TW202408552A - 白癬治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

提供新穎的白癬治療用組成物。一種白癬治療用組成物，包含選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種。

Description

白癬治療用組成物
本發明是有關於白癬治療用組成物等。
白癬是以髮癬菌屬(Trichophyton)真菌(所謂的白癬菌)作為病原菌的皮膚感染症。白癬根據發病部位能夠分類為足癬(tinea pedis)、甲癬( tinea unguium)、手癬(tinea manuum)、體癬(tinea corporis)、股癬(tinea cruris)、頭癬(tinea capitis)等。
白癬經由白癬患者所具有的白癬菌而傳染。例如，已知發症頻率高的足癬(tinea pedis)、甲癬(tinea unguium)等，主要的傳染路徑為存在於池、澡堂、餐廳、拖鞋等的白癬菌。
白癬菌為非常在菌，寄生於皮膚的角質、皮下組織。白癬菌增殖而侵蝕角質層內部，則發生炎症、水泡，產生搔癢等的症狀。又，白癬菌是以角質的主要成分之角蛋白作為營養源。
以往，作為白癬的治療藥，使用艾妥可那唑(itraconazole)、咪可納唑(miconazole)、克氯黴唑(clotrimazole)、酮康唑(ketoconazole)、聯苯苄唑(bifonazole)、蘭諾康唑(lanoconazole)、盧立康唑(luliconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、福沙康唑(fosravuconazole)、特比萘芬(terbinafine)、布替奈芬(butenafine)等的抗真菌藥。
例如，非專利文獻1中，記載有青春期前的小孩較常發生體癬(tinea corporis)、頭癬(tinea capitis)，另一方面，青年人、成人較常發生體癬(tinea corporis)、股癬(tinea cruris)、足癬(tinea pedis)，由於存在顯示同樣的臨床症狀的疾病，有較佳為經由氫氧化鉀製劑、培養而進行診斷的情形，治療藥可適當選擇乳霜劑、經口劑等。
再者，專利文獻1記載關於外用劑之發明，其為甲癬的治療用，含有a)抗真菌活性物質、b)揮發性成分、c)中鏈脂肪酸三酸甘油酯及d)乳酸乙酯。根據專利文獻1所記載的外用劑，記載分別使用作為不揮發成分的中鏈脂肪酸三酸甘油酯及作為穿透促進劑的乳酸乙酯，具有從指甲穿透性、藥效及製劑物性的觀點而言優良的特性。
再者，專利文獻1記載相較於經口劑、使用於甲癬治療的外用劑，以具有較少的全身性副作用及藥物間相互作用的點而言，因此優良。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2019/088005號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] American Family Physician, Volume 90, Number 10, 702-711.
[發明所欲解決的課題]
在此情勢中，進行白癬治療藥的更進一步的開發。 [用於解決課題的方法]
本發明，例如提供下述的態樣的白癬治療用組成物。
[1] 一種白癬治療用組成物，包含選擇自由人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)的菌株、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)的菌株及沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)的菌株所成群組之至少一種。 [2] 如上述[1]所記載的白癬治療用組成物，包含人葡萄球菌的菌株。 [3] 如上述[2]所記載的白癬治療用組成物，前述人葡萄球菌的菌株具有含有序列編號1的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用。 [4] 如上述[2]或[3]所記載的白癬治療用組成物，前述人葡萄球菌的菌株包含選擇自由人葡萄球菌ATCC27844、人葡萄球菌ATCC27845、人葡萄球菌ATCC700236及人葡萄球菌A9 (ATCC登錄號：PTA-125203)所成群組之至少一種。 [5] 如上述[1]~[4]的任一項所記載的白癬治療用組成物，包含溶血葡萄球菌的菌株。 [6] 如上述[5]所記載的白癬治療用組成物，前述溶血葡萄球菌的菌株具有含有序列編號10的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用。 [7] 如上述[5]或[6]所記載的白癬治療用組成物，前述溶血葡萄球菌的菌株包含選擇自由溶血葡萄球菌ATCC29970、溶血葡萄球菌ATCC700564及溶血葡萄球菌ATCC29969所成群組之至少一種。 [8] 如上述[1]~[7]的任一項所記載的白癬治療用組成物，包含沃氏葡萄球菌的菌株。 [9] 如上述[8]所記載的白癬治療用組成物，前述沃氏葡萄球菌的菌株具有含有序列編號17的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用。 [10] 如上述[8]或[9]所記載的白癬治療用組成物，前述沃氏葡萄球菌的菌株包含沃氏葡萄球菌ATCC27836。 [11] 如上述[1]~[10]的任一項所記載的白癬治療用組成物，前述白癬的病原菌包含髮癬菌屬(Trichophyton)真菌。 [12] 如上述[11]所記載的白癬治療用組成物，前述白癬的病原菌包含選擇自由紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)的真菌株、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)的真菌株及斷髮癬菌(Trichophyton tonsurans)的真菌株所成群組之至少一種。 [13] 如上述[1]~[12]的任一項所記載的白癬治療用組成物，其為外用劑。 [14] 一種白癬治療用組成物的製造方法，包含： 步驟(1)：從人的腳踝及腳底之中的至少一者採取細菌叢進行培養， 步驟(2)：將前述培養的細菌叢分離培養，取得候選菌， 步驟(3)：評價前述候選菌的抗白癬菌作用，鑑定具有抗白癬菌作用的細菌，及 步驟(4)：調配包含前述具有抗白癬菌作用的細菌之白癬治療用組成物， 前述具有抗白癬菌作用的細菌包含選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種。 [發明之效果]
根據本發明，提供新穎的白癬治療用組成物。根據本發明的較佳態樣，在難以人工地化學合成及萃取藥效化合物的情況時，或藥效基於源自生菌的生命反應的情況時也能夠使用，具有防止或降低副作用、防止或抑制患部周邊的皮膚皮疹、高的皮膚附著力、維持緩解、預防復發、投予次數的降低、提高順從(compliance)、更高的治療效果之中的1個以上的效果。
以下，詳細地說明本發明。
＜白癬治療用組成物＞ 本發明之白癬治療用組成物包含選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種。根據本發明之白癬治療用組成物，能夠治療白癬。又，本說明書中，「治療」是指將髮癬菌屬(Trichophyton)真菌(所謂的白癬菌)的增殖進行防止或者抑制、殺菌或者抑菌(bacteriostasis)。
已知白癬的發病及復發具有個體差異。本案發明人們，預測該個體差異在於皮膚常在菌，而研究從健康人的腳踝(踝)及腳底採取的皮膚常在菌及葡萄球菌屬(Staphylococcus)已知株的對於白癬菌的作用。其結果，發現皮膚常在菌之人葡萄球菌(Staphylococcus hominis，以下也稱為「S. hominis」)的菌株、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus，以下也稱為「S. haemolyticus」)的菌株及沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri，以下也稱為「S. warneri」)的菌株對於白癬的治療是有效的。根據本發明，能夠提供新穎的白癬治療用組成物。
再者，由於人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株是皮膚常在菌，副作用少或者不產生。因此，例如具有能夠防止或抑制以往的外用劑所產生的患部周邊皮膚的皮疹等的效果。
再者，由於人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株是皮膚常在菌，容易附著於皮膚。因此，例如具有比以往的外用劑更能延長在皮膚患部的效果持續，能夠降低投予次數等的效果。
再者，由於人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株是皮膚常在的生菌，因此在難以人工地化學合成及萃取藥效化合物的情況時，或藥效基於源自生菌的生命反應的情況時也具有治療效果。
因此，根據本發明的白癬治療用組成物，相較於以往的外用劑，具有副作用少、順從優良、顯示更高效果等的效果。
[人葡萄球菌的菌株] 一實施形態中，白癬治療用組成物包含人葡萄球菌的菌株。
人葡萄球菌的菌株為凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci:CNS)、格蘭氏陽性菌。人葡萄球菌的菌株為皮膚常在菌。推測人葡萄球菌的菌株對於白癬菌經由直接地或間接地妨礙、競爭生存場所等，而將白癬菌的增殖、附著進行防止或者抑制、殺菌或者抑菌。
人葡萄球菌的菌株較佳包含具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株。亦即，一較佳實施形態中，提供包含具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株之白癬治療用組成物。又，本說明書中，「抗白癬菌作用」是指以實施例的「4.抗白癬菌作用的評價」所記載的方法評價抗白癬菌作用的情況時，為「++」或「+」、較佳為「++」的評價結果的含意。因此，具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株能夠作為白癬的治療。
作為人葡萄球菌的菌株，未特別限定，以具有含有序列編號1的鹼基序列的16s rDNA或含有與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列的16s rDNA，且具有抗白癬作用者為佳。序列編號1為如實施例所示，為葡萄球菌屬的16s rDNA共通具有的2個的共通序列所包挾的區域的鹼基序列。此時，前述2個的共通序列之中，5’側的共通序列為共通序列1(AGCTTGC)、3’側的共通序列為共通序列2(AAGCTGG)，此等包含於序列編號1。在此，例如，「含有序列編號1的鹼基序列的16s rDNA」是指在16s rDNA的鹼基序列中具有序列編號1的鹼基序列的含意。又，本說明書中，序列編號1~18的鹼基序列是以實施例所記載的方法進行鑑定。再者，某一細菌具有2種以上的16s rDNA的情況時，將含量最多的16s rDNA作為該細菌的16s rDNA。2種以上的16s rDNA以相同數量含有的情況時，人葡萄球菌的菌株以具有與序列編號1最高相同性的鹼基序列的16s rDNA、溶血葡萄球菌的菌株以具有與序列編號10最高相同性的鹼基序列的16s rDNA、沃氏葡萄球菌的菌株以具有與序列編號17最高相同性的鹼基序列的16s rDNA，作為該細菌的16s rDNA。
