TW202415391A - 用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途 - Google Patents

用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202415391A
TW202415391A TW111138794A TW111138794A TW202415391A TW 202415391 A TW202415391 A TW 202415391A TW 111138794 A TW111138794 A TW 111138794A TW 111138794 A TW111138794 A TW 111138794A TW 202415391 A TW202415391 A TW 202415391A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solution
multifunctional composition
cell
tumor
composition
Prior art date
Application number
TW111138794A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI831414B (zh
Inventor
劉澤英
王毓琦
Original Assignee
國立陽明交通大學
Filing date
Publication date
Application filed by 國立陽明交通大學 filed Critical 國立陽明交通大學
Priority to TW111138794A priority Critical patent/TWI831414B/zh
Priority claimed from TW111138794A external-priority patent/TWI831414B/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI831414B publication Critical patent/TWI831414B/zh
Publication of TW202415391A publication Critical patent/TW202415391A/zh

Links

Abstract

一種用於腫瘤治療之多重功效組合物包含基材以及摻合元素。基材其成份化學式表示：MF 2或XYF 4，其中M為2A族元素，X為1A族元素，Y為稀土元素。摻合元素係鑭系元素。摻合元素之摻合量範圍為1~5atomic %。本發明之多重功效組合物對於正常細胞之第一細胞存活率大於本發明之多重功效組合物對於腫瘤細胞之第二細胞存活率。本發明之多重功效組合物抑制正常細胞之第一細胞遷移率係小於本發明之多重功效組合物抑制腫瘤細胞之第二細胞遷移率。

Description

用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途
本發明係關於一種用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途。
關於本發明之相關技術背景，請參考以下所列之技術文獻： [1] Ambient temperature synthesis of citrate stabilized and biofunctionalized, fluorescent calcium fluoride nanocrystals for targeted labeling of cancer cells. Biomaterials science, 1(3), 294-305. [2] Influence of Eu valence in the optical activity of BaTiO3 decorated with CaF 2synthesized by microwaveassisted hydrothermal method. Dalton Transactions, 49(25), 8540-8548. [3] Luminescent Supraparticles Based on CaF 2−Nanoparticle Building Blocks as Code Objects with Unique IDs 30 nm. ACS Applied Nano Materials, 3(1), 734-741. [4] Color-tunable visible photoluminescence of Eu:CaF 2single crystals: variations of valence state and local lattice environment of Eu ions. Optics express, 27(2), 523-532. [5] A facile synthesis of CaF 2:Eu2þ nanoparticles using citrate-stabilized Au catalysts. Acta Materialia, 122, 420-430. [6] 中國大陸專利公開號109628083A [7] 中國大陸專利公開號108865120A [8] 氯化鑭抑制前列腺癌細胞 DU145 的生長和遷移。《中國科學》雜誌社2010 年 第 55 卷 第 23 期：2289 ~ 2295 [9] Gadolinium inhibits prostate cancer PC3 cell migration and suppresses osteoclast differentiation in vitro. Cell Biol. Int. (2011) 35, 1159–1167. [10] Inhibitory effect of lanthanum chloride on migration and invasion of cervical cancer cells. JOURNAL OF RARE EARTHS, Vol. 31, No. 1, Jan. 2013, P. 94. [11] Cerium promotes bone marrow stromal cells migration and osteogenic differentiation via Smad1/5/8 signaling pathway. Int J Clin Exp Pathol 2014;7(8):5369-5378. [12] Potent and selective inhibition of matrix metalloproteinases by lanthanide trichloride. RSC Adv., 2018,8, 14347-14354. [13] Marycz, K., Smieszek, A., Targonska, S., Walsh, S. A., Szustakiewicz, K., & Wiglusz, R. J. (2020). Three dimensional (3D) printed polylactic acid with nano-hydroxyapatite doped with europium (III) ions (nHAp/PLLA@ Eu 3+) composite for osteochondral defect regeneration and theranostics. Materials Science and Engineering: C, 110, 110634. [14] Sikora, M., Marcinkowska, K., Marycz, K., Wiglusz, R. J., & Śmieszek, A. (2019). The potential selective cytotoxicity of poly (L-lactic acid)-based scaffolds functionalized with Nanohydroxyapatite and Europium (III) ions toward osteosarcoma cells. Materials, 12(22), 3779. [15] Winter, H., Neufeld, M. J., Makotamo, L., Sun, C., & Goforth, A. M. (2020). Synthesis of Radioluminescent CaF 2: Ln Core, Mesoporous Silica Shell Nanoparticles for Use in X-ray Based Theranostics. Nanomaterials, 10(8), 1447. [16] 韓國專利公開號20180009183A [17] Combined Effects of Gold Nanoparticles and Ionizing Radiation on Human Prostate and Lung Cancer Cell Migration. Int J Mol Sci. 2019 Sep; 20(18): 4488. [18] Differential Effects of Gold Nanoparticles and Ionizing Radiation on Cell Motility between Primary Human Colonicand Melanocytic Cells and Their Cancerous Counterparts. Int J Mol Sci. 2021 Jan 31;22(3):1418. [19] Pan, Y., Wang, L., Kang, S. G., Lu, Y., Yang, Z., Huynh, T., ... & Zhao, Y. (2015). Gd–metallofullerenol nanomaterial suppresses pancreatic cancer metastasis by inhibiting the interaction of histone deacetylase 1 and metastasis-associated protein 1. Acs Nano, 9(7), 6826-6836. [20] One-stop radiotherapeutic targeting of primary and distant osteosarcoma to inhibit cancer progression and metastasis using 2DG-grafted graphene quantum dots. Nanoscale 2020,12, 8809-8818. [21] The progress and perspective of nanoparticle-enabled tumor metastasis treatment. Acta Pharmaceutica Sinica B Volume 10, Issue 11, November 2020, Pages 2037-2053. [22] Brayshaw, L. L., Smith, R. C., Badaoui, M., Irving, J. A., & Price, S. R. (2019). Lanthanides compete with calcium for binding to cadherins and inhibit cadherin-mediated cell adhesion. Metallomics, 11(5), 914-924. [23] Calarco, A., Di Salle, A., Tammaro, L., De Luca, I., Mucerino, S., Petillo, O., ... & Peluso, G. (2015). Long-term fluoride release from dental resins affects STRO-1+ cell behavior. Journal of Dental Research, 94(8), 1099-1105. [24] 中國大陸專利公開號CN102191061A [25] Sudheendra, L., et al., NaGdF 4: Eu 3+nanoparticles for enhanced X-ray excited optical imaging. Chemistry of Materials, 2014. 26(5): p. 1881-1888. [26] Zhang, W., et al., Ultra-high FRET efficiency NaGdF4: Tb3+-Rose Bengal biocompatible nanocomposite for X-ray excited photodynamic therapy application. Biomaterials, 2018. 184: p. 31-40.
