TW202406574A - 一種包含親水性糖結構的配體-藥物偶聯物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種配體-藥物偶聯物、其製備方法以及用途。具體而言，本發明揭示了一種含有親水性糖結構(SU)的配體-藥物偶聯物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，所述配體-藥物偶聯物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的製備方法及其在製備治療疾病的藥物中的用途。所述配體-藥物偶聯物具有改善的親水性。

Description

一種包含親水性糖結構的配體-藥物偶聯物
本發明揭示一種改善親水性的配體-藥物偶聯物、其製備方法以及應用。具體而言，本發明揭示了一種含有親水糖結構(SU)的配體-藥物偶聯物、其製備方法及其在製備治療疾病的藥物中的用途。
配體-藥物偶聯物尤其是抗體-藥物偶聯物，由具有標靶性的配體與小分子藥物(細胞毒素)偶聯而成，既具有細胞毒性藥物毒殺力強大的特點，又結合了配體高度的標靶性、穩定性和有利的藥代動力學特徵，主要表現為：治療效力強；特異性高；免疫原性弱，不容易產生抗藥性；血清中循環時間長；對非標的毒性弱等。
目前有100多種抗體-藥物偶聯物正在進行臨床試驗，大多數已從I期進展到II期。一些抗體-藥物偶聯物的III期試驗顯示積極結果。截止2021年11月，全球已有14款上市的ADC藥物，治療領域主要集中在血液瘤和固態腫瘤方面，並且主要是用於患者的後線治療，包括晚期、復發/難治性以及轉移性的腫瘤適應症。
配體-藥物偶聯物設計中的一個常見挑戰是有效載荷的疏水性，這可能會導致偶聯物在水溶性、聚集性和快速清除方面的問題。研究表明，癌細胞MDR1基因的擴增及其產物(一種能量依賴性轉運P-蛋白)的過表現能夠將腫瘤細胞內的抗癌藥物泵出細胞外，降低細胞內的藥物濃度，使疏水性抗癌藥物的細胞毒性作用減弱或喪失，是腫瘤細胞產生多藥耐藥的主要原因。目前，克服這一問題的主要方法是使用聚乙二醇(PEG)連接物來改善配體-藥物偶聯物在水中的溶解度(參考專利：WO2015057699A2)。已上市Sacituzumab-govitecan(IMMU-132)便是透過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來醯亞胺連接體與SN-38偶聯，以解決疏水性問題。
為了解決配體-藥物偶聯物中有效載荷的疏水性，本發明揭示了一種包含親水性糖結構的配體-藥物偶聯物，本發明還進一步揭示了一種包含親水性糖結構的連接子-藥物偶聯物，以及上述配體-藥物偶聯物或連接子-藥物偶聯物在製備用於治療或預防疾病(例如腫瘤或自身免疫疾病)的藥物中的用途。
具體而言，透過將糖結構(例如單糖、二糖或多糖)連接至有效載荷，利用糖類親水性的特點降低有效載荷的疏水性，從而提高配體-藥物偶聯物的親水性。與現有技術相比，本發明涉及的親水結構為更易獲得的糖類；糖類中天然存在的反應位點在與有效載荷的連接中更容易實現；此外，腫瘤細胞對於糖類的攝取能力遠大於正常細胞，進一步避免了配體-藥物偶聯物的非標靶性副作用。
在一個方面，本發明提供了如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物： 、 或 ， 其中： L選自配體； M選自任意接頭單元或鍵； A選自任意連接支架； B存在或不存在，當存在時，選自任意連接結構或鍵； C存在或不存在，當存在時，選自任意分支單元或鍵； D、D 1、D 2相同或不同，且各自獨立地選自藥物； SU選自糖或其衍生物； L a、L b相同或不同，且各自獨立地選自任意連接單元或鍵； m選自1-5的整數； n選自1-10的整數； o選自1-10的整數。
在一些實施方案中，所述配體L選自抗體、功能性的抗體片段或具有標靶作用的蛋白。
在一些實施方案中，所述配體L選自抗體，包括但不限於嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體或鼠源抗體。
在一些實施方案中，所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或鍵，當所述結構含有環烷基或雜環基時，所述接頭單元M還可以選自所述結構的開環形式， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與配體、連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； p、p’各自獨立地選自1-10的整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
在一些實施方案中，所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其立體異構物或其開環形式， 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與配體、連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型；p、p’各自獨立地選自1-10的整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
在一些實施方案中，所述接頭單元M選自如下式所示的結構或其立體異構物或其開環形式， 。
在一些實施方案中，p為1。在一些實施方案中，Ac為甘胺酸殘基。
在一些實施方案中，所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其開環形式， 、 、 、 、 或 ； 在一些實施方案中，所述接頭單元M為 ； 其中： *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； 波浪線所示位置非限制性地與配體、連接支架A、連接結構B或分支單元C相連。