與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列較佳為與序列編號1具有96%以上、96.5%以上、97%以上、97.5%以上、98%以上、98.1%以上、98.2%以上、98.3%以上、98.4%以上、98.5%以上、98.6%以上、98.7%以上、98.8%以上、98.9%以上、99%以上、99.1%以上、99.2%以上、99.3%以上、99.4%以上、99.5%以上、99.6%以上、99.7%以上、99.8%以上或99.9%以上的相同性。
作為與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列的變異，能夠列舉取代、缺失、插入、加成及此等的組合。較佳的實施形態中，取代、缺失、插入、加成及此等的組合的數量較佳為1~10個、更佳為1~5個、進而較佳為1~2個。
作為前述取代，未特別限定，以選擇自由序列編號1的45位的鳥嘌呤、139位的胸腺嘧啶、140位的胸腺嘧啶、309位的腺嘌呤及1265位的胞嘧啶所成群組之至少一種的取代為佳。又，一實施形態中，序列編號1的45位的鳥嘌呤被取代為腺嘌呤(45G＞A(也能夠記載為G45A))、139位的胸腺嘧啶被取代為胞嘧啶(139T＞C)、140位的胸腺嘧啶被取代為胞嘧啶(140T＞C)、309位的腺嘌呤被取代為胞嘧啶(309A＞C)、1265位的胞嘧啶被取代為胸腺嘧啶(1265C＞T)。
作為前述缺失，未特別限定，可以是在序列編號1的488位的腺嘌呤缺失(488delA(也能夠記載為A488Δ))。
作為前述插入，未特別限定，可以是插入於序列編號1的1182位-1183位之間、1235位-1236位之間。又，一實施形態中，可以是在序列編號1的1182位-1183位之間插入腺嘌呤(1182_1183insA(也能夠記載為Δ1183A))、在1235位-1236位之間插入鳥嘌呤(1235_1236insG)。
又，與前述序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列可為經由受到自然變異等而人葡萄球菌的菌株所保有者，亦可為經由人工地變異處理而獲得者。又，作為人工地變異處理，能夠列舉例如，經由基因操作、基因體編輯、紫外線照射、放射線照射、甲磺酸乙酯(Ethyl methanesulfonate，MES)處理、N-甲基-N-亞硝基胍(N-Methyl-N-nitrosoguanidine，NTG)處理、亞硝酸處理等的方法等。此等的變異處理可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
作為與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列，能夠列舉序列編號2~9。序列編號2~9的變異部位如下述表1所示。
[表1]
作為具有包含序列編號1的鹼基序列的16s rDNA之人葡萄球菌的菌株，未特別限定，能夠列舉人葡萄球菌ATCC27844、人葡萄球菌ATCC27845等。
作為具有包含與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用之人葡萄球菌的菌株，未特別限定，能夠列舉人葡萄球菌ATCC700236、人葡萄球菌A9(ATCC登錄號：PTA-125203)等。
一實施形態中，作為人葡萄球菌的菌株，未特別限定，能夠列舉人葡萄球菌ATCC27844、人葡萄球菌ATCC27845、人葡萄球菌ATCC700236、人葡萄球菌FDAARGOS_748、人葡萄球菌J6、人葡萄球菌FDAARGOS_136、人葡萄球菌A9 (ATCC登錄號PTA-125203)、人葡萄球菌C2、人葡萄球菌AMT2、人葡萄球菌AMT3、人葡萄球菌AMT4-C2、人葡萄球菌AMT4-G1、人葡萄球菌AMT4-D12等。上述之外，作為屬於人葡萄球菌的菌株，能夠使用「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁 ＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/browse/#!/prokaryotes/2014/＞所記載之物。此等之中屬於人葡萄球菌的菌株，以含有選擇自由人葡萄球菌ATCC27844、人葡萄球菌ATCC27845、人葡萄球菌ATCC700236、人葡萄球菌FDAARGOS_748、人葡萄球菌J6、人葡萄球菌FDAARGOS_136及人葡萄球菌A9所成群組之至少一種為佳，以含有由人葡萄球菌ATCC27844、人葡萄球菌ATCC27845、人葡萄球菌ATCC700236及人葡萄球菌A9所成群組之至少一種更佳。又，上述的屬於人葡萄球菌的菌株可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株能夠經由下述方法而容易地製備。具體而言，具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株的製備方法包含：步驟(1)：從人類(較佳為不具有白癬症狀之健康者)的腳踝及腳底中的至少一者採取細菌叢進行培養，步驟(2)：將前述培養的細菌叢進行分離培養，取得候選菌，及步驟(3)：評價前述候選菌的抗白癬菌作用，鑑定具有抗白癬菌作用的細菌。關於各步驟如後述。人類的腳踝及腳底的細菌叢通常包含作為皮膚常在菌之已知的屬於人葡萄球菌的菌株。因此，根據上述方法，能夠容易地製備具有抗白癬菌作用的屬於人葡萄球菌的菌株。
白癬治療用組成物中的人葡萄球菌的菌株的濃度較佳為10 3~10 11CFU/g、更佳為10 4~10 10CFU/g、進而較佳為10 5~10 9CFU/g。又，本說明書中，「CFU」是指菌落形成單位 (Colony Forming Unit)。再者，本說明書中，白癬治療用組成物中的細菌的菌株的濃度(CFU/g)能夠將白癬治療用組成物稀釋成適當的濃度後，塗抹於細菌培養用的洋菜培養基，計算培養後出現的菌落而能夠算出(參照Clinical Microbiology Procedures Handbook volume 2 THIRD EDITION)。
白癬治療用組成物中的人葡萄球菌的菌株的形態，未特別限定，較佳為乾燥粉末形態(例如，冷凍乾燥形態、噴霧乾燥形態)。
[溶血葡萄球菌的菌株] 一實施形態中，白癬治療用組成物包含溶血葡萄球菌的菌株。
溶血葡萄球菌的菌株為凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci:CNS)、格蘭氏陽性菌。溶血葡萄球菌的菌株為皮膚常在菌。推測溶血葡萄球菌的菌株也經由對於白癬菌直接地或間接地妨礙、競爭生存場所等，而將白癬菌的增殖進行防止或者抑制、殺菌或抑菌。
溶血葡萄球菌的菌株較佳為包含具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株。亦即，一較佳實施形態中，提供包含具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株之白癬治療用組成物。具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株能夠作為白癬的治療。
作為溶血葡萄球菌的菌株，未特別限定，以具有含有序列編號10的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用者為佳。序列編號10如實施例所示，是被葡萄球菌屬的16s rDNA共通具有的2個共通序列所挾持的區域的鹼基序列。此時，前述2個的共通序列之中，5’側的共通序列為共通序列1(AGCTTGC)、3’側的共通序列為共通序列2(AAGCTGG)，此等包含於序列編號10。在此例如，「含有序列編號10的鹼基序列之16s rDNA」是指16s rDNA的鹼基序列中具有序列編號10的鹼基序列的含意。
與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列較佳為與序列編號10具有96%以上、96.5%以上、97%以上、97.5%以上、98%以上、98.1%以上、98.2%以上、98.3%以上、98.4%以上、98.5%以上、98.6%以上、98.7%以上、98.8%以上、98.9%以上、99%以上、99.1%以上、99.2%以上、99.3%以上、99.4%以上、99.5%以上、99.6%以上、99.7%以上、99.8%以上或99.9%以上的相同性。
作為與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列的變異，能夠列舉取代、缺失、插入、加成及此等的組合。較佳的實施形態中，取代、缺失、插入、加成及此等的組合的數量較佳為1~10個、更佳為1~5個、進而較佳為1~2個。
作為前述取代，未特別限定，以選擇自由序列編號10的96位的胞嘧啶、109位的鳥嘌呤、398位的腺嘌呤、952位的胞嘧啶及1186位的胞嘧啶所成群組之至少一種為佳。又，一實施形態中，序列編號10的96位的胞嘧啶被取代為胸腺嘧啶(96C＞T)、109位的鳥嘌呤被取代為腺嘌呤(109G＞A)、398位的腺嘌呤被取代為鳥嘌呤(398A＞G)、952位的胞嘧啶被取代為胸腺嘧啶(952C＞T)、1186位的胞嘧啶被取代為胸腺嘧啶(1186C＞T)。
作為前述缺失，未特別限定，可以是序列編號10的1210位的腺嘌呤缺失(1210delA)、1219位的腺嘌呤缺失(1219delA)、1225位的胸腺嘧啶缺失(1225delT)、1263位的腺嘌呤缺失(1263delA)。
作為前述插入，未特別限定，可以是插入於序列編號10的1117位-1118位之間、1195位-1196位之間、1234位-1235位之間。又，一實施形態中，序列編號10的1117位-1118位之間插入鳥嘌呤(1117_1118insG)、1195位-1196位之間插入胞嘧啶(1195_1196insC)、1234位-1235位之間插入鳥嘌呤(1234_1235insG)。
關於前述與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列，也與人葡萄球菌的菌株相同，可為經由受到自然變異等其他的溶血葡萄球菌的菌株所保有者，亦可為經由人工地變異處理而獲得者。又，作為人工地變異處理，能夠列舉例如，經由基因操作、基因體編輯、紫外線照射、放射線照射、甲磺酸乙酯(MES)處理、N-甲基-N-亞硝基胍(NTG)處理、亞硝酸處理等的方法等。此等的變異處理可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
作為與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列，能夠列舉序列編號11~16。序列編號11~16的變異部位如下述表2所示。