腫瘤(或稱為癌症)細胞轉移是腫瘤治療中相當棘手之問題。在目前的臨床治療中，並未有藥物能夠有效預防早期腫瘤細胞的轉移。大部分的情況是針對已經轉移出病灶之腫瘤做治療，對於早期的腫瘤轉移仍束手無策。雖然近年來，有一些抗腫瘤血管新生之藥物(如癌思停)被發現可能有抑制腫瘤細胞轉移的功能，但在臨床的效果上並不顯著。因此，如何發展出一種能夠有效預防癌細胞轉移之藥物是一項相當重要的議題。
CaF 2、SrF 2、BaF 2以及NaGdF 4系列材料，為閃爍體材料，通常用於半導體元件領域，在目前的生醫領域上也有許多應用[1, 2]，例如，用於X光轉換的基材背板。由於上述材料可以摻合許多具有發光性質的元素，因此，也可用於產生醫學影像追蹤。Eu(銪)為一種鑭系元素，在目前的文獻中指出其可以抑制細胞的爬行能力[3]，所以Eu與其他鑭系元素可能具有預防腫瘤細胞轉移之功能。然而，水溶性含Eu的化合物如EuCl 3 H 2O由於其具有刺激性以及不具有累積特性，因此，無法單純使用於人體中。所以，Eu與其他鑭系元素需要搭配適當的基材(matrix)，來達到其特有的功效。
此外，一些類型腫瘤會採用輔助化療，也就是腫瘤切除後的化療以殺死剩餘的腫瘤細胞。例如，骨肉瘤即採用此類治療，其五年生存率有所提高。但是，部分接受輔助化療的患者仍死於肺轉移。一旦發生肺轉移，五年生存率低於30%。輔助放射治療(即手術後放射治療)是殺死剩餘腫瘤細胞的替代方法。然而，放射治療由於其固有的放射抗性而不足以有效治療骨肉瘤。目前尚未見到將Eu離子摻合到本身能做為放射增強劑的基材中，以實現局部保留、增強X射線放射線相互作用和緩慢釋放。
2A族的氟化物(例如，CaF 2)是一種閃爍體，即具有強 X 射線與材料相互作用的物質。由於其生物相容性，它長期以來一直用於牙科應用，因此是一種很好的基質候選物。
迄今為止，閃爍體基材的抗腫瘤功效尚未被廣泛報導。目前尚不清楚閃爍體基材是否可以增強Eu離子在X射線照射下治療骨肉瘤的腫瘤選擇性毒性以及選擇性抑制遷移作用。
綜上所述，目前尚未見到用於腫瘤治療之具有多重功效組合物被揭露。具有多重功效組合物除了能提升腫瘤治療效果，也避免與在腫瘤治療過程採用多種藥物所產生的交互作用。
因此，本發明所欲解決之一技術問題在於提供一種用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途。
根據本發明之第一較佳具體實施例之用於腫瘤治療之多重功效組合物，其包含基材以及摻合元素。基材其成份化學式表示：MF 2或XYF 4，其中M為2A族元素，並且可以是Ca(鈣)、Sr(鍶)或Ba(鋇)，X為1A族元素，並且Y為稀土元素。摻合元素為鑭系元素，並且可以是Eu(銪)、Gd(釓)、La(鑭)、Tb(鋱)、Ce(鈰)、Er(鉺)、Nd(釹)、Pr(鐠)、Sm(釤)、Tm(銩)或Yb(鐿)。摻合元素的摻合量範圍為1~5 atomic%(原子數百分比)。根據本發明之多重功效組合物對於正常細胞之第一細胞存活率大於根據本發明之多重功效組合物對於腫瘤細胞之第二細胞存活率。根據本發明之多重功效組合物抑制正常細胞之第一細胞遷移率係小於根據本發明之多重功效組合物抑制腫瘤細胞之第二細胞遷移率。也就是說，根據本發明之多重功效組合物具有腫瘤細胞選擇性毒殺的功效，並且，根據本發明之多重功效組合物具有腫瘤細胞選擇性抑制遷移的功效。
於一具體體實施例中，根據本發明之多重功效組合物當其基材為MF 2時，其具有粒徑範圍為30~80 nm。根據本發明之多重功效組合物當其基材為XYF 4時，其具有粒徑範圍為10~80 nm。
進一步，根據本發明之多重功效組合物還包含多個水溶性分子。多個水溶性分子係被覆於基材的外表面上。多個水溶性分子可以由牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)、聚丙烯酸(poly(acrylic acid), PAA)或透明質酸 (hyaluronic acid, HAc)所形成。
於一具體體實施例中，腫瘤治療採用放射線進行。根據本發明之多重功效組合物並且做為放射線之增強劑。並且，在放射線照射下，根據本發明之多重功效組合物之腫瘤細胞選擇性毒殺的功效以及腫瘤細胞選擇性抑制遷移的功效明顯地提升。也就是說，在放射線照射下，根據本發明之多重功效組合物對於該腫瘤細胞之第三細胞存活率小於該第二細胞存活率，根據本發明之多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之第三細胞遷移率大於該第二細胞遷移率。
於一具體體實施例中，根據本發明之多重功效組合物抑制腫瘤細胞之爬行率範圍為25~60%。
根據本發明之第二較佳具體實施例之生產用於腫瘤治療之多重功效組合物的方法，首先係將MCl 2·2H 2O以水配置成第一溶液，其中M為2A族元素，並可以是Ca、Sr或Ba。第一溶液之第一濃度範圍為0.3~0.35 M。接著，根據本發明之方法係將LCl 3·6H 2O以水配置成第二溶液，其中L為鑭系元素，並且可以是Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm或Yb。第二溶液之第二濃度範圍為0.04~0.175 M。接著，根據本發明之方法係將NH 4F以水配置成第三溶液。第三溶液之第三濃度範圍為4~5 M。接著，根據本發明之方法係將第一溶液、第二溶液與第三溶液以1：0.2~0.5：2~3的容積比例混合成第四溶液。接著，根據本發明之方法係將第四溶液進行水熱合成製程。水熱合成製程的製程溫度範圍為150~250℃。水熱合成製程的製程時間範圍為10~25小時。最後，根據本發明之方法係將第四溶液進行水熱合成製程後所得之產物清洗、乾燥後即得根據本發明包含摻合元素(L)之多重功效組合物，其基材的成份化學式表示：MF 2。
根據本發明之第三較佳具體實施例之生產用於腫瘤治療之多重功效組合物的方法，首先係將稀土元素(Y)乙酸鹽水合物(acetate hydrate))以第一正十八烯(1-octadecene)配置成第一溶液。第一溶液的第一濃度範圍為0.15~0.2 M。接著，根據本發明之方法係將鑭系元素(L)乙酸鹽水合物以第二正十八烯配置成第二溶液，其中L可以是Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm或Yb。第二溶液的第二濃度範圍為0.02~0.03 M。接著，根據本發明之方法係將油酸(oleic acid)以第三正十八烯配置成第三溶液。第三溶液的第三濃度範圍為6~6.5 M。接著，根據本發明之方法係將1A族元素(X)的氫氧化物以甲醇(methanol)配置成第四溶液。第四溶液的第四濃度範圍為0.4~0.5 M。接著，根據本發明之方法係將氟化銨(ammonium fluoride)以甲醇(methanol)配置成第五溶液。第五溶液的第五濃度範圍為0.8~0.85 M。接著，根據本發明之方法係將第一溶液、第二溶液與第三溶液以1:1~1.2:1~1.2之第一容積比例混合，並置於氬氣環境中以170~220℃攪拌20分鐘至1小時後降溫至50~70℃形成第六溶液。接著，根據本發明之方法將第四溶液、第五溶液與第六溶液以1：0.3~0.35：0.3~0.35之第二容積比例混合成第七溶液。接著，根據本發明之方法係將第七溶液升溫至95~120℃，待甲醇完全回發無泡沫之後，再升溫至250~320℃恆溫攪拌1~1.5小時後降溫至室溫。接著，根據本發明之方法係加入乙醇至第七溶液中以產生沉澱反應。最後，根據本發明之方法係對產生沉澱反應之第七溶液執行離心程序所得之產物即為根據本發明包含摻合元素(L)之多重功效組合物，其基材的成份化學式表示：XYF 4。