在一些實施方案中，所述連接支架A非限制性地選自天然或非天然胺基酸中的一種或幾種的組合或以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 或 , 其中： X選自N、CH、C3-C8環烷基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； Y選自-NH-、-O-、-S-、-CO-、-CO 2-、-CONH-、-NHCO-、-SO-、-SO 2-、-OSO 2-或-OP=O(OH)O-； q選自1-10的整數； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； R 1選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羧基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； R 2非限制性的選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中左側波浪線表示R 2連接至*所示的掌性碳的位置，右側波浪線代表連接支架A的任意三個連接位點之一。
在一些實施方案中，所述連接支架A為 。在一些實施方案中，R 2為 。
在一些實施方案中，所述連接支架A非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中： Z選自-NH-、-O-或-S-； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； 在一些實施方案中，所述連接支架A為 。在一些實施方案中，Z為-NH-。
在一些實施方案中，所述芳基為苯基。在一些實施方案中，所述取代芳基為被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自氘原子、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基。在一些實施方案中，所述雜芳基為含有一個或多個選自氮、氧、硫的雜原子的6員單雜芳基。
在一些實施方案中，所述B非限制性地選自任意連接結構或鍵。
在一些實施方案中，所述C存在或不存在，當C存在時，非限制性的選自天然或非天然胺基酸的一種或幾種的組合。
在一些實施方案中，所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物、自身免疫疾病藥物、抗感染性疾病藥物(例如抗病毒藥物)、放射性同位素、發色分子或上述藥物藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方案中，所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物，包括但不限於DNA損傷劑、RNA損傷劑、酶抑制劑或微管抑制劑。
在一些實施方案中，所述SU非限制性地選自天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物。
在一些實施方案中，所述天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物非限制性地選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 在一些實施方案中，所述SU選自葡甲胺、麥芽糖、麥芽糖酸、甘露糖醛酸、 β-環糊精或單(6-胺基-6-去氧)- β-環糊精。
在一些實施方案中，所述SU非限制性地以共價形式連接至L b。
在一些實施方案中，所述連接單元L a、L b相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自化學不穩定連接單元、酶催化裂解的連接單元或不可斷裂連接單元的一種或幾種組合。
在一些實施方案中，L a選自化學不穩定連接單元或酶催化裂解的連接單元。
在一些實施方案中，所述連接單元L a非限制性地選自以下結構或其立體異構物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R a、R b、R c相同或者不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、取代烷基、氘代烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； 或者，R b、R c和與二者相連的碳原子構成C3-C8環烷基或3-8員雜環基； R d選自H、NO 2、HO-SO 3­-或-OSO 3； r選自1-10的整數； 左側波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； 右側波浪線所示位置與藥物D、D 1或D 2相連。
在一些實施方案中，連接單元L a-D、L a-D 1或L a-D 2相同或不同，並且非限制性地選自以下結構或其立體異構物，
(1)奧瑞斯他汀衍生物(Auristatins) 、 、 、 ；
(2)美登木素生物鹼衍生物(maytansinoids) 、 、 、 ；
(3)苯二氮䓬類藥物(Benzodiazepines) 、 、 、 、 、 、 、 ；
(4)喜樹鹼類似物 、 、 、 、 ；
(5)Tubulysins 、 ；
(6)阿黴素類 、 、 ；
(7)卡奇黴素類(Calicheamicins) 、 、 ；
(8)Duocarmycins 、 、 ;
(9)其它抗腫瘤藥物 、 、 、 、 ； 其中： 波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連；
