TW202416968A - 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之三環脲化合物 - Google Patents

Abstract

本申請案提供調節JAK2之V617F變異體之活性的三環脲化合物，其可用於治療各種疾病，包括癌症。

Description

作為JAK2　V617F抑制劑之三環脲化合物

本發明提供調節JAK2之V617F變異體之活性且可用於治療與JAK2之V617F變異體有關之疾病(包括癌症)的三環脲化合物。

Janus激酶(JAK) 2在幾種細胞介素受體之傳訊中起關鍵作用。突變體JAK2 V617F係與骨髓增生性贅瘤相關的最常見分子事件。JAK2 V617F突變體之選擇性靶向可用於治療各種病狀，同時保留基本的JAK2功能。本申請案係關於該需要及其他需要。

本發明尤其係關於式Ia化合物： Ia或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員定義於本文中。

本發明進一步提供醫藥組成物，該醫藥組成物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

本發明進一步提供抑制JAK2激酶之V617F變異體之活性之方法，該方法包括使該激酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

本發明進一步提供藉由向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療患者之與JAK2激酶之V617F變異體之表現或活性相關的疾病或病症之方法。

本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於任一本文所述方法中。

本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於任一本文所述方法中之藥物。

本申請案提供式Ia化合物： Ia或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1或2個獨立地選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-6烷基； R ³係選自鹵基及C _1-6烷氧基； R ⁴係C _1-6烷基；且 R ⁵係選自H、鹵基、C _1-3鹵代烷基及CN。

在一些實施例中，本申請案提供式I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1或2個獨立地選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-6烷基； R ³係選自鹵基及C _1-6烷氧基；且 R ⁴係C _1-6烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係苯基，其視情況經1或2個獨立地選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係苯基，其視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係苯基，其視情況經C _1-6烷氧基取代。

在一些實施例中，R ¹係苯基，其視情況經C _1-3烷氧基取代。

在一些實施例中，R ¹係吲唑基，其視情況經1或2個獨立地選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係吲唑基，其視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係吲唑基，其視情況經C _1-6烷基取代。

在一些實施例中，R ¹係吲唑基，其視情況經C _1-3烷基取代。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1或2個獨立地選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係選自甲氧基苯基及三氘甲基吲唑基。

在一些實施例中，R ¹係甲氧基苯基。

在一些實施例中，R ¹係三氘甲基吲唑基。

在一些實施例中，R ²係C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ²係乙基或甲基。

在一些實施例中，R ²係乙基。

在一些實施例中，R ²係甲基。

在一些實施例中，R ²係三氘甲基。

在一些實施例中，R ³係選自C _1-3烷氧基及鹵基。

在一些實施例中，R ³係C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，R ³係C _1-3烷氧基。

在一些實施例中，R ³係甲氧基。

在一些實施例中，R ³係鹵基。

在一些實施例中，R ³係氟。

在一些實施例中，R ²係C _1-3烷基且R ³係C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，R ²係C _1-3烷基且R ³係C _1-3烷氧基。

在一些實施例中，R ²係甲基且R ³係甲氧基。

在一些實施例中，R ²係甲基且R ³係氟。

在一些實施例中，R ²係三氘甲基且R ³係氟。

在一些實施例中，R ⁴係C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ⁴係甲基。

在一些實施例中，R ⁴係三氘甲基。

在一些實施例中，R ⁵係H或鹵基。

在一些實施例中，R ⁵係H或氟。

在一些實施例中，R ⁵係鹵基。

在一些實施例中，R ⁵係氟。

在一些實施例中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自鹵基及C _1-3烷氧基； R ⁴係C _1-3烷基；且 R ⁵係H或鹵基。

在一些實施例中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自鹵基及C _1-3烷氧基； R ⁴係C _1-3烷基；且 R ⁵係H或氟。

在一些實施例中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自鹵基及C _1-3烷氧基；且 R ⁴係C _1-3烷基。

在一些實施例中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自氟及甲氧基； R ⁴係C _1-3烷基；且 R ⁵係H或氟。

在一些實施例中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自氟及甲氧基；且 R ⁴係C _1-3烷基。

在一些實施例中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代； R ²係甲基或三氘甲基； R ³係選自氟及甲氧基； R ⁴係甲基；且 R ⁵係H或氟。

在一些實施例中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代； R ²係甲基或三氘甲基； R ³係選自氟及甲氧基；且 R ⁴係甲基。

在一些實施例中，式I化合物係式II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物係式IIa化合物： IIa或其醫藥學上可接受之鹽。

在式II及IIa之一些實施例中，R ²係C _1-3烷基。

在式II及IIa之一些實施例中，R ²係甲基。

在式II及IIa之一些實施例中，R ³係C _1-6烷氧基。

在式II及IIa之一些實施例中，R ³係C _1-3烷氧基。

在式II及IIa之一些實施例中，R ³係甲氧基。

在式II及IIa之一些實施例中，R ²係C _1-3烷基且R ³係C _1-6烷氧基。

在式II及IIa之一些實施例中，R ²係C _1-3烷基且R ³係C _1-3烷氧基。

在式II及IIa之一些實施例中，R ²係甲基且R ³係甲氧基。

在一些實施例中，式I化合物係式III化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式I化合物係式IIIa化合物： IIIa或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式I化合物係式IIIb化合物： IIIb或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在式III、IIIa及IIIb之一些實施例中，R ^1A係C _1-6烷氧基。

在式III、IIIa及IIIb之一些實施例中，R ^1A係C _1-3烷氧基。

在式III、IIIa及IIIb之一些實施例中，R ^1A係甲氧基。

在一些實施例中，式I化合物係式IV化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式I化合物係式IVa化合物： IVa或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式I化合物係式IVb化合物： IVb或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。在式IV、IVa及IVb之一些實施例中，R ^1A係C _1-6烷基。

在式IV、IVa及IVb之一些實施例中，R ^1A係C _1-3烷基。

在式IV、IVa及Vb之一些實施例中，R ^1A係三氘甲基(-CD ₃)。

在一些實施例中，式Ia化合物係式V化合物： V或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式V化合物係式Va化合物： Va或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式Ia化合物係式VI化合物： VI或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式Ia化合物係式VIa化合物： VIa或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式Ia化合物係式VIb化合物： VIb或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在式VI、VIa及VIb之一些實施例中，R ^1A係C _1-6烷氧基。

在式VI、VIa及VIb之一些實施例中，R ^1A係C _1-3烷氧基。

在式VI、VIa及VIb之一些實施例中，R ^1A係甲氧基。

在一些實施例中，式Ia化合物係式VII化合物： VII或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式Ia化合物係式VIIa化合物： VIIa或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。

在一些實施例中，式Ia化合物係式VIIb化合物： VIIb或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^1A係選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基。在式VII、VIIa及VIIb之一些實施例中，R ^1A係C _1-6烷基。

在式VII、VIIa及VIIb之一些實施例中，R ^1A係C _1-3烷基。

在式VII、VIIa及VIIb之一些實施例中，R ^1A係三氘甲基(-CD ₃)。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係選自： N-(4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-(4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-(4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-(4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-(4-(7-(1-乙基-3-氟-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基-d3)-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺；及 2-氟-N-(4-(7-(3-氟-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基-d3)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷-1-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-(4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-(4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-(4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-(4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係N-(4-(7-(1-乙基-3-氟-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基-d3)-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係2-氟-N-(4-(7-(3-氟-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基-d3)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係選自： N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃ )-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺； N-((1 s,4 s)-4-(7-(1-乙基-3-氟-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃ )-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺；及 (1 R,2 R)-2-氟- N-((1 s,4 S)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷-1-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃ )-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(1-乙基-3-氟-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃ )-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所提供之化合物係(1 R,2 R)-2-氟- N-((1 s,4 S)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

進一步應瞭解，為了清楚起見，在單獨實施例之上下文中闡述之本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反地，為了簡潔起見，在單個實施例之上下文中闡述之本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。

在本說明書之不同位置，闡述了二價連接取代基。每一二價連接取代基明確意欲包括連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR’R’’) _n-包括-NR(CR’R’’) _n-及-(CR’R’’) _nNR-二者。當結構明顯需要連接基團時，針對該基團列出之馬庫什(Markush)變量應理解為連接基團。

術語「n員」(其中n係整數)通常闡述其中成環原子之數目為n之部分中成環原子之數目。舉例而言，六氫吡啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。

如本文所用之片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。取代基係經獨立地選擇，且取代可處於任一化學可及位置。如本文所用之術語「經取代」意指氫原子被去除且經取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。應理解，給定原子處之取代受化合價限制。

如本文所用之片語「每一『變量』係獨立地選自」意指與其中「在每次出現時『變量』係選自」實質上相同。

在整個定義中，術語「C _n-m」指示包括端點之範圍，其中n及m係整數且指示碳之數目。實例包括C _1-3、C _1-4、C _1-5、C _1-6及諸如此類。

如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「C _n-m烷基」係指具有n至m個碳之飽和烴基，其可為直鏈或具支鏈。烷基部分之實例包括但不限於諸如以下等化學基團：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基( n-Pr)、異丙基(iPr)、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；更高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「C _n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。實例性烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及第三丁氧基)及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至5個、1至4個或1至3個碳原子。

如本文所用，「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基係氟。

在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如苯基環、吲唑基環等)。除非另有指示，否則該等環可連接至任何環成員，條件係不超過原子之化合價。舉例而言，吲唑基環可連接在環之任何位置，而吲唑-5-基環連接在5位。

如本文所用之術語「獨立地選自」意指每次出現之變量或取代基在每次出現時獨立地選自適用列表。

本文所述化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另有指示，否則欲指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。本揭示案之含有不對稱取代之碳原子之化合物可以旋光活性或外消旋形式分離。如何自旋光無活性之起始材料製備旋光活性形式之方法為此項技術中已知，諸如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴之許多幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類亦可存在於本文所述化合物中，且所有該等穩定之異構物皆涵蓋在本發明中。闡述本揭示案之化合物之順式及反式幾何異構物，且其可分離為異構物之混合物或分離為單獨之異構形式。在一些實施例中，化合物具有 (R)-組態。在一些實施例中，化合物具有 (S)-組態。本文所提供之式(例如，式I、式Ia等)包括化合物之立體異構物。

化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之多種方法中之任一者進行。實例方法包括使用對掌拆分酸進行分級重結晶，對掌拆分酸係一種旋光活性之成鹽有機酸。適用於分級重結晶方法之拆分劑係例如旋光活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。其他適用於分級結晶方法之拆分劑包括立體異構純形式之α-甲基芐胺(例如， S及 R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。

外消旋混合物之拆分亦可藉由在填充有旋光活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上進行溶析來實施。適宜溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。

本文提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與毗鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。實例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，以及質子可佔據雜環體系之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮，以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(諸如水及溶劑)一起發現(例如水合物及溶劑合物)，或可分離出來。

在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼，以影響例如期望反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。

在一些實施例中，本文提供之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意指化合物至少部分或實質上與其形成或偵測之環境分離。部分分離可包括例如富集本文提供之化合物之組成物。實質上分離可包括含有按重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本文提供之化合物或其鹽的組成物。

如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另外指明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。

片語「醫藥學上可接受的」在本文中用於指彼等在合理藥學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組成物及/或劑型。

本申請案亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性或有機鹽；及諸如此類。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之習用無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸於水中或於有機溶劑中或於二者之混合物中反應來製備；通常，諸如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(亦即ACN或AcCN)等非水性介質較佳。適宜鹽之列表參見 Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，該等文獻各自之全文皆以引用方式併入本文中。 合成