[表2]
作為含有序列編號10的鹼基序列之16s rDNA的溶血葡萄球菌的菌株，未特別限定，能夠列舉溶血葡萄球菌ATCC29970、溶血葡萄球菌ATCC700564等。
一實施形態中，作為溶血葡萄球菌的菌株，未特別限定，能夠列舉溶血葡萄球菌ATCC29970、溶血葡萄球菌ATCC700564、溶血葡萄球菌ATCC29969、溶血葡萄球菌SH_12、溶血葡萄球菌JCSC1435等。上述之外，作為溶血葡萄球菌的菌株能夠使用「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/browse/#!/prokaryotes/1141/＞所記載之物。此等之中，溶血葡萄球菌的菌株以包含選擇自由溶血葡萄球菌ATCC29970、溶血葡萄球菌ATCC700564、溶血葡萄球菌ATCC29969、溶血葡萄球菌SH_12、溶血葡萄球菌JCSC1435所成群組之至少一種為佳，以包含選擇自由溶血葡萄球菌ATCC29970、溶血葡萄球菌ATCC700564及溶血葡萄球菌ATCC29969所成群組之至少一種更佳。又，上述的溶血葡萄球菌的菌株可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株與人葡萄球菌的菌株相同，能夠由下述的方法容易地製備。具體而言，具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株的製備方法包含：步驟(1)：從人類(較佳為不具有白癬症狀之健康者)的腳踝及腳底中的至少一者採取細菌叢進行培養，步驟(2)：將前述培養的細菌叢進行分離培養，取得候選菌，及步驟(3)：評價前述候選菌的抗白癬菌作用，鑑定具有抗白癬菌作用的細菌。關於具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株也包含於人類的腳踝及腳底的細菌叢。因此，根據上述方法，能夠容易地製備具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株。
白癬治療用組成物中的溶血葡萄球菌的菌株的濃度較佳為10 3~10 11CFU/g、更佳為10 4~10 10CFU/g、進而較佳為10 5~10 9CFU/g。
白癬治療用組成物中的溶血葡萄球菌的菌株的形態，未特別限定，較佳為乾燥粉末形態(例如，冷凍乾燥形態、噴霧乾燥形態)。
[沃氏葡萄球菌] 一實施形態中，白癬治療用組成物包含沃氏葡萄球菌的菌株。
沃氏葡萄球菌的菌株為凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci:CNS)、格蘭氏陽性菌。沃氏葡萄球菌的菌株為皮膚常在菌。推測沃氏葡萄球菌的菌株也經由對於白癬菌直接地或間接地妨礙、競爭生存場所等，而將白癬菌的增殖進行防止或者抑制、殺菌或抑菌。
沃氏葡萄球菌的菌株較佳包含具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株。亦即，一較佳實施形態中，提供包含具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株之白癬治療用組成物。具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株能夠作為白癬的治療。
作為沃氏葡萄球菌的菌株，未特別限定，以具有含有序列編號17的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用者為佳。序列編號17如實施例所示，為葡萄球菌屬的16s rDNA共通具有的2個共通序列所挾持的區域的鹼基序列。此時，前述2個的共通序列之中，5’側的共通序列為共通序列1(AGCTTGC)、3’側的共通序列為共通序列2(AAGCTGG)，此等包含於序列編號17。在此，例如，「含有序列編號17的鹼基序列之16s rDNA」是指在16s rDNA的鹼基序列中具有序列編號17的鹼基序列的含意。
與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列較佳為與序列編號17具有96%以上、96.5%以上、97%以上、97.5%以上、98%以上、98.1%以上、98.2%以上、98.3%以上、98.4%以上、98.5%以上、98.6%以上、98.7%以上、98.8%以上、98.9%以上、99%以上、99.1%以上、99.2%以上、99.3%以上、99.4%以上、99.5%以上、99.6%以上、99.7%以上、99.8%以上或99.9%以上的相同性。
作為與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列的變異，能夠列舉取代、缺失、插入、加成及此等的組合。較佳的實施形態中，取代、缺失、插入、加成及此等的組合的數量較佳為1~10個、更佳為1~5個、進而較佳為1~2個。
作為前述取代，未特別限定，較佳為序列編號17的52位的胞嘧啶。又，一實施形態中，序列編號17的52位的胞嘧啶被取代為鳥嘌呤(52C＞G)。
關於前述與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列，與人葡萄球菌的菌株相同，可為經由受到自然變異等而其他的沃氏葡萄球菌的菌株所保有者，亦可為經由人工地變異處理而獲得者。又，作為人工地變異處理，能夠列舉例如，基因操作、基因體編輯、紫外線照射、放射線照射、甲磺酸乙酯(MES)處理、N-甲基-N-亞硝基胍(NTG)處理、亞硝酸處理等的方法等。此等的變異處理可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
作為與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列，能夠列舉序列編號18。序列編號18的變異部位如下述表3所示。
[表3]
作為具有含有序列編號17的鹼基序列之16s rDNA之沃氏葡萄球菌的菌株，未特別限定，能夠列舉沃氏葡萄球菌ATCC27836。
一實施形態中，作為沃氏葡萄球菌的菌株，未特別限定，能夠列舉沃氏葡萄球菌ATCC27836、沃氏葡萄球菌NCTC7291、沃氏葡萄球菌WB224、沃氏葡萄球菌16A、沃氏葡萄球菌22.1等。上述之外，作為沃氏葡萄球菌的菌株能夠使用「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁 ＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/browse/#!/prokaryotes/2073/＞所記載之物。此等之中，沃氏葡萄球菌的菌株以含有選擇自由沃氏葡萄球菌ATCC27836、沃氏葡萄球菌NCTC7291、沃氏葡萄球菌WB224、沃氏葡萄球菌16A、沃氏葡萄球菌22.1及沃氏葡萄球菌WS479所成群組之至少一種為佳，含有沃氏葡萄球菌ATCC27836更佳。又，上述的沃氏葡萄球菌的菌株可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株與人葡萄球菌的菌株相同，能夠經由下述的方法容易地製備。具體而言，具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株的製備方法包含：步驟(1)：從人類(較佳為不具有白癬症狀之健康者)的腳踝及腳底中的至少一者採取細菌叢進行培養，步驟(2)：將前述培養的細菌叢進行分離培養，取得候選菌，及步驟(3)：評價前述候選菌的抗白癬菌作用，鑑定具有抗白癬菌作用的細菌。關於具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株，也包含於人類的腳踝及腳底的細菌叢。因此，根據上述方法，能夠容易地製備具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株。
白癬治療用組成物中的沃氏葡萄球菌的菌株的濃度較佳為10 3~10 11CFU/g、更佳為10 4~10 10CFU/g、進而較佳為10 5~10 9CFU/g。
白癬治療用組成物中的沃氏葡萄球菌的菌株的形態，未特別限定，較佳為乾燥粉末形態(例如，冷凍乾燥形態、噴霧乾燥形態)。
[其他的葡萄球菌屬的菌株] 白癬治療用組成物亦可進一步包含其他的葡萄球菌屬的菌株。在此，「其他的葡萄球菌屬的菌株」是指人葡萄球菌、溶血葡萄球菌及沃氏葡萄球菌以外的葡萄球菌屬的菌株。
作為其他的葡萄球菌屬的菌株，未特別限定，能夠列舉腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)的菌株、克魯維葡萄球菌(Staphylococcus kloosii)的菌株、路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)的菌株、頭胞葡萄球菌(Staphylococcus capitis)的菌株、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)的菌株、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的菌株、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的菌株等具有人類分離報告的菌種。
作為腐生葡萄球菌(S. saprophyticus)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ genome/browse/#!/prokaryotes/1350/＞所記載之物。 作為克魯維葡萄球菌(S. kloosii)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/66884/＞所記載之物。 作為路鄧葡萄球菌(S. lugdunensis)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/2548/＞所記載之物。 作為頭胞葡萄球菌(S. capitis)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/2054/＞所記載之物。 作為山羊葡萄球菌(S. caprae)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/1971/＞所記載之物。 作為表皮葡萄球菌(S. epidermidis)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/155/＞所記載之物。 作為金黃色葡萄球菌(S. aureus)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/154/＞所記載之物。