在一些實施方案中，所述L a-D、L a-D 1或L a-D 2選自： 奧瑞斯他汀衍生物，例如 ， 苯二氮䓬衍生物，例如 ， 喜樹鹼類似物，例如 ， 考布他汀衍生物，例如 。
在一些實施方案中，所述連接單元L b非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R 3選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； W選自-NR 4-、-O-、-S-、-CO-或-CONR 5-； R 4或R 5各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； s選自1-10的整數； s’選自1-10的整數； 左側波浪線與右側波浪線所示位置非限制性地連接SU或連接支架A。
本申請還提供了一種如式 Ⅳ 、式 Ⅴ 或式 Ⅵ 所示的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物： 、 或 ， 其中： M選自任意接頭單元； A選自任意連接支架； B存在或不存在，當存在時，選自任意連接結構或鍵； C存在或不存在，當存在時，選自任意分支單元或鍵； D、D 1、D 2相同或不同，且各自獨立地選自藥物； SU選自糖或其衍生物； L a、L b相同或不同，且各自獨立地選自任意連接單元或鍵； m選自1-5的整數； o選自1-10的整數。
在一些實施方案中，所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構，當所述結構含有環烷基或雜環基時，所述接頭單元M還可以選自所示結構的開環形式， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； M’非限制性地選自鹵素、OTf或OTs； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； p、p’各自獨立地選自1-10的整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
在一些實施方案中，所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其立體異構物或其開環形式， 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型；p、p’各自獨立地選自1-10地整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
在一些實施方案中，所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其開環形式， 、 、 、 、 或 ， 在一些實施方案中，所述接頭單元M為 ；其中： *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； 波浪線所示位置非限制性地與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連。
在一些實施方案中，所述連接支架A非限制性地選自天然或非天然胺基酸中的一種或幾種的組合或以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 或 , 其中： X選自N、CH、C3-C8環烷基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； Y選自-NH-、-O-、-S-、-CO-、-CO 2-、-CONH-、-NHCO-、-SO-、-SO 2-、-OSO 2-或-OP=O (OH)O-； q選自1-10的整數； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； R 1選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羧基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； R 2非限制性的選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中左側波浪線所示位置表示R 2連接至*標記的掌性碳位置，右側波浪線所示位置代表連接支架A的任意三個連接位點之一。
在一些實施方案中，所述連接支架A非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中： Z選自-NH-、-O-或-S-； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； 在一些實施方案中，所述連接支架A為 。在一些實施方案中，Z為-NH-。 在一些實施方案中，所述B非限制性地選自任意連接結構或鍵。
在一些實施方案中，所述C存在或不存在，當C存在時，非限制性的選自天然或非天然胺基酸的一種或幾種的組合。
在一些實施方案中，所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物、自身免疫疾病藥物、抗感染性疾病藥物(例如抗病毒藥物)、放射性同位素、發色分子或上述藥物藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方案中，所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物，包括但不限於DNA損傷劑、RNA損傷劑、酶抑制劑或微管抑制劑。
在一些實施方案中，所述SU非限制性地選自天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物。