如熟習此項技術者應瞭解，本文提供之化合物(包括其鹽及立體異構物)可使用已知之有機合成技術來製備，並且可根據許多可能合成途徑中之任一者來合成。

式I化合物(例如，式II化合物)可例如如方案1中所示製備。視情況經保護(例如，P=苯磺醯基)硝基二環雜環 1-1(其中X ¹係鹵素(例如，Cl、Br或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs))可與諸如 1-2等胺在標準S _N Ar條件(例如，在諸如Et ₃N等鹼存在下)偶合，得到 1-3。硝基雜環 1-3可在標準條件下(例如，在Fe及酸存在下)還原得到 1-4。二胺 1-4可在標準條件下(例如，在CDI存在下)轉化為環脲 1-5。環脲 1-5可在標準S _N 2條件下(例如，在Cs ₂CO ₃及R ⁴-X ²存在下，其中X ²係鹵素(例如，Cl、Br、或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs))烷基化，得到 1-6。環脲 1-6可在標準條件下(例如，在LDA或烷基鋰及在溴化之情況下1,2-二溴四氯乙烷存在下)轉化為鹵化物 1-7，其中X ³係鹵素(例如，Cl、Br或I)。鹵化物 1-7可在標準鈴木(Suzuki)條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀觸媒及鹼(例如，碳酸鹽鹼)存在下)，或在標準施蒂勒(Stille)條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀(0)觸媒存在下)，或在標準根岸(Negishi)條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等鈀觸媒存在下)與 1-8(其中M ¹係硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或適當取代之金屬，諸如Sn(Bu) ₃或Zn)偶合，得到化合物 1-9。可用諸如溴等適宜試劑將化合物 1-9溴化，得到 1-10。化合物 1-10可在標準鈴木條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀觸媒及鹼(例如，碳酸鹽鹼)存在下)，或在標準施蒂勒條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀(0)觸媒存在下)，或在標準根岸條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等鈀觸媒存在下)與R ¹-M ²(其中M ²係硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或適當取代之金屬，諸如Sn(Bu) ₃或Zn)偶合，得到化合物 1-11。化合物 1-11中之Boc基團可在標準條件(例如，於CH ₂Cl ₂中之TFA)下去除，得到胺 1-12。胺 1-12可在標準條件下(例如，在諸如Cs ₂CO ₃或三乙胺等鹼與諸如環丙烷羰基氯等環丙基-C(O)-X ⁴存在下，用以形成醯胺)轉化為醯胺、脲或胺基甲酸酯 1-13。化合物 1-13可在標準條件(例如，當P=苯磺醯基時，為NaOH)下去保護，得到式 II化合物。 方案 1.

或者，方案1之胺 1-12可在標準條件下(例如，在諸如Cs ₂CO ₃或三乙胺等鹼與諸如環丙烷羰基氯等經取代(亦即，R ⁵)環丙基-C(O)-X ⁴存在下，用以形成醯胺，如方案1A中所示)轉化為醯胺、脲或胺基甲酸酯 1-13。化合物 1-13可在標準條件(例如，當P=苯磺醯基時，為NaOH)下去保護，得到式 II化合物。 方案 1A.

式I化合物(例如，式II化合物)亦可例如如方案2中所示製備。視情況經保護(例如，P=苯磺醯基)硝基二環雜環 2-1(其中X ¹及X ²係鹵素(例如，Cl、Br或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs))可與諸如 2-2等胺在標準S _N Ar條件下(例如，在諸如Et ₃N等鹼存在下)選擇性地偶合，得到 2-3。硝基雜環 2-3可在標準條件下(例如，在Fe及酸存在下)還原得到 2-4。二胺 2-4可在標準條件下(例如，在CDI存在下)轉化為環脲 2-5。環脲 2-5可在標準S _N 2條件下(例如，在Cs ₂CO ₃及R ⁴-X ³存在下，其中X ³係鹵素(例如，Cl、Br、或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs))烷基化，得到 2-6。化合物 2-6中之X ²可在標準鈴木條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀觸媒及鹼(例如，碳酸鹽鹼)存在下)，或在標準施蒂勒條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀(0)觸媒存在下)，或在標準根岸條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等鈀觸媒存在下)與R ¹-M ²(其中M ²係硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或適當取代之金屬，諸如Sn(Bu) ₃或Zn)偶合，得到化合物 2-7。化合物 2-7可在標準條件下(例如，在LDA/烷基鋰存在下，接著在溴化之情況下，在1,2-二溴四氯乙烷存在下或在N-溴琥珀醯亞胺存在下)轉化為鹵化物 2-8，其中X ³係鹵素(例如，Cl、Br或I)。鹵化物 2-8可在標準鈴木條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀觸媒及鹼(例如，碳酸鹽鹼)存在下)，或在標準施蒂勒條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)等鈀(0)觸媒存在下)，或在標準根岸條件下(例如，在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等鈀觸媒存在下)與 2-9(其中M ¹係硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或適當取代之金屬，諸如Sn(Bu) ₃或Zn)偶合，得到化合物 2-10。化合物 2-10中之Boc基團可在標準條件(例如，於CH ₂Cl ₂中之TFA)下去除，得到胺 2-11。胺 2-11可在標準條件下(例如在諸如Cs ₂CO ₃或三乙胺等鹼與諸如環丙烷羰基氯等環丙基-C(O)-X ⁴存在下，或在諸如HATU等偶合試劑與羧酸存在下，用以形成醯胺)轉化為醯胺、脲或胺基甲酸酯 2-12。化合物 2-12可在標準條件(例如，當P=苯磺醯基時，為NaOH)下去保護，得到式 II化合物。 方案 2.

可在可由熟習有機合成技術者易於選擇之適宜溶劑中實施製備本文所述化合物之反應。適宜溶劑在實施反應之溫度(例如，可在溶劑之凝固溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物可實質上無反應。可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中實施給定反應。端視特定反應步驟，熟習此項技術者可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。

如本文所用之表述「環境溫度」或「室溫」或「rt」為此項技術中所理解，且通常係指溫度，例如，反應溫度，即大約為實施反應之室之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。

本文所述化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。對保護及去保護之需要以及適當保護基團之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基團化學可參見例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons, Inc., New York (1999)。

可根據此項技術中已知之任何適宜方法監測反應。舉例而言，可藉由頻譜手段，諸如核磁共振譜法(例如， ¹H或 ¹³C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見)、質譜，或藉由層析方法，諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)，監測產物形成。化合物可由熟習此項技術者藉由各種方法(包括高效液相層析(HPLC)及正相二氧化矽層析)來純化。 使用方法

本文所述化合物可抑制蛋白質-酪胺酸激酶JAK2之V617F變異體(亦即，「V617F」或「JAK2V617F」)之活性。抑制V617F之化合物可用於提供防止腫瘤中之生長或誘導其細胞凋亡之手段，特別是藉由抑制血管生成。因此預期本揭示案之化合物可用於治療或預防諸如癌症等增生性病症。特定而言，具有受體酪胺酸激酶之活化突變體或受體酪胺酸激酶之上調的腫瘤可能對抑制劑特別敏感。

如本文所揭示，與國際公開案第WO 2022/006457號(其揭示內容以全文引用之方式併入本文)中所揭示之化合物相比，本發明之化合物展現出出乎意料地改良之性質(例如，改良之效力及PK性質)。本文提供來自WO 2022/006457之以下化合物作為比較實例A-E：

比較實例	結構
比較 實例 A
比較 實例 B
比較 實例 C
比較 實例 D
比較 實例 E

在某些實施例中，本揭示案提供了用於治療有需要之患者之V617F相關病症的方法，該方法包括向該患者投與本揭示案之化合物或其醫藥上可接受之組成物的步驟。

骨髓增生性疾病(MPD)係特徵在於多種血細胞之過量產生之多能造血幹細胞病症。MPN包括真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及特發性骨髓纖維化(IMF)。在約95%之PV患者、35%至70%之ET患者及50%之IMF患者中報導了JAK2 V617F突變。此外，在一些V617F陰性PV患者中偵測到JAK2外顯子12突變(Ma等人，J. Mol. Diagn., 11: 49-53, 2009)。在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療有需要之患者之骨髓增生性病症(例如，骨髓增生性贅瘤)，諸如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化伴髓樣化生(MMM)、原發性骨髓纖維化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、嗜酸性球增多症候群(HES)、全身性肥大細胞疾病(SMCD)及諸如此類。

在一些實施例中，骨髓增生性病症係骨髓增生性贅瘤。

在一些實施例中，骨髓增生性病症係骨髓纖維化(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)或真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-PV/ET MF))。

在一些實施例中，骨髓增生性病症係原發性骨髓纖維化(PMF)。

在一些實施例中，骨髓增生性病症係原發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-ET MF)。

在一些實施例中，骨髓增生性病症係真性紅細胞增多症後骨髓纖維化(Post-PV MF)。

在一些實施例中，骨髓增生性病症係選自原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多症(PV)及原發性血小板增多症(ET)。

在一些實施例中，骨髓增生性贅瘤係原發性骨髓纖維化(PMF)。

在一些實施例中，骨髓增生性贅瘤係真性紅細胞增多症(PV)。

在一些實施例中，骨髓增生性贅瘤係原發性血小板增多症(ET)。

骨髓增生性疾病包括骨髓或淋巴結源性細胞類型(諸如白血球)之病症。骨髓增生性疾病可表現為異常細胞分裂，導致特定血液細胞群體之異常水準。增生性血液病症潛在的異常細胞分裂通常係細胞中所固有的並且並非對感染或發炎的正常生理反應。白血病係一種骨髓增生性疾病。例示性骨髓增生性疾病包括但不限於急性髓樣白血病(AML)、急性淋巴胚細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性髓樣白血病(CML)、毛細胞白血病、淋巴瘤之白血病表現、多發性骨髓瘤、真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化(IMF)、嗜酸性球增多症候群(HES)、慢性嗜中性球性白血病(CNL)、骨髓纖維化伴髓樣化生(MMM)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、幼年型骨髓單核球性白血病、慢性嗜鹼性球性白血病、慢性嗜酸性球性白血病、全身性肥大細胞增多症(SM)及未分類骨髓增生性疾病(UMPD或MPD-NC)。淋巴瘤係一種增生性疾病，其主要累及淋巴器官，諸如淋巴結、肝臟及脾臟。例示性增生性淋巴病症包括淋巴球性淋巴瘤(亦稱為慢性淋巴球性白血病)、濾泡性淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、邊緣區淋巴瘤、淋巴胚細胞淋巴瘤(亦稱為急性淋巴胚細胞淋巴瘤)。

舉例而言，本揭示案之化合物可用於治療癌症。實例性癌症包括膀胱癌(例如，尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺癌)、乳癌(例如，激素R陽性、三陰性)、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌(例如，胃腸基質瘤)、頭頸癌(例如，喉癌、咽下部癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口癌、鱗狀頭頸癌)、腎癌(例如，腎細胞癌、尿路上皮癌、肉瘤、威爾姆斯瘤(Wilms tumor))、肝癌(例如，肝細胞癌、膽管細胞癌(例如，肝內、門或門周、遠端肝外)、肝臟血管肉瘤、肝胚細胞瘤)、肺癌(例如，腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、小細胞癌及非小細胞癌、枝氣管癌、枝氣管腺瘤、胸膜與肺胚細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、陰門癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌(例如外分泌胰臟癌)、胃癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經內分泌癌(neuroendocrine cancer) (例如，嗜鉻細胞瘤、默克爾細胞癌(Merkel cell cancer)、神經內分泌癌瘤(neuroendocrine carcinoma))、皮膚癌(例如，鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、默克爾細胞皮膚癌)及腦癌(例如，星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層瘤、松果體瘤)。

其他實例性癌症包括造血惡性病，諸如白血病或淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、成年型T細胞白血病、急性髓樣白血病(AML)、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、骨髓增生性贅瘤(例如，8p11骨髓增生性症候群、真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化(PMF))、骨髓發育不良症候群、慢性嗜酸性球性白血病、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴胚細胞淋巴瘤、AIDS相關性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。

在某些實施例中，本文提供治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之本揭示案之化合物。在某些實施例中，癌症係選自T淋巴胚細胞淋巴瘤、神經膠胚細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤及骨肉瘤。

可用本揭示案之化合物治療的其他癌症包括眼腫瘤、神經膠胚細胞瘤、黑色素瘤、平滑肌肉瘤及尿路上皮癌(例如，輸尿管、尿道、膀胱、臍尿管)。

本揭示案之化合物亦可用於抑制腫瘤轉移。

在一些實施例中，如本文所述之本揭示案之化合物可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、HIV或結核病。

在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療有需要之患者之骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，該患有骨髓發育不良症候群(MDS)之患者依賴於紅血球轉輸。