根據本發明之第四較佳具體實施例之醫療用品包含根據本發明之多重功效組合物。根據本發明之醫療用品可以是骨水泥、骨支架、液態媒介或凝膠媒介等。
與先前技術不同，根據本發明之多重功效組合物具有對腫瘤細胞選擇性毒殺的功效，還具有抑制腫瘤細胞遷移的功效。根據本發明之多重功效組合物還可以做為腫瘤治療所採用放射線之增強劑。
關於本發明之優點與精神可以藉由以下的實施方式及所附圖式得到進一步的瞭解。
根據本發明之第一較佳具體實施例之用於腫瘤治療之多重功效組合物，其包含基材以及摻合元素。基材其成份化學式表示：MF 2或XYF 4，其中M為2A族元素，並且可以是Ca、Sr或Ba，X為1A族元素，並且Y為稀土元素。
摻合元素為鑭系元素，並且可以是Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm或Yb。摻合元素的摻合量範圍為1~5 atomic %。須強調的是，根據本發明之多重功效組合物對於正常細胞之第一細胞存活率大於根據本發明之多重功效組合物對於腫瘤細胞之第二細胞存活率，也就是說，根據本發明之多重功效組合物具有腫瘤細胞選擇性毒殺的功效。
並且，根據本發明之多重功效組合物抑制正常細胞之第一細胞遷移率係小於根據本發明之多重功效組合物抑制腫瘤細胞之第二細胞遷移率，也就是說，根據本發明之多重功效組合物具有腫瘤細胞選擇性抑制遷移的功效。
於一具體體實施例中，根據本發明之多重功效組合物當其基材為MF 2時，其具有粒徑範圍為30~80 nm。根據本發明之多重功效組合物當其基材為XYF 4時，其具有粒徑範圍為10~80 nm。也就是說，據本發明之較佳具體實施例之多重功效組合物的基材為奈米粒子。MF 2或XYF 4所形成的基材在奈米尺度皆可做為放射線的增強劑。
進一步，根據本發明之多重功效組合物還包含多個水溶性分子。多個水溶性分子係被覆於基材的外表面上。多個水溶性分子可以由牛血清白蛋白(BSA)、聚丙烯酸(PAA)或透明質酸(HAc)所形成。
於一具體體實施例中，腫瘤治療採用放射線進行。根據本發明之多重功效組合物並且做為放射線之增強劑。並且，在放射線照射下，根據本發明之多重功效組合物之腫瘤細胞選擇性毒殺的功效以及腫瘤細胞選擇性抑制遷移的功效明顯地提升。也就是說，在放射線照射下，根據本發明之多重功效組合物對於該腫瘤細胞之第三細胞存活率小於該第二細胞存活率，根據本發明之多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之第三細胞遷移率大於該第二細胞遷移率。
於一具體體實施例中，根據本發明之多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之爬行率範圍為25~60%。
根據本發明之第二較佳具體實施例之生產用於腫瘤治療之多重功效組合物的方法，首先係將MCl 2·2H 2O以水配置成第一溶液，其中M為2A族元素，並可以是Ca、Sr或Ba。第一溶液之第一濃度範圍為0.3~0.35 M。
接著，根據本發明之方法係將LCl 3 6H 2O以水配置第二溶液其中L為鑭系元素，並且可以是Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm或Yb。第二溶液之第二濃度範圍為0.04~0.175 M。
接著，根據本發明之方法係將NH 4F以水配置成第三溶液。第三溶液之第三濃度範圍為4~5 M。
接著，根據本發明之方法係將第一溶液、第二溶液與第三溶液以1：0.2~0.5：2~3的容積比例混合成第四溶液。
接著，根據本發明之方法係將第四溶液進行水熱合成製程。水熱合成製程的製程溫度範圍為150~250℃。水熱合成製程的製程時間範圍為10~25小時。最後，根據本發明之方法係將第四溶液進行水熱合成製程後所得之產物清洗、乾燥後即得根據本發明包含摻合元素(L)之多重功效組合物，其基材的成份化學式表示：MF 2。根據此較佳具體實施例，本發明所得的多重功效組合物MF 2基材摻合鑭系元素，可以表示為MF 2:L。
根據本發明之第三較佳具體實施例之生產用於腫瘤治療之多重功效組合物的方法，首先係將稀土元素(Y)乙酸鹽水合物(acetate hydrate))以第一正十八烯(1-octadecene)配置成第一溶液。第一溶液的第一濃度範圍為0.15~0.2 M。
接著，根據本發明之方法係將鑭系元素(L)乙酸鹽水合物以第二正十八烯配置成第二溶液。第二溶液的第二濃度範圍為0.02~0.03 M。L可以是Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm或Yb。
接著，根據本發明之方法係將油酸(oleic acid)以第三正十八烯配置成第三溶液。第三溶液的第三濃度範圍為6~6.5 M。
接著，根據本發明之方法係將1A族元素(X)的氫氧化物以甲醇(methanol)配置成第四溶液。第四溶液的第四濃度範圍為0.4~0.5 M。
接著，根據本發明之方法係將氟化銨(ammonium fluoride)以甲醇(methanol)配置成第五溶液。第五溶液的第五濃度範圍為0.8~0.85 M。
接著，根據本發明之方法係將第一溶液、第二溶液與第三溶液以1:1~1.2:1~1.2之第一容積比例混合，並置於氬氣環境中以170~220℃攪拌20分鐘至1小時後降溫至50~70℃形成第六溶液。
接著，根據本發明之方法將第四溶液、第五溶液與第六溶液以1：0.3~0.35：0.3~0.35之第二容積比例混合成第七溶液。
接著，根據本發明之方法係將第七溶液升溫至95~120℃，待甲醇完全回發無泡沫之後，再升溫至250~320℃恆溫攪拌1~1.5小時後降溫至室溫。
接著，根據本發明之方法係加入乙醇至第七溶液中以產生沉澱反應。最後，根據本發明之方法係對產生沉澱反應之第七溶液執行離心程序所得之產物即為根據本發明包含摻合元素(L)之多重功效組合物，其基材的成份化學式表示：XYF 4。根據此較佳具體實施例，本發明所得的多重功效組合物XYF 4基材摻合鑭系元素，可以表示為XYF 4:L。
根據本發明之第四較佳具體實施例之醫療用品包含根據本發明之多重功效組合物。根據本發明之醫療用品可以是骨水泥、骨支架(例如，由双相磷酸钙(BCP)、β-磷酸三钙(TCP)等材料形成的骨支架)、液態媒介(例如，生理食鹽水等)或凝膠媒介(例如，水膠等)等。
於一範例中，該範例將CaCl 2 2H 2O與水混合成第一溶液；三種不同份量EuCl 3 6H 2O與水混合成三種濃度的第二溶液；NH 4F以水均勻混合成第三溶液。第一溶液、第二溶液與第三溶液的濃度為上述本發明之較佳具體實施例之方法所宣告的範圍，並且以上述本發明之第二較佳具體實施例之方法所宣告的容積比例均勻混合成第四溶液。接著，該範例將第四溶液置入水熱釜中，進行水熱合成製程。水熱合成製程的製程溫度為200℃，水熱合成製程的製程時間為17小時。接著，該範例以離心的方式去除多餘反應物，並以水洗淨後凍乾，可能到CaF 2:Eu奈米粒子(nanoparticle, NP)產物。此範例所得三Eu摻合量的奈米粒子，使用來自電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)的數據計算摻合到CaF 2NP中的Eu的量，經檢測其Eu摻合量分別為1.27 atomic%(下文稱為CaF 2：Eu-0.5 NP)、2.95 atomic%(下文稱為CaF 2：Eu-1 NP)與6.30 atomic%(下文稱為CaF 2：Eu-2 NP)。做為對照，CaF 2奈米粒子(未摻合Eu)也以水熱合成製程製得。