在一些實施方案中，所述天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物非限制性地選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 在一些實施方案中，所述SU選自葡甲胺、麥芽糖、麥芽糖酸、甘露糖醛酸、 β-環糊精或單(6-胺基-6-去氧)- β-環糊精。
在一些實施方案中，所述SU非限制性地以共價形式連接至L b。
在一些實施方案中，所述連接單元L a、L b相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自化學不穩定連接單元、酶催化裂解的連接單元或不可斷裂連接單元的一種或幾種組合。
在一些實施方案中，L a選自化學不穩定連接單元或酶催化裂解的連接單元。
在一些實施方案中，所述連接單元L a非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R a、R b、R c相同或者不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、取代烷基、氘代烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； 或者R b與R c和與二者相連的碳原子構成C3-C8環烷基或3-8員雜環基； R d選自H、NO 2或HO-SO 3或 -OSO 3； r選自1-10的整數； 左側波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； 右側波浪線所示位置與藥物D、D 1或D 2相連。
在一些實施方案中，所述L a-D、L a-D 1或L a-D 2相同或者不同，並且非限制性地選自以下結構或其立體異構物，
(1)奧瑞斯他汀衍生物(Auristatins) 、 、 、 ；
(2)美登木素生物鹼衍生物(maytansinoids) 、 、 、 ；
(3)苯二氮䓬類藥物Benzodiazepines 、 、 、 、 、 、 、 ；
(4)喜樹鹼類似物 、 、 、 、 ；
(5)Tubulysins 、 ；
(6)阿黴素類 、 、 ；
(7)卡奇黴素類(Calicheamicins) 、 、 ；
(8)Duocarmycins 、 、 ;
(9)其它抗腫瘤藥物 、 、 、 、 ； 其中： 波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連。
在一些實施方案中，所述L a-D、L a-D 1或L a-D 2選自： 奧瑞斯他汀衍生物，例如 ， 苯二氮䓬衍生物，例如 ， 喜樹鹼類似物，例如 ， 考布他汀衍生物，例如 。
在一些實施方案中，所述連接單元L b非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R 3選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； W選自-NR 4-、-O-、-S-、-CO-或-CONR 5-； R 4或R 5各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； s選自1-10的整數； s’選自1-10的整數； 左側波浪線與右側波浪線所示位置非限制性地連接SU或連接支架A。
在一些實施方案中，所述L b-SU非限制性地選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述L b-SU非限制性地選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本申請還提供了一種製備如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，其特徵在於：包括如下步驟， ； ； ； 透過修飾後的配體與式Ⅳ、式Ⅴ或式Ⅵ化合物反應，得到如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中： L選自配體； M選自任意接頭單元； A選自任意連接支架； B存在或不存在，當存在時，選自任意連接結構或鍵； C存在或不存在，當存在時，選自任意分支單元或鍵； D、D 1、D 2相同或不同，且各自獨立地選自藥物； SU選自糖或其衍生物； L a、L b相同或不同，且各自獨立地選自任意連接單元或鍵； m選自1-5的整數； n選自1-10的整數； o選自1-10的整數。
本發明的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或含有本發明的連接子-藥物化合物的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，在一些實施方案中，所述配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。 其中： L選自配體，優選抗體； n選自1-10的整數，優選2-8。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽選自： 結構式中酸性官能團與鹼形成的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽； 結構中鹼性官能團與酸形成的醋酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、硝酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、油酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