如本文所用，骨髓發育不良症候群意欲涵蓋特徵在於一或多種主要骨髓細胞譜系上之無效造血之異種及純系造血病症。骨髓發育不良症候群與骨髓衰竭、末梢血液血球減少及進展至急性髓樣白血病(AML)之傾向性相關。此外，可在約50%之MDS病例中偵測到純系細胞遺傳學異常。1997年，世界衛生組織(WHO)聯合血液病理學學會(Society for Hematopathology, SH)及歐洲血液病理學協會(European Association of Hematopathology, EAHP)提出了用於造血贅瘤之新分類(Harris等人， J Clin Oncol1999;17:3835-3849；Vardiman等人， Blood2002;100:2292-2302)。對於MDS，WHO不僅利用了來自法國-美國-英國(French-American-British, FAB)分類的形態學準則，且亦納入了可用的遺傳、生物學及臨床特徵來定義MDS子集(Bennett等人， Br. J. Haematol.1982;51:189-199)。2008年，WHO對MDS之分類(表1)進一步改進，以藉由併入新的臨床及科學資訊，達成對單系發育不良之精確且預後相關的子分類(Vardiman等人， Blood2009;114:937-951；Swerdlow等人，WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 第4版Lyon France: IARC Press；2008:88-103；Bunning及Germing,「Myelodysplastic syndromes/neoplasms」，第5章，Swerdlow等人編輯WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (第4版): Lyon, France: IARC Press;2008:88-103)。 表 1. 用於新發骨髓發育不良症候群之 2008年 WHO 分類

亞型	血液	骨髓
難治性血球減少伴單系發育不良(RCUD)	單血球減少或雙血球減少	≥ 10%之1種細胞株中有發育不良，＜ 5%胚細胞(blast)
難治性貧血伴環狀含鐵胚血球(RARS)	貧血，無胚細胞	≥ 15%具有環狀含鐵胚血球之紅血球前驅物，僅紅血球發育不良，＜ 5%胚細胞
難治性血球減少伴多系發育不良	血球減少，＜ 1 × 10 9/L單核球	≥ 2種造血譜系中之≥ 10%細胞中有發育不良，± 15%環狀含鐵胚血球，＜ 5%胚細胞
難治性貧血伴過量胚細胞-1 (RAEB-1)	一或多種血球減少，≤ 2%至4%胚細胞，＜ 1 × 10 9/L單核球	單系或多系發育不良，無棒狀小體(Auer rod)，5%至9%胚細胞
難治性貧血伴過量胚細胞-2 (RAEB-2)	一或多種血球減少，≤ 5%至19%胚細胞，＜ 1 × 10 9/L單核球	單系或多系發育不良，±棒狀小體，10%至19%胚細胞
未分類型骨髓發育不良症候群(MDS-U)	血球減少	單系發育不良或無發育不良但具有特徵性MDS細胞遺傳學，＜ 5%胚細胞
與孤立性del(5q)相關之MDS	貧血、血小板正常或升高	單系紅血球。孤立性del(5q)，＜ 5%胚細胞

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係難治性血球減少伴單系發育不良(RCUD)。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係難治性貧血伴環狀含鐵胚血球(RARS)。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係與血小板增多症相關之難治性貧血伴環狀含鐵胚血球(RARS-T)。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係難治性血球減少伴多系發育不良。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係難治性貧血伴過量胚細胞-1 (RAEB-1)。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係難治性貧血伴過量胚細胞-2 (RAEB-2)。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係未分類型骨髓發育不良症候群(MDS-U)。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群係與孤立性del(5q)相關之骨髓發育不良症候群。

在一些實施例中，骨髓發育不良症候群對於紅血球生成刺激劑而言係難治的。

在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療骨髓增生性病症/骨髓發育不良性重疊症候群(MPD/MDS重疊症候群)。

在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療白血病。

在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療急性髓樣白血病(AML)。

除致癌贅瘤之外，本揭示案之化合物亦可用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括但不限於軟骨發育不全、軟骨生成減退、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、亞伯氏症候群(Apert syndrome)、克魯松氏症候群(Crouzon syndrome)、傑克森-衛斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、貝兒-史蒂文森皮膚旋紋症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、菲弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫線封閉過早症候群。

本文提供之化合物可進一步用於治療纖維化疾病，諸如疾病症狀或病症之特徵在於纖維化之纖維化疾病。實例性纖維化疾病包括肝臟硬化、腎小球性腎炎、肺纖維化、全身性纖維化、類風濕性關節炎及傷口癒合。

在一些實施例中，本文提供之化合物可用於治療低血磷症，諸如例如X連鎖低血磷性佝僂病、體染色體隱性低血磷性佝僂病及體染色體顯性低血磷性佝僂病或腫瘤誘導性軟骨病。

在一些實施例中，本文提供增加患者之存活或無進展存活之方法，其包括向該患者投與本文提供之化合物。在一些實施例中，患者患有癌症。在一些實施例中，患者患有本文所述之疾病或病症。如本文所用，無進展存活係指實體瘤治療期間及之後，患者與該疾病共存但未惡化之時間長度。無進展存活可指自第一次投與化合物直至死亡或疾病進展早期之時間長度。疾病之進展可由如由獨立中央放射學審查委員會所評估之RECIST 1.1版(實體瘤之反應評價準則，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)來定義。在一些實施例中，化合物之投與導致大於約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月、約12個月、約16個月或約24個月之無進展存活。在一些實施例中，化合物之投與導致至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月、或約12個月；及小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月之無進展存活。在一些實施例中，化合物之投與導致至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月、或約12個月；及小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月之無進展存活延長。

本揭示案進一步提供本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於任一本文所述方法中。

本揭示案進一步提供本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於任一本文所述方法中之藥物。

如本文所用之術語「細胞」意欲指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物等生物體切除之組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞係於諸如哺乳動物等生物體內生活之細胞。

如本文所用之術語「接觸」係指將所示部分在活體外系統或活體內系統中放在一起。舉例而言，使V617F變異體與本文所述化合物「接觸」包括向具有V617F變異體之個體或患者(諸如人類)中投與本文所述化合物，以及例如將本文所述化合物引入至含有含V617F變異體之細胞或純化制劑之樣品中。

如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

如本文所用之片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中誘發由研究者、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，諸如如本文所揭示之任何固體形式或其鹽的量。可使用熟習此項技術者已知之技術確定任何個別情況下之適當「有效」量。

片語「醫藥學上可接受的」在本文中用於指彼等在合理藥學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組成物及/或劑型。

如本文所用之片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑通常安全、無毒且在生物學上及其他方面合意，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，每一組分係如本文所定義之「醫藥學上可接受的」。參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人編輯；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編輯；Gower Publishing公司：2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編輯；CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。

如本文所用之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病；例如，抑制正經歷或展示疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體之該疾病、疾患或病症(亦即，阻止該病狀及/或症狀之進一步發展)，或者改善疾病；例如，改善正經歷或展示疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體之該疾病、疾患或病症(亦即，逆轉該病狀及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。

在一些實施例中，本發明化合物可用於預防或降低發生本文提及之任何疾病之風險；例如，預防或降低個體中發生疾病、疾患或病症之風險，該個體可能易患該疾病、疾患或病症，但尚未經歷或展示該疾病之病狀或症狀。

進一步應瞭解，為了清楚起見，在單獨實施例之上下文中闡述的本揭示案之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供(當該等實施例意欲組合而如同以多重從屬形式被寫入時)。相反地，為了簡潔起見，在單個實施例之上下文中闡述的本揭示案之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。 組合療法

一或多種額外的醫藥劑或治療方法(諸如，例如，抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如，IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑)可與本文所述化合物組合用於治療或預防V617F相關疾病、病症或疾患、或如本文所述之疾病或疾患。該等劑可與本化合物以單一劑型組合，或者該等劑可以單獨劑型同時或依序投與。

本文所述化合物可與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多種傳訊路徑影響之疾病，諸如癌症。舉例而言，組合可包括用於治療癌症之以下激酶之一或多種抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，如本文所述抑制劑之固體形式可與同PIK3/Akt/mTOR傳訊路徑相關之激酶(諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶)之抑制劑組合。

在一些實施例中，本文所述化合物可與酶或蛋白質受體(諸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD19、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1)之一或多種抑制劑組合用於治療疾病及病症。例示性的疾病及病症包括癌症、感染、發炎及神經退化性病症。

在一些實施例中，本文所述化合物可與靶向表觀遺傳調節劑之治療劑組合使用。表觀遺傳調節劑之實例包括布羅莫結構域(bromodomain)抑制劑、組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組蛋白乙醯基酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。

對於治療癌症及其他增生性疾病而言，本文所述化合物可與靶向治療劑組合使用，該等靶向治療劑包括JAK激酶抑制劑(魯索利替尼(ruxolitinib)、額外JAK1/2及JAK1-選擇性抑制劑、巴瑞克替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib))、Pim激酶抑制劑(例如，LGH447、INCB053914及SGI-1776)、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性抑制劑及廣效PI3K抑制劑(例如，INCB50465及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑))、MEK抑制劑、CSF1R抑制劑(例如，PLX3397及LY3022855)、TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如，INCB81776)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、BRAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制劑(帕比司他(panobinostat)、伏立諾他)、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松(dexamethasone)、布羅莫(bromo)及額外末端家族成員抑制劑(例如，布羅莫結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329或INCB57643)、LSD1抑制劑(例如，GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、精胺酸酶抑制劑(例如，INCB1158)、吲哚胺2,3-二氧酶抑制劑(例如，艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)、PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)或瑞卡帕尼(rucaparib))及BTK抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib))。

對於治療癌症及其他增生性疾病而言，本文所述化合物可與化學治療劑、核受體之促效劑或拮抗劑或其他抗增生劑組合使用。本文所述化合物亦可與醫學療法(諸如手術或放射療法，例如，γ-輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近程療法及全身放射性同位素)組合使用。

適宜化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、艾美多(amidox)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、艾弗迪隆(aphidicolon)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、苯達莫司汀(bendamustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米、布立尼布(brivanib)、布帕西普(buparlisib)、靜脈內白消安(busulfan)、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、開普拓(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、德尼介白素(denileukin)、地尼介白素(denileukin diftitox)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、迪道克斯(didox)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、卓羅沙吩(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、泛艾黴素(epirubicin)、埃博黴素(epothilone)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸酚太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、伊拉西普(idelalisib)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、氯那法尼(lonafarnib)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本、奈昔木單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼拉帕尼(niraparib)、諾非單抗(nofetumomab)、oserelin、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、匹拉利塞(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、帕納替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、普賴蘇(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、蘭尼單抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格非尼(regorafenib)、雷洛昔芬(reloxafine)、瑞復美(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、瑞卡帕尼、魯索利替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、替紮他濱(tezacitabine)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替吡法尼(tipifarnib)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、視網酸(tretinoin)、曲艾派(triapine)、曲米多西(trimidox)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

在一些實施例中，本文所述化合物可與免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子(諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3 (例如，INCAGN2385)、TIM3 (例如，INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2)之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40 (例如，INCAGN1949)、GITR (例如，INCAGN1876)及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文提供之化合物可與一或多種選自以下之劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，在美國專利公開案第US 20170107216號、第US 20170145025號、第US 20170174671號、第US 20170174679號、第US 20170320875號、第US 20170342060號、第US 20170362253號及第US 20180016260號(其各自之全文皆出於所有目的以引用方式併入)中所述之PD-L1分析中，小分子PD-L1抑制劑具有小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係瑞弗利單抗(retifanlimab) (亦稱為MGA012)、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、伊匹木單抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係尼沃魯單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係瑞弗利單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係SHR-1210。一或多種其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞蘆單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab)。

在一些實施例中，本揭示案之化合物可與INCB086550組合使用。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗(ipilimumab)、替西木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體係INCAGN2390、MBG453或TSR-022。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體係TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白質。在一些實施例中，抗OX40抗體係MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。

本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之結構域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。

在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。

在一些實施例中，本文所述化合物可與一或多種劑組合用於治療諸如癌症等疾病。在一些實施例中，該劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係雷利竇邁(LEN)或泊馬竇邁(pomalidomide) (POM)。

