-Phe-Lys-、-Gly-Phe-Leu-Gly-或Ala-Leu-Ala-Leu中的任意一種或其任意的組合。
在一個較佳技術方案中，其中，L表示-(CH
2)
5-Val-Cit-PAB-C(O)-、-(CH
2)
5-Val-Ala-PAB-C(O)-。
在一個較佳技術方案中，其中，所述的治療劑選自MMAE、MMAF、Dxd、DM1、DM4中的任意一種或其組合。
除此之外，本發明提供了具有以下結構的抗體藥物偶聯物：
或
其中，Ab表示選自本發明上述任意一項所述的抗體或抗原結合片段，其中，n表示載藥值（Dar值），較佳為1-8。
除此之外，本發明還提供了一種藥物組合物，包含本發明上述任意一項所述的抗體藥物偶聯物，以及藥學上可接受的載體。
發明詳述
為了能更徹底地理解發明，以下列出一些定義。上述定義意在包含語法等同成分。
本文中“抗體”意指由基本上為公認的免疫球蛋白基因的全部或部分所編碼的一種或多種多肽組成的蛋白質。該公認的免疫球蛋白基因，例如在人中，包括kappa(κ)、lambda(λ)和重鏈基因座，其中包含了無數的可變區基因，以及分別編碼IgM、IgD、IgG、IgE和IgA同種型的恆定區基因mu (μ)、delta (δ)、gamma (γ)、epsilon (ε)、alpha (α)。本文中的抗體意指包括全長抗體和抗體片段，以及來自任意生物體的天然抗體，工程抗體，或為試驗、治療目的或其它如下所進一步規定的目的而重組產生的抗體。術語“抗體”包括抗體片段，為本領域所公知，諸如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv，scFv或抗體的抗原結合的其它亞序列，或藉由修飾完整抗體或使用重組DNA技術重新合成的那些抗體而產生的抗體片段。術語“抗體”包括單殖株以及多殖株抗體。抗體可以是拮抗劑、激動劑、中和性抗體、或抑制性抗體、或刺激性抗體。本發明的抗體可以是非人抗體，嵌合抗體，人源化抗體或完全人抗體。
本文使用的術語“單殖株抗體”是指獲自基本上同質的抗體群體的抗體，即，該包含單一抗體的群體除了可能以極少量存在的可能突變（例如天然突變）之外是相同的。因此，該術語“單殖株”表明該抗體的性質，即不是不相關（discrete）抗體的混合物。與通常包括針對不同決定簇（表位）的不同抗體的多殖株抗體製劑相反，單殖株抗體製劑的每個單殖株抗體均針對抗原上的單獨一個決定簇。除了其特異性之外，單殖株抗體製劑的優點在於它們通常不會被其他免疫球蛋白污染。該術語“單殖株”不應被理解為需要藉由任何特定的方法產生該抗體。該術語單殖株抗體具體地包括人源化抗體。
用於本文時術語“互補決定區”（CDR，例如CDR1、CDR2和CDR3）是指抗體可變區的胺基酸殘基，互補決定區的存在對於抗原結合來說是必需的。抗體的“抗原結合區”通常存在於抗體的一個或多個高變區中，例如CDR1、CDR2和CDR3的CDR區域。每個互補決定區可包含來自如Kabat所定義的“互補決定區”的胺基酸殘基，例如，輕鏈可變區中的殘基24-34（L1）、50-56（L2）和89-97（L3）和重鏈可變區中的26-33（H1）、51-57（H2）和96-105（H3）（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immulological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, 1991）。在一些實施方案中，本文中CDR區採用Kabat方案界定。抗體序列中的CDR還可以根據本領域已經開發的其它一般規則（例如Chothia、IMGT、Contact編號系統等）或藉由將序列與已知可變區的資料庫比對來界定。在Kontermann和Dubel編, Antibody Engineering, Springer, New York, NY, 2001和Dinarello等人, Current Protocols in Immunology, John Wiley and Sons Inc., Hoboken, NJ, 2000中描述了鑒定這些區域的方法。同一抗體藉由不同的編號方案可能界定出不同的CDR，在本文中對藉由一種編號方案界定的CDR的公開意味著也公開了藉由其他編號方案可能界定的CDR。當兩種抗體藉由相同的方案界定出的CDR相同時，認為這兩種抗體具有相同的CDR。
本文中使用的“抗原”意指可以在動物體內刺激抗體產生或T細胞反應的化合物、組合物或物質，包括注射或吸收到動物體內的組合物，可以是蛋白質、糖類、脂質或其它病原體。
抗體/免疫球蛋白的“功能片段”或“抗原結合片段”在本文中被定義為保留抗原結合區的抗體/免疫球蛋白的片段（例如IgG的可變區）。抗體的“抗原結合區”通常存在於抗體的一個或多個高變區中，例如CDR1、-2和/或–3區；然而，可變“框架”區也可以在抗原結合中起重要作用，例如藉由提供CDR的支架。較佳地，該“抗原結合區”至少包括可變輕鏈（VL）的胺基酸殘基4-103和可變重鏈（VH）的胺基酸殘基5-109，更佳VL的胺基酸殘基3-107和VH的胺基酸殘基4-111，並且特別較佳完整的VL和VH鏈（VL的胺基酸第1-109位和VH的胺基酸第1-113位；編號根據WO97/08320進行）。本發明中使用的較佳的免疫球蛋白類為IgG。
本文中使用的“胺基酸”意指20種天然存在的胺基酸之一或任一非天然類似物，它們可位於具體規定的位置。本文中“蛋白質”意指至少兩個共價連接的胺基酸，其包括蛋白質、多肽、寡肽和肽。蛋白質可由天然存在的胺基酸和肽鍵構成，或由合成的肽類比物結構構成，該肽類比物即“類似物”。因此本文中使用的“胺基酸”或“肽殘基”意指天然存在和合成的胺基酸。舉例來說，對於本發明目的而言，高苯基丙胺酸、瓜胺酸和降亮胺酸被認為是用於本發明目的的胺基酸。“胺基酸”也包括諸如脯胺酸和羥脯胺酸的亞胺基酸殘基。側鏈可以是（R）或（S）構型。在較佳的實施方案中，胺基酸以（S）或L-構型存在。如果使用非天然存在的側鏈，可使用非胺基酸取代，例如以阻止或延遲體內降解。
本文中使用的“一致性”意指核苷酸或胺基酸序列之間的相似性，或者稱為序列同一性。序列同一性通常根據百分比同一性（或相似性或同源性）來衡量；百分比越高，兩個序列越相似。當使用標準方法比對時，同源物或變體將具有相對高程度的序列同一性。用於比較的序列比對方法是本領域熟知的。各種程式和對準演算法描述於：Smith and Waterman，Adv Appl. Math.，2: 482, 1981；Needlema and Wunsch，J. Mol. Biol. 48: 443, 1970；Pearson and Lipman，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444, 1988；Higgins and Sharp，Gene 73：237-244，1988；Higgins and Sharp，CABIOS 5：151-153，1989；Corpet等，Nucleic Acids Research 16：10881-10890,1988; 和Altschul等，Nature Genet.，1994, 6：119-129。
可從若干來源獲得NCBI基本局部比對搜索工具（BLAST TM）（Altschul等，J. Mol. Biol.，215：403-410,1990。），包括國家生物技術資訊中心（NCBI，Bethesda，Md.）和在網際網路上有關用於序列分析程式blastp，blastn，blastx，tblastn和tblastx。
本文所使用的“核酸”意指由核苷酸單元（核糖核苷酸，去氧核糖核苷酸，相關的天然存在的結構變體及其合成的非天然存在的類似物）藉由磷酸二酯鍵組成的聚合物。因此，該術語包括核苷酸聚合物，其中核苷酸和它們之間的鍵包括非天然存在的合成類似物，例如但不限於硫代磷酸酯，胺基磷酸酯，甲基磷酸酯，手性甲基磷酸酯，2'-O-甲基核糖核苷酸，肽核酸（PNA）等。例如，可以使用自動DNA合成儀合成這些多核苷酸。術語“寡核苷酸”通常是指短多核苷酸，通常不大於約50個核苷酸。應當理解，當核苷酸序列由DNA序列（即A、T、G、C）表示時，這也包括其中“U”取代“T”的RNA序列（即A、U、G、C）。
本文使用常規符號來描述核苷酸序列：單鏈核苷酸序列的左手末端5'末端；雙鏈核苷酸序列的左手方向稱5'方向。向新生RNA轉錄物添加5'至3'核苷酸的方向稱為轉錄方向。具有與mRNA相同序列的DNA鏈被稱為編碼鏈。
本文中所使用的“編碼”意指多核苷酸中特定核苷酸序列的固有特性，例如基因，cDNA或mRNA，用作在具有確定的核苷酸序列的生物過程中合成其他聚合物和大分子的範本，或確定的胺基酸序列和由此產生的生物學特性。因此，如果由該基因產生的mRNA的轉錄和翻譯在細胞或其他生物系統中產生蛋白質，則基因編碼蛋白質。編碼鏈（其核苷酸序列與mRNA序列相同並且通常在序列表中提供）和非編碼鏈（用作轉錄範本，基因或cDNA）可以被稱為編碼蛋白質。或該基因或cDNA的其他產物。除非另有說明，否則“編碼胺基酸序列的核苷酸序列”包括彼此簡並形式且編碼相同胺基酸序列的所有核苷酸序列。編碼蛋白質和RNA的核苷酸序列可包括內含子。
本文中使用的“質粒”意指在天然質粒的基礎上為適應實驗室操作而進行人工建構的質粒。可將核酸分子導入宿主細胞，從而產生轉化的宿主細胞。載體可包括允許其在宿主細胞中複製的核酸序列，例如複製起點，還可以包括一種或多種選擇標記基因和本領域已知的其他遺傳元件。
本文所使用的“宿主細胞”也稱為受體細胞，是指在轉化和轉導（感染）中接受外源基因的宿主細胞。
本文中使用的“藥學可接受載體”意指常規的藥學上可接受的載體。Remington's Pharmaceutical Sciences，EWMartin，Mack Publishing Co.，Easton, Pa.，第15版（1975），描述了適用於藥物遞送一種或多種治療化合物或分子（例如一種或多種抗體）的組合物和製劑，以及另外的藥劑。
本文中所使用的“診斷”疾病是指在給病人做檢查之後判定病人的病症及其發展情況。“預防”疾病是指抑制疾病的完全發展。“治療”是指在其開始發展後改善疾病或病理狀況的體征或症狀的治療性干預。
本文中“施用”意指選擇合適的途徑將該物質引入受試者。例如，如果所選擇的途徑是靜脈內的，則藉由將該物質引入受試者的靜脈來施用組合物。