在一些實施方案中，所述配體選自單株抗體，非限制性地選自：抗EGFRvIII抗體、抗DLL-3抗體、抗PSMA抗體、抗CD70抗體、抗MUC16抗體、抗ENPP3抗體、抗TDGF1抗體、抗ETBR抗體、抗MSLN抗體、抗TIM-1抗體、抗LRRC15抗體、抗LIV-1抗體、抗CanAg/AFP抗體、抗cladin 18.2抗體、抗Mesothelin抗體、抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗c-MET抗體、抗SLITRK6抗體、抗KIT/CD117抗體、抗STEAP1抗體、抗SLAMF7/CS1抗體、抗NaPi2B/SLC34A2抗體、抗GPNMB抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗MUC1/CD227抗體、抗AXL抗體、抗CD166抗體、抗B7-H3(CD276)抗體、抗PTK7/CCK4抗體、抗PRLR抗體、抗EFNA4抗體、抗5T4抗體、抗NOTCH3抗體、抗Nectin 4抗體、抗Trop-2抗體、抗CD142抗體、抗CA6抗體、抗GPR20抗體、抗CD174抗體、抗CD71抗體、抗EphA2抗體、抗LYPD3抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR3抗體、抗FRα抗體、抗CEACAMs抗體、抗GCC抗體、抗Integrin Av抗體、抗CAIX抗體、抗P-cadherin抗體、抗GD3抗體、抗Cadherin 6抗體、抗LAMP1抗體、抗FLT3抗體、抗BCMA抗體、抗CD79b抗體、抗CD19抗體、抗CD33抗體、抗CD56抗體、抗CD74抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD37抗體、抗CD138抗體、抗CD352抗體、抗CD25抗體或抗CD123抗體；
在一些實施方案中，所述配體為抗Trop-2抗體。例示性的抗Trop-2抗體的輕鏈和重鏈序列分別如SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示。
在一些實施方案中，所述配體為抗CD33抗體。例示性的抗CD33抗體的輕鏈和重鏈序列分別如SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4所示。
本申請還提供了一種藥物組成物，其含有治療有效量的本發明的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
本申請還提供了本發明的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，在製備用於治療或預防腫瘤或自身免疫疾病藥物中的用途。
在一些實施方案中，所述腫瘤選自固態腫瘤或非固態腫瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、骨癌、皮膚癌(例如皮膚表皮細胞癌(又被稱為皮膚鱗狀細胞癌))、甲狀腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、多形性膠質細胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病(例如急性白血病、慢性白血病，例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、毛細胞白血病、前淋巴細胞白血病)。 術語定義
除非另有限定，本文所用的所有技術和科學術語均與本發明所屬領域普通技術人員的通常理解一致。雖然也可採用與本發明所述相似或等同的任何方法和材料實施或測試本發明，但本發明描述了優選的方法的材料。描述和要求保護本發明時，依據以下定義使用下列術語。
當本發明中使用商品名時，申請人旨在包括該商品名產品的製劑、該商品名的非專利藥和活性藥物部分。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“配體”是與標靶部分特異性結合的標靶劑。所述配體能夠特異性結合至細胞組分或結合至其他感興趣的標靶分子。標靶部分或標靶通常在細胞表面上。在一些方面中，配體的作用是將藥物單元遞送至配體單元與之相互作用的特定標的細胞群。配體包括但不限於蛋白質、多肽和胜肽，以及非蛋白質如糖。合適的配體單元包括，例如，抗體，例如全長(完整)抗體及其抗原結合片段。在配體單元是非抗體標靶試劑的實施方式中，其可以是胜肽或多肽，或非蛋白質分子。這類標靶試劑的例示包括干擾素、淋巴因子、激素、生長因子和群落刺激因子、維生素、營養轉運分子、或任何其他細胞結合分子或物質。在一些實施方式中，連接子共價連接至配體的硫原子。在一些方面中，硫原子是半胱胺酸殘基的硫原子，其形成抗體的鏈間二硫鍵。在另一方面中，硫原子是已經導入配體單元的半胱胺酸殘基的硫原子，其形成抗體的鏈間二硫鍵。在另一方面中，硫原子是透過例如定點誘變或化學反應導入配體單元的半胱胺酸殘基的硫原子。
術語“藥物”是指細胞毒性藥物，即，能在腫瘤或癌症細胞內具有較強破壞其正常生長的能力的分子。細胞毒性藥物原則上在足夠高的濃度下都可以殺死腫瘤細胞，但是由於缺乏特異性，在毒殺腫瘤或癌症細胞的同時，也會導致正常細胞的凋亡，容易導致嚴重的副作用。
術語“配體-藥物偶聯物”，指配體透過穩定的連接單元與藥物相連形成的分子。在本發明中“配體-藥物偶聯物”優選為抗體-藥物偶聯物(Antibody drug conjugate, ADC)，指把單株抗體或者功能性的抗體片段或者具有標靶性的蛋白等透過穩定的連接單元與細胞毒性藥物相連。
術語“抗體”或“功能性的抗體片段”在其所屬的範圍內，包括抗體結構的任何部分。這一單元可以結合、反應性關聯或者絡合一個受體、抗原或者標靶細胞群體具有的其它受體單元。抗體可以是任何蛋白或蛋白類分子，它可以結合、絡合或者與待治療或生物改造的細胞群體的一部分發生反應。