預期與本揭示案之化合物組合使用的適宜抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。

實例性的適宜NRTI包括齊多夫定(zidovudine) (AZT)；去羥肌苷(didanosine) (ddl)；紮西他濱(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韋(abacavir) (1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) [雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且稱為β-L-2',3'-二去氧基-5-氟胞苷(beta-L-2',3'-dicleoxy-5-fluoro-cytidene))；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德腺苷(lodenosine) (FddA)。典型的適宜NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine) (BHAP, U-90152)；依法韋侖(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐內酯(calanolide) A (NSC-675451)及B。典型的適宜蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托納韋(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韋(indinavir) (MK-639)；奈非那韋(nelfnavir) (AG-1343)；安普那韋(amprenavir) (141W94)；拉西那韋(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及Yissum項目編號11607。

與本文所述化合物組合用於治療癌症的適宜劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。本文所述化合物在與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤方面可能有效。適宜實例係抗雌激素劑(包括但不限於他莫昔芬及托瑞米芬)、芳香酶抑制劑(包括但不限於來曲唑、阿那曲唑及依西美坦)、腎上腺皮質類固醇(例如普賴蘇)、黃體素(例如乙酸甲地孕酮)及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群)。用於治療前列腺癌及其他癌症的適宜抗激素劑亦可與本文所述化合物組合。該等包括抗雄激素(包括但不限於氟他胺、比卡魯胺及尼魯米特)、黃體成長激素釋放激素(LHRH)類似物(包括柳培林、戈舍瑞林、曲普瑞林及組胺瑞林)、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克)、雄激素受體阻滯劑(例如恩雜魯胺)及抑制雄激素產生之劑(例如阿比特龍)。

本文所述化合物可與或依序與其他針對膜受體激酶之劑組合，尤其對於已對靶向療法產生原發性或獲得性抗性之患者而言。該等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及埃羅替尼，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括但不限於達克替尼、阿法替尼、拉帕替尼及來那替尼。針對EGFR之抗體包括但不限於西妥昔單抗、帕尼單抗及奈昔木單抗。c-Met抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。該等包括奧那妥珠單抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼及帕納替尼，且彼等針對Alk (或EML4-ALK)者包括克唑替尼。

血管生成抑制劑與本文所述抑制劑組合可能在一些腫瘤中有效。該等包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白質包括貝伐珠單抗及阿柏西普。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞格非尼、布立尼布及凡德他尼。

細胞內傳訊路徑之活化在癌症中時常發生，且已將靶向該等路徑之組分之劑與受體靶向劑組合以增強功效且降低抗性。可與本文所述化合物組合之劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑、Raf-MAPK路徑抑制劑、JAK-STAT路徑抑制劑以及蛋白質伴護蛋白及細胞週期進程抑制劑。

針對PI3激酶之劑包括但不限於匹拉利塞、伊拉西普、布帕西普。諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)等mTOR抑制劑可與本文所述化合物組合。其他適宜實例包括但不限於威羅菲尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib) (Raf抑制劑)及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK抑制劑(例如，魯索利替尼、巴瑞克替尼、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90抑制劑(例如，坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴性激酶抑制劑(例如，帕博西尼(palbociclib))、HDAC抑制劑(例如，帕比司他)、PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼)及蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米、卡非佐米)亦可與本文所述化合物組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性超過對JAK2及JAK3之選擇性。

與本文所述化合物組合使用之其他適宜劑包括化療組合，諸如基於鉑之雙藥化療(platinum-based doublet)，其用於肺癌及其他實體瘤(順鉑或卡鉑加吉西他濱；順鉑或卡鉑加多西他賽；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加培美曲塞)或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合粒子。

適宜化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥、二乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、氯芥苯丁酸、哌泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪及替莫唑胺。

與本文所述化合物組合使用之其他適宜劑包括類固醇，包括17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮、普賴蘇、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、普賴蘇濃(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮、胺麩精(aminoglutethimide)及乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)。

與本文所述化合物組合使用之其他適宜劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況，連同其他化療藥物，諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所述化合物亦可與免疫治療藥物(包括細胞介素，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF))組合。

適宜化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他汀及吉西他濱。

適宜化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如，長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴激素及表鬼臼毒素)，諸如長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素、道諾黴素、多柔比星、泛艾黴素、伊達比星、阿糖胞苷(ara-C)、太平洋紫杉醇、光輝黴素、去氧助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酸酶、干擾素(尤其是IFN-a)、依託泊苷及替尼泊苷。

其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱、雷洛昔芬、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosamide)及卓羅沙吩。

亦適宜者為細胞毒性劑，諸如表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；替加氟；及造血生長因子。

一或多種其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(赫塞汀(Herceptin))，針對共刺激分子之抗體，諸如CTLA-4抗體、4-1BB抗體、PD-L1抗體及PD-1抗體，或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。

其他抗癌劑亦包括彼等阻斷免疫細胞遷移者，諸如針對趨化介素受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。

其他抗癌劑亦包括彼等增強免疫系統者，諸如佐劑或過繼性T細胞轉移。

抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自牽涉於人類癌症中之病毒之蛋白質，該等病毒諸如人類乳突病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus) (KHSV)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽、或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。

本揭示案之化合物可與骨髓移植物組合用於治療多種造血來源之腫瘤(參見例如美國專利第9,233,985號、第10,065,974號、第10,287,303號、第8,524,867號，該等專利之揭示內容以全文引用方式併入本文中)。

安全且有效投與大部分該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians’ Desk Reference」(PDR，例如，1996版, Medical Economics公司, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同全文闡述以引用之方式併入本文中。

如貫穿全文所提供，額外化合物、抑制劑、劑等可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或其可以單獨劑型同時或依序投與。 醫藥調配物及劑型

當用作醫藥時，本揭示案之化合物可以醫藥組成物之形式投與。該等組成物可以藥學領域熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，該等途徑取決於期望局部治療亦或全身治療以及取決於欲治療之區域。投與可為局部(包括經皮、表皮、眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或注射或輸注；或顱內(例如鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單次濃注劑量之形式，或可為例如藉由連續灌注幫浦。用於局部投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可為必需的或合意的。

本揭示案亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)的組合。在一些實施例中，組成物適於局部投與。在製備本揭示案之組成物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包封在呈例如膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可呈錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末的形式。

在製備調配物時，在與其他成分混合之前，可將活性化合物研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上係水溶性的，則可藉由研磨來調節粒徑，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。

本揭示案之化合物可使用諸如濕磨等已知研磨程序來研磨，以獲得適於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本揭示案之化合物之細分(奈米顆粒)制劑可藉由此項技術中已知之方法製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。

適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。本揭示案之組成物可經調配以藉由採用此項技術中已知之程序在投與患者後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。

可將組成物調配成單位劑型，每一劑量含有約5至約1000 mg (1 g)、更通常約100至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適宜作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理上離散之單位，每一單位含有與適宜醫藥賦形劑締合之經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料。

在一些實施例中，本揭示案之組成物含有約5至約50 mg之活性成分。熟習此項技術者將瞭解，此體現了含有約5至約10、約10至約15、約15至約20、約20至約25、約25至約30、約30至約35、約35至約40、約40至約45或約45至約50 mg之活性成分之組成物。

在一些實施例中，本揭示案之組成物含有約50至約500 mg之活性成分。熟習此項技術者將瞭解，此體現了含有約50至約100、約100至約150、約150至約200、約200至約250、約250至約300、約350至約400或約450至約500 mg之活性成分之組成物。

在一些實施例中，本揭示案之組成物含有約500至約1000 mg之活性成分。熟習此項技術者將瞭解，此體現了含有約500至約550、約550至約600、約600至約650、約650至約700、約700至約750、約750至約800、約800至約850、約850至約900、約900至約950或約950至約1000 mg之活性成分之組成物。

在本揭示案之方法及用途中可使用類似劑量之本文所述化合物。

活性化合物可在寬劑量範圍內有效並且通常以醫藥有效量投與。然而，將理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況來確定，包括欲治療之疾患、所選投與途徑、實際投與之化合物、個體患者之年齡、重量及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。

為製備諸如錠劑等固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示案化合物之均質混合物之固體預調配物組成物。當提及該等預調配物組成物呈均質時，活性成分通常均勻分散於整個組成物中，使得可容易地將組成物細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將該固體預調配物細分成上述類型之單位劑型，其含有例如約0.1至約1000 mg之本揭示案之活性成分。

本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式復合以提供得到延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈在前者上之包膜形式。該兩種組分可由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。

本揭示案之化合物及組成物可摻入其中用於口服或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適宜矯味之糖漿、水性或油懸浮液，及具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之矯味乳液，以及酏劑及類似之醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸途徑投與組成物以產生局部或全身作用。可藉由使用惰性氣體來霧化組成物。經霧化溶液可直接自霧化裝置中呼吸，或者霧化裝置可連接至面罩、帳幕或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。

局部調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種疏水性載劑，該一或多種疏水性載劑選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及諸如此類。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水適當地與其他組分(諸如例如甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%或至少約5重量%之本揭示案之化合物。局部調配物可適宜地包裝於例如100 g之管中，該等管視情況附有用於治療所選適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。

投與給患者之化合物或組成物之量將根據所投與之物質、投與之目的(諸如預防或治療)、患者之狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀的量向業已罹患疾病之患者投與組成物。有效劑量將取決於所治療之疾病疾患以及主治醫生根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類等因素所作出之判斷。

向患者投與之組成物可呈上文所述之醫藥組成物的形式。該等組成物可藉由習用滅菌技術進行滅菌，或者可經無菌過濾。可包裝水溶液以按原樣使用或將其凍亁，將經凍亁制劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物制劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將導致醫藥鹽之形成。

本揭示案之化合物之治療劑量可根據例如進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組成物中本揭示案之化合物之比例或濃度可根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本揭示案之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v之化合物之水性生理緩衝溶液中用於非經腸投與。一些典型之劑量在每天約1 µg/kg體重至約1 g/kg體重範圍。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能取決於諸如以下等變量：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。

本揭示案之組成物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、抗炎化合物或免疫阻抑劑，其實例在本文中列出。 經標記化合物及分析方法

本揭示案之另一態樣係關於本揭示案之經標記化合物(放射性標記、螢光標記等)，其不僅可用於成像技術，而且可用於活體外及活體內之分析，用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之V617F，以及用於藉由經標記化合物之結合來鑑別V617F抑制劑。本揭示案之化合物之一或多個原子之取代亦可用於產生區別之ADME (吸附、分佈、代謝及排泄)。因此，本揭示案包括含有該等經標記或取代化合物之V617F分析。

本揭示案進一步包括同位素標記之本揭示案之化合物。「同位素」或「放射性標記之」化合物係本揭示案之化合物，其中一或多個原子經原子質量或質量數與通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同之原子置換或取代。可摻入本揭示案之化合物中之適宜放射性核種包括但不限於 ²H (對於氘，亦寫成D)、 ³H (對於氚，亦寫成T)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I及 ¹³¹I。舉例而言，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，式I之C _1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD ₃(亦即，三氘甲基)取代-CH ₃)。在一些實施例中，所揭示之式(例如，式I、式Ia等)之烷基可經全氘化。

本文呈現之化合物之一或多個組成原子可經該等原子之同位素以天然或非天然豐度置換或取代。在一些實施例中，化合物包含至少一個氘原子。舉例而言，本文提供之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代(例如，C _1-6烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如-CD ₃取代-CH ₃)。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-8、1-10、1-12、1-14、1-16、1-18或1-20個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子皆可由氘原子置換或取代。

在一些實施例中，本文所提供之化合物之每一氫原子，諸如連接至如本文所述之烷基、烷氧基、苯基及吲唑基取代基之碳原子之氫原子視情況經氘原子置換。

在一些實施例中，本文所提供之化合物之每一氫原子，諸如連接至如本文所述之烷基、烷氧基、苯基及吲唑基取代基之碳原子之氫原子經氘原子置換(亦即，烷基、烷氧基、苯基及吲唑基取代基經全氘化)。

在一些實施例中，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個連接至如本文所述之烷基、烷氧基、苯基及吲唑基取代基之碳原子之氫原子視情況經氘原子置換。

在一些實施例中，1、2、3、4、5、6、7或8個連接至如本文所述之烷基、烷氧基、苯基及吲唑基取代基之碳原子之氫原子視情況經氘原子置換。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如，式I-II中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含至少一個氘原子。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如，式I-II中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含兩個或更多個氘原子。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如，式I-II中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含三個或更多個氘原子。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如，式I-II中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含3至9個氘原子。