作為其他的葡萄球菌屬的菌株，從獲得更高的白癬治療效果的觀點而言，以包含選擇自由頭胞葡萄球菌、山羊葡萄球菌的菌株、表皮葡萄球菌(S. epidermidis)的菌株、克魯維葡萄球菌的菌株、路鄧葡萄球菌的菌株及腐生葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種為佳，以包含選擇自由頭胞葡萄球菌的菌株及山羊葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種更佳，以包含頭胞葡萄球菌ATCC27840及山羊葡萄球菌ATCC35538的至少一種為特佳。再者，其他的葡萄球菌屬的菌株，從調整白癬治療用組成物的施用患部的皮膚常在菌的平衡的觀點而言，以包含表皮葡萄球菌(S. epidermidis)的菌株為佳，以包含表皮葡萄球菌ATCC12228及表皮葡萄球菌ATCCC14990的至少一種更佳。又，此等的其他的葡萄球菌屬的菌株可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
白癬治療用組成物中的其他的葡萄球菌屬的菌株的濃度，未特別限定，較佳為10 3~10 11CFU/g、更佳為10 4~10 10CFU/g、進而較佳為10 5~10 9CFU/g。又，將其他的葡萄球菌屬的菌株組合2種以上而包含的情況時，以2種以上的其他的葡萄球菌屬的菌株各自的每一菌種(Species)為上述範圍為佳。
白癬治療用組成物中的其他的葡萄球菌屬的菌株的形態，未特別限定，以乾燥粉末形態(例如，冷凍乾燥形態、噴霧乾燥形態)為佳。又，其他的葡萄球菌屬的菌株的形態，與選擇自上述的人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種相同形態為佳。
[其他屬的菌株] 白癬治療用組成物亦可進一步包含其他屬的菌株。在此，「其他屬的菌株」是指葡萄球菌屬的菌株以外的細菌株的含意。
作為其他屬的菌株，未特別限定，較佳為皮膚常在菌(亦即，葡萄球菌屬細菌以外的皮膚常在菌)，能夠列舉痤瘡丙酸桿菌(Cutibacterium acnes，痤瘡菌)的菌株、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes，A群β溶血性鏈球菌)的菌株、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株、大腸桿菌(Escherichia coli)的菌株、仙人掌桿菌(Bacillus cereus，臘狀菌)的菌株、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)的菌株、奧斯陸莫拉氏菌(Moraxella osloensis)的菌株等。
作為痤瘡丙酸桿菌(Cutibacterium acnes)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁 ＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/browse/#!/prokaryotes/1140/＞所記載之物。 作為釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes，A群β溶血性鏈球菌)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁 ＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/browse/#!/prokaryotes/175/＞所記載之物。 作為綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/187/＞所記載之物。 作為大腸桿菌(Escherichia coli)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/167/＞所記載之物。 作為仙人掌桿菌(Bacillus cereus)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/157/＞所記載之物。 作為糞腸球菌(Enterococcus faecalis)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ browse/#!/prokaryotes/808/＞所記載之物。 作為奧斯陸莫拉氏菌(Moraxella osloensis)的菌株，能夠列舉「NCBI」、[online]、2022年2月17日保存、[2022年2月17日檢索]、網頁＜https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ genome/browse/#!/prokaryotes/12468/＞所記載之物。
此等之中，作為其他屬的菌株，從獲得更高的白癬治療效果的觀點而言，以含有選擇自由綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株、大腸桿菌(Escherichia coli)的菌株、仙人掌桿菌(Bacillus cereus)的菌株、糞腸球菌的菌株、奧斯陸莫拉氏菌的菌株所成群組之至少一種為佳，以含有選擇自由綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株、大腸桿菌(Escherichia coli)的菌株、糞腸球菌的菌株所成群組之至少一種更佳，以含有選擇自由綠膿桿菌ATCC27853、大腸桿菌ATCC25922、糞腸球菌ATCC29212所成群組之至少一種進而較佳。又，作為其他屬的菌株，從調整白癬治療用組成物的施用患部的皮膚常在菌的平衡的觀點而言，以含有選擇自由痤瘡丙酸桿菌(Cutibacterium acnes)的菌株、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes，A群β溶血性鏈球菌)的菌株及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株所成群組之至少一種為佳，以含有痤瘡丙酸桿菌(Cutibacterium acnes)的菌株更佳，以含有痤瘡丙酸桿菌ATCC6919進而較佳。又，此等其他屬的菌株可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
白癬治療用組成物中的其他屬的菌株的濃度，未特別限定，較佳為10 3~10 11CFU/g、更佳為10 4~ 10 10CFU/g、進而較佳為10 5~10 9CFU/g。又，將其他屬的菌株組合2種以上而包含的情況時，2種以上的其他屬的菌株各自的每一菌種(Species)為上述範圍為佳。
白癬治療用組成物中的其他屬的菌株的形態，未特別限定，以乾燥粉末形態(例如，冷凍乾燥形態、噴霧乾燥形態)較佳。又，其他屬的菌株的形態，與選擇自上述的人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種相同形態為佳。
[抗真菌劑] 白癬治療用組成物亦可進一步包含抗真菌劑。藉由包含抗真菌劑，能夠更提高白癬的治療效果。
作為抗真菌劑，未特別限定，能夠列舉艾妥可那唑、咪可納唑、克氯黴唑、酮康唑、聯苯苄唑、蘭諾康唑、盧立康唑、艾氟康唑、福沙康唑、特比萘芬、布替奈芬等。此等的抗真菌劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
白癬治療用組成物中的抗真菌劑的濃度，未特別限定，相對於白癬治療用組成物的總質量，較佳為0.1~30質量%、更佳為0.5~15質量%。
[添加劑] 白癬治療用組成物亦可含有添加劑。作為添加劑，未特別限定，能夠列舉基劑、濕潤劑、增黏劑、乳化劑、乳化輔助劑、防腐劑、安定劑、pH調整劑等。
(基劑) 作為基劑，能夠列舉疏水性基劑、親水性基劑、水。又，本說明書中，「基劑」是指相對於白癬治療用組成物的總質量，具有40質量%以上、較佳為50~99質量%的含有率之添加劑。
作為前述疏水性基劑，未特別限定，能夠列舉鯊烷、流動石蠟、輕質流動石蠟、凡士林、地蠟(Ceresin wax)、微晶蠟、鯊烯、凝膠化烴等的高級烴；橄欖油、荷荷芭油、芝麻油、大豆油、可可脂、山茶油、花生油、牛油、豬油、三乙酸甘油酯、硬化蓖麻油等的油脂類；黃蜂蠟、白蜂蠟、棕櫚蠟、羊毛脂等的蠟類；硬脂酸、油酸等的脂肪酸；羊毛脂醇、肉荳蔻醇、鯨蠟醇(十六醇)、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇等的高級醇；肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸硬脂酯、中鏈脂肪酸三酸甘油酯等的脂肪酸酯類。
作為前述親水性基劑，未特別限定，能夠列舉乙醇、丙醇、異丙醇等的低級醇；甘油、1,3-丁二醇、丙二醇等的多元醇；山梨糖醇、甘露醇等的糖醇；聚乙二醇 (macrogol)。
上述的基劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
(濕潤劑) 濕潤劑是在塗佈白癬治療用組成物時，保持皮膚的濕潤。 作為濕潤劑，未特別限定，能夠列舉凡士林、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇等。 上述的濕潤劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
(增黏劑) 增黏劑是提升白癬治療用組成物的黏度或使其凝膠化。 作為增黏劑，未特別限定，能夠列舉明膠、寒天、鹿角菜膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸鈉、褐藻酸丙二醇酯、羧基乙烯聚合物、聚乙烯基醇(部分凝膠化物)、褐藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、水溶性纖維素衍生物(羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素以及疏水化羥基丙基甲基纖維素等)、聚丙烯酸鈉、甘油單油酸酯、果膠、黃原膠等。 上述的增黏劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
(乳化劑) 乳化劑是將白癬治療用組成物乳化成水中油(o/w)型或油中水(w/o)型。 作為乳化劑，未特別限定，能夠列舉烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物等的陽離子性界面活性劑；聚氧乙烯烷基醚磷酸鹽、烷基硫酸鹽、飽和高級脂肪酸鹽、N-醯基胺基酸鹽等的陰離子性界面活性劑；蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯烷基醚等的非離子性界面活性劑；烷基甜菜鹼、烷基醯胺甜菜鹼、烷基磺酸基甜菜鹼、咪唑啉、月桂基二甲基胺基乙酸甜菜鹼、烷基二胺基乙基甘胺酸等的兩性離子性界面活性劑等。 上述的乳化劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
(乳化輔助劑) 乳化輔助劑是在將白癬治療用組成物乳化成水中油(o/w)型或油中水(w/o)型的情況時，使乳化安定化。 作為乳化輔助劑，未特別限定，能夠列舉鯨蠟醇(十六醇)、硬脂醇、油醇、異硬脂醇等。 上述的乳化輔助劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