本文中“有效預防/治療劑量”意指足以在用該藥劑治療的受試者中達到所需效果的一定量的特定藥劑。精確的劑量將依賴於治療的目的，並可為本領域技術人員藉由使用公知技術所確定。劑量範圍可為0.01-100 mg/kg體重或更大，例如0.1、1、10或50mg/kg體重，較佳1-10mg/kg。如本領域所公知，對於抗體或Fc融合體降解、全身性或局部性遞藥和新蛋白酶合成速率，以及年齡、體重、大致健康狀況、性別、飲食、給藥時間、藥物相互作用以及病症的嚴重程度而言，調整可以是必需的，並可由本領域那些技術人員藉由常規的實驗方法來確定。此類試劑包括本文所述的單體Fc結構域分子。在一個非限制性實例中，這可以是用於預防，治療或改善HIV感染的HIV特異性單體Fc結構域（或HIV特異性CH3結構域分子）的量。理想地，治療有效量的抗體是足以預防，治療或改善感染或疾病的量，例如由受試者中的HIV感染引起而不會在受試者中引起顯著的細胞毒性作用。用於預防，改善和/或治療受試者的治療有效量的藥劑將取決於所治療的受試者，痛苦的類型和嚴重程度，以及治療組合物的施用方式。
本文中的“癌症”為實體瘤或血源性癌。本發明所述的實體瘤是肉瘤或癌，例如纖維肉瘤，黏液肉瘤，脂肪肉瘤，軟骨肉瘤，成骨肉瘤，或另一種肉瘤，滑膜瘤，間皮瘤，尤文氏瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，結腸癌，淋巴惡性腫瘤，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，肝細胞癌，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳突癌，乳突腺癌，髓樣癌，支氣管癌，腎細胞癌，肝細胞癌，膽管癌，絨毛膜癌，腎母細胞瘤，宮頸癌，睪丸腫瘤，膀胱癌或中樞神經系統腫瘤（如膠質瘤，星形細胞瘤，成神經管細胞瘤，顱咽管瘤，室管膜瘤，松果體，血管母細胞瘤，聽神經瘤，少突神經膠質瘤，血管瘤，黑素瘤，神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤）。本發明所述的血源性癌症是白血病，如急性白血病（如急性淋巴細胞白血病，急性髓細胞白血病，急性髓性白血病和成髓細胞，早幼粒細胞，髓單核細胞，單核細胞和紅白血病）；慢性白血病（如慢性粒細胞性（粒細胞）白血病，慢性粒細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病），真性紅細胞增多症，淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤（惰性和高級形式），多發性骨髓瘤，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症，重鏈性疾病，骨髓增生異常綜合征，多毛細胞白血病或骨髓增生異常。
除非另外說明，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同的含義。除非上下文另有明確說明，否則單數術語“一”、“一個”和“該”包括複數指示物。還應理解，對於核酸或多肽給出的所有鹼基大小或胺基酸大小，以及所有分子量或分子量值是近似的，並且提供用於描述。儘管與本文描述的那些類似或等同的方法和材料可用於本公開的實踐或測試，但下文描述了合適的方法和材料。術語“包含”表示“包括”。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻均藉由引用整體併入。如果發生衝突，將以本說明書（包括術語解釋）為準。另外，材料，方法和實施例僅是說明性的而不是限制性的。
抗 L1CAM 抗體
本申請的抗體包括所有類別的抗體（即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM）和所有亞類（即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）。該抗體可以是嵌合的或人源化的單殖株抗體。
抗體通常包含重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL），VH和VL區可以進一步分為由相對保守的區域（稱為框架區（FR））間隔開的高變區（稱為互補決定區（CDR））。每個VH和VL由以下順序的3個CDR和4個FR組成：從N端到C端的FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。每個重鏈/輕鏈對的可變區（VH和VL）分別形成抗原結合位點。
在一些實施方案中，該抗體或其抗原結合部分包含：包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列的輕鏈CDR3（如抗體hz26A12C1H4L3所示）。
在一些實施方案中，該抗體或其抗原結合部分包含：包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列的輕鏈CDR3（如抗體hz46F1D5H4L3所示）。
在一些實施方案中，該抗體或其抗原結合部分包含：包含SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 14的胺基酸序列的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的輕鏈CDR3（如抗體hz49E10H1H5L6所示）。
在一些實施方案中，該抗體或其抗原結合部分包含：包含SEQ ID NO: 16的胺基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 14的胺基酸序列的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的輕鏈CDR3（如抗體hz49E10H1H5L7所示）。
在一些實施方案中，該抗體或其抗原結合部分包含：包含SEQ ID NO: 16的胺基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈CDR3（如抗體hz103E9B3H5L5或hz103E9B3H6L5所示）。
在一些實施方案中，該抗體或其抗原結合部分包含重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL）：
該VH包含：（i）SEQ ID NO：21、23、25、27、29和31中任一項所示的胺基酸序列；或（ii）與SEQ ID NO：21、23、25、27、29和31中任一項所示的胺基酸序列至少85％、90％或95％相同且與VL區聯合仍保留對L1CAM的特異性結合親和力的胺基酸序列；和
該VL包含：（i）SEQ ID NO：22、24、26、28、30和32中任一項所示的胺基酸序列；或（ii）與SEQ ID NO：22、24、26、28、30和32中任一項所示的胺基酸序列至少85％、90％或95％相同且與VH區聯合仍保留對L1CAM的特異性結合親和力的胺基酸序列。
較佳地，上文所述的至少85％、90％或95％相同的胺基酸序列的變體包含的突變發生在框架區而非CDR區中，例如在框架區中具有一個或多個（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個）胺基酸的添加、缺失和/或取代。較佳地，該取代為保守取代。
如本文所用的術語“保守取代”是指胺基酸取代，其不會不利地影響或改變包含胺基酸序列的蛋白質/多肽的基本性質。例如，保守取代可以藉由本領域已知的標準技術（例如定點誘變和PCR介導的誘變）引入。保守胺基酸取代包括其中胺基酸殘基被具有相似側鏈的另一胺基酸殘基取代的取代，例如物理或功能相似的殘基（例如具有相似的大小，形狀、電荷、化學性質，包括形成共價鍵或氫鍵的能力等）至相應的胺基酸殘基的取代。本領域已經定義了具有相似側鏈的胺基酸殘基家族。這些家族包括具有鹼性側鏈的胺基酸（例如賴胺酸、精胺酸和組胺酸），具有酸性側鏈的胺基酸（例如天冬胺酸和谷胺酸），具有不帶電荷的極性側鏈的胺基酸（例如甘胺酸、天冬醯胺、穀胺醯胺、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸），具有非極性側鏈的胺基酸（例如丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸），具有β-分支側鏈的胺基酸（例如蘇胺酸、纈胺酸、異亮胺酸）和具有芳香族側鏈的胺基酸（例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。因此，相應的胺基酸殘基較佳被來自相同側鏈家族的另一個胺基酸殘基取代。用於鑒定胺基酸保守取代的方法在本領域中是公知的（參見例如Brummell等人, Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi等人, Protein Eng. 12(10): 879-884 (1999); 和Burks等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 412-417 (1997)，其藉由引用併入本文）。
本文中提供的抗體和抗原結合片段可進一步包含人IgG恆定區，該人IgG恆定結構區包含Fc區和任選的鉸鏈區。該人IgG恆定區可以是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定區。在一些實施方案中，該抗體包含人IgG1或IgG4 Fc區。該Fc區可以是野生型Fc區，或者Fc區可以包含改變抗體依賴性細胞毒性（ADCC）或其他效應器功能的一個或多個胺基酸修飾（例如Leu234Ala/Leu235Ala或LALA取代）。
連接子 - 藥物部分
使用抗體-藥物偶聯物局部遞送細胞毒劑或細胞抑制劑，即在癌症治療中殺死或抑制腫瘤細胞的藥物，可以將藥物部分靶向遞送至腫瘤，並在其中進行細胞內積聚，而非偶聯藥物的全身施用可能會導致對正常細胞以及試圖消除的腫瘤細胞產生不可接受的毒性程度（Thorpe，（1985）“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”，在Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, A. Pinchera et al. (ed.s), pp. 475-506）。據報導，多殖株抗體和單殖株抗體在這些策略中都很有用（Rowland等, (1986) Cancer Immunol. Immunother., 21:183-87）。
可用於ADC的藥物包括化療劑，如柔紅黴素、阿黴素、甲胺蝶呤和長春地辛；毒素，例如細菌毒素如白喉毒素，植物毒素如蓖麻毒蛋白，小分子毒素，例如格爾達黴素（geldanamycin）、美登素類化合物（maytansinoids）和加利車黴素（calicheamicin）；奧瑞他汀（auristatin）肽，奧瑞他汀E（AE）和單甲基奧瑞他汀（MMAE），它們是朵拉司他汀（dolastatin）的合成類似物。MMAE是朵拉司他汀10的合成衍生物，朵拉司他汀10是一種天然的細胞抑制偽肽。毒素可以藉由包括微管蛋白結合、DNA結合或拓撲異構酶抑制在內的機制實現其細胞毒性和細胞抑制作用。當與大抗體或蛋白質受體配體偶聯時，一些細胞毒性藥物傾向於無活性或活性變低。