本發明的抗體包括但不限於鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體，優選人源化抗體和全人源抗體。
術語“接頭單元”是指一端與配體連接而另一端與藥物直接連接或連接至其它連接單元後再與藥物連接的化學結構片段或鍵，在本申請的通式I~VI中，接頭單元表示為M。
術語“連接支架”是指能與接頭單元、配體、藥物或親水單元等連接的具有分支結構的化學結構片段或者鍵，連接支架表示為A。本發明中的連接方式優選為共價連接。
術語“連接單元”是指能連接分支單元、連接結構、藥物或親水單元等抗體-藥物偶聯物或連接子-藥物化合物中不同組分的化學結構片段或鍵，按照在細胞內藥物釋放的機制，可被分為兩類：不可斷裂連接子和可斷裂連接子，連接單元表示為L、L a、L b。
對於含有不可斷裂連接子的配體-藥物偶聯物，其藥物釋放機制為：偶聯物與抗原結合並被細胞內吞後，抗體在溶酶體中被酶解，釋放出由小分子藥物、連接子、和抗體胺基酸殘基共同組成的活性分子。由此帶來的藥物分子結構改變並不減弱其細胞毒性，但由於活性分子是帶電荷的(胺基酸殘基)，從而導致其不能滲入鄰近細胞。因此，此類活性藥物不能殺死鄰近不表現標靶抗原(抗原陰性細胞)的腫瘤細胞(旁觀者效應，bystander effect)(Ducry等，2010，Bioconjugate Chem.21:5-13)。
可斷裂連接子，顧名思義，可以在目標細胞內斷裂並釋放出活性藥物(小分子藥物本身)。可斷裂連接子可分為兩個主要的類別：化學不穩定連接子和酶不穩定連接子。
化學不穩定連接子可以由於血漿和細胞質性質的不同而選擇性地斷裂。這樣的性質包括pH值，麩胱甘肽濃度等。
對pH值敏感的連接子，通常又稱為酸斷裂連接子。這樣的連接子在血液的中性環境下相對穩定(pH 7.3-7.5)，但是在弱酸性的內含體(pH 5.0-6.5)和溶酶體(pH 4.5-5.0)內將會被水解。第一代的抗體藥物偶聯物大多應用這類連接子，例如腙、碳酸酯、縮醛、縮酮類。由於酸斷裂連接子有限的血漿穩定性，基於此類連接子的抗體藥物偶聯物通常具有較短的半衰期(2-3天)。這種較短的半衰期在一定程度上限制了pH敏感連接子在新一代抗體藥物偶聯物中的應用。
對於麩胱甘肽敏感的連接子，又稱二硫鍵連接子。藥物釋放是基於細胞內麩胱甘肽的高濃度(毫莫耳範圍)與血液中相對較低的麩胱甘肽濃度(微莫耳範圍)差異引起的。對於腫瘤細胞而言尤其如此，其低含氧量導致還原酶的活性增強，因而導致更高的麩胱甘肽濃度。二硫鍵具有熱力學穩定性，因此在血漿中具有較好的穩定性。
酶不穩定連接子，如肽連接子，能夠更好地控制藥物釋放。肽連接子能夠被溶酶體內蛋白酶，如組織蛋白酶(Cathepsin B)或纖溶酶(在一些腫瘤組織中此類酶含量增加)，有效地切斷。這種肽連接被認為在血漿循環中非常穩定，這是因為細胞外不合宜的pH值及血清蛋白酶抑制劑導致蛋白酶通常不具備活性。鑒於較高的血漿穩定性和良好的細胞內斷裂選擇性和有效性，酶不穩定連接子被廣泛用做抗體藥物偶聯物的可斷裂連接子。典型的酶不穩定性連接子包括Val-Cit(VC)，Phe-Lys等。
在可斷裂連接子與活性藥物之間，還可以嵌合有自殺式連接子，或者自殺式連接子本身就是可斷裂連接子的一部分。自殺式連接子的作用機制是：當可斷裂連接子在合宜的條件下斷裂後，自殺式連接子能夠自發地進行結構重排，進而釋放與之連接的活性藥物。常見的自殺式連接子包括對胺基苄醇類(PAB)和 β-葡萄糖醛酸苷類( β-Glucuronide)等。
術語“分支單元”或“連接結構”是指連接配體-藥物偶聯物中不同組分的具有分支結構的化學結構片段或者鍵，本發明中的連接方式優選為共價連接。
術語“糖”是多羥基的醛類或酮類化合物，並且在水解後能變成以上兩者之一，可分為單糖、二糖和多糖等。
本發明所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如 J. boil. Chem. 1968, 243, 3558.中所述。
術語“天然胺基酸”指可由生物合成的胺基酸。天然胺基酸一般情況下是 L-型的，但也有少數例外，比如甘胺酸，包括天然的和生物體合成的。
術語“非天然胺基酸”指只能透過人工方法合成的胺基酸。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子的烷基，更優選含有1至10個碳原子的烷基，最優選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1, 1-二甲基丙基、1, 2-二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1, 1, 2-三甲基丙基、1, 1-二甲基丁基、1, 2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、 1, 3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2, 3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2, 3-二甲基戊基、2, 4-二甲基戊基、2, 2-二甲基戊基、3, 3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2, 3-二甲基己基、2, 4-二甲基己基、2, 5-二甲基己基、2, 2-二甲基己基、3, 3-二甲基己基、4, 4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、 2, 2-二乙基戊基、正癸基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基，及其各種支鏈異構物等。更優選的是含有1至6個(例如1至4個)碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1, 1-二甲基丙基、1, 2-二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1, 1, 2-三甲基丙基、1, 1-二甲基丁基、1, 2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1, 3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2, 3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基。