(防腐劑) 防腐劑是防止或抑制由外來微生物導致的白癬治療用組成物的污染、分解。 作為防腐劑，未特別限定，能夠列舉對羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸鈉、氯丁醇、氯甲酚、苯甲醇、水楊酸、苯氧基乙醇、瑞香草酚、二丁基羥基甲苯、乙二胺四乙酸鈉水合物、脫氫乙酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)等。 上述的防腐劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
(安定劑) 安定劑是防止或抑制白癬治療用組成物所含有的成分死亡、分解、物理性變化。 作為安定劑，未特別限定，能夠列舉亞硫酸氫鈉、重亞硫酸鈉、抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、乙二胺四乙酸鈉(EDTA)、苯并三唑等。 上述的安定劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
(pH調整劑) pH調整劑是保持白癬治療用組成物所含有的成分的安定性、防止或減輕白癬治療用組成物對生物體的刺激。 作為pH調整劑，未特別限定，能夠列舉乳酸、乙酸、乙酸鹽(乙酸鈉等)、檸檬酸、檸檬酸鹽(檸檬酸鈉等)、磷酸、磷酸鹽(磷酸鈉等)、二異丙醇胺、三異丙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉等。 上述的pH調整劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
[劑型] 白癬治療用組成物的劑型，未特別限定，較佳為外用劑。將白癬治療用組成物設為外用劑，藉此使選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種附著於皮膚，能夠有效地防止或者抑制、殺菌或抑菌白癬菌的增殖、附著。
作為外用劑的具體形態，未特別限定，能夠列舉軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑、乳劑等。
又，軟膏劑是將塗佈於皮膚的有效成分溶解或分散於基劑的半固形外用劑，能夠列舉油脂性軟膏劑及水溶性軟膏劑。乳霜劑是塗佈於皮膚的水中油(o/w)型或油中水(w/o)型的經乳化的半固形外用劑。凝膠劑是塗佈於皮膚的凝膠狀外用劑，能夠列舉水性凝膠劑及油性凝膠劑。乳劑是將有效成分(人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株、沃氏葡萄球菌的菌株等)溶解或分散於水性溶液的液狀外用劑。
[白癬菌] 白癬的病原菌為白癬菌，具體而言為髮癬菌屬(Trichophyton)真菌。作為前述白癬菌，能夠列舉紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)的真菌株、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)的真菌株、斷髮癬菌(Trichophyton tonsurans)的真菌株等。
作為前述紅色髮癬菌的真菌株，能夠列舉紅色髮癬菌ATCC28188、紅色髮癬菌ATCC22402等。
作為前述鬚髮癬菌的真菌株，能夠列舉鬚髮癬菌TIMM2789、鬚髮癬菌ATCCMYA-4439等。
作為前述斷髮癬菌的真菌株，能夠列舉斷髮癬菌ATCC56186、斷髮癬菌ATCC28942等。
前述白癬的病原菌較佳包含髮癬菌屬(Trichophyton)真菌，以包含選擇自由紅色髮癬菌的真菌株、鬚髮癬菌的真菌株及斷髮癬菌的真菌株所成群組之至少一種更佳，包含紅色髮癬菌的真菌株進而更佳，包含紅色髮癬菌ATCC28188特佳。又，白癬的病原菌可為一種亦可為兩種以上。
由前述白癬菌造成白癬的發症。又，白癬能夠根據發症的部位區分為足癬(tinea pedis)、甲癬( tinea unguium)、手癬(tinea manuum)、體癬(tinea corporis)、股癬(tinea cruris)、頭癬(tinea capitis)等。由於根據發症部位，外用劑的皮膚滲透性有差異，較佳為根據發症部位適當地製備外用劑的組成。
[投予方法] 白癬治療用組成物的投予方法，未特別限定，白癬治療用組成物為外用劑的情況時，施用於患部。
投予次數(施用次數)未特別限定，1天3次、1天2次、1天1次、2天1次、3天1次、4天1次、5天1次、6天1次、7天1次等任一者皆可。其中，投予次數以1天1次、2天1次、3天1次、4天1次、5天1次、6天1次、7天1次為佳。根據本發明之白癬治療用組成物，由於包含選擇自由皮膚附著性優良的人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種，相較於以往的白癬治療劑，經由發揮伴隨著生菌的附著的持續地效果，而能夠維持緩解、預防復發等，再者能夠達到減少投予次數、提高患者的順從。
白癬治療用組成物為外用劑的情況時的塗佈量，較佳為0.1~180mg/cm 2、更佳為1~10mg/cm 2。此時，白癬治療用組成物中的選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種的每1次的塗佈量較佳為10 0~10 8CFU/cm 2、更佳為10 1~10 7CFU/cm 2、進而較佳為10 2~10 6CFU/cm 2。又，白癬治療用組成物中包含2種以上的人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株的情況時，其總量較佳為上述範圍。
施用白癬治療用組成物的患部，未特別限定，通常為具有白癬的症狀之患部。又，由於根據本發明之白癬治療用組成物包含選擇自由皮膚常在菌之人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種，經由高的皮膚附著力，能夠達到比以往的外用劑更降低的投予次數、不引發或幾乎不引發患部周圍的皮膚的皮疹的問題、提高患者的順從。
上述的白癬治療組成物能夠經由單獨使用而發揮治療效果，也可與其他的治療劑組合。
作為前述其他的治療劑，能夠列舉內服劑、外用劑。此時，前述內服劑或前述外用劑包含艾妥可那唑、咪可納唑、克氯黴唑、酮康唑、聯苯苄唑、蘭諾康唑、盧立康唑、艾氟康唑、福沙康唑、特比萘芬、布替奈芬等的抗真菌藥的至少一種。上述的其他的治療劑亦可組合2種以上。
亦即，根據本發明的一形態，提供白癬治療組成物與其他的治療劑的組合劑。此時，白癬治療組成物為外用劑的情況時，較佳為其他的治療劑為內服劑。再者，白癬治療組成物及其他的治療劑可同時投予，亦可逐次投予。
＜白癬治療用組成物的製造方法＞ 根據本發明的一形態，提供白癬治療用組成物的製造方法。前述製造方法，包含下述步驟：步驟(1)：從人類(較佳為不具有白癬症狀之健康者)的腳踝及腳底中的至少一者採取細菌叢進行培養，步驟(2)：將前述培養的細菌叢進行分離培養，取得候選菌，步驟(3)：評價前述候選菌的抗白癬菌作用，鑑定具有抗白癬菌作用的細菌，及步驟(4)：製備包含前述具有抗白癬菌作用的細菌之白癬治療用組成物。此時，前述具有抗白癬菌作用的細菌包含選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種。又，前述人葡萄球菌的菌株較佳為具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株。又，前述溶血葡萄球菌的菌株較佳為具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株。再者，前述沃氏葡萄球菌的菌株較佳為具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株。再者，關於人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株的具體例等，如同上述。
[步驟(1)] 步驟(1)為從人類(較佳為不具有白癬症狀之健康者)的腳踝及腳底中的至少一者採取細菌叢進行培養的步驟。從人類的腳踝及/或腳底使用拭子等採取細菌叢，將其塗抹於培養基進行培養。藉此，每一菌株形成菌落。
[步驟(2)] 步驟(2)為將在步驟(1)所培養的細菌叢進行分離培養，取得候選菌的步驟。將經由步驟(1)的培養所形成的菌落分別以白金接種環等採取，塗抹於培養基進行分離培養。藉此，能夠分離人類的腳踝及/或腳底所含有的細菌叢中含有的多數的細菌。又，經培養的各細菌為候選菌，較佳為將其懸浮於細菌原液(stock solution)，以低溫(例如，-100~-50℃、較佳為-90~-70℃)作為皮膚細菌庫保存。
[步驟(3)] 步驟(3)為評價步驟(2)所獲得的候選菌的抗白癬菌作用，鑑定具有抗白癬菌作用的細菌的步驟。
步驟(3)，首先從人類的腳踝及/或腳底所分離的候選菌之中，評價何者候選菌具有抗白癬菌作用。此時，候選菌的抗白癬菌作用的評價是經由實施例的「4.抗白癬菌作用的評價」所記載的方法而進行。
接著，甄選具有抗白癬菌作用的細菌，識別該細菌。作為識別方法，未特別限定，能夠列舉經由16s rDNA序列的比較之方法、製作系統樹之方法等。例如，經由16s rDNA序列的比較之方法，解析對象之細菌的16s rDNA序列，使用該DNA序列資料進行NCBI的BLAST檢索而能夠識別細菌。再者，製作系統樹之方法則是解析細菌的16s rDNA序列，藉由與已知菌的16s rDNA序列資料合併解析而製作系統樹，從該系統樹能夠識別對象之細菌。又，在步驟(3)中，當對象之細菌被識別為人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株或沃氏葡萄球菌的菌株的情況時，能夠包含計算該對象之細菌的16s rDNA序列之對於序列編號1、10、17等的相同性之步驟，確認該對象之細菌的DNA序列相同性之步驟等。
經由步驟(3)所鑑定的具有抗白癬菌作用的細菌，能夠包含選擇自由具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株、具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株及具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種。因此，藉由從保存的皮膚細菌庫取出對象之選擇自由具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株、具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株及具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種，能夠獲得具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株、具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株、具有抗白癬菌作用的沃氏葡萄球菌的菌株。