請參閱表1、圖1、圖2及圖3，圖1係上述範例所製得CaF 2：Eu-0.5 NP、CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP的穿透式電子顯微鏡(TEM)顯微照片。圖2係上述範例所製得CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP的X射線繞射(XRD)圖譜分析結果圖。圖3係上述範例所製得CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP以X射線電腦斷層掃描(CT)的結果圖。表1係上述範例所製得CaF 2：Eu-0.5 NP、CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP的粒徑與Eu摻合量列表。
表1
CaF 2 CaF 2:Eu-0.5 CaF 2:Eu-1 CaF 2:Eu-2
粒徑(nm) 220 78 53 21
Eu摻含量(wt.%) 0.00 7.74 16.22 29.84
Eu摻含量(at%) 0.00 1.27 2.95 6.3
藉由圖1可以證實，現隨著Eu含量的增加，奈米粒子的粒徑減小。因為Eu離子限制了CaF 2NP的生長。圖2的結果顯示，分配給(111)、(220)、(311)、(400)和(331)的28.2、47、56、68.5和71°的衍射角CaF 2(JCPDS 35-0816)的平面分別存在於所有奈米粒子樣品中。這表明成功合成了CaF 2NP，並且CaF 2相不受Eu離子的顯著影響。隨著摻合劑Eu離子濃度的增加，所有衍射角都略有偏移。這是由於Eu摻合劑引起的CaF 2晶格常數增加。代表性的結果，28.2°處的衍射角分配給具有最強強度的(111)平面，如圖2所示。此外，對於具有Eu摻合劑的樣品，在32.5°(即分配到(200)平面)處觀察到一個小的衍射峰，這歸因於CaF 2奈米晶體的結構因子被Eu摻合劑改變的事實。圖3證實CT值隨著Eu離子摻雜劑量的增加而增加。這意味著摻雜劑增強了X射線和CaF 2奈米晶體之間的相互作用。因此，CaF 2:Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP可以做為放射性增強劑。
請參閱圖4及圖5，圖4係上述範例所製得CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP進行X射線光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy, XPS)鑑定全譜分析結果圖。圖5係上述三種奈米粒子進行XPS鑑定特性譜分析結果圖。藉由圖4及圖5可以證實，CaF 2:Eu-1 NP含有Eu 2+及Eu 3+，而CaF 2:Eu-2 NP只含有Eu 3+。
表1所列結果證明Eu可以摻合在CaF 2的基材當中，其藉由TEM量測的粒徑及Eu的摻合量如表1所示。再次強調，並非任何基材都可以摻合Eu。
本發明將CaF 2:Eu-1與EuCl 3 H 2O植入骨髓腔中，48小時後，取骨及肝臟組織進行電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)分析，分析結果請參閱圖6。由圖6所示結果可以發現CaF 2:Eu-1中的Eu依然滯留於骨髓腔中。然而，EuCl 3 H 2O已經被代謝而累積於肝組織中，可見Eu被摻合於CaF 2基材中可以達到更好的累積效果。
本發明將等當量之CaF 2:Eu-1與EuCl 3 H 2O注射於小鼠骨髓腔、皮膚及肌肉中，歷經14天的觀察，其活體冷螢光影像請參閱表2及圖7。表2中的對照組為未注射CaF 2:Eu-1與EuCl 3 H 2O之組別。由表2所列觀察結果以及圖7的影像可以發現EuCl 3 H 2O對於骨頭有明顯之骨損傷，並且導致骨髓發炎及損傷等現象。CaF 2:Eu-1則對骨頭不會損傷。
表2
對照組 CaF 2:Eu-1 EuCl 3 6H 2O
骨髓刺激性 無 些許 嚴重
皮膚刺激性 無 些許 嚴重；肉芽腫
肌肉刺激性 無 無 嚴重
為了以最小的副作用實現局部腫瘤控制，提高奈米藥物的選擇性毒性很重要。也就是說，根據本發明之奈米粒子應要毒殺腫瘤細胞，對正常細胞影響小。因此，本發明採用不同濃度EuCl 3 H 2O、Eu 2O 3、CaF 2:Eu-1 NP以及CaF 2:Eu-2 NP對MC3T3-E1細胞(正常骨母細胞株)與143B細胞(骨肉瘤細胞株)培養24小時，之後連續觀察三天，並以PrestoBlue®細胞活力檢測試劑量測細胞之存活率數值，其結果請參閱表3。於表3中，第一存活率代表MC3T3-E1細胞的存活率，第二存活率代表143B細胞的存活率。由表3所列結果可以證實CaF 2:Eu-1 NP對143B細胞表現出顯著的劑量依賴性毒性。然而，對於MC3T3-E1細胞沒有觀察到類似的行為。這些結果表明CaF 2:Eu-1 NP表現出143B(骨肉瘤細胞株)選擇性毒性，也就是說其明顯毒殺143B，對MC3T3-E1影響甚小。EuCl 3 H 2O、Eu 2O 3以及CaF 2:Eu-2 NP毒殺MC3T3-E1(正常骨母細胞株)的現象明顯。值得注意的是，對CaF 2:Eu-1 NP觀察到的143B選擇性毒性比EuCl 3 H 2O、Eu 2O 3、CaF 2以及CaF 2:Eu-2 NP更顯著。表3所列結果也顯示出左右極限值，表示在1-5 at%摻合量中才能達到選擇性毒殺效果。
表3
第一存活率 第二存活率 第一存活率/第二存活率
EuCl 3 6H 2O 62.69  2.37 78.74  1.28 0.80
Eu 2O 3 64.80  4.26 73.48 5.54 0.88
CaF 2 106.74  1.05 95.63  1.19 1.12
CaF 2:Eu-0.5 114.34  3.84 82.60  0.36 1.38
CaF 2:Eu-1 107.22  6.50 76.15 2.66 1.41
CaF 2:Eu-2 76.48  7.69 73.70  1.88 1.04
本發明採用CaF 2:Eu-1 NP對MC3T3-E1(正常骨母細胞株)與143B(骨肉瘤細胞株)培養24小時，施打不同劑量之放射線，並培養三天，之後以PrestoBlue®細胞活力檢測試劑量測細胞之存活率數值，其結果請參閱圖8。MC3T3-E1/143B的細胞存活率比值也示於圖8。圖8(a)係關於MC3T3-E1的細胞存活率數值結果圖。8(b)係關於143B的細胞存活率數值結果圖。圖8(b)係關於143B的細胞存活率數值結果圖。圖8(c)係MC3T3-E1/143B的細胞存活率比值結果圖。由圖8所示結果可以證實CaF 2:Eu-1 NP搭配放射線的治療後，其對143B選擇性毒殺更加明顯，而對於正常細胞的影響甚小。
本發明將MC3T3-E1細胞(正常骨母細胞)、143B細胞(骨肉瘤細胞株)與CaF 2:Eu-1 NP共培養後，經過48小時細胞爬行能力之試驗觀察，觀察的外觀照片以及觀察照片中代表分析細胞的爬行能力的細胞遷移率計算結果請參閱表4。做為對照，MC3T3-E1細胞(正常骨母細胞)、143B細胞(骨肉瘤細胞株)未與CaF 2:Eu-1 NP共培養，進而分析細胞的爬行能力的細胞遷移率也列於表4。於表4中，第一細胞遷移率代表MC3T3-E1細胞的細胞遷移率，第二細胞遷移率代表143B細胞的細胞遷移率。由表4所列的結果可以發現CaF 2:Eu-1 NP對MC3T3-E1(正常骨母細胞)之細胞爬行能力並沒有嚴重受損，而對抑制143B細胞(骨肉瘤細胞株)之細胞爬行能力有明顯的功效。