術語“取代烷基”指烷基中的氫被取代基團取代，除非文中另有說明，烷基的取代基可以是選自下組的一種或多種基團：-鹵素、-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO 2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’’C(O) 2R’、-NH-C(NH 2)=NH、-NR’C(NH 2) =NH、-NH-C(NH 2)=NR’、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R’’、-NR’S(O) 2R’’、-CN和-NO 2，取代基數量為1至(2m’+1)，其中m’為該基團中碳原子的總數，例如1、2、3、4、5或6。R’、R’’和R’’’各自地指代氫、C 1-8烷基、芳基、由1-3個鹵素取代的芳基、由1-3個鹵素取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8硫代烷氧基、或未取代的芳基-C 1-4烷基。R’和 R’’連接於同一個氮原子時，它們可與該氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-員環。例如，-NR’R’’包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴基，環烷基的環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至10個碳原子，最優選包含3至8個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“環烷基烷基”指烷基被一個或多個環烷基取代，優選被一個環烷基取代，其中烷基如上所定義，其中環烷基如上所定義。其中，環烷基的環優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至10個碳原子，最優選包含3至8個碳原子，烷基優選含有1至6個碳原子的低級烷基，更優選含有1至4個碳原子。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(環烷基)，其中烷基或環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個(例如1、2、3或4個)環原子為選自氮、氧或S(O) m(其中m是0、1或2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更優選包含3至10個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(即共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6-10員，例如苯基。芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為以下一個或多個基團，非限制性地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、氘原子、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基或雜環烷硫基。
術語“雜芳基”包括5-8員單環雜芳基和8-12員稠雜芳基。
術語“5-8員單環雜芳基”是指含有5-8個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的單環環狀基團。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧取代。“5-8員單環雜芳基”包括例如“5-7員單環雜芳基”、“5-6員單環雜芳基”、“5-6員單環含氮雜芳基”、“6員單環含氮雜芳基”等，所述的“含氮雜芳基”中的雜原子至少含有一個氮原子，例如，僅包含1個或2個氮原子，或者，包含一個氮原子和其他的1個或2個雜原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2個氮原子和其他的1個或2個雜原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8員單環雜芳基”的具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等。
術語“8-12員稠雜芳基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有8-12個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不飽和的具有芳香性的環狀結構。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧取代。“8-12員稠雜芳基”包括“8-10員稠雜芳基”，“8-9員稠雜芳基”等；具體實例包括但不限於：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-異喹啉酮基、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指被一個或多個氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH 2。