在一些實施例中，對於本文所提供之化合物(例如，式I-II中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽而言，所有氫原子皆由氘原子置換(亦即，該化合物經「全氘化」)。

將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry，Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. 2007版, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於諸如NMR譜、代謝實驗及/或分析等各種研究中。

用較重同位素(諸如氘)取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如，延長活體內半衰期或減少劑量需求，且因此可在一些情況下較佳。(參見例如 A. Kerekes等人， J.Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人，J . Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。具體而言，一或多個代謝位點處之取代可提供一或多種治療優勢。

摻入本發明放射性標記化合物中之放射性核種將端視該放射性標記化合物之具體應用而定。舉例而言，對於活體外V617F標記及競爭分析而言，摻入 ³H、 ¹⁴C、 ⁸²Br、 ¹²⁵I、 ¹³¹I或 ³⁵S之化合物可為有用的。對於放射成像應用， ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹²⁵I、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹³¹I、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br或 ⁷⁷Br可為有用的。

應理解，「放射性標記」或「經標記化合物」係已摻入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由 ³H、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³⁵S及 ⁸²Br組成之群。

本揭示案可進一步包括用於將放射性同位素摻入本揭示案之化合物中之合成方法。用於將放射性同位素摻入有機化合物中之合成方法為此項技術中所熟知，並且熟習此項技術者將容易認識到適用於揭示案之化合物之方法。

本揭示案之經標記化合物可用於篩選分析中以鑑別/評價化合物。舉例而言，經由跟蹤標記，藉由監測新合成或鑑別之標記化合物(亦即，測試化合物)在與V617F接觸時之濃度變化，可評價該化合物結合V617F之能力。舉例而言，可評價測試化合物(經標記)降低已知結合至V617F之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至V617F之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測標記之標準化合物之濃度以評價標準化合物與測試化合物之間之競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。 套組

本揭示案亦包括可用於例如治療或預防如本文所述之V617F相關疾病或病症之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量之本揭示案之化合物。若期望，該等套組可進一步包括一或多種不同之習用醫藥套組組件，諸如例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者將易於明瞭。套組中亦可包括作為插頁或標籤之說明書，其指示欲投與之組分之量、投與指南及/或混合組分之指南。

將藉由具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明目的而提供，且並不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別可改變或修改以產生基本上相同之結果之各種非關鍵參數。 實例

製備之一些化合物之製備型LC-MS純化係在Waters質量導向分級系統中進行。文獻中已詳細闡述了用於操作該等系統之基本設備設置、方案及控制軟體(參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004))。

通常使分離之化合物在以下條件下經受分析型液相層析質譜(LCMS)以用於純度分析：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire™ C ₁₈5 µm，2.1 × 50 mm，緩衝液：移動相A：0.025%於水中之TFA及移動相B：乙腈；梯度2%至80% B，3分鐘內，流量為2.0 mL/分鐘。

如實例中所指示，亦藉由具有MS偵測器之反相高效液相層析(RP-HPLC)或急速層析(矽膠)以製備規模分離所製備之一些化合物。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH = 2純化：Waters Sunfire ^TMC ₁₈5 µm，30×100 mm或Waters XBridge ^TMC ₁₈5 µm，30×100 mm管柱，用移動相A (0.1%於水中之TFA (三氟乙酸))及移動相B (乙腈)溶析；流量為60 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。 pH = 10純化：Waters XBridge ^TMC ₁₈5 µm，30×100 mm管柱，用移動相A (0.1%於水中之NH ₄OH)及移動相B (乙腈)溶析；流量為60 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。 實例 1. N-((1 s,4 s)-4-(7-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟 1. ((1s,4s)-1- 甲基 -4-((5- 硝基 -1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

將4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(10 g, 29.6 mmol)、順式-N-(4-胺基-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(8.62 g, 32.6 mmol)及Et ₃N (12.38 mL, 89.0 mmol)於2-丙醇(200 mL)中之混合物於70℃下攪拌18 h。將沈澱藉助過濾收集且於真空下乾燥，提供期望產物(12.7 g, 81%)。針對C ₂₅H ₃₂N ₅O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 530.2；實測值530.2。 步驟 2. ((1s,4s)-4-((5- 胺基 -1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

向((1 s,4 s)-1-甲基-4-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(12.7 g, 24.0 mmol)於THF (90.0 mL)/乙醇(30.0 mL)中之溶液中添加鐵(6.7 g, 120 mmol)，之後添加1N HCl (19.2 mL)，接著將反應混合物於70℃下攪拌2 h。將混合物藉助矽藻土過濾，添加乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，提供期望產物(12.0 g, 100%)。針對C ₂₅H ₃₄N ₅O ₄S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 500.2；實測值500.3。 步驟 3. ((1s,4s)-1- 甲基 -4-(2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

於室溫下向((1 s,4 s)-4-((5-胺基-1-(苯磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)胺基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(12.0 g, 24.0 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加CDI (19.46 g, 120 mmol)。接著將反應物升溫至65℃且攪拌1.5 h。在完成反應後，將溶液冷卻至0℃，緩慢添加冷水，且攪拌15 min。將有機層經硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。所得固體未經進一步純化即直接用於下一步驟。針對C ₂₆H ₃₂N ₅O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 526.2；實測值526.3。 步驟 4. ((1s,4s)-1- 甲基 -4-(3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

向((1 s,4 s)-1-甲基-4-(2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(12.61 g, 24.0 mmol)於THF中之溶液中添加碳酸銫(23.0 g, 70.6 mmol)及碘甲烷(10.50 mL, 168 mmol)，且將反應物於室溫下攪拌24 h。將所得懸浮液用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-80%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(11.0 g, 85%)。針對C ₂₇H ₃₄N ₅O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 540.2；實測值540.3。 步驟 5. ((1s,4s)-4-(7- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

於-78℃下向((1 s,4 s)-1-甲基-4-(3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(8.45 g, 15.66 mmol)於THF (157 mL)中之溶液中緩慢添加LDA (2 M於THF/庚烷/乙苯中之溶液) (20.36 mL, 40.7 mmol)且攪拌1.5 h。在相同溫度下向懸浮液中添加於THF (20 mL)中之1,2-二溴四氯乙烷(13.26 g, 40.7 mmol)。再攪拌1 h後，將反應物藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，並且將有機相乾燥且濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠上之急速管柱層析(0-80%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(9.25 g, 96%)。針對C ₂₇H ₃₃BrN ₅O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 618.1，620.1；實測值618.1，620.1。 步驟 6. ((1s,4s)-4-(7-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

將((1 s,4 s)-4-(7-溴-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.9 g, 3.07 mmol)、(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(1.44 g, 9.22 mmol，Enamine有限公司目錄編號EN300-2004972)、Cs ₂CO ₃(3.5 g, 10.75 mmol)及Pd(Ph ₃P) ₄(1.06 g, 0.92 mmol)於1,4-二㗁烷(16.3 mL)/水(4.1 mL)中之混合物抽空且用氮回填(重複該過程總共三次)，接著將反應物於100℃下攪拌1.5 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，藉助短矽膠墊過濾，濃縮，且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-100%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(1.29 g, 65%)。針對C ₃₂H ₄₀N ₇O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 650.3；實測值650.4。 步驟 7. ((1s,4s)-4-(8- 溴 -7-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

於0℃下將於CH ₂Cl ₂(2.0 mL)中之溴(0.11 mL, 2.18 mmol)逐滴添加至((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.29 g, 1.99 mmol)於CH ₂Cl ₂(40.0 mL)中之溶液中，接著攪拌10 min。將反應物藉由添加飽和Na ₂S ₂O ₃溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-100%於DCM中之EtOAC)純化，得到期望產物(720 mg, 50%)。針對C ₃₂H ₃₉BrN ₇O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 728.2, 730.2；實測值728.3，730.3。 步驟 8. ((1s,4s)-4-(7-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

向配備有磁力攪拌棒之螺帽小瓶中裝入((1 s,4 s)-4-(8-溴-7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(720 mg, 0.99 mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(450 mg, 2.96 mmol)、Cs ₂CO ₃(1.13 g, 3.46 mmol)、Pd(Ph ₃P) ₄(343 mg, 0.30 mmol)及1,4-二㗁烷(5.3 mL)/水(1.3 mL)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片(Teflon-lined septum)密封，接著抽空且用氮回填(重複該過程總共三次)。將反應混合物於100℃下攪拌1 h，且冷卻至室溫。將粗制反應物藉助短矽藻土墊過濾，並且將濾液於減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-100%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(587 mg, 80%)。針對C ₃₉H ₄₆N ₇O ₇S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 756.3；實測值756.4。 步驟 9. N-((1s,4s)-4-(7-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

向((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(397 mg, 0.53 mmol)於DCM (2.6 mL)中之溶液中添加TFA (0.81 mL, 10.50 mmol)且將反應物於室溫下攪拌30 min。將混合物濃縮，接著將殘餘物溶解於EtOAc (2.6 mL)及水(2 mL)中，之後添加Cs ₂CO ₃(800 mg, 2.46 mmol)及環丙烷羰基氯(0.48 mL, 5.25 mmol)，接著於rt下攪拌1 h。將粗制反應物用甲醇(1 mL)淬滅，濃縮且藉由急速管柱層析(0-20%於EtOAc中之MeOH)純化，提供期望產物(300 mg, 87%)。針對C ₃₈H ₄₂N ₇O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 724.3；實測值724.3。 步驟 10. N-((1s,4s)-4-(7-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

向 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺(300 mg, 0.41 mmol)於甲醇(4 mL)中之懸浮液中緩慢添加NaOH水溶液(3N, 3.45 mL)，且將混合物於75℃下攪拌3 h。將粗制反應物冷卻至室溫，藉由添加TFA調整至pH為約1，接著使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽之產物(160 mg, 53%)。針對C ₃₂H ₃₈N ₇O ₄(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 584.3；實測值584.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ11.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (tt, J= 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.64 (tt, J= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.63 - 0.52 (m, 4H), 0.43 (ddd, J= 13.6, 13.6, 3.7 Hz, 2H)。 實例 2. N-((1 s,4 s)-4-(7-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -8-(1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

根據實例1中所述程序，在步驟8中用(1-(甲基- d ₃ )-1 H-吲唑-5-基)硼酸置換(4-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。針對C ₃₃H ₃₅D ₃N ₉O ₃(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 611.3；實測值611.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ11.15 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (tt, J= 12.7, 3.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 1H), 0.64 (s, 3H), 0.57 - 0.48 (m, 4H), -0.10 (ddd, J= 13.2, 13.2, 3.7 Hz, 1H), -0.55 (ddd, J= 13.2, 13.2, 3.7 Hz, 1H)。 實例 3. N-((1 s,4 s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

根據實例1中所述程序，在步驟6中用3-氟-1-(甲基- d ₃ )-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑置換(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸製備標題化合物。針對C ₃₁H ₃₂D ₃FN ₇O ₃(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 575.3；實測值575.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ12.14 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (tt, J= 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (tt, J= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.62 - 0.52 (m, 4H), 0.42 (ddd, J= 13.7, 13.7, 3.8 Hz, 2H)。 實例 3A. N-((1 s,4 s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺之替代性合成 步驟 1. ((1s,4s)-4-((3- 溴 -5- 硝基 -1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

將3-溴-4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(47 g, 67.7 mmol) (參見例如，美國申請公開案第20220169649A1號，其揭示內容以全文引用之方式併入本文)、順式-N-(4-胺基-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(23.3 g, 88.0 mmol)及Et ₃N (28.3 mL, 203 mmol)於2-丙醇(338 mL)中之混合物於70℃下攪拌2.5 h。將沈澱藉助過濾收集且於真空下乾燥，提供期望產物(40.0 g, 97%)。針對C ₂₅H ₃₁BrN ₅O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 608.1，610.1；實測值608.1，610.1。 步驟 2. ((1s,4s)-4-((5- 胺基 -3- 溴 -1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