表4
第一細胞遷移率 第二細胞遷移率
對照組 100.00 98.57  3.76
CaF 2:Eu-1 94.86  1.52 65.20  2.63
本發明利用傷口癒合試驗(wound healing assay)分析細胞的爬行能力。本發明將143B細胞(骨肉瘤細胞株)分別與CaF 2、CaF 2:Eu-0.5、CaF 2:Eu-1、CaF 2:Eu-2、Eu 2O 3、EuCl 3 6H 2O、化學試劑二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide, DMSO)以及化療藥物阿黴素(Doxorubicin, DOX)共同培養24小時後，以針頭在培養盤上製造一道刮痕，並且選擇性地配合放射線照射，觀察第二天細胞爬行的狀況，分析細胞的爬行能力的細胞遷移率計算結果請參閱表5。做為對照，將143B細胞未與上述奈米粒子、試劑、藥物共同培養進而分析細胞的爬行能力的細胞遷移率也列於表5。由表5所示的結果可以發現，並非所有的含Eu 化合物都有抑制細胞爬行的能力。於表5中，第二細胞遷移率代表143B細胞的遷移率。從表5所示的結果即證實Eu 2O 3其抑制細胞爬行之能力明顯較差，而當相同當量Eu摻合在CaF 2基材中(CaF 2:Eu-1)其抑制細胞爬行之能力與EuCl 3 6H 2O相當。此外，經由4 Gy之放射線照射後，CaF 2:Eu-1抑制細胞爬行能力可以大幅提升。然而，EuCl 3 6H 2O抑制細胞爬行能力卻無法進一步經由放射線提升，這些證據都表示Eu必須摻合在特定的基材當中才能發揮抑制細胞爬行的效果。表5所示結果證實並非所有可以毒殺癌細胞之藥物具有抑制癌細胞遷移率之效果。
表5
無放射線 第二細胞遷移率 有放射線 第二細胞遷移率
對照組 98.57  3.76 91.4  6.87
CaF 2 91.87  6.08 96.68  6.64
CaF 2:Eu-0.5 92.80  2.84 87.07  2.61
CaF 2:Eu-1 65.20  2.63 37.28  3.37
CaF 2:Eu-2 78.67  3.31 79.00  5.01
EuCl 3 6H 2O 69.50  8.33 73.69  4.26
Eu 2O 3 85.96  3.25 77.96  1.83
DMSO 95.11  2.59 74.78  0.21
DOX 87.57  2.95 79.78  5.21
本發明將CaF 2:Eu-1 NP與143B細胞培養24小時後、143B細胞經照射4 Gy之放射線(X-ray)後、143B細胞經照射4 Gy之放射線(X-ray)後再與143B細胞培養24小時後，再放入轉移細胞培養插入皿(transwell assay)中，經過24小時後，觀察轉移細胞培養插入皿底部細胞爬行的情況，其外觀照片以及細胞計數請參閱圖9。做為對照，未經任何處理的143B細胞觀察其放入轉移細胞培養插入皿底部細胞爬行的情況，其外觀照片以及細胞計數也顯示於圖9。由圖9所示的結果可以發現CaF 2:Eu-1 NP本身具有抑制143B細胞爬行之功能，並且這樣的效果可以被放射線進一步增強。
本發明將CaF 2:Eu-1注射於小鼠骨髓腔中，並在原位骨肉瘤照射4 Gy之放射線後，經過14天，拍攝骨髓組織與肺組織非侵入式3D活體分子影像系統(IVIS)影像，所攝IVIS影像請參閱圖10。由圖10的影像可以發現，單純之CaF 2:Eu具有預防及抑制肺轉移之功能，而經由放射線治療後，在原位的骨肉瘤也可以達到良好的治療效果。
請參閱表6和圖11，圖11係本發明之另一範例製造的PAA-SrF 2:Eu NP(被覆聚丙烯酸(PAA))材料鑑定照片及結果圖。圖11(a)係PAA-SrF 2:Eu NP的TEM顯微照片。圖11(b)係PAA-SrF 2:Eu NP的熱重量分析(TGA)結果圖。表6係上述範例所製得PAA-SrF 2:Eu NP的粒徑與Eu摻合量列表。
表6
PAA-SrF 2:Eu
粒徑(nm) 40.88
Eu摻合量(wt.%) 5.85
本發明藉由腫瘤細胞群落分析(Clonogenic assay) 判斷143B細胞(骨肉瘤細胞株)、MC3T3-E1細胞(正常骨細胞)經過放射線後形成克隆之情況。本發明將143B細胞、MC3T3-E1細胞與PAA-SrF 2:Eu NP培養24小時後，給予不同劑量之放射線，並將細胞回種於細胞盤中，經過5天後計算143B細胞形成克隆的數量，經過14天後計算MC3T3-E1細胞形成克隆的數量，並將克隆數換算為存活比率，其結果請參閱圖12以及表7。於表7中，第一存活率代表MC3T3-E1細胞的存活比率，第二存活率代表143B細胞的存活比率。由圖12及表7所示結果可以發現，MC3T3-E1細胞不論是否與PAA-SrF 2:Eu NP培養，其存活比率不會隨著放射線而有所影響。然而，143B細胞在經由PAA-SrF 2:Eu NP與放射線處理後，143B細胞存活比率下降，由此可知PAA-SrF 2:Eu NP可以在放射線的作用下產生選擇性毒殺的效果。
表7
第一存活率 第二存活率 第一存活率/第二存活率
PAA-SrF 2:Eu 96.34  5.36 72.60  4.04 1.33
本發明將143B細胞(骨肉瘤細胞株)及MC3T3-E1細胞(正常骨細胞)分別與PAA-SrF 2:Eu共培養24小時後，經過48小時細胞爬行能力之試驗觀察，觀察的外觀照片以及各觀察照片中代表分析細胞的爬行能力的細胞遷移率計算結果請參閱表8。對照組為未施予PAA-SrF 2:Eu之組別。於表8中，第一細胞遷移率代表MC3T3-E1細胞的細胞遷移率，第二細胞遷移率代表143B細胞的細胞遷移率。由表8所示結果可以發現，由表8所示結果可以發現Eu摻合在SrF 2中所形成的PAA-SrF 2:Eu NP，其具有抑制腫瘤細胞爬行之能力。但並不會影響正常細胞的爬行能力。
表8
第一細胞遷移率 第二細胞遷移率
對照組 97.73  2.98 96.26  3.93
PAA-SrF 2:Eu 92.70  3.04 45.88  3.20
本發明使用等當量Eu的PAA-SrF 2:Eu NP和EuCl 3 6H 2O與143B細胞培養24小時後，再放入轉移細胞培養插入皿中，經過24小時後，觀察轉移細胞培養插入皿底部細胞爬行的情況，其外觀照片以及遷移細胞數請參閱圖13。由圖13所示的結果可以發現可以發現PAA-SrF 2:Eu NP具有抑制143B細胞爬行之功能。此外，PAA-SrF 2:Eu NP效果較原本的EuCl 3·6H 2O顯著。
本發明將PAA-SrF 2:Eu、Sr(NO 3) 2和EuCl 3 6H 2O與正常骨母細胞共培養7、14及21天後，取細胞懸液，加入緩衝液、基質與液顯色劑，以酶標儀405nm波長下測定正常骨細胞的增生指標鹼性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)吸光度值，其結果請參閱圖14。由圖14所示的結果可以發現PAA-SrF 2:Eu可以促進正常骨母細胞產生更多的ALP(骨分化之指標)。然而，EuCl 3 6H 2O和Sr(NO 3) 2皆無法促使正常骨母細胞增生。