可用於本公開的偶聯方法中的藥物和連接子沒有具體限制，只要藥物分子具有抗腫瘤、抗病毒或抗微生物作用並且含有允許連接到連接子結構的至少一個取代基團或部分結構，並且連接子含有至少兩個反應性基團，其中一個可以共價結合藥物分子，另一個可以共價偶聯到抗體。較佳地，連接子易受抗體的-SH攻擊並且能夠與抗體形成連接。
根據所需藥物和所選的連接子，本領域技術人員可以選擇合適的方法將它們偶聯在一起。例如，一些常規的偶聯方法，例如胺偶聯方法，可以用於形成所需的藥物-連接子複合物，該複合物仍然包含用於藉由共價鍵與抗體偶聯的反應性基團。在本公開中，藥物-馬來醯亞胺複合物（即馬來醯亞胺連接的藥物）是攜帶載荷反應性基團的一個實例。
在一個實施方案中，藥物可以包括但不限於細胞毒性試劑，例如化學治療劑、免疫治療劑等，抗病毒劑或抗微生物劑。在一個實施方案中，待偶聯到抗體的藥物可以選自但不限於MMAE（單甲基奧瑞他汀E）、MMAD（單甲基奧瑞他汀D）、MMAF（單甲基奧瑞他汀F）等。
在ADC製備中，最常見的能夠與巰基結合的反應基團是馬來醯亞胺。此外，有機溴化物、碘化物也經常使用。
可使用的酶活性毒素及其片段包括白喉A鏈、白喉毒素的非結合活性片段、外毒素A鏈（來自銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa））、蓖麻毒蛋白A鏈、相思豆毒蛋白A鏈、蒴蓮素（modeccin）A鏈，α-八疊球菌、油桐（Aleutites fordii）蛋白、香石竹（dianthin）蛋白、美洲商陸（Phytolaca americana）蛋白（PAPI、PAPII和PAP-S）、苦瓜（Momordica charantia）抑制物、麻瘋樹毒蛋白（curcin）、巴豆毒蛋白（crotin）、肥皂草（sapaonaria officinalis）抑制物、白樹毒蛋白（gelonin）、絲林黴素（mitogellin）、侷限麯黴素（restrictocin）、酚黴素（phenomycin）、依諾黴素（enomycin）和單端孢黴烯（trichothecene）。參見例如1993年10月28日公佈的WO 93/21232。多種放射性核素可用於生產放射性偶聯的抗體。實例包括212Bi、131I、131In、90Y和186Re。可以藉由本文公開的方法將一種或多種小分子毒素與抗體偶聯，該小分子毒素例如加利車黴素（calicheamicin）、美登素類化合物、朵拉司他汀類、奧瑞他汀類、單端孢黴烯和CC1065，以及這些毒素的具有毒素活性的衍生物。
適用於用作美登素類化合物藥物部分的美登素化合物在本領域中是眾所周知的，並且可以根據已知方法從天然來源分離，使用基因工程化技術生產（參見Yu等（2002）PNAS 99:7968-7973），或者根據已知方法合成製備的美登醇和美登醇類似物。合適的美登素類化合物例如在美國專利5,208,020中公開。較佳的美登素類化合物是美登醇和在美登醇分子的芳環或其他位置修飾的美登醇類似物，例如各種美登醇酯。
朵拉司他汀類和奧瑞他汀類已被證明干擾微管動力學、GTP水解、細胞核和細胞分裂，並具有抗癌和抗真菌活性（Pettit等（1998）Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965）。可以經由肽藥物部分的N（胺基）末端或C（羧基）末端將朵拉司他汀或奧瑞他汀藥物部分附接到抗體上（WO 02/088172）。包括MMAE或MMAF和各種連接子組分的示例性實施方案如下所示。例如，VcMMAE（Mc-vc-PAB-MMAE）是藉由使用經由對胺基苄氧羰基（“PAB”）連接到溶酶體可裂解的二肽纈胺酸-瓜胺酸（vc）和硫醇反應性馬來醯亞胺-己醯基間隔物（Mc）的MMAE而獲得的。
抗體和細胞毒性劑的偶聯物是使用多種雙功能蛋白質偶聯劑製備的，雙功能蛋白質偶聯劑例如N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯（SPDP）、亞胺基硫烷（IT）、醯亞胺酯的雙功能衍生物（如二甲基己二酸HCl）、活性酯（如二琥珀醯胺基辛二酸酯）、醛（如戊二醛）、雙疊氮化合物（如雙(對疊氮苯甲醯基)己二胺）、雙重氮衍生物（如雙-(對重氮苯甲醯)-乙二胺）、二異氰酸酯（如甲苯2,6-二異氰酸酯）和雙活性氟化合物（如1,5-二氟-2,4-二硝基苯）。例如，如Vitetta等（1987）Science，238:1098中所述，可以製備蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14標記的1-異硫氰基苄基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸（MX-DTPA）是用於將放射性核苷酸偶聯至抗體的示例性螯合劑（WO94/11026）。
本文還涵蓋了包括MMAE或MMAF和各種連接子組分的示例性實施方案。例如，VcMMAE（Mc-vc-PAB-MMAE）是藉由使用經由對胺基苄氧羰基（“PAB”）連接到溶酶體可裂解的二肽纈胺酸-瓜胺酸（vc）和硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔物（Mc）的MMAE而獲得的。
ADC 的用途
在一個方面，本公開涉及藉由前述的方法製備的抗體-藥物偶聯物在製備用於治療受試者的病況或病症的藥物組合物或試劑盒中的用途。在一方面，本公開還涉及一種用於治療患有癌症的受試者的方法，包括：向有此需要的受試者施用治療有效量的抗體-藥物偶聯物，從而治療或預防該病況或病症。受試者可以是哺乳動物，例如人類。待治療的病況或病症可以是癌症，特別是與L1CAM相關的癌症。在某些實施方案中，該癌症可選自乳腺癌、膽管癌、黑色素瘤、胰腺癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、肺癌、腎癌、前列腺癌、纖維肉瘤、結腸腺癌、肝癌或卵巢癌。
實施例
下面將藉由實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所描述的實施例範圍中。
實施例 1 ：針對 L1CAM 的單殖株抗體的生產
為了產生針對L1CAM的抗體，用重組表現的人L1CAM抗原片段免疫Balb/c小鼠。在免疫操作的過程中，定期對小鼠取血獲得血清樣品，監測免疫反應。將具有足夠滴度的抗L1CAM抗體的小鼠用於融合實驗。分離來自免疫小鼠的脾細胞和/或淋巴結細胞，並將其與小鼠骨髓瘤細胞系融合。藉由用人L1CAM胞外區重組蛋白進行ELISA分析，藉由用高表現人L1CAM的HeLa細胞和高表現猴L1CAM的HEK293細胞篩選出能產生L1CAM特異性抗體的雜交瘤，並對其進行亞複製以獲得穩定的雜交瘤複製。在亞複製後，對單殖株雜交瘤細胞進行抗體測序，以供進一步分析測試。
實施例 2 ：針對 L1CAM 的嵌合抗體的生產
根據單殖株雜交瘤細胞抗體測序結果，設計以人IgG1的CH1、CH2和CH3為恆定區並以鼠抗L1CAM單殖株抗體的VH和VL為可變區的人鼠嵌合抗體，在哺乳動物細胞中進行重組表現，並純化，以供進一步分析測試。
實施例 3 ：針對 L1CAM 的人源化抗體的生產
選擇鼠抗L1CAM單殖株抗體進行人源化。將抗體序列與人種系序列比對以確定最佳擬合模型。基於與原始小鼠抗體序列的同源性，選擇最匹配的人種系序列作為人源化的範本。然後將來自小鼠抗體序列的CDR與保持抗體的上核和中心核結構的殘基一起嫁接到範本上。將最佳化的突變引入框架區以產生人源化重鏈可變區的變體和人源化輕鏈可變區的變體，將它們混合並匹配以提供多個人源化抗體複製。在哺乳動物細胞中進行重組表現，並純化，以供進一步分析測試。
實施例 4 Hela 細胞表面人源化 L1CAM 抗體結合的測定
實驗原理概述如下：Hela細胞表面高表現L1CAM蛋白，將人源化L1CAM抗體和細胞孵育後，可以藉由流式細胞的方法測定抗體對Hela細胞表面LICAM的結合能力。
實驗方法概述如下：
將L1CAM的人源化抗體(Human IgG1-Kappa)使用完全培養基進行4倍系列梯度稀釋，共7個濃度梯度點。
Hela細胞在含有10% FBS(Gibco, 10099-141)和100U/mL青鏈黴素混合液(Thermofisher, 15140122)的DMEM完全培養基(Corning, 10-013-CVR)中培養, 當細胞在培養容器中覆蓋率達80-90％時，使用TripLE(Thermofisher, 12604-013)將Hela細胞從培養容器裡消化下來，以2.2*106細胞/ml的密度種植於96孔板(AXYGEN, P-96-450V-C)中，每孔100000細胞（45μL完全培養基），然後每孔加入5μL的抗體的稀釋液，輕輕混勻，將96孔板置於4℃孵育1小時。然後每孔加入含有150μL的含有2%FBS的PBS(Corning, 21-040-CVC)溶液，1400轉/分鐘離心4分鐘，去掉上清後，重複清洗一次。然後每孔加入50μL的1：800稀釋的Alexa Flour 647標記的羊抗人螢光二抗（Jacksonimmuno, 109-605-088），將96孔板置於4℃孵育0.5小時。使用含有2%FBS的PBS溶液洗滌細胞2次，然後將細胞重懸於120μL的PBS中，使用流式細胞儀(BD FACS Celesta)檢測細胞表面的螢光信號，得到中位數螢光強度(MFI)。然後產生劑量反應曲線，使用GraphPad軟體藉由非線性回歸計算半數有效濃度(EC50)，結果見表1。
表1：人源化L1CAM抗體對Hela細胞表面LICAM的結合能力
實施例 5 人源化的抗 L1CAM 單殖株分子與 MMAE 的偶聯
| 人源化抗體編號 | EC50(nM) |
| hz26A12C1H4L3 | 0.7378 |
| hz46F1D5H4L3 | |
| hz49E10H1H5L6 | 0.4042 |
| hz49E10H1H5L7 | 0.3767 |
| hz103E9B3H5L5 | 1.682 |
| hz103E9B3H6L5 | 1.483 |
將10 mg/mL的單殖株抗體，1 mmol/L的diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)和200 μmol/L的tris (2-carboxyethyl)-phosphine (TCEP)在PBS緩衝液中混合，37°C攪拌反應2小時得到部分還原的抗體。用DTNB法確定自由巰基的濃度從而確定抗體的還原程度。
TCEP還原後的抗體可以直接進行後續偶聯。使用20%的DMSO配置10mM的maleimide-val-cit-PAB-MMAE (mc-vc-PAB-MMAE)藥物溶液，按照藥物與抗體的摩爾比8：1緩慢加藥，於室溫攪拌反應3小時，Sephadex G-25純化除去殘餘未反應藥物及游離小分子，SDS-PAGE電泳、疏水高效液相（HIC-HPLC）、反相高效液相（RP-HPLC）和分子排阻高效液相（SEC-HPLC）法檢測偶聯情況。