向((1 s,4 s)-4-((3-溴-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)胺基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(41.2 g, 67.7 mmol)於THF (200 mL)/乙醇(100 mL)中之溶液中添加鐵(18.9 g, 339 mmol)，之後添加1N HCl (54.2 mL)，接著將反應混合物於70℃下攪拌隔夜。將混合物藉助矽藻土過濾，並且將濾液於減壓下濃縮且用乙酸乙酯再結晶，提供期望產物(39.0 g, 100%)。針對C ₂₅H ₃₃BrN ₅O ₄S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 578.1，580.1；實測值578.0，580.2。 步驟 3. ((1s,4s)-4-(8- 溴 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

於室溫下向((1 s,4 s)-4-((5-胺基-3-溴-1-(苯磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)胺基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(39.0 g, 67.7 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加CDI (22.0 g, 135 mmol)。接著將反應物升溫至65℃且攪拌隔夜。在完成反應後，將溶液冷卻至0℃，緩慢添加冷水，且攪拌15 min。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。所得固體未經進一步純化即直接用於下一步驟(34.0 g, 83%)。針對C ₂₆H ₃₁BrN ₅O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 604.1，606.1；實測值604.2，606.3。 步驟 4. ((1s,4s)-4-(8- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

向((1 s,4 s)-4-(8-溴-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(34.0 g, 56.2 mmol)於THF (281 mL)中之溶液中添加碳酸銫(22.9 g, 70.3 mmol)及碘甲烷(3.9 mL, 61.9 mmol)，且將反應物於室溫下攪拌1 h。將沈澱藉助過濾收集且用DCM及水稀釋。將有機層經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，提供期望產物(22.0 g, 63%)。針對C ₂₇H ₃₃BrN ₅O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 618.1，620.1；實測值618.1，620.1。 步驟 5. ((1s,4s)-4-(8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

將((1 s,4 s)-4-(8-溴-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg, 0.48 mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(147 mg, 0.97 mmol)、Cs ₂CO ₃(395 mg, 1.21 mmol)及PdCl ₂(dppf)-CH ₂Cl ₂加成物(79 mg, 0.10 mmol)於1,4-二㗁烷(2.6 ml)及水(0.6 mL)中之混合物抽空且用氮回填(重複該過程總共三次)，接著將反應物於100℃下攪拌1.5 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，藉助短矽膠墊過濾，濃縮，且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-100%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(266 mg，85%產率)。針對C ₃₄H ₄₀N ₅O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 646.3；實測值646.3。 步驟 6. ((1s,4s)-4-(7- 溴 -8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

於-78℃下向((1 s,4 s)-4-(8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(265 mg, 0.41 mmol)於THF (14.40 ml)中之溶液中緩慢添加於THF/己烷中之LDA (1.9 ml, 1.23 mmol)且攪拌1 h。在相同溫度下向懸浮液中添加於THF (2 mL)中之1,2-二溴四氯乙烷(401 mg, 1.23 mmol)。再攪拌10 min後，將反應物藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，並且將有機相乾燥且濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠上之急速管柱層析(0-80%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(276 mg，93%產率)。針對C ₃₄H ₃₉BrN ₅O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 724.2，726.2；實測值724.3，726.3。 步驟 7. 3- 氟 -1-( 甲基 -d ₃)-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑

將4-溴-3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑(4.40 g，24.2 mmol，PharmaBlock公司，目錄編號PCS1433)、雙(頻哪醇基)二硼(9.21 g, 36.3 mmol)、PdCl ₂(dppf)-CH ₂Cl ₂加成物(1.97 g, 2.4 mmol)及乙酸鉀(4.75 g, 48.3 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之混合物抽空且用氮回填(重複該過程總共三次)，接著將反應物於105℃下攪拌隔夜。將所得反應物用乙酸乙酯稀釋，藉助短矽膠墊過濾，濃縮，且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-60%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(3.3 g，60%產率)。針對C ₁₀H ₁₄D ₃BFN ₂O ₂(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 230.1；實測值230.1。 步驟 8. ((1s,4s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

將((1s,4s)-4-(7-溴-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(276 mg, 0.38 mmol)、3-氟-1-(甲基- d ₃ )-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(262 mg, 1.14 mmol)、Cs ₂CO ₃(496 mg, 1.52 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (132 mg, 0.11 mmol)於1,4-二㗁烷(3.0 ml)/水(0.8 ml)中之混合物抽空且用氮回填(重複該過程總共三次)，接著將反應物於100℃下攪拌1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，藉助短矽藻土墊過濾，濃縮，且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-100%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(130 mg，46%產率)。針對C ₃₈H ₄₀D ₃FN ₇O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 747.3；實測值747.3。 步驟 9. N-((1s,4s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

向((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg, 0.13 mmol)於DCM (0.67 ml)中之溶液中添加TFA (0.21 ml, 2.68 mmol)且將反應物於室溫下攪拌1 h。將混合物濃縮，接著將殘餘物溶解於EtOAc (1 mL)及水(0.5 mL)中，之後添加碳酸銫(436 mg, 1.34 mmol)及環丙烷羰基氯(0.12 ml, 1.34 mmol)，接著於rt下攪拌10 min。將粗制反應物用甲醇(1 mL)淬滅，濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-20%於EtOAc中之MeOH)純化，提供期望產物(90 mg，94%產率)。針對C ₃₇H ₃₆D ₃FN ₇O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 715.3；實測值715.2。 步驟 10. N-((1s,4s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

向N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺(90 mg, 0.136 mmol)於甲醇(1.6 ml)中之懸浮液中緩慢添加NaOH水溶液(1.5 mL, 4.41 mmol)，且將混合物於70℃下攪拌4 h。將粗制反應混合物冷卻至室溫，藉由添加TFA調整至pH為約1，接著使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽之產物(30 mg，41%產率)。針對C ₃₁H ₃₂D ₃FN ₇O ₃(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 575.3；實測值575.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ12.14 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (tt, J= 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (tt, J= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.62 - 0.52 (m, 4H), 0.42 (ddd, J= 13.7, 13.7, 3.8 Hz, 2H)。 實例 4. N-((1 s,4 s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -8-(1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

根據實例1中所述程序，在步驟6中用3-氟-1-(甲基- d ₃ )-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑置換(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸且在步驟8中用(1-(甲基- d ₃ )-1 H-吲唑-5-基)硼酸置換(4-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。針對C ₃₂H ₂₉D ₆FN ₉O ₂(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 602.3；實測值602.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ12.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.18 (tt, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.57 (tt, J= 6.9, 5.3 Hz, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 1H), 0.63 (s, 3H), 0.57 - 0.49 (m, 4H), -0.11 (ddd, J= 13.6, 13.6, 3.9 Hz, 1H), -0.56 (ddd, J= 13.6, 13.6, 3.9 Hz, 1H)。 實例 4A. N-((1 s,4 s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -8-(1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺之替代性合成

根據實例3A中所述程序，在步驟5中用(1-(甲基- d ₃ )-1 H-吲唑-5-基)硼酸置換(4-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。針對C ₃₂H ₂₉D ₆FN ₉O ₂(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 602.3；實測值602.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ12.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.38 (s,3H), 318 (tt, J= 12.1, 3.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.57 (tt, J= 6.9, 5.3 Hz, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 1H), 0.63 (s, 3H), 0.57 - 0.49 (m, 4H), -0.11 (ddd, J= 13.6, 13.6, 3.9 Hz, 1H), -0.56 (ddd, J= 13.6, 13.6, 3.9 Hz, 1H)。 實例 5. N-((1 s,4 s)-4-(7-(1- 乙基 -3- 氟 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -8-(1-( 甲基 - d ₃ )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟 1. 1- 乙基 -3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑

向4-溴-3-氟-1 H-吡唑(10.0 g, 60.6 mmol)於THF (303 ml)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(39.5 g, 121 mmol)及碘乙烷(5.9 ml, 72.7 mmol)，且將反應物於65℃下攪拌3 h。將所得懸浮液用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。將粗制油狀物用1,4-二㗁烷(150 ml)稀釋，之後添加雙(頻哪醇基)二硼(22.8 g, 90.0 mmol)、PdCl ₂(dppf)-CH ₂Cl ₂加成物(4.9 g, 6.0 mmol)及乙酸鉀(11.9 g, 120.0 mmol)。將混合物抽空且用氮回填(重複該過程總共三次)，接著將反應物於105℃下攪拌隔夜。將所得反應物用乙酸乙酯稀釋，藉助短矽膠墊過濾，濃縮，且藉由矽膠上之急速管柱層析(0-60%於己烷中之EtOAc)純化，提供期望產物(7 g，29.2 mmol，48.6%產率)。針對C ₁₁H ₁₉BFN ₂O ₂(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 241.1；實測值241.2。 步驟 2. N-((1s,4s)-4-(7-(1- 乙基 -3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -8-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷甲醯胺

根據實例1中所述程序，在步驟6中用1-乙基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑置換(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸且在步驟8中用(1-(甲基- d ₃ )-1 H-吲唑-5-基)硼酸置換(4-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。針對C ₃₃H ₃₄D ₃FN ₉O ₂(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 613.3；實測值613.3。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.88 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 1H), 0.63 (s, 3H), 0.56 - 0.50 (m, 4H), -0.06 - -0.13 (m, 1H), -0.50 - -0.58 (m, 1H)。 實例 6. (1 R,2 R)-2- 氟 - N-((1 s,4 S)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 - d ₃ )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3-( 甲基 - d ₃ )-2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5- d] 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟 1. ((1s,4s)-1- 甲基 -4-(3-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

根據實例1之步驟4中所述程序，用碘甲烷- d ₃ 置換碘甲烷製備標題化合物。針對C ₂₇H ₃₁D ₃N ₅O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 543.2；實測值543.3。 步驟 2. ((1s,4s)-4-(7- 溴 -3-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

根據實例1之步驟5中所述程序，使用((1 s,4 s)-1-甲基-4-(3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料製備標題化合物。針對C ₂₇H ₃₀D ₃BrN ₅O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 621.2，623.2；實測值621.1，623.1。 步驟 3. ((1s,4s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

根據實例1之步驟6中所述程序，使用((1 s,4 s)-4-(7-溴-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯及3-氟-1-(甲基- d ₃ )-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始材料製備標題化合物。針對C ₃₁H ₃₁D ₆FN ₇O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 644.3；實測值644.4。 步驟 4. ((1s,4s)-4-(8- 溴 -7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d ₃)-1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

根據實例1之步驟7中所述程序，使用((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1H-吡唑-4-基)-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料製備標題化合物。針對C ₃₁H ₃₀D ₆BrFN ₇O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 722.2，724.2；實測值722.3，724.3。 步驟 5. ((1s,4s)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d ₃)-1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3-( 甲基 -d ₃)-2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯

根據實例1之步驟8中所述程序，使用((1 s,4 s)-4-(8-溴-7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料製備標題化合物。針對C ₃₈H ₃₇D ₆FN ₇O ₆S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 750.3；實測值750.3。 步驟 6. (1R,2R)-2- 氟 -N-((1s,4S)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d3)-1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -6-( 苯磺醯基 )-3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

向((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.8 g, 2.400 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3.70 ml, 48.0 mmol)且於rt下攪拌1 h。將所得胺濃縮，接著將殘餘物用DMF (6.00 ml)及TEA (5.02 ml, 36.0 mmol)稀釋，之後添加HATU (1.369 g, 3.60 mmol)及(1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸(0.375 g, 3.60 mmol)且於40℃下攪拌1 h。在完成反應後，添加乙酸乙酯及水，且將有機層用鹽水(3×5 mL)洗滌，濃縮，且藉由矽膠上之管柱層析(0-100% EtOAc/DCM)分離，得到期望產物(1.15 g，65%產率)。針對C ₃₇H ₃₂D ₆F ₂N ₇O ₅S (M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 736.3；實測值736.4。 步驟 7. (1R,2R)-2- 氟 -N-((1s,4S)-4-(7-(3- 氟 -1-( 甲基 -d ₃)-1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4- 甲氧基苯基 )-3-( 甲基 -d ₃)-2- 側氧基 -3,6- 二氫咪唑并 [4,5-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基環己基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