於另一範例中，該範例首先係將乙酸釓水合物(gadolinium (III) acetate hydrate)以第一正十八烯(1-octadecene)配置成第一溶液。該範例係將乙酸銪水合物(Europium (III) acetate hydrate)、乙酸鋱水合物(Terbium (III) acetate hydrate)分別以第二正十八烯配置成兩種第二溶液。該範例並將油酸(oleic acid)以第三正十八烯配置成第三溶液。該範例並將氫氧化鈉(sodium hydroxide)以甲醇(methanol)配置成第四溶液。該範例並將氟化銨(ammonium fluoride)以甲醇(methanol)配置成第五溶液。第一溶液、第二溶液、第三溶液、第四溶液與第五溶液的濃度為上述本發明之第三較佳具體實施例之方法所宣告的範圍。係將第一溶液、第二溶液與第三溶液以1:1~1.2:1~1.2之第一容積比例混合，並置於氬氣環境中以170~220℃攪拌20分鐘至1小時後降溫至50~70℃形成第六溶液。接著，根據本發明之方法將第四溶液、第五溶液與第六溶液以1：0.3~0.35：0.3~0.35之第二容積比例混合成第七溶液。接著，根據本發明之方法係將第七溶液升溫至95~120℃，待甲醇完全回發無泡沫之後，再升溫至250~320℃恆溫攪拌1~1.5小時後降溫至室溫。接著，根據本發明之方法係加入乙醇至第七溶液中以產生沉澱反應。最後，根據本發明之方法係對產生沉澱反應之第七溶液執行離心程序所得之產物即為NaGdF 4:Eu NP以及NaGdF 4:Tb NP。上述兩種根據本發明之多重功效組合物屬XYF 4:L，後續並以乙醇(ethanol)清洗數次，分散於正己烷(n-hexane)中。
請參閱圖15、圖16和表9，圖15和圖16係上述本發明之另一範例製造的NaGdF 4(XYF 4) NP摻合Tb或Eu的材料鑑定的TEM顯微照片。表9為粒徑大小及鑭系元素摻合量鑑定。
表9
NaGdF 4:Tb NaGdF 4:Eu
粒徑(nm) 33.06 12
Ln摻含量(wt.%) 5.01 6.58
Ln摻含量(at%) 1.17 1.66
本發明採用NaGdF 4(XYF 4):Tb對CAL27細胞(口腔癌細胞)培養24小時，之後連續觀察三天，並以PrestoBlue®細胞活力檢測試劑量測細胞之存活率數值，其結果請參閱表10。於表10中，第一存活率代表正常細胞的存活率，第二存活率代表癌細胞的存活率。正常纖維母細胞(L929細胞)與NaGdF 4(XYF 4):Tb培養後檢測其細胞存活率也列於表10。本發明採用NaGdF 4(XYF 4):Eu對K7M2細胞(骨肉瘤細胞)培養24小時，之後連續觀察三天，並以PrestoBlue®細胞活力檢測試劑量測細胞之存活率數值，其結果請參閱表10。
表10
第一存活率 第二存活率 第一存活率/第二存活率
XYF 4:Tb 88.89  4.30 71.05  4.70 1.25
XYF 4:Eu 120.00  2.75 84.00  6.48 1.43
正常骨母前驅細胞(MC3T3-E1細胞)與NaGdF 4(XYF 4):Eu培養後檢測其細胞存活率也列於表10。由表10可知，Tb和Eu摻合在NaGdF 4(XYF 4)可以發揮腫瘤細胞選擇性毒殺的功效。
本發明將L929細胞(正常纖維母細胞)及CAL27細胞(口腔癌細胞)與含有Tb之NaGdF 4(XYF 4) NP共培養24小時後，經過48小時細胞爬行能力之試驗觀察，觀察的外觀照片請參閱表11。於表11中，第一細胞遷移率代表正常細胞的細胞遷移率，第二細胞遷移率代表癌細胞的細胞遷移率。表11中對照組為未施予NaGdF 4(XYF 4):Tb。由表11所示照片可以看出有Tb之NaGdF 4(XYF 4) NP可以抑制CAL27細胞爬行，但對於正常細胞的影響甚小。本發明將K7M2細胞(骨肉瘤細胞)與含有Eu之NaGdF 4(XYF 4) NP共培養24小時後，經過48小時細胞爬行能力之試驗觀察，觀察的外觀照片請參閱表11。表11中對照組為未施予NaGdF 4(XYF 4):Eu之組別。由表11所示照片可以看出有Eu之NaGdF 4(XYF 4) NP可以抑制K7M2細胞爬行。
表11
第一細胞 遷移率 第二細胞 遷移率 第二細胞 遷移率
對照組 100.00 87.93  1.25 對照組 100.00
XYF 4:Tb 98.3  0.06 28.63  0.53 XYF 4:Eu 51.00  4.87
本發明使用等當量Eu的XYF 4NP與K7M2細胞培養24小時後，再放入轉移一個鋪有基材膠和一個沒有鋪基材膠的細胞培養插入皿中，經過24小時後，觀察轉移細胞培養插入皿底部細胞爬行的情況，其外觀照片、遷移及侵襲細胞數請參閱圖17。圖17中對照組為未施予NaGdF 4:Eu NP之組別。由圖17所示的結果可以發現可以發現NaGdF 4:Eu NP具有抑制K7M2細胞爬行及侵襲能力之功能。
藉由以上較佳具體實施例之詳述，相信能清楚了解根據本發明之多重功效組合物具有對腫瘤細胞選擇性毒殺的功效，還具有抑制腫瘤細胞遷移的功效。根據本發明之多重功效組合物還可以做為腫瘤治療所採用放射線之增強劑。
藉由以上較佳具體實施例之詳述，係希望能更加清楚描述本發明之特徵與精神，而並非以上述所揭露的較佳具體實施例來對本發明之面向加以限制。相反地，其目的是希望能涵蓋各種改變及具相等性的安排於本發明所欲申請之專利範圍的面向內。因此，本發明所申請之專利範圍的面向應該根據上述的說明作最寬廣的解釋，以致使其涵蓋所有可能的改變以及具相等性的安排。
無
圖1係本發明之範例所製得CaF 2:Eu-0.5 NP、CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP的穿透式電子顯微鏡(TEM)顯微照片。 圖2係本發明之範例所製得CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP的X射線繞射(XRD)圖譜分析結果圖。 圖3係本發明之範例所製得CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP以X射線電腦斷層掃描(CT)的結果圖。 圖4係本發明之範例所製得CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP進行X射線光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy, XPS)鑑定全譜分析結果圖。 圖5係本發明之範例所製得CaF 2：Eu-1 NP、CaF 2：Eu-2 NP與CaF 2NP進行XPS鑑定特性譜分析結果圖。 圖6係將CaF 2:Eu-1與EuCl 3 H 2O植入骨髓腔中經48小時後取骨及肝臟組織進行電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)分析結果圖。 圖7係將等當量之CaF 2:Eu-1與EuCl 3 H 2O注射於小鼠骨髓腔中歷經14天的觀察其活體外觀影像圖。 圖8係CaF 2:Eu-1 NP對MC3T3-E1(正常骨母細胞株)與143B(骨肉瘤細胞株)培養24小時後施打不同劑量之放射線培養三天量測細胞之存活率數值結果圖。 圖9係將CaF 2:Eu-1 NP與143B細胞培養再放入轉移培養皿觀察其外觀照片以及細胞計數結果圖。 圖10係將CaF 2:Eu-1注射於小鼠骨髓腔中，並在原位骨肉瘤照射4 Gy之放射線後，經過14天，所拍攝骨髓組織與肺組織非侵入式3D活體分子影像系統(IVIS)影像。 圖11係係本發明之另一範例製造的PAA-SrF 2:Eu NP(被覆聚丙烯酸(PAA))材料鑑定照片及結果圖。 