實施例 6 人源化的 L1CAM 抗體藥物偶聯物 (anti-L1CAM ADC) 對細胞表面 L1CAM 親和力的測定
實驗原理概述如下：Hela細胞(ATCC，CCL-2)表面表現L1CAM蛋白，將anti-L1CAM ADC和細胞孵育後，可以藉由流式細胞的方法測定抗體對細胞表面LICAM的結合能力，從而進行抗原抗體親和力的測定。
實驗方法概述如下：
將anti-L1CAM ADC使用完全培養基進行4倍系列梯度稀釋，共10個濃度梯度點。
Hela細胞在含有10% FBS(Gibco, 10099-141)和100U/mL青鏈黴素混合液(Thermofisher, 15140122)的DMEM完全培養基(Corning, 10-013-CVR)中培養, 當細胞在培養容器中覆蓋率達80-90％時，使用TripLE(Thermofisher, 12604-013)將細胞從培養容器裡消化下來，以3.7*10
4細胞/ml的密度種植於96深孔板中，每孔50000細胞（1350μL完全培養基），然後每孔加入150μL的抗體的稀釋液，輕輕混勻，將96孔板置於4℃孵育1小時。然後1400轉/分鐘離心4分鐘，去掉上清後，每孔加入含有150μL的含有2%FBS的PBS(Corning, 21-040-CVC)溶液，1400轉/分鐘離心4分鐘，清洗2次。然後每孔加入50μL的1：800稀釋的Alexa Flour 647標記的羊抗人螢光二抗（Jacksonimmuno, 109-605-088），將96孔板置於4℃孵育0.5小時。使用含有2%FBS的PBS溶液洗滌細胞2次，然後將細胞重懸於120μL的PBS中，使用流式細胞儀(BD FACSCelesta)檢測細胞表面的螢光信號，得到中位數螢光強度(MFI)。然後產生劑量反應曲線，使用GraphPad軟體藉由非線性回歸計算平衡解離常數(KD)，結果見表2、圖1。
表2 人源化的L1CAM抗體藥物偶聯物(anti-L1CAM ADC)對Hela細胞表面L1CAM親和力平衡解離常數
實施例 7 人源化的 L1CAM 抗體藥物偶聯物 (anti-L1CAM ADC) 對細胞表面 L1CAM 結合特異性的測定
| anti-L1CAM ADC | KD (nM) |
| hz26A12C1H4L3-MMAE | 0.23 |
| hz46F1D5H4L3-MMAE | 0.097 |
| hz49E10H1H5L6-MMAE | 0.11 |
| hz49E10H1H5L7-MMAE | 0.084 |
| hz103E9B3H5L5-MMAE | 0.66 |
| hz103E9B3H6L5-MMAE | 0.60 |
實驗原理概述如下：Hela細胞(ATCC，CCL-2)表面高表現L1CAM蛋白，Hela L1CAM KO細胞(Abcam, ab255401)由於敲除了L1CAM基因，所以Hela KO細胞L1CAM的表現量相對於野生型Hela顯著性地降低。將anti-L1CAM ADC和Hela以及Hela KO細胞孵育後，可以藉由流式細胞的方法測定抗體對細胞表面LICAM的結合能力，從而確定anti-L1CAM ADC的結合特異性。
實驗方法概述如下：
Hela和Hela L1CAM KO細胞在含有10% FBS(Gibco, 10099-141)和100U/mL青鏈黴素混合液(Thermofisher, 15140122)的DMEM完全培養基(Corning, 10-013-CVR)中培養，當細胞在培養容器中覆蓋率達80-90％時，使用TripLE(Thermofisher, 12604-013)將細胞從培養容器裡消化下來，以5.5*10
5細胞/ml的密度種植於96孔板(AXYGEN, P-96-450V-C)中，每孔100000細胞（90μL完全培養基），然後每孔加入10μL的anti-L1CAM ADC的稀釋液，輕輕混勻，將96孔板置於4℃孵育1小時。然後每孔加入含有150μL的含有2%FBS的PBS(Corning, 21-040-CVC)溶液，1400轉/分鐘離心4分鐘，去掉上清後，重複清洗一次。然後每孔加入50μL的1：800稀釋的Alexa Flour 647標記的羊抗人螢光二抗（Jacksonimmuno, 109-605-088），將96孔板置於4℃孵育0.5小時。使用含有2%FBS的PBS溶液洗滌細胞2次，然後將細胞重懸於120μL的PBS中，使用流式細胞儀(BD FACSCelesta)檢測細胞表面的螢光信號，得到中位數螢光強度(MFI)。然後使用GraphPad軟體產生劑量反應曲線，實驗結果如圖2，結果表明anti-L1CAM ADC具有很好的結合特異性。
實施例 8 人源化的 L1CAM 抗體藥物偶聯物 (anti-L1CAM ADC) 對 Hela 和 Hela LICAM KO 細胞殺傷能力的測定
實驗原理概述如下：Hela細胞(南京科佰，CBP62032)表面高表現L1CAM蛋白，Hela L1CAM KO細胞(Abcam, ab255401)由於敲除了L1CAM基因，所以Hela KO細胞L1CAM的表現量相對於野生型Hela顯著性地降低。將anti-L1CAM ADC和細胞孵育後導致抗原抗體複合物內吞，然後ADC分子在細胞內釋放毒素殺傷腫瘤細胞，藉由CellTiter-Glo(CTG)化學發光細胞活性檢測試劑(Promega, G7573)的方法測定ADC分子對Hela細胞的特異性殺傷能力，同時藉由檢測ADC分子對Hela L1CAM KO細胞的殺傷來確定ADC分子的選擇性。
實驗方法概述如下：
Hela和Hela L1CAM KO細胞在含有10% FBS(Gibco, 10099-141)和100U/mL青鏈黴素混合液(Thermofisher, 15140122)的DMEM完全培養基(Corning, 10-013-CVR)中培養, 當細胞在培養容器中覆蓋率達80-90％時，使用TripLE(Thermofisher, 12604-013)將Hela和Hela KO細胞從培養容器裡消化下來，以3.3*10
3細胞/ml的密度種植於96孔細胞培養板(Greiner, 655098)中，每孔500細胞（145μL完全培養基），將96孔板置於37℃孵育過夜。第二天將L1CAM人源化抗體MMAE偶聯物（ADC）使用完全培養基進行4倍系列梯度稀釋，共9個濃度梯度點。然後在96孔細胞培養板中每孔加入5μL的ADC分子的稀釋液，輕輕混勻，將96孔板置於37℃孵育6天。最後每孔加入含有75μL的CTG，輕輕混勻， 並將96孔板置於室溫孵育10分鐘。然後使用多功能酶標儀（PerkinElmer Envision 2105）檢測化學發光信號，然後產生劑量抑制曲線，使用GraphPad軟體藉由非線性回歸計算半數抑制濃度(IC50)，實驗結果如表3、圖3、圖4所示。
表3 人源化的L1CAM抗體藥物偶聯物(anti-L1CAM ADC)對Hela和Hela LICAM KO細胞殺傷能力測試
表4 本發明L1CAM抗體互補決定區胺基酸序列
表5 本發明的L1CAM人源化單殖株抗體可變區胺基酸序列
表6本發明的L1CAM人源化單殖株抗體胺基酸序列
表7 編碼本發明的L1CAM人源化單殖株抗體的核苷酸序列
| anti-L1CAM ADC細胞殺傷活性 (IC50 nM) | ||
| ADC | Hela | Hela L1 KO |
| hz26A12C1H4L3-MMAE | 0.635 | 100 |
| hz46F1D5H4L3-MMAE | 0.395 | 44 |
| hz49E10H1H5L6-MMAE | 0.061 | 95 |
| hz49E10H1H5L7-MMAE | 0.092 | 90 |
| hz103E9B3H5L5-MMAE | 0.32 | 91 |
| hz103E9B3H6L5-MMAE | 0.155 | 100 |
| 抗體 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO | ||
| hz26A12C1H4L3 | 重鏈互補決定區 | HCDR1 | GYTFTNYW | 1 |
| HCDR2 | INPSTYYS | 2 | ||
| HCDR3 | ARRQFGLPLFDY | 3 | ||
| 輕鏈互補決定區 | LCDR1 | QDVGTA | 4 | |
| LCDR2 | WAS | 5 | ||
| LCDR3 | QQYSNYPLT | 6 | ||
| hz46F1D5H4L3 | 重鏈互補決定區 | HCDR1 | GYTFTRYW | 7 |
| HCDR2 | INPSTGYT | 8 | ||
| HCDR3 | ARRHLGLPLFDY | 9 | ||
| 輕鏈互補決定區 | LCDR1 | QDVGTA | 4 | |
| LCDR2 | WAS | 5 | ||
| LCDR3 | QQYSNYPLT | 6 | ||
| hz49E10H1H5L6 | 重鏈互補決定區 | HCDR1 | GGSISSDYA | 10 |
| HCDR2 | ITYSGTT | 11 | ||
| HCDR3 | ARDHYGNYAYFDY | 12 | ||
| 輕鏈互補決定區 | LCDR1 | SSVSF | 13 | |
| LCDR2 | ASS | 14 | ||
| LCDR3 | QQWSSNPST | 15 | ||
| hz49E10H1H5L7 | 重鏈互補決定區 | HCDR1 | GGSISSDYA | 10 |
| HCDR2 | ITYSGTT | 11 | ||
| HCDR3 | ARDHYGNYAYFDY | 12 | ||
| 輕鏈互補決定區 | LCDR1 | SSVSF | 13 | |
| LCDR2 | ASS | 14 | ||
| LCDR3 | QQWSSNPST | 15 | ||
| hz103E9B3H5L5 | 重鏈互補決定區 | HCDR1 | GYTFTSYT | 16 |
| HCDR2 | INPNYGG | 17 | ||
| HCDR3 | AREGATGTWYFDV | 18 | ||
| 輕鏈互補決定區 | LCDR1 | SSVSF | 13 | |
| LCDR2 | LTS | 19 | ||
| LCDR3 | QQWRSNPPT | 20 | ||
| hz103E9B3H6L5 | 重鏈互補決定區 | HCDR1 | GYTFTSYT | 16 |
| HCDR2 | INPNYGG | 17 | ||
| HCDR3 | AREGATGTWYFDV | 18 | ||