[步驟(4)] 步驟(4)為製備包含具有抗白癬菌作用的細菌之白癬治療用組成物的步驟。將步驟(3)所鑑定的具有抗白癬菌作用的細菌進行適當培養、純化、冷凍乾燥等，製備包含具有抗白癬菌作用的細菌之白癬治療用組成物。又，前述具有抗白癬菌作用的細菌包含選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種，較佳為包含選擇自由具有抗白癬菌作用的人葡萄球菌的菌株、具有抗白癬菌作用的溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種。
＜治療方法＞ 根據本發明的一形態，提供白癬的治療方法。此時，前述治療方法包含將上述的白癬治療用組成物施用於患部。關於白癬治療用組成物及其投予方法等，如同上述。 [實施例]
以下，列舉實施例具體說明本發明，但本發明不受限於此。
1.候選菌的採取 從健康者5名的腳踝及腳底各1個位置使用拭子採取細菌叢。將附著有細菌叢的拭子劃線塗抹於Anaero Columbia RS血液洋菜培養基，以35℃好氧條件下、靜置培養1天。培養後，以白金接種環採取形態、顏色、乾燥程度等之特徴性菌落。
將附著有採取的菌落之白金接種環塗抹於Anaero Columbia RS血液洋菜培養基，以35℃好氧條件下、分離培養1天。
培養後，以白金接種環回收發育的菌落群，懸濁於25%甘油細菌原液，保存於-80℃。又，採取的候選菌總計91株。此時，從腳踝獲得的候選菌為52株，從腳底獲得的候選菌為39株。
2.已知菌的準備 準備下述的32株的細菌作為已知菌。 (1) 鮑曼氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii) ATCC17978 (2) 白蠟棒狀桿菌(Corynebacterium glaucum) JCM12208 (3) 傑氏棒狀桿菌(Corynebacterium jeikeium) ATCC43734 (4) 紋帶棒狀桿菌(Corynebacterium striatum) NBRC15291 (5) 糞腸球菌(Enterococcus faecalis)ATCC29212 (6) 大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC25922 (7) 藤黃微球菌(Micrococcus luteus) ATCC4698 (8) 亞特蘭大莫拉氏菌(Moraxella atlantae) NBRC14588 (9) 淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae) ATCC19424 (10) 綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC27853 (11) 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ATCC29213 (12) 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) ATCC12228 (13) 溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus) ATCC29970 (14) 人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)ATCC27844 (15) 無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae) ATCC13813 (16) 草綠色鏈球菌(Streptococcus mitis)JCM12971 (17) 釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes) ATCC12344 (18) 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ATCC12600 (19) 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) ATCC14990 (20) 頭胞葡萄球菌(Staphylococcus capitis) ATCC27840 (21) 山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae) ATCC35538 (22) 柯氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii) ATCC29974 (23) 溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus) ATCC700564 (24) 溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus) ATCC29969 (25) 人葡萄球菌(Staphylococcus hominis) ATCC27845 (26) 人葡萄球菌(Staphylococcus hominis) ATCC700236 (27) 克魯維葡萄球菌(Staphylococcus kloosii) ATCC43959 (28) 緩慢葡萄球菌(Staphylococcus lentus) ATCC700403 (29) 路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis) ATCC49576 (30) 路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis) ATCC43809 (31) 沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri) ATCC27836 (32) 腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus) ATCC15305
3.評價用培養基的製作 為了評價候選菌及已知菌的抗白癬菌作用，製作包含白癬菌的真菌混合稀釋培養基作為評價用培養基。
具體而言，取出1個保存於Microbank的白癬菌(紅色髮癬菌ATCC28188)的小珠，將其塗抹於馬鈴薯葡萄糖洋菜(Potato dextrose agar，PDA)斜面洋菜培養基，以30℃好氧條件下靜置培養。
培養後，於PDA斜面洋菜培養基添加含有0.05%聚山梨醇酯80的磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)製備真菌接種菌液。
以成為39.0g/L的濃度的方式將PDA溶解於超純水，獲得的溶液以加熱釜加熱 (121℃、20分鐘)。風冷後，於PDA溶解液中混合稀釋真菌接種菌液，分裝於培養皿，進行固化而製作真菌混合稀釋培養基。
4.抗白癬菌作用的評價 使用評價用培養基之真菌混合稀釋培養基，評價候選菌(91株)及已知菌(32株)的抗白癬作用。
具體而言，取出1個保存於Microbank之裝載有候選菌或已知菌的小珠，將其塗抹於Anaero Columbia RS血液洋菜培養基，在35℃好氧條件下，靜置培養1~2天，以白金接種環採取得到的細菌。
將附著有採取的細菌的白金接種環劃線塗抹於真菌混合稀釋培養基，在30℃好氧條件下靜置培養，直到能夠以目視確認因白癬菌的增殖造成的洋菜培養基中的混濁。培養後，觀察形成於真菌混合稀釋培養基的增殖抑制區域，依據增殖抑制區域的大小，遵照下述基準評價候選菌或已知菌的抗白癬菌作用。又，各評價的典型例子顯示於圖1。
++：觀察到明顯的白癬菌的增殖抑制區域 +：雖未觀察到明顯的增殖抑制區域，但觀察到白癬菌的增殖抑制 -：未觀察到白癬菌的增殖抑制
首先，將在已知菌(32株)所得到的結果顯示於下述表4。
[表4]
編號 菌種 菌株 結果
1 鮑曼氏不動桿菌 ATCC17978 -
2 白蠟棒狀桿菌 JCM12208 -
3 傑氏棒狀桿菌 ATCC43734 -
4 紋帶棒狀桿菌 NBRC15291 -
5 糞腸球菌 ATCC29212 ++
6 大腸桿菌 ATCC25922 ++
7 藤黃微球菌 ATCC4698 -
8 亞特蘭大莫拉氏菌 NBRC14588 -
9 淋病雙球菌 ATCC19424 -
10 綠膿桿菌 ATCC27853 ++
11 金黃色葡萄球菌 ATCC29213 -
12 表皮葡萄球菌 ATCC12228 +
13 溶血葡萄球菌 ATCC29970 +
14 人葡萄球菌 ATCC27844 ++
15 無乳鏈球菌 ATCC13813 -
16 草綠色鏈球菌 JCM12971 -
17 釀膿鏈球菌 ATCC12344 -
18 金黃色葡萄球菌 ATCC12600 +
19 表皮葡萄球菌 ATCC14990 +
20 頭胞葡萄球菌 ATCC27840 +
21 山羊葡萄球菌 ATCC35538 +
22 柯氏葡萄球菌 ATCC29974 -
23 溶血葡萄球菌 ATCC700564 ++
24 溶血葡萄球菌 ATCC29969 ++
25 人葡萄球菌 ATCC27845 ++
26 人葡萄球菌 ATCC700236 ++
27 克魯維葡萄球菌 ATCC43959 +
28 緩慢葡萄球菌 ATCC700403 -
29 路鄧葡萄球菌 ATCC49576 +
30 路鄧葡萄球菌 ATCC43809 +
31 沃氏葡萄球菌 ATCC27836 ++
32 腐生葡萄球菌 ATCC15305 +
由表4的結果可知，已知菌(32株)中，是9株為「++」、10株為「+」、13株為「-」的結果。
再者，候選菌(91株)中，是23株為「++」、32株為「+」、36株為「-」的結果。
5.候選菌的識別 為了分析經由候選菌的抗白癬菌作用的結果與候選菌的種類之間的關係，進行候選菌的識別。候選菌的識別經由16s rDNA序列的比較而進行。
具體而言，遵從NucleoSpin Microbial DNA所添附的操作手冊，從以Anaero Columbia RS血液洋菜培養基培養的候選菌，萃取及純化總DNA(total DNA)，使用超微量分光光度計之NanoDrop，測定DNA濃度及純度。
接著，遵從細菌16S rDNA PCR套組(Bacterial 16S rDNA PCR Kit)添附的操作手冊，將純化後的總DNA作為模板，使用附屬的引子F1(序列編號19)及引子R2(序列編號20)，藉由PCR增幅16S rDNA序列區域。增幅後的DNA片段(約1,500 bp)，使用NucleoSpin Gel and PCR Clean-up kit進行純化，使用超微量分光光度計之NanoDrop測定DNA濃度及純度。經由瓊脂糖凝膠電泳確認到如理論值的DNA片段尺寸被增幅。