圖12係將143B細胞、MC3T3-E1細胞與PAA-SrF 2:Eu NP培養24小時後，給予不同劑量之放射線，並將細胞回種於細胞盤中，經過5天後計算143B細胞形成克隆的數量，經過14天後計算MC3T3-E1細胞形成克隆的數量，並將克隆數換算為存活比率的結果圖。 圖13係使用等當量Eu的PAA-SrF 2:Eu NP和EuCl 3 6H 2O與143B細胞培養24小時後，再放入轉移培養皿中，經過24小時後，觀察轉移培養皿底部細胞爬行的情況，其外觀照片以及遷移細胞數結果圖。 圖14係將PAA-SrF 2:Eu、Sr(NO 3) 2和EuCl 3 6H 2O與正常骨母細胞共培養7、14及21天後，取細胞懸液，加入緩衝液、基質與液顯色劑，以酶標儀405nm波長下測定正常骨細胞的增生指標鹼性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)吸光度值的結果圖。 圖15係本發明之另一範例製造的XYF 4NP摻合Tb的材料鑑定的TEM顯微照片。 圖16係本發明之另一範例製造的XYF 4NP摻合Eu的材料鑑定的TEM顯微照片。 圖17係使用NaGdF 4:Eu NP與K7M2細胞培養24小時後，再放入轉移培養皿中，經過24小時後，觀察轉移培養皿底部細胞爬行的情況，其外觀照片以及遷移細胞數結果圖。

Claims (15)

  1. 一種用於一腫瘤治療之多重功效組合物，包含： 一基材，其成份化學式表示：MF 2或XYF 4，其中M為一2A族元素且係選自由Ca、Sr以及Ba所組成之群組中之其一，X為一1A族元素，Y係一稀土元素；以及一摻合元素，該摻合元素為一鑭系元素且係選自由Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm以及Yb所組成之群組中之其一，該摻合元素之一摻合量範圍為1~5 atomic %，其中該多重功效組合物對於一正常細胞之一第一細胞存活率大於該多重功效組合物對於一腫瘤細胞之一第二細胞存活率，該多重功效組合物抑制該正常細胞之一第一細胞遷移率係小於該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一第二細胞遷移率，當該基材為MF 2時，該多重功效組合物具有一第一粒徑範圍為30~80 nm，當該基材為XYF 4時，該多重功效組合物具有一第二粒徑範圍為10~80 nm。
  2. 如請求項1所述之多重功效組合物，進一步包含多個水溶性分子，係被覆於該基材之一外表面上，該多個水溶性分子係由選自由一牛血清白蛋白(BSA)、一聚丙烯酸(PAA)以及一透明質酸(HAc)所組成之群組中之其一所形成。
  3. 如請求項1所述之多重功效組合物，其中在一腫瘤治療採用一放射線以及該多重功效組合物進行，該多重功效組合物並且做為該放射線之一增強劑。
  4. 如請求項1所述之多重功效組合物，其中在一放射線照射下，該多重功效組合物對於該腫瘤細胞之一第三細胞存活率小於該第二細胞存活率，該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一第三細胞遷移率大於該第二細胞遷移率。
  5. 如請求項1所述之多重功效組合物，其中該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一爬行率範圍為25~60%。
  6. 一種生產一多重功效組合物之方法，該多重功效組合物用於一腫瘤治療，該方法包含下列步驟： 將MCl 2·2H 2O以水配置成一第一溶液，該第一溶液之一第一濃度範圍為0.3~0.35M，其中M為一2A族元素且係選自由Ca、Sr以及Ba所組成之群組中之其一；將LCl 3·6H 2O，以水配置成一第二溶液，該第二溶液之一第二濃度範圍為0.04~0.175 M，其中L為一鑭系元素且係選自由Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm以及Yb所組成之群組中之其一；將NH 4F以水配置成一第三溶液，該第三溶液之一第三濃度範圍為4~5M；將該第一溶液、該第二溶液與該第三溶液以1：0.2~0.5：2~3之一容積比例混合成一第四溶液；將該第四溶液進行一水熱合成製程，其中該水熱合成製程之一製程溫度範圍為150~250℃，該水熱合成製程之一製程時間範圍為10~25小時；以及將該第四溶液進行該水熱合成製程後所得之一產物清洗、乾燥後即得該多重功效組合物，其中該多重功效組合物包含：一基材，其成份化學式表示：MF 2；以及一摻合元素，該摻合元素即為L，該摻合元素之一摻合量範圍為1~5 atomic %，其中該多重功效組合物對於一正常細胞之一第一細胞存活率大於該多重功效組合物對於一腫瘤細胞之一第二細胞存活率，該多重功效組合物抑制該正常細胞之一第一細胞遷移率係小於該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一第二細胞遷移率，該多重功效組合物具有一粒徑範圍為30~80 nm。
  7. 如請求項6所述之方法，進一步包含下列步驟： 將該基材包覆多個水溶性分子，其中該多個水溶性分子係由選自由一牛血清白蛋白(BSA)、一聚丙烯酸(PAA)以及一透明質酸(HAc)所組成之群組中之其一所形成。
  8. 如請求項6所述之方法，其中在一腫瘤治療採用一放射線以及該多重功效組合物進行，該多重功效組合物並且做為該放射線之一增強劑。
  9. 如請求項6所述之方法，其中在一放射線照射下，該多重功效組合物對於該腫瘤細胞之一第三細胞存活率小於該第二細胞存活率，該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一第三細胞遷移率大於該第二細胞遷移率。
  10. 如請求項6所述之方法，其中該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一爬行率範圍為20~60%。
  11. 一種生產一多重功效組合物之方法，該多重功效組合物用於一腫瘤治療，該方法包含下列步驟： 將一稀土元素(Y)的乙酸鹽水合物(acetate hydrate)以一第一正十八烯(1-octadecene)配置成一第一溶液，該第一溶液之一第一濃度範圍為0.15~0.2 M；將一鑭系元素(L)乙酸鹽水合物以一第二正十八烯配置成一第二溶液，該第二溶液之一第二濃度範圍為0.02~0.03 M，其中L為一鑭系元素且係選自由Eu、Gd、La、Tb、Ce、Er、Nd、Pr、Sm、Tm以及Yb所組成之群組中之其一；將一油酸(oleic acid)以一第三正十八烯配置成一第三溶液，該第三溶液之一第三濃度範圍為6~6.5 M；將一1A族元素(X)的氫氧化物以一甲醇(methanol)配置成一第四溶液，該第四溶液之一第四濃度範圍為0.4~0.5 M；將一氟化銨(ammonium fluoride)以一甲醇(methanol)配置成一第五溶液，該第五溶液之一第五濃度範圍為0.8~0.85 M；將該第一溶液、該第二溶液與該第三溶液以1:1~1.2:1~1.2之一第一容積比例混合，並置於氬氣環境中以170~220℃攪拌20分鐘至1小時後降溫至50~70℃形成一第六溶液；將該第四溶液、該第五溶液與該第六溶液以1：0.3~0.35：0.3~0.35之一第二容積比例混合成一第七溶液；將該第七溶液升溫至95~120℃，待該甲醇完全回發無泡沫之後，再升溫至250~320℃恆溫攪拌1~1.5小時後降溫至室溫；加入一乙醇至該第七溶液中以產生沉澱反應；以及對產生沉澱反應之該第七溶液執行一離心程序所得之一產物即為該多重功效組合物，其中該多重功效組合物包含：一基材，其成份化學式表示：XYF 4；以及一摻合元素，該摻合元素即為L，該摻合元素之一摻合量範圍為1~5 atomic %，其中該多重功效組合物對於一正常細胞之一第一細胞存活率大於該多重功效組合物對於一腫瘤細胞之一第二細胞存活率，該多重功效組合物抑制該正常細胞之一第一細胞遷移率係小於該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一第二細胞遷移率，該多重功效組合物具有一粒徑範圍為10~80nm。