| 輕鏈互補決定區 | LCDR1 | SSVSF | 13 | |
| LCDR2 | LTS | 19 | ||
| LCDR3 | QQWRSNPPT | 20 |
| 抗體編號 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 | |
| hz26A12C1H4L3 | VH | 21 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWIQWVRQAPGQGLEWIGYINPSTYYSDYNQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRQFGLPLFDYWGQGTTVTVSS |
| VL | 22 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVGTAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYFCQQYSNYPLTFGGGTKVEIK | |
| hz46F1D5H4L3 | VH | 23 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYWIQWVRQAPGQGLEWMGYINPSTGYTDYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRHLGLPLFDYWGQGTTVTVSS |
| VL | 24 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYSNYPLTFGGGTKVEIK | |
| hz49E10H1H5L6 | VH | 25 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYITYSGTTTYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDHYGNYAYFDYWGQGTTVTVSS |
| VL | 26 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSFMHWYQQKPGKAPKPWIYASSNLVSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPSTFGGGTKVEIK | |
| hz49E10H1H5L7 | VH | 27 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYITYSGTTTYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDHYGNYAYFDYWGQGTTVTVSS |
| VL | 28 | QIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSFMHWYQQKPGKAPKPWIYASSNLVSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPSTFGGGTKVEIK | |
| hz103E9B3H5L5 | VH | 29 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYTMHWVRQAPGQGLEWMGDINPNYGGTSYNEKFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAREGATGTWYFDVWGQGTTVTVSS |
| VL | 30 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSFMFWYQQKPGKAPKPLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWRSNPPTFGGGTKVEIK | |
| hz103E9B3H6L5 | VH | 31 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYTMHWVRQAPGQGLEWMGDINPNYGGTSYNEKFKDRATMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAREGATGTWYFDVWGQGTTVTVSS |
| VL | 32 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSFMFWYQQKPGKAPKPLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWRSNPPTFGGGTKVEIK |
| 抗體編號 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 | |
| hz26A12C1H4L3 | 重鏈 | 33 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWIQWVRQAPGQGLEWIGYINPSTYYSDYNQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRQFGLPLFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈 | 34 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVGTAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYFCQQYSNYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | |
| hz46F1D5H4L3 | 重鏈 | 35 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYWIQWVRQAPGQGLEWMGYINPSTGYTDYNQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRHLGLPLFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈 | 36 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYSNYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | |
| hz49E10H1H5L6 | 重鏈 | 37 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYITYSGTTTYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDHYGNYAYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈 | 38 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSFMHWYQQKPGKAPKPWIYASSNLVSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | |
| hz49E10H1H5L7 | 重鏈 | 39 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYITYSGTTTYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDHYGNYAYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈 | 40 | QIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSFMHWYQQKPGKAPKPWIYASSNLVSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | |
| hz103E9B3H5L5 | 重鏈 | 41 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYTMHWVRQAPGQGLEWMGDINPNYGGTSYNEKFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAREGATGTWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈 | 42 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSFMFWYQQKPGKAPKPLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWRSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | |
| hz103E9B3H6L5 | 重鏈 | 43 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYTMHWVRQAPGQGLEWMGDINPNYGGTSYNEKFKDRATMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAREGATGTWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈 | 44 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSFMFWYQQKPGKAPKPLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWRSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 抗體編號 | SEQ ID NO: | 核苷酸序列 | |