根據實例1之步驟10中所述程序，使用(1 R,2 R)-2-氟-N-((1 s,4 S)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-6-(苯磺醯基)-3,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷-1-甲醯胺作為起始材料製備標題化合物。針對C ₃₁H ₂₈D ₆F ₂N ₇O ₃(M+H) ⁺之LC-MS計算值：m/z = 596.3；實測值596.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.83 - 4.63 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.50 - 0.40 (m, 2H)。 實例 A. JAK2 LanthaScreen JH1 結合分析

JAK2 JH1結合分析利用在桿狀病毒表現系統中作為N末端經FLAG標記之生物素化蛋白質表現之人類JAK2的催化結構域(JH1，胺基酸826-1132) (Carna Biosciences，產品編號為08-445-20N)。在黑色384孔聚苯乙烯板中以20 μL之最終反應體積進行分析。將JAK2 JH1 (1.5 nM)與化合物(100 nL，於DMSO中連續稀釋)在50 nM螢光JAK2-JH1示蹤劑及0.5 nM鏈黴抗生物素蛋白-Tb穴狀化合物(Cisbio部件編號610SATLB)存在下，於分析緩衝液(50 mM Tris，pH=7.5，10 mM MgCl ₂，0.01% Brij-35，0.1% BSA，1 mM EGTA，5%甘油及5 mM DTT)中孵育。在2 mM ATP存在下獲得非特異性結合。在25℃下孵育2小時後，在PHERAstar FS讀板儀(BMG LABTECH)上讀取LanthaScreen信號。用IDBS XLfit及GraphPad Prism 5.0軟體使用四參數劑量反應曲線分析數據以確定每一化合物之IC50。 實例 B. JAK2 LanthaScreen JH2-V617F 結合分析

JAK2 JH2-V617F結合分析利用在桿狀病毒表現系統中作為C末端經His-Avi標記之生物素化蛋白質表現之人類V617F突變JAK2的假激酶結構域(JH2，具有3個表面突變W659A、W777A、F794H之胺基酸536-812) (BPS Bioscience，目錄編號為79498)。在黑色384孔聚苯乙烯板中以20 μL之最終反應體積進行分析。將JAK2 JH2-V617F (0.26 nM)與化合物(100 nL，於DMSO中連續稀釋)在50 nM螢光JAK2-JH2示蹤劑(MedChem Express目錄編號HY-102055)及0.25 nM鏈黴抗生物素蛋白-Tb穴狀化合物(Cisbio部件編號610SATLB)存在下，於分析緩衝液(50 mM Tris，pH=7.5，10 mM MgCl ₂，0.01% Brij-35，0.1% BSA，1 mM EGTA，5%甘油及5 mM DTT)中孵育。在2 mM ATP存在下獲得非特異性結合。於25℃下孵育1小時後，在PHERAstar FS讀板儀(BMG LABTECH)上讀取LanthaScreen信號。用IDBS XLfit及GraphPad Prism 5.0軟體使用四參數劑量反應曲線分析數據以確定每一化合物之IC50。 實例 C. FLT3 酶促分析

於室溫下在最終體積為10 µL之分析緩衝液(HEPES 50 mM，pH 7.0，NaN ₃0.02%，BSA 0.01%，正釩酸鹽0.1 mM，DTT 1 mM，MgCl ₂10 mM)中實施激酶分析。藉由在DMSO中連續稀釋製備測試化合物，且於最終分析中藉由ECHO液體處理器(Labcyte)將其與0.5% DMSO一起轉移至板孔中。在含1000 nM TK受質-生物素及125 nM SEB試劑之分析緩衝液中製備FLT3 / TK受質-生物素混合物。將5 µL混合物添加至聚苯乙烯384孔小容積黑色板(Greiner Bio-One)中。藉由在分析緩衝液中添加5 µL ATP來起始反應。最終10 μL激酶反應物由於分析緩衝液中之0.011 nM FLT3、1 mM ATP、500 nM TK受質-生物素及SEB試劑62.5 nM組成。將反應物孵育90 min且藉由添加於HTRF®偵測緩衝液(HEPES 50 mM, pH 7.0, BSA 0.1%, KF 0.8 M, EDTA 20 mM)中之含有125 nM鏈黴抗生物素蛋白-XL665、TK抗體-穴狀化合物之10 µL偵測試劑來終止。接著將板密封且以1800 rpm離心2分鐘。於室溫下孵育60分鐘後，藉由在Pherastar微板讀取器(BMG Labtech)上量測620 nm及665 nm處的螢光來確定產物活性。計算每一孔之比率(665/620 nm)。僅含DMSO之孔用作陽性對照，且不含ATP之孔用作陰性對照。藉由使用GraphPad Prism 7.0軟體擬合對照活性百分比相對於化合物濃度之對數的曲線實施IC ₅₀確定。 實例 D. KIT 酶促分析

於室溫下在最終體積為10 µL之分析緩衝液(HEPES 50 mM，pH 7.0，NaN ₃0.02%，BSA 0.01%，正釩酸鹽0.1 mM，DTT 1 mM，MgCl ₂10 mM)中實施激酶分析。藉由在DMSO中連續稀釋製備測試化合物，且於最終分析中藉由ECHO液體處理器(Labcyte)將其與0.5% DMSO一起轉移至板孔中。在含1000 nM TK受質-生物素及125 nM SEB試劑之分析緩衝液中製備KIT / TK受質-生物素混合物。將5 µL混合物添加至聚苯乙烯384孔小容積黑色板(Greiner Bio-One)中。藉由在分析緩衝液中添加5 µL ATP來起始反應。最終10 μL激酶反應物由於分析緩衝液中之0.12 nM KIT、1 mM ATP、500 nM TK受質-生物素及SEB試劑62.5 nM組成。將反應物孵育90 min且藉由添加於HTRF®偵測緩衝液(HEPES 50 mM, pH 7.0, BSA 0.1%, KF 0.8 M, EDTA 20 mM)中之含有125 nM鏈黴抗生物素蛋白-XL665、TK抗體-穴狀化合物之10 µL偵測試劑來終止。接著將板密封且以1800 rpm離心2分鐘。於室溫下孵育60分鐘後，藉由在Pherastar微板讀取器(BMG Labtech)上量測620 nm及665 nm處的螢光來確定產物活性。計算每一孔之比率(665/620 nm)。僅含DMSO之孔用作陽性對照，且不含ATP之孔用作陰性對照。藉由使用GraphPad Prism 7.0軟體擬合對照活性百分比相對於化合物濃度之對數的曲線實施IC ₅₀確定。

在實例A-D中所述的一或多種分析中測試了本揭示案之化合物及比較實例，且將所得資料示於表A中。針對諸如FLT3及KIT等酪胺酸激酶之選擇性係期望的。臨床研究已顯示，KIT及FLT3之抑制劑係骨髓抑制性的，最可能歸因於該等激酶在造血系統中所起之作用。KIT及FLT3二者皆主要在造血幹細胞及前驅細胞中表現。鼠類遺傳模型已顯示，由於造血幹細胞依賴於KIT以存活，因此KIT對於造血至關重要。同樣，小鼠遺傳研究已顯示，FLT3敲除小鼠在恢復B細胞及T細胞群體之能力方面存在缺陷。KIT及FLT3之組合敲除導致小鼠死亡。當與比較實例相比時，本揭示案之化合物針對諸如FLT3及KIT等受體酪胺酸激酶展現出更大選擇性。不受限於理論，據信比較實例D將展現出類似於比較實例A、B、C及E之FLT3及KIT IC50。 表 A.

實例 編號	JH2 V617F 結合 IC 50(nM)	JH1 結合 IC 50 (nM)	FLT3 IC 50(nM)	KIT IC 50(nM)	選擇性 FLT3/ JH2 V617F	選擇性 KIT/ JH2 V617F
比較 實例 A	+	+++++	†††	†††	⁕	⁕
比較 實例 B	+	+++++	†††	††††	⁕	⁕⁕
比較 實例 C	+	++	†	††	⁕	⁕
比較 實例 D	+	+++	NT	NT	NT	NT
比較 實例 E	+	+++++	†††	††††	⁕	⁕⁕⁕
1	+	+++++	†††††	†††††	⁕⁕⁕⁕⁕	⁕⁕⁕⁕⁕⁕
2	+	+++++	††††	†††††	⁕⁕⁕⁕⁕⁕	⁕⁕⁕⁕⁕⁕
3	+	+++++	†††	†††	⁕⁕	⁕⁕⁕⁕
4	+	+++++	†††	†††	⁕⁕⁕	⁕⁕⁕⁕
5	+	+++++	††	†††	⁕⁕	⁕⁕⁕⁕
6	+	+++++	††	†††	⁕⁕	⁕⁕⁕⁕⁕

NT係指「未經測試」 +係指≤ 10 nM之IC ₅₀++係指＞ 10 nM至≤ 100 nM之IC ₅₀+++係指＞ 100 nM至≤ 500 nM之IC ₅₀++++係指＞ 500 nM至≤ 1000 nM之IC ₅₀+++++係指＞ 1000 nM之IC ₅₀†係指≤ 25 nM之IC ₅₀††係指＞ 25 nM至≤ 250 nM之IC ₅₀†††係指＞ 250 nM至≤ 1250 nM之IC ₅₀††††係指＞ 1250 nM至≤ 2500 nM之IC ₅₀†††††係指＞ 2500 nM之IC ₅₀⁕係指≤500倍之選擇性 ⁕⁕係指＞500倍至≤1500倍之選擇性 ⁕⁕⁕係指＞1500倍至≤1750倍之選擇性 ⁕⁕⁕⁕係指＞1750倍至≤5000倍之選擇性 ⁕⁕⁕⁕⁕係指＞5000倍至≤12500倍之選擇性 ⁕⁕⁕⁕⁕⁕係指＞12500倍之選擇性 實例 E. STAT5 (Tyr694) 磷酸化基於細胞之分析

SET-2細胞購自DSMZ (Germany)。RPMI1640培養基、胎牛血清及384-白色待售平底小容積板購自Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)。磷酸-STAT5 (Tyr694) HTRF套組購自Perkin Elmer (Waltham, MA)。

在供應有5% CO ₂之加濕孵育箱中在具有20% FBS之RPMI培養基中於37℃下培養SET-2細胞。在分析當天，離心細胞以去除培養基，且用預熱之含10% FBS之RPMI再懸浮。藉由在DMSO中連續稀釋製備測試化合物，且藉由ECHO液體處理器(Labcyte)將50 nL/孔測試化合物轉移至384白色低容積細胞培養板(Greiner Bio-one)中。接著於最終分析中將細胞利用Multidrop (Thermo Fisher, Waltham, MA)用0.5% DMSO以10 μL/孔(7 × 10 ⁶個細胞/mL)分配。將經處理之細胞於37℃/5% CO ₂孵育箱中孵育2小時後，添加4 µL/孔補充之裂解緩衝液(於4×裂解緩衝液中稀釋25×之100×封閉緩衝液，Perkin Elmer)，且於室溫下在定軌振盪器上以600 rpm孵育90 min。將磷酸-STAT5穴狀化合物抗體及磷酸-STAT5 d2抗體(1:1 vol/vol)在偵測緩衝液(Perkin Elmer)中預混合且稀釋20倍。將4 μL預混合抗體溶液添加至每一孔中，之後於室溫下在定軌振盪器上以600 rpm孵育24小時。藉由在Pherastar微板讀取器(BMG Labtech)上量測620 nm及665 nm處的螢光來確定產物活性。計算每一孔之比率(665/620)。僅含DMSO之孔用作陽性對照，且含有高濃度對照化合物之孔用作陰性對照。藉由使用GraphPad Prism 7.0軟體擬合對照活性百分比相對於化合物濃度之對數的曲線實施IC ₅₀確定。 實例 F. pSTAT5 SET-2 全血 MSD 分析

運自ABS之SET-2細胞、RPMI1640培養基、來自Gibco之胎牛血清、來自Mesoscale之磷酸-STAT5a,b全細胞裂解物套組、來自TaKaRa之逆連蛋白(Retronectin) (重組人類纖網蛋白片段)、來自Corning之96孔平底細胞培養板、來自Cell Signaling Technology之裂解緩衝液及來自Gibco之無菌PBS。來自BioIVT之全血。