  12. 如請求項11所述之方法，進一步包含下列步驟： 將該基材包覆多個水溶性分子，其中該多個水溶性分子係由選自由一牛血清白蛋白(BSA)、一聚丙烯酸(PAA)以及一透明質酸(HAc)所組成之群組中之其一所形成。
  13. 如請求項11所述之方法，其中在一腫瘤治療採用一放射線以及該多重功效組合物進行，該多重功效組合物並且做為該放射線之一增強劑。
  14. 如請求項11所述之方法，其中在一放射線照射下，該多重功效組合物對於該腫瘤細胞之一第三細胞存活率小於該第二細胞存活率，該多重功效組合物抑制該腫瘤細胞之一第三細胞遷移率大於該第二細胞遷移率。
  15. 一種醫療用品，包含如請求項1至5中任一項所述之多重功效組合物，其中該醫療用品係選自由一骨水泥、一骨支架、一液態媒介、一凝膠媒介所組成之群組中之其一。
TW111138794A 2022-10-13 2022-10-13 用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途 TWI831414B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW111138794A TWI831414B (zh) 2022-10-13 2022-10-13 用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW111138794A TWI831414B (zh) 2022-10-13 2022-10-13 用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TWI831414B TWI831414B (zh) 2024-02-01
TW202415391A true TW202415391A (zh) 2024-04-16

Family

ID=90824549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111138794A TWI831414B (zh) 2022-10-13 2022-10-13 用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TWI831414B (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8845507B2 (en) Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo
KR101234334B1 (ko) 활성 입자, 그 제조 방법 및 사용 방법
CN102711776B (zh) 用于与放射疗法组合治疗癌症的颗粒
US10391174B2 (en) Metallic nanoparticles, preparation and uses thereof
CN104093401B (zh) 包含金属材料和氧化铪材料的纳米粒子、其制备和用途
Huang et al. Rare earth-based materials for bone regeneration: breakthroughs and advantages
Li et al. Porous lithium-doped hydroxyapatite scaffold seeded with hypoxia-preconditioned bone-marrow mesenchymal stem cells for bone-tissue regeneration
Li et al. Growth mechanism of surfactant-free size-controlled luminescent hydroxyapatite nanocrystallites
Targonska et al. Theranostic applications of nanostructured silicate-substituted hydroxyapatite codoped with Eu3+ and Bi3+ ions—a novel strategy for bone regeneration
Li et al. Dental resin composites with improved antibacterial and mineralization properties via incorporating zinc/strontium-doped hydroxyapatite as functional fillers
Kiyama et al. Evaluation of the biocompatibility of ceramic nanoparticles with A549 lung epithelial cells
CN103301151A (zh) 掺碘化银的生物活性玻璃及其的制备方法和应用
TWI831414B (zh) 用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途
TW202415391A (zh) 用於腫瘤治療之多重功效組合物、其生產方法及其用途
EP3548443B1 (en) Therapeutic material
Kaur et al. Elucidating the role of size of hydroxyl apatite particles toward the development of competent antiosteoporotic bioceramic materials: In vitro and in vivo studies
CN108815137B (zh) 一种具有放疗增敏的氧化铪(HfO2)纳米颗粒的制备方法
Hou et al. All-in-one strategy to develop a near-infrared triggered multifunctional bioactive magnesium phosphate bone cement for bone repair
Patel et al. Utilization of biodegradable calcium phosphate nanocarriers for the purpose of delivering drugs to tumors.
Khayrutdinova et al. Effects of Tb3+ on Properties of Luminescent Calcium Sulfate Cement
Kargozar et al. Bioactive Glasses: Multifunctional Delivery Systems for Cancer Theranostic Applications
CN113164516A (zh) 靶向突变型p53基因的硼酸铅纳米颗粒在癌症治疗中的用途及这些纳米颗粒的制备方法