| hz26A12C1H4L3 | 重鏈 | 45 | CAGGTCCAACTCGTCCAAAGCGGCGCAGAAGTCAAAAAACCCGGCAGCTCAGTCAAAGTTAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACAAACTACTGGATTCAATGGGTGAGACAAGCCCCAGGCCAAGGGCTCGAATGGATAGGCTACATCAACCCCAGCACCTACTATAGCGACTACAACCAGAAATTCCAGGGCAGAGTCACCCTGACCGCCGACAAAAGCACCAGCACCGCTTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAAGACAATTCGGACTGCCCCTGTTCGATTACTGGGGCCAGGGAACCACCGTGACCGTGAGCAGC GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA |
| 輕鏈 | 46 | GACATTCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGCCAGCCAAGACGTTGGAACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCCGGAAAGGTGCCCAAACTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCCTGCATTCCGGAGTGCCCAGCAGATTCAGCGGAAGCGGAAGCGGGACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAACCAGAGGACGTCGCCACCTACTTCTGCCAGCAGTACAGCAACTACCCCCTGACCTTCGGAGGCGGCACAAAAGTCGAAATCAAG CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT | |
| hz46F1D5H4L3 | 重鏈 | 47 | CAGGTCCAACTCGTCCAAAGCGGCGCAGAAGTCAAAAAACCCGGCAGCTCAGTCAAAGTTAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACAAGATACTGGATTCAATGGGTGAGACAAGCCCCAGGCCAAGGGCTCGAATGGATGGGATACATCAACCCCTCAACCGGCTACACCGACTACAACCAGAAGTTCCAGGGCAGAGTGACCATCACCGCCGACAAAAGCACAAGCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGCCTGCGCAGCGAGGACACCGCCGTCTACTATTGCGCCAGAAGACACCTCGGCCTGCCCCTGTTCGATTACTGGGGCCAAGGAACCACAGTGACCGTGAGTAGC GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA |
| 輕鏈 | 48 | GACATTCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCGTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGCCAGCCAAGACGTTGGAACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCCGGAAAGGCCCCCAAACTGCTCATCTACTGGGCAAGCAGCCTGCACAGCGGAGTGCCCAGCAGATTTAGCGGAAGCGGAAGCGGGACAGACTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAACCTGAGGATTTCGCCACCTACTTCTGCCAGCAATACAGCAACTACCCACTGACCTTCGGAGGCGGCACAAAAGTCGAGATCAAG CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT | |
| hz49E10H1H5L6 | 重鏈 | 49 | GACGTGCAGCTGCAAGAGAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCCAGCCAAACACTGAGCCTGACATGCACAGTGAGCGGAGGAAGCATAAGCAGCGACTACGCCTGGAACTGGATTAGACAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATGGGATATATCACCTACAGCGGCACCACCACCTACAATCCCAGCCTGAAAAGCAGAATCACCATCTCCAGGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTCAAGCTGAGCAGCGTGACCGCCGCCGACACCGCAGTCTACTACTGCGCCCGAGACCACTACGGAAACTACGCCTACTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCAGC GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA |
| 輕鏈 | 50 | GACATTCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGCCAGCAGCAGCGTTAGCTTCATGCACTGGTACCAGCAGAAACCCGGCAAGGCCCCCAAACCCTGGATCTACGCCTCCAGCAACCTGGTGAGCGGAGTGCCAAGCAGATTCAGCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACCCTCACTATCAGCAGCCTCCAACCCGAAGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTGGAGCTCCAATCCCAGCACCTTCGGCGGCGGCACAAAGGTGGAGATCAAA CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT | |
| hz49E10H1H5L7 | 重鏈 | 51 | GACGTGCAGCTGCAAGAGAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCCAGCCAAACACTGAGCCTGACATGCACAGTGAGCGGAGGAAGCATAAGCAGCGACTACGCCTGGAACTGGATTAGACAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATGGGATATATCACCTACAGCGGCACCACCACCTACAATCCCAGCCTGAAAAGCAGAATCACCATCTCCAGGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTCAAGCTGAGCAGCGTGACCGCCGCCGACACCGCAGTCTACTACTGCGCCCGAGACCACTACGGAAACTACGCCTACTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCAGC GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA |
| 輕鏈 | 52 | CAGATCCAAATGACCCAAAGCCCCAGCAGCCTCTCCGCCAGCGTCGGAGACAGAGTCACCATCACCTGCAGAGCCAGCAGCAGCGTCTCCTTCATGCACTGGTACCAACAGAAACCCGGCAAGGCCCCCAAGCCCTGGATCTACGCCTCCTCCAATCTGGTGTCAGGAGTGCCCAGCAGATTCAGCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTACACCCTCACTATCAGCAGCCTCCAACCTGAAGATTTCGCCACCTATTACTGCCAACAGTGGAGCAGCAACCCCAGCACCTTCGGAGGCGGTACCAAGGTCGAAATCAAA CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT | |
| hz103E9B3H5L5 | 重鏈 | 53 | GAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCAGGGGCCAGCGTGAAGGTGAGCTGTAAGGCTAGTGGGTACACATTTACAAGCTACACAATGCACTGGGTGAGACAGGCCCCAGGCCAAGGACTGGAGTGGATGGGAGACATAAACCCCAATTACGGAGGAACAAGCTACAACGAAAAATTCAAAGACAGAGTGACCATGACCACCGACACAAGCACAAGCACCGCCTACATGGAGCTGAGAAGTCTGAGATCAGACGACACCGCCGTCTACTACTGCGCCAGAGAGGGAGCCACCGGGACCTGGTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGAACAACAGTGACCGTGAGCAGC GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA |
| 輕鏈 | 54 | GACATTCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGCGCCAGCTCCAGCGTGAGCTTCATGTTTTGGTACCAGCAGAAACCCGGCAAGGCCCCCAAGCCCCTGATATACCTGACCAGCAACCTGGCCTCTGGAGTGCCCAGCCGGTTCTCCGGAAGCGGCTCTGGAACTGACTTCACCCTCACCATCTCCAGCCTGCAACCCGAAGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAATGGAGATCCAATCCCCCCACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTTGAGATCAAA CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT | |
| hz103E9B3H6L5 | 重鏈 | 55 | GAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCAGGGGCCAGCGTGAAGGTGAGCTGTAAGGCTAGTGGGTACACATTTACAAGCTACACAATGCACTGGGTGAGACAGGCCCCAGGCCAAGGACTGGAGTGGATGGGAGACATAAACCCCAATTACGGAGGAACAAGCTACAACGAAAAATTCAAAGACAGAGCCACAATGACCACAGACACCAGCACCAGCACCGCATACATGGAACTGAGAAGCCTCAGGAGCGACGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGGAGCCACCGGGACCTGGTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGAGCAGC GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA |
| 輕鏈 | 56 | GACATTCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGCGCCAGCTCCAGCGTGAGCTTCATGTTTTGGTACCAGCAGAAACCCGGCAAGGCCCCCAAGCCCCTGATATACCTGACCAGCAACCTGGCCTCTGGAGTGCCCAGCCGGTTCTCCGGAAGCGGCTCTGGAACTGACTTCACCCTCACCATCTCCAGCCTGCAACCCGAAGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAATGGAGATCCAATCCCCCCACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTTGAGATCAAA CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT |
ADC:藥物綴合物
圖1 人源化的L1CAM抗體藥物偶聯物(anti-L1CAM ADC)對細胞表面L1CAM親和力；
圖2 人源化的L1CAM抗體藥物偶聯物(anti-L1CAM ADC)對細胞表面L1CAM結合特異性；
圖3 人源化的L1CAM抗體藥物偶聯物(anti-L1CAM ADC)對Hela細胞殺傷能力；
圖4 人源化的L1CAM抗體藥物偶聯物(anti-L1CAM ADC)對Hela LICAM KO細胞殺傷能力。
TW202417057A_112140703_SEQL.xml
ADC:藥物綴合物
Claims (21)
- 一種標靶L1CAM的抗體藥物偶聯物，其中，所述的抗體藥物偶聯物包含與一個或多個治療劑偶聯的抗體或抗原結合片段，其中，所述的抗體或抗原結合片段包含具有輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3的輕鏈可變區和/或具有重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3的一重鏈可變區，其中該重鏈可變區具有與選自SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:31之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，該輕鏈可變區具有與選自SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中，該治療劑選自細胞毒性藥物、微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑、免疫增強劑和放射性同位素，其中，所述的治療劑與所述的抗體或抗原結合片段藉由連接子偶聯。
- 如請求項1所述的抗體藥物偶聯物，其中該重鏈可變區和輕鏈可變區具有選自以下的CDR組合： (1) 與SEQ ID NO:21之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:22之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3； (2) 與SEQ ID NO:23之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:24之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3； (3) 與SEQ ID NO:25之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:26之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3； (4) 與SEQ ID NO:27之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:28之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3； (5) 與SEQ ID NO:29之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:30之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3； (6) 與SEQ ID NO:31之重鏈可變區序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，與SEQ ID NO:32之輕鏈可變區序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80%、至少90%或100%一致性的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
- 如請求項1或請求項2所述的抗體藥物偶聯物，其中： (1 )該HCDR1與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:16； (2) 該HCDR2與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:17； (3) 該HCDR3與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:18； (4) 該LCDR1與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:13； (5) 該LCDR2與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:19； (6) 該LCDR3與選自以下的序列具有至少80%、至少90%或100%一致性：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:20。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中: (1) 該HCDR1包括如SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列； (2) 該HCDR2包括如SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列； (3) 該HCDR3包括如SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列； (4) 該LCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列； (5) 該LCDR2包括如SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列； (6) 該LCDR3包括如SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中: (1) 該HCDR1包括如SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列； (2) 該HCDR2包括如SEQ ID NO：8所示的胺基酸序列； (3) 該HCDR3包括如SEQ ID NO：9所示的胺基酸序列； (4) 該LCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列； 該LCDR2包括如SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列； 該LCDR3包括如SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中: (1) 該HCDR1包括如SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列； (2) 該HCDR2包括如SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列； (3) 該HCDR3包括如SEQ ID NO：12所示的胺基酸序列； (4) 該LCDR1包括如SEQ ID NO：13所示的胺基酸序列； (5) 該LCDR2包括如SEQ ID NO：14所示的胺基酸序列； (6) 該LCDR3包括如SEQ ID NO：15所示的胺基酸序列。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中: (1) 該HCDR1包括如SEQ ID NO：16所示的胺基酸序列； (2) 該HCDR2包括如SEQ ID NO：17所示的胺基酸序列； (3) 該HCDR3包括如SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列； (4) 該LCDR1包括如SEQ ID NO：13所示的胺基酸序列； (5) 該LCDR2包括如SEQ ID NO：19所示的胺基酸序列； (6) 該LCDR3包括如SEQ ID NO：20所示的胺基酸序列。