在供應有5% CO ₂之加濕孵育箱中在具有20% FBS之RPMI培養基中於37℃下培養SET-2細胞。在分析當天，將40 μL/孔之經稀釋逆連蛋白工作溶液(逆連蛋白於無菌PBS中之1:200稀釋物)添加至無菌96孔透明平底組織培養板中，且於37℃下孵育1小時。在1小時後，抽吸逆連蛋白工作溶液且將SET-2細胞以100,000/孔接種於RPMI+20% FBS中。將細胞於37℃及5% CO ₂下孵育隔夜。次日，去除培養基，且將40 μL於無血清RPMI及全血中稀釋之化合物添加至細胞中，以供於37℃及5% CO ₂下孵育2小時。化合物起始濃度為20 μM且2.5倍連續稀釋至0.21 nM。接著使用BlueCat洗板器抽吸出全血及化合物混合物，且用PBS洗滌1次。藉由添加40 μL之3X完全裂解緩衝液來裂解細胞，且將其於室溫下振盪45-60分鐘(完全裂解緩衝液由稀釋至3X且補充有Mesoscale之蛋白酶抑制劑、磷酸酶I抑制劑及磷酸酶II抑制劑之Cell Signaling Technology裂解緩衝液組成)。藉由向MSD板中每孔添加150 μL封閉劑A溶液來封閉pSTAT5 MSD板，且將其於室溫下以400 rpm振盪孵育1小時或更長時間。在封閉後，用300 µL/孔之1X Tris洗滌緩衝液將板洗滌3X。在裂解後，將添加之25 µL/孔裂解樣品添加至MSD板中且於4℃下在振盪下包裹於箔中孵育隔夜。次日，再次洗滌板，且添加25 μL/孔經稀釋之1X偵測抗體溶液，包裹於箔中，且於室溫下以400 rpm振盪孵育1小時。接著再次洗滌板，且最後向所有孔中添加150 μL/孔之1X讀取緩衝液T。在5分鐘內在MSD Discovery上分析板。相對於對照計算pSTAT5傳訊之抑制，作為50%抑制之抑制濃度(IC ₅₀)。在GraphPad Prism中使用4參數擬合實施資料分析且將資料報告為平均值±SD。 實例 G. 活體外固有清除率方案

對於活體外代謝穩定性實驗，將測試化合物與人類肝臟微粒體於37℃下孵育。孵育混合物含有於100 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之測試化合物(1 μM)、NADPH (2 mM)及人類肝臟微粒體(0.5 mg蛋白/mL)。將混合物於37℃下預孵育2 min，接著添加NADPH。在添加NADPH後開始反應，且在0、10、20及30 min用冰冷之甲醇淬滅。使用LC-MS/MS系統分析終止之孵育混合物。分析系統由Shimadzu LC-30AD二元幫浦系統及SIL-30AC自動進樣器(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) (與來自Applied Biosystems (Foster City, CA)之Sciex Triple Quad 6500+質譜儀耦合)組成。使用來自ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)之Hypersil Gold C18管柱(50×2.1 mm, 5 μm, 175 Å)達成測試化合物及內標之層析分離。移動相A由0.1%於水中之甲酸組成，且移動相B由0.1%於乙腈中之甲酸組成。總LC-MS/MS運行時間為2.75分鐘，流量為0.75 mL/min。使用來自Applied Biosystems之Analyst軟體(1.6.3版)實施峰面積積分及峰面積比計算。

活體外固有清除率(CL _{活體外固有})自測試化合物消失之 t _1/2計算作為CL _{活體外固有}=(0.693/ t _1/2)×(1/ C _蛋白)，其中 C _蛋白係孵育期間之蛋白濃度，且藉由濃度相對於時間之曲線之對數線性回歸分析的斜率(k)確定 t _1/2；因此， t _1/2=ln2/k。藉由使用基於生理學之縮放因子、肝微粒體蛋白濃度(45 mg蛋白/g肝臟)及肝臟重量(21 g/kg體重)將CL _{活體外固有}值縮放至用於人類之活體內值。使用公式CL _固有=CL _{活體外固有}× (mg蛋白/g肝臟重量)×(g肝臟重量/kg體重)。接著藉由在忽略所有結合的經充分攪拌之肝臟模型中使用CL _固有及肝血流量Q (在人類中20 ml min ^{− 1}·kg ^{− 1})自CL _H=(Q×CL _固有)/(Q+CL _固有)計算活體內肝清除率(CL _H)。肝提取率計算為CL _H除以Q。 實例 H. 活體內藥物動力學

將測試化合物靜脈內或經由經口胃管灌食投與雄性Sprague Dawley大鼠或雄性及雌性食蟹猴。對於靜脈內(IV)給藥，使用10%二甲基乙醯胺(DMAC)、10%丙二醇(PG)於酸化鹽水中之調配物，經由IV濃注(對於大鼠)或10 min IV輸注(對於猴)，以1 mg/kg給藥測試化合物。對於經口(PO)給藥，使用在檸檬酸鹽緩衝液(pH為約2.5)中之0.5%甲基纖維素中之5% DMAC以3.0 mg/kg之劑量給予測試化合物。於給藥前以及給藥後直至24小時之各個時間點收集血液樣品。使用EDTA作為抗凝劑收集所有血液樣品且將其離心以獲得血漿樣品。藉由LC-MS/MS方法確定測試化合物之血漿濃度。使用Phoenix ^®WinNonlin軟體程式(8.0版，Pharsight公司)或類似軟體藉由標準非隔室方法將量測之血漿濃度用於計算PK參數。在大鼠及猴中，進行測試化合物之盒式給藥(cassette dosing)以獲得初步PK參數。可在上述條件下用雄性米格魯犬(beagle dog)實施活體內藥物動力學實驗。

在實例E-H中所述的一或多種分析中測試了本揭示案之化合物及比較實例，且將所得資料示於表B中。不受限於理論，據信比較實例C-D將展現出類似於針對比較實例A、B及E所量測之IC ₅₀之SET2全血(WB) IC ₅₀值及大鼠AUC值。 表 B.

實例 編號	SET2 IC 50 (nM)	SET2 WB IC 50 (nM)	h-IntCL (L/h/kg)	大鼠 PO AUC (nM*h)
比較 實例 A	⸸⸸⸸	⸶⸶⸶⸶	ǂ ǂ ǂ	⸷⸷⸷ (小鼠)
比較 實例 B	⸸⸸⸸	⸶⸶⸶⸶	ǂ ǂ	⸷⸷⸷
比較 實例 C	⸸	NT	ǂ ǂ ǂ	NT
比較 實例 D	⸸	NT	ǂ ǂ ǂ	NT
比較 實例 E	⸸⸸	⸶⸶⸶⸶⸶	ǂ ǂ ǂ	⸷⸷⸷ (小鼠)
1	⸸	⸶⸶	ǂ	⸷⸷⸷
2	⸸	⸶	ǂ	⸷⸷
3	⸸	⸶⸶	ǂ ǂ	⸷⸷⸷
4	⸸	⸶	ǂ	⸷
5	⸸	⸶	ǂ	⸷⸷⸷
6	⸸	⸶	ǂ	⸷⸷⸷

NT係指「未經測試」 ⸸係指≤ 300 nM之IC ₅₀⸸⸸ 係指＞ 300 nM至≤ 800 nM之IC ₅₀⸸⸸⸸ 係指＞ 800 nM之IC ₅₀⸶ 係指≤ 2500 nM之IC ₅₀⸶⸶係指＞ 2500 nM至≤ 5000 nM之IC ₅₀⸶⸶⸶係指＞ 5000 nM至≤ 7500 nM之IC ₅₀⸶⸶⸶⸶ 係指＞ 7500 nM之IC ₅₀ǂ 係指＜ 0.7 L/h/kg之h-IntCL ǂ ǂ 係指≥ 0.7 L/h/kg至≤ 1 L/h/kg之h-IntCL ǂ ǂ ǂ 係指＞ 1 L/h/kg之h-IntCL ⸷ 係指≤ 500 nM*h之AUC ⸷⸷係指＞ 500 nM*h至≤ 1500 nM*h之AUC ⸷⸷⸷係指＞ 1500 nM*h之AUC

除本文所述之外，熟習此項技術者根據前述說明將明瞭本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及出版物)皆以全文引用之方式併入本文中。

Claims (43)

1. 一種式Ia化合物， Ia或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1或2個獨立地選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-6烷基； R ³係選自鹵基及C _1-6烷氧基； R ⁴係C _1-6烷基；且 R ⁵係選自H、鹵基、C _1-3鹵代烷基及CN。
2. 一種式I化合物， I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1或2個獨立地選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-6烷基； R ³係選自鹵基及C _1-6烷氧基；且 R ⁴係C _1-6烷基。
3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1或2個獨立地選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代。
4. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹係選自甲氧基苯基及三氘甲基吲唑基。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係C _1-3烷基。
6. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係甲基或乙基。
7. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係三氘甲基。
8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係C _1-6烷氧基。
9. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係甲氧基。
10. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係鹵基。
11. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係氟。
12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴係C _1-3烷基。
13. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴係甲基。
14. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴係三氘甲基。
15. 如請求項1及3至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係H或鹵基。
16. 如請求項1及3至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係H或氟。
17. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自鹵基及C _1-3烷氧基； R ⁴係C _1-3烷基；且 R ⁵係H或鹵基。
18. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自C _1-6烷基及C _1-6烷氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自鹵基及C _1-3烷氧基；且 R ⁴係C _1-3烷基。
19. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代； R ²係C _1-3烷基； R ³係選自氟及甲氧基；且 R ⁴係C _1-3烷基。
20. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自苯基及吲唑基，該等基團中之每一者皆視情況經1個選自三氘甲基及甲氧基之取代基取代； R ²係甲基或三氘甲基； R ³係選自氟及甲氧基；且 R ⁴係甲基。
21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中該式I化合物係式II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽。
22. 如請求項1及3至20中任一項之化合物，其中該式Ia化合物係式V化合物： V或其醫藥學上可接受之鹽。
23. 如請求項22之化合物，其中該式III化合物係式Va化合物： Va或其醫藥學上可接受之鹽。
24. 如請求項1、2、5、6、8至13、15至18及21至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物包含至少一個氘原子。
25. 如請求項1、2、5、6、8至13、15至18及21至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物包含兩個或更多個氘原子。
26. 如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物包含三個或更多個氘原子。
27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物包含3至9個氘原子。
28. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物中之所有氫原子皆經氘原子置換。
29. 如請求項1、2及21至23中任一項之化合物，其係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
30. 如請求項1、2及21至23中任一項之化合物，其係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃ )-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
31. 如請求項1、2及21至23中任一項之化合物，其係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
32. 如請求項1、2及21至23中任一項之化合物，其係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃)-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
33. 如請求項1、2、22及23中任一項之化合物，其係 N-((1 s,4 s)-4-(7-(1-乙基-3-氟-1 H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-(甲基- d ₃ )-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
34. 如請求項1、2、22及23中任一項之化合物，其係(1 R,2 R)-2-氟- N-((1 s,4 S)-4-(7-(3-氟-1-(甲基- d ₃ )-1 H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基- d ₃ )-2-側氧基-3,6-二氫咪唑并[4,5- d]吡咯并[2,3- b]吡啶-1(2 H)-基)-1-甲基環己基)環丙烷-1-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
35. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如請求項1至34中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
36. 一種抑制JAK2激酶之V617F變異體之活性之方法，該方法包括使該激酶與如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
37. 一種治療有需要之患者之癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
38. 如請求項37之方法，其中該癌症係選自膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、陰門癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、胃癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經內分泌癌、皮膚癌及腦癌。
39. 如請求項37之方法，其中該癌症係血液癌。
40. 如請求項37之方法，其中該癌症係選自白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、成年型T細胞白血病、急性髓樣白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性嗜酸性球性白血病、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴胚細胞淋巴瘤、AIDS相關性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
41. 一種治療有需要之患者之骨髓增生性病症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
42. 如請求項41之方法，其中該骨髓增生性病症係選自真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化伴髓樣化生、原發性骨髓纖維化、原發性血小板增多症後骨髓纖維化、真性紅細胞增多症後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核球性白血病、嗜酸性球增多症候群及全身性肥大細胞疾病。
43. 一種治療有需要之患者之骨髓發育不良症候群之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。