將增幅後的DNA片段(16S rDNA模板樣本)與細菌16S rDNA PCR套組附屬的引子(F1(序列編號19)、F2 (序列編號21)或R2(序列編號20))混合，將對象序列進行桑格定序(Sanger sequencing)進行序列解析。組裝(assemble)取得的定序序列後，以葡萄球菌屬(Staphylococcus)的16s rDNA共通所具有的共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列(約1,240~1,280 bp)作為對象，進行NCBI的BLAST檢索，識別候選菌的菌種。此時，16s rDNA的對象區域的鹼基序列(約1,240~ 1,280 bp)為增幅後的DNA片段(約1,500 bp)的一部分，包含共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)。又，取得的定序序列中無共通序列1 (AGCTTGC)的情況時，依序以GGTTGG及TGCTTGC代替，無共通序列2 (AAGCTGG)的情況時，依序以GAAGTTGG、AAGTCGG、GAAGTCGA、AAGTCAG、GAGCTGG、AAGGGGGG、AAGTCTGG、CAGTCAG及CCGCTGG代替，將各共通序列所挾持的區域的鹼基序列(約1,240~1,280 bp)作為對象，進行NCBI的BLAST檢索，識別候選菌的菌種。又，取得的定序序列中不包含共通序列1 (AGCTTGC)或代替其的序列(GGTTGG、TGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)或代替其的序列(GAAGTTGG、AAGTCGG、GAAGTCGA、AAGTCAG、GAGCTGG、AAGGGGGG、AAGTCTGG、CAGTCAG、CCGCTGG)的任一方或雙方的情況時，將取得的定序序列的全長的鹼基序列(增幅後的DNA片段(約1,500 bp))作為對象，進行NCBI的BLAST檢索，識別候選菌的菌種。
又，識別候選菌的菌種時，從經由BLAST檢索所選中的前10位的序列選擇顯示99%以上的相同性的菌種。在此，選擇的前10位的菌種中，包含複數個相同的屬但是相異的種的結果的情況時，採用屬名的識別(葡萄球菌屬及微球菌屬)。無法識別滿足條件的菌種的情況時，設為未知(unknown)。
將經識別的候選菌及抗白癬菌作用的結果顯示於下述表5及6。
表5及表6中，將經識別的候選菌以菌種別進行整理，將分析各菌種所顯示的抗白癬菌作用的比例的結果顯示於圖2。由圖2的結果可知，人葡萄球菌及溶血葡萄球菌分別為100%及86%顯示「++」的結果。
又，候選菌92株之中，將從腳踝所獲得的候選菌52株及從腳底所獲得的候選菌39株的分離部位別的抗白癬菌作用的結果顯示於下述表7。
[表7]
由表7的結果，腳踝52株中，33%為「++」、31%為「+」、37%為「-」，腳底39株中，15%為「++」、41%為「+」、44%為「-」。可知相較於腳底，腳踝顯示「++」的菌株的比例為約2倍。
6.葡萄球菌屬的系統樹的製作 參考Ghebremedhin B等人的論文(J Clin Microbiol, 2008;46:1019-1025: Genetic classification and distinguishing of Staphylococcus species based on different partial gap, 16S rRNA, hsp60, rpoB, sodA, and tuf gene sequences)中，將葡萄球菌屬27菌種的16S rDNA序列作為對象的系統樹，製作已知的葡萄球菌屬的細菌27株(下述表8)及候選菌中被鑑定為葡萄球菌屬的細菌45株(將從表5及表6中摘錄者顯示於下述表9)的系統樹。製作的系統樹顯示於圖3。又，系統樹的製作使用CLC sequence viewer (ver. 8.0)。
[表8]
編號 菌種 菌株
1 阿爾勒塔葡萄球菌(Staphylococcus arlettae) ATCC43957
2 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ATCC12600
3 耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis) ATCC33753
4 頭胞葡萄球菌(Staphylococcus captis) ATCC27840
5 山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae) ATCC35538
6 肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus) CIP103274
7 產色葡萄球菌(Staphylococcus chromogenes) CBCC1462
8 柯氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii) GH137
9 海豚葡萄球菌(Staphylococcus delphini) ATCC49171
10 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) ATCC14990
11 馬胃葡萄球菌(Staphylococcus equorum) ATCC43958
12 貓葡萄球菌(Staphylococcus felis) GD521
13 雞葡萄球菌(Staphylococcus gallinarum) VIII1
14 溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus) ATCC29970
15 人葡萄球菌(Staphylococcus hominis) ATCC27844
16 豬葡萄球菌(Staphylococcus hyicus) ATCC11249
17 中間型葡萄球菌(Staphylococcus intermedius) H11/68
18 克魯維葡萄球菌(Staphylococcus kloosii) ATCC43959
19 緩慢葡萄球菌(Staphylococcus lentus) JCM2426
20 路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis) ATCC43809
21 蠅葡萄球菌(Staphylococcus muscae) MB4
22 腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus) ATCC15305
23 施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi) DSM4807
24 松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri) DSM20345
25 模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans) MK148
26 沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri) ATCC27836
27 木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus) JCM2418
[表9]
編號 菌種 結果 編號 菌種 結果
1 表皮葡萄球菌 + 42 表皮葡萄球菌 +
2 人葡萄球菌 ++ 43 頭胞葡萄球菌 +
3 人葡萄球菌 ++ 45 人葡萄球菌 ++
9 頭胞葡萄球菌 - 47 頭胞葡萄球菌 +
20 溶血葡萄球菌 ++ 51 表皮葡萄球菌 +
21 葡萄球菌屬 ++ 54 葡萄球菌屬 +
22 溶血葡萄球菌 ++ 55 葡萄球菌屬 +
23 溶血葡萄球菌 ++ 56 表皮葡萄球菌 +
24 溶血葡萄球菌 ++ 57 葡萄球菌屬 -
25 溶血葡萄球菌 ++ 58 葡萄球菌屬 +
27 表皮葡萄球菌 + 59 頭胞葡萄球菌 +
28 表皮葡萄球菌 + 61 山羊葡萄球菌 ++
29 表皮葡萄球菌 + 62 人葡萄球菌 ++
30 表皮葡萄球菌 + 63 山羊葡萄球菌 ++
31 表皮葡萄球菌 + 64 人葡萄球菌 ++
32 表皮葡萄球菌 + 65 柯氏葡萄球菌 -
33 溶血葡萄球菌 ++ 74 人葡萄球菌 ++
34 表皮葡萄球菌 + 78 頭胞葡萄球菌 +
35 溶血葡萄球菌 + 80 頭胞葡萄球菌 +
37 人葡萄球菌 ++ 81 葡萄球菌屬 +
38 頭胞葡萄球菌 ++ 82 頭胞葡萄球菌 +
40 人葡萄球菌 ++ 83 表皮葡萄球菌 +
41 頭胞葡萄球菌 +         
將圖3的系統樹與候選菌的抗白癬菌作用的結果進行比對，大致分類為主要顯示「-」的結果的群集1(cluster 1)、主要顯示「++」的結果的群集2、主要顯示「+」的結果的群集3。其中，群集2由人葡萄球菌及溶血葡萄球菌所構成。
所以，製作已知的人葡萄球菌及溶血葡萄球菌的細菌6株(下述表10)，以及候選菌之中被鑑定為人葡萄球菌或溶血葡萄球菌的細菌15株(將從表9摘錄者顯示於下述表11)的系統樹。將製作的人葡萄球菌及溶血葡萄球菌的系統樹顯示於圖4及圖5。
[表10]
[表11]
7.16s rDNA序列 (1)人葡萄球菌的菌株的16s rDNA序列 將已知菌之人葡萄球菌ATCC27844的16s rDNA序列以ATCC的資料庫進行確認，其中確認到共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列。其結果，人葡萄球菌ATCC27844的16s rDNA序列具有序列編號1的鹼基序列(人葡萄球菌ATCC27844基因體位置(genome position):716544~717811)。又，由於序列編號1包含共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)，序列編號1的鹼基序列的5’端為共通序列1 (AGCTTGC)、3’端為共通序列2(AAGCTGG)。
再者，關於被識別為人葡萄球菌的菌株的編號2、3、37、40、45、62、64及74的候選菌的16s rDNA序列，分別以與上述「5.候選菌的識別」相同方法，確認共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列(約1,240~1,280 bp)。其結果，編號3、40、45、64及74的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號5的鹼基序列，編號2的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號7的鹼基序列，編號37的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號8的鹼基序列，編號62的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號9的鹼基序列。