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中該重鏈可變區包含選自以下任意一種胺基酸序列： (1) 與SEQ ID NO：21具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (2) 與SEQ ID NO：23具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (3) 與SEQ ID NO：25具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (4) 與SEQ ID NO：27具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (5) 與SEQ ID NO：29具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (6) 與SEQ ID NO：31具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中該輕鏈可變區包含選自以下任意一種胺基酸序列 (1) 與SEQ ID NO：22具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (2) 與SEQ ID NO：24具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (3) 與SEQ ID NO：26具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (4) 與SEQ ID NO：28具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (5) 與SEQ ID NO：30具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列； (6) 與SEQ ID NO：32具有至少90%、至少95%或100%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項1至請求項9中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中所述的抗體為單殖株抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、重組抗體、嵌合抗體、雙價抗體、抗獨特型抗體或融合蛋白。
- 如請求項1至請求項9中任一項所述的抗體藥物偶聯物，其中，所述的連接子與抗體藉由巰基連接。
- 如請求項1至請求項10中任一項所述的抗體藥物偶聯物，該治療劑選自奧瑞他汀(auristatin) 類細胞毒分子（例如MMAE、MMAF）、美登素(maytansine)類細胞毒分子（例如DM1、DM4）、安麯黴素類衍生物PBD、喜樹鹼(camptothecins)及喜樹鹼類衍生物（例如伊喜替康、Dxd）中的任意一種或其任意的組合。
- 一種具有以下式(I)結構的抗體藥物偶聯物： 其中，Ab表示選自請求項1至請求項9中任一項所述的抗體或抗原結合片段； 其中，L表示可降解或者不可降解連接子； 其中，D表示治療劑； 其中，n表示載藥值（Dar值），較佳為1-8。
- 如請求項13所述的抗體藥物偶聯物，其中，L表示可降解連接子。
- 如請求項13或請求項14所述的抗體藥物偶聯物，其中，L表示-L 1-L 2-L 3-，其中，L 1表示：- (CH 2) n-X-Y-(CH 2) m-、-X (CH 2) n-O-(CH 2CH 2O) p-(CH 2) m-Y-、- (CH 2) n-X-、-X- (CH 2) m-Y-中的任意一種或其組合，其中，X、Y各自獨立地表示-C(O)-、O、-CR 1R 2-、-NR 1-、S、或者不存在，其中，R 1、R 2各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基；其中，m、n、p各自獨立地表示0-10的整數； 其中，L 2表示胺基酸殘基； 其中，L 3表示不存在、-C(O)-或者-PAB-C(O)； 其中，PAB表示對胺基苄氧基。
- 如請求項15所述的抗體藥物偶聯物，其中，L 2表示-Val-Cit-、-Val-Ala-、-Gly-Gly-Phe-Gly-、Ala-Ala-Asn-、-Val-Lys, -Phe-Lys、-Phe-Cit、-Phe-Arg-、-Phe-Ala-、-Ala-Lys、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Trp-Cit-、-D-Phe-LPhe-Lys-、-Phe-Phe-Lys-、-D-Phe-Phe-Lys-、-Gly-Phe-Lys-、-Gly-Phe-Leu-Gly-或Ala-Leu-Ala-Leu中的任意一種或其任意的組合。
- 如請求項16所述的抗體藥物偶聯物，其中，L表示-(CH 2) 5-Val-Cit-PAB-C(O)-、-(CH 2) 5-Val-Ala-PAB-C(O)-。
- 如請求項17所述的抗體藥物偶聯物，其中，所述的治療劑選自MMAE、MMAF、Dxd、DM1、DM4中的任意一種或其組合。
- 一種具有以下結構的抗體藥物偶聯物： 或 其中，Ab表示選自請求項1至請求項9中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中，n表示載藥值（Dar值），較佳為1-8。
- 一種藥物組合物，包含如請求項1至請求項19中任一項所述的抗體藥物偶聯物，以及藥學上可接受的載體。
- 如請求項1至請求項19中任一項所述的抗體藥物偶聯物在製備用於治療L1CAM相關的癌症的藥物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2022113173215 | 2022-10-26 | ||
| CN202211317321 | 2022-10-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202417057A true TW202417057A (zh) | 2024-05-01 |
Family
ID=90830036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112140703A TW202417057A (zh) | 2022-10-26 | 2023-10-25 | 人源化的l1cam抗體藥物偶聯物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202417057A (zh) |
| WO (1) | WO2024088283A1 (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100060351A (ko) * | 2008-11-27 | 2010-06-07 | 한국생명공학연구원 | Ｌ１ｃａｍ의 활성 또는 발현을 억제하는 물질 및 항암제를포함하는 항암용 조성물 |
| EP3200822B1 (en) * | 2014-09-30 | 2021-04-14 | Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts | Binding molecules, especially antibodies, binding to l1cam (cd171) |
| CN117398475A (zh) * | 2016-10-08 | 2024-01-16 | 四川百利药业有限责任公司 | 半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物及其制备方法 |
| KR20200002451A (ko) * | 2018-06-29 | 2020-01-08 | 강원대학교산학협력단 | 인간 ｌ１ｃａｍ 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도 |
| IL293195A (en) * | 2019-12-05 | 2022-07-01 | Seagen Inc | Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates |
| WO2023078224A1 (zh) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | 同润生物医药(上海)有限公司 | 新型抗l1cam抗体 |
-
2023
- 2023-10-25 TW TW112140703A patent/TW202417057A/zh unknown
- 2023-10-25 WO PCT/CN2023/126347 patent/WO2024088283A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024088283A1 (zh) | 2024-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210047404A1 (en) | Cd33 antibodies and use of same to treat cancer | |
| US20230242648A1 (en) | Antibodies to integrin avb6 and use of same to treat cancer | |
| CN107735105B (zh) | 抗ntb-a抗体和相关组合物以及方法 | |
| KR101156796B1 (ko) | 인간 ｃｄ22 특이성 항체 및 이들의 치료학적, 진단학적 사용 | |
| JP6449777B2 (ja) | 抗ｎｔｂ−ａ抗体ならびに関連する組成物および方法 | |
| JP7551750B2 (ja) | 抗αｖβ６抗体及び抗体薬物コンジュゲート | |
| US11180561B2 (en) | Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 (KLRG1) depleting antibodies | |
| CA3160159A1 (en) | Antibody-drug conjugates targeting claudin 18.2 | |
| TW202221034A (zh) | 抗ｃｄ２２８抗體和抗體－藥物共軛體 | |
| WO2024088283A1 (zh) | 人源化的l1cam抗体药物偶联物 | |
| JP2024528877A (ja) | キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーｇメンバー１（ｋｌｒｇ１）枯渇性抗体 | |
| JP2024540383A (ja) | 新規抗ｌ１ｃａｍ抗体 |