進而，將已知菌之人葡萄球菌ATCC27845、人葡萄球菌ATCC700236的16s rDNA序列以ATCC的資料庫進行確認，其中確認到共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列。又，人葡萄球菌A9(ATCC登錄號：PTA-125203)的16s rDNA序列以PATRIC的資料庫確認，其中確認到共通序列1(AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列。其結果，人葡萄球菌ATCC27845的16s rDNA序列具有序列編號1的鹼基序列(人葡萄球菌ATCC27845基因體位置(genome position)：761822~763089)，人葡萄球菌ATCC700236的16s rDNA序列及人葡萄球菌A9(ATCC登錄號：PTA-125203)的16s rDNA序列具有序列編號5的鹼基序列(人葡萄球菌ATCC700236基因體位置：849942~851209、人葡萄球菌A9基因體位置：185~1452)。
(2)溶血葡萄球菌的菌株的16s rDNA序列 將已知菌之溶血葡萄球菌ATCC29970的16s rDNA序列以ATCC的資料庫進行確認，其中確認到共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列。其結果，溶血葡萄球菌ATCC29970的16s rDNA序列具有序列編號10的鹼基序列(溶血葡萄球菌ATCC29970基因體位置：807302~808569)。
又，關於被識別為溶血葡萄球菌的菌株之編號22~25及33、以及35的候選菌的16s rDNA序列，分別以與上述「5.候選菌的識別」相同方法確認共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列(約1,240~1,280 bp)。其結果，編號22、24、25及33的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號13的鹼基序列，編號35的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號14的鹼基序列，編號23的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號16的鹼基序列。 關於被識別為溶血葡萄球菌的菌株的編號20的16s rDNA序列，雖然具有共通序列1 (AGCTTGC)，但不具有共通序列2 (AAGCTGG)。編號20的16s rDNA序列，由於具有共通序列2的代替序列(GAGCTGG)，確認到共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2的代替序列(GAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列(約1,267 bp)。其結果，編號20的候選菌的16s rDNA序列具有序列編號15的鹼基序列。
進而，將已知菌之溶血葡萄球菌ATCC700564的16s rDNA序列以ATCC的資料庫進行確認，其中確認到共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列。其結果，溶血葡萄球菌ATCC700564的16s rDNA序列具有序列編號10的鹼基序列(溶血葡萄球菌ATCC700564基因體位置：214068~ 215335)。
將上述(1)及(2)所獲得的結果顯示於下述表12及表13。
[表12]
菌種 菌株 序列編號 抗白癬菌作用的評價結果
人葡萄球菌 ATCC27844 序列編號1 ++
人葡萄球菌 編號2 序列編號7 ++
人葡萄球菌 編號3 序列編號5 ++
人葡萄球菌 編號37 序列編號8 ++
人葡萄球菌 編號40 序列編號5 ++
人葡萄球菌 編號45 序列編號5 ++
人葡萄球菌 編號62 序列編號9 ++
人葡萄球菌 編號64 序列編號5 ++
人葡萄球菌 編號74 序列編號5 ++
人葡萄球菌 ATCC27845 序列編號1 ++
人葡萄球菌 ATCC700236 序列編號5 ++
人葡萄球菌 A9 序列編號5 ND
溶血葡萄球菌 ATCC29970 序列編號10 +
溶血葡萄球菌 編號20 序列編號15 ++
溶血葡萄球菌 編號22 序列編號13 ++
溶血葡萄球菌 編號23 序列編號16 ++
溶血葡萄球菌 編號24 序列編號13 ++
溶血葡萄球菌 編號25 序列編號13 ++
溶血葡萄球菌 編號33 序列編號13 ++
溶血葡萄球菌 編號35 序列編號14 +
溶血葡萄球菌 ATCC700564 序列編號10 ++
*ND:沒有數據
[表13]
又，表13中，序列編號5及7~9以序列編號1作為基準，序列編號13~16以序列編號10作為基準。又，例如，序列編號5所記載的「45G＞A」是意味著序列編號1的第45位的G(鳥嘌呤)變異為A(腺嘌呤)。又，例如，序列編號7所記載的「488delA」意味著序列編號1的第488位的A(腺嘌呤)產生缺失。進而例如，序列編號8所記載的「1182_1183insA」意味著序列編號1的第1182位與第1183位之間插入A(腺嘌呤)。
(3)沃氏葡萄球菌的菌株的16s rDNA序列 將已知菌之沃氏葡萄球菌ATCC27836的16s rDNA序列以ATCC的資料庫進行確認，其中確認到共通序列1 (AGCTTGC)及共通序列2 (AAGCTGG)所挾持的區域的鹼基序列。其結果，沃氏葡萄球菌ATCC27836的16s rDNA序列具有序列編號17的鹼基序列(沃氏葡萄球菌ATCC27836基因體位置：725369~726636)。
由上述7(1)~(3)的結果，認為具有含有序列編號1或與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列的16s rDNA之人葡萄球菌、具有含有序列編號10或與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列的16s rDNA之溶血葡萄球菌及具有含有序列編號17或與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列的16s rDNA之沃氏葡萄球菌，具有抗白癬菌作用。
8.對於其他的白癬菌的效果 上述4~7中，是使用包含白癬菌之紅色髮癬菌ATCC28188的真菌混合稀釋培養基作為評價用培養基(參照上述「3.評價用培養基的製作」)。在此，進行關於對於其他的白癬菌(紅色髮癬菌ATCC28188以外的白癬菌)的效果的評價。
(1)包含其他的白癬菌的真菌混合稀釋培養基的製備 除了取代紅色髮癬菌ATCC28188的小珠，使用紅色髮癬菌ATCC22402的小珠、鬚髮癬菌TIMM2789的小珠、鬚髮癬菌ATCCMYA-4439的小珠、斷髮癬菌ATCC56186的小珠或斷髮癬菌ATCC28942的小珠之外，以與上述「3.評價用培養基的製作」相同方法，製作5種的包含白癬菌的真菌混合稀釋培養基。
(2)對於其他的白癬菌的抗白癬菌作用的評價 關於已經進行對於紅色髮癬菌ATCC28188的抗白癬菌作用的評價之已知菌之人葡萄球菌ATCC27844、人葡萄球菌ATCC27845、溶血葡萄球菌ATCC29969、溶血葡萄球菌ATCC700564及沃氏葡萄球菌ATCC27836，使用上述5種的包含白癬菌的真菌混合稀釋培養基進行評價抗白癬作用。
評價方法以與上述「4.抗白癬菌作用的評價」相同方法進行。將獲得的結果與對於紅色髮癬菌(T. rubrum) ATCC28188的抗白癬菌作用的結果一起顯示於下述表13。
由表14的結果可知，在5種的其他的白癬菌中，也顯示與紅色髮癬菌(T. rubrum) ATCC28188同等的抗白癬菌作用。
[圖1]抗白癬菌作用的各評價的典型例子。 [圖2]顯示從腳踝及腳底所獲得的候選菌(91株)的各菌種的抗白癬菌作用的結果之圖。 [圖3]葡萄球菌屬(Staphylococcus)的已知菌及候選菌的系統樹。 [圖4]人葡萄球菌的已知菌及候選菌的系統樹。 [圖5]溶血葡萄球菌的已知菌及候選菌的系統樹。
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Claims (14)

  1. 一種白癬治療用組成物，包含選擇自由人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)的菌株、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)的菌株及沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)的菌株所成群組之至少一種。
  2. 如請求項1所述之白癬治療用組成物，其中包含人葡萄球菌的菌株。
  3. 如請求項2所述之白癬治療用組成物，其中前述人葡萄球菌的菌株具有含有序列編號1的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號1具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用。
  4. 如請求項2或3所述之白癬治療用組成物，其中前述人葡萄球菌的菌株包含選擇自由人葡萄球菌ATCC27844、人葡萄球菌ATCC27845、人葡萄球菌ATCC700236及人葡萄球菌A9(ATCC登錄號：PTA-125203)所成群組之至少一種。
  5. 如請求項1~4中任一項所述之白癬治療用組成物，其中包含溶血葡萄球菌的菌株。
  6. 如請求項5所述之白癬治療用組成物，其中前述溶血葡萄球菌的菌株具有含有序列編號10的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號10具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用。
  7. 如請求項5或6所述之白癬治療用組成物，其中前述溶血葡萄球菌的菌株含有選擇自由溶血葡萄球菌ATCC29970、溶血葡萄球菌ATCC700564及溶血葡萄球菌ATCC29969所成群組之至少一種。
  8. 如請求項1~7中任一項所述之白癬治療用組成物，其中包含沃氏葡萄球菌的菌株。
  9. 如請求項8所述之白癬治療用組成物，其中前述沃氏葡萄球菌的菌株具有含有序列編號17的鹼基序列之16s rDNA或含有與序列編號17具有95%以上的相同性的鹼基序列之16s rDNA，且具有抗白癬作用。
  10. 如請求項8或9所述之白癬治療用組成物，其中前述沃氏葡萄球菌的菌株包含沃氏葡萄球菌ATCC27836。
  11. 如請求項1~10中任一項所述之白癬治療用組成物，其中前述白癬的病原菌包含髮癬菌屬(Trichophyton)真菌。
  12. 如請求項11所述之白癬治療用組成物，其中前述白癬的病原菌包含選擇自由紅色髮癬菌的真菌株、鬚髮癬菌的真菌株及斷髮癬菌的真菌株所成群組之至少一種。
  13. 如請求項1~12中任一項所述之白癬治療用組成物，其為外用劑。
  14. 一種白癬治療用組成物的製造方法，包含： 步驟(1)：從人的腳踝及腳底之中的至少一者採取細菌叢進行培養， 步驟(2)：將前述培養的細菌叢進行分離培養，取得候選菌， 步驟(3)：評價前述候選菌的抗白癬菌作用，鑑定具有抗白癬菌作用的細菌，及 步驟(4)：製備含有前述具有抗白癬菌作用的細菌之白癬治療用組成物， 前述具有抗白癬菌作用的細菌包含選擇自由人葡萄球菌的菌株、溶血葡萄球菌的菌株及沃氏葡萄球菌的菌株所成群組之至少一種。
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