術語“硝基”指-NO 2。
術語“衍生物”是指具有與化合物相似的化學結構但還含有至少一個化合物中不存在的化學基團和/或缺少至少一個化合物中存在的化學基團的物質。衍生物所比較的化合物被稱為“母體”化合物。通常，“衍生物”可在一個或多個化學反應步驟中由母體化合物產生。
術語“藥學上可接受的鹽”指的是，化合物(例如，藥物，連接子-藥物化合物或配體-藥物偶聯物)的藥學上可接受的有機或無機鹽。該化合物或偶聯物可含有至少一個胺基或羧基，並且因此可與相應的酸或鹼形成加成鹽。例示性的鹽包括但不限於：硫酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，鉀鹽、鈉鹽等 。
術語“溶劑化物”指本發明中的連接子-藥物化合物或配體-藥物偶聯物與一種或多種溶劑分子形成的，溶劑分子包括但不限於水、乙醇、乙腈、異丙醇、DMSO、乙酸乙酯等。
術語“藥物組成物”是指含有一種或多種本發明所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥物與其它化學組分的混合物，以及其它組分例如生理學上/可藥用的載劑和/或賦形劑。藥物組成物的目的時促進對生物體的給藥，有利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“載劑”是指能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送至標的的體系。藥物載劑釋放和標靶系統能夠減少藥物降解及損失，降低副作用，提高生物利用度。
術語“賦形劑”是指在藥物製劑中除主藥以外的附加物或輔料。如片劑中的粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；半固體製劑軟膏劑、霜劑中的基質備份；液體製劑中的防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增透劑、滲透壓調節劑、著色劑等均可稱為賦形劑。
術語“稀釋劑”或“填充劑”，主要用於增加製劑的重量和/或體積。稀釋劑的加入不僅保證一定的體積大小，而且減少主要成分的劑量偏差，改善藥物的壓縮成型性等。
本發明的一個實施方式中，連接子-藥物化合物透過打開的鏈間二硫鍵產生的巰基或者與基因工程定點引入的半胱胺酸巰基連接至配體，一般地，偶聯反應中能與配體相連的藥物分子數將小於或等於理論上的最大值。
可以透過以下非限制性地方法控制配體-藥物偶聯物的載藥量，包括： 1)控制連接試劑和配體的莫耳比， 2)控制反應時間和溫度， 3)選擇不同的反應試劑。
具體實施方式 實施例 1 ：化合物 6 的合成
將400 mL苯甲醇加入1 L單口瓶中，水浴冷卻下緩慢滴加SOCl 2(13.38 mL, 184.8 mmol)，完成滴加後維持水浴溫度反應1 h，分三批次加入化合物( S)-2-(CBZ-胺基)-3-胺基丙酸(40 g, 168 mmol)，加完室溫反應過夜。反應結束後，油泵減壓蒸餾除去未反應的苯甲醇，所得褐色殘餘物用矽膠管柱層析純化分離(DCM：MeOH=150:1)得到44 g化合物1。LC-MS m/z(M+H) +:329.1.
將化合物1(40 g, 121.6 mmol)溶解於600 mL乙腈中，冰水浴冷卻下加入DIPEA(18.88 mL, 146.32 mmol)，維持低溫下滴加溴乙酸叔丁酯(23.9 g, 120 mmol)，滴畢，維持低溫下攪拌30 min後移至室溫下反應，TLC(DCM:MeOH=10:1)監測反應完全，水浴加壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析純化分離(二氯甲烷：甲醇=100:1)得到45.5 g化合物2。LC-MS m/z(M+H) +:443.3.
將化合物2(45 g，25.2 mmol)、100 mL1, 4-二氧六環、100 mL水加入500 mL單口反應瓶中，再加入DIPEA (25.2 m:L，152.5 mmol)，室溫下滴入Boc酸酐(110.6 g，508.7 mmol)，反應液呈黃色，滴完室溫反應約3-4 h，TLC(DCM:MeOH＝30:1)監測反應完全。水浴減壓濃縮除去二氧六環，加入DCM(100 mL×3)萃取，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮得黃色油狀物粗產物，經矽膠管柱層析(DCM:MeOH＝300:1)分離得50.3 g化合物3。LC-MS m/z(M+H) +:543.2.
將50 g化合物3溶於250 mL甲醇中，加入10 g 5% Pd/C，氫氣置換體系內細分2-3次，維持室溫反應， TLC (DCM:MeOH＝5:1)監測反應。反應完全後，墊雙層濾紙過濾，濾餅用甲醇淋洗三次，所得濾液於40 ℃下減壓濃縮得化合物4，未經純化直接用於下一步反應。
將粗產物化合物4溶於250 mL冰乙酸中，加入馬來酸酐 (18.2 g，184.4 mmol)，室溫攪拌反應。TLC(DCM:MeOH＝3:1)監測反應。反應完全後直接減壓濃縮，殘餘物用製備級高效液相層析純化； 管柱：YMC-C18，100mm*450mm，10μm，採用乙腈/水(0 .2%TFA)，流速200 mL/min，於 λ＝215 nm檢測； 溶劑A：0.2%TFA水； 溶劑B：乙腈； 梯度：0-10min 90%A，10-25min，90%A～45%A，25-55min，45%A～40%A； 收集具43 min保留時間的餾分並冷凍乾燥，得白色固體41 g化合物5。LC-MS m/z (M+H) +:417 .9.
於1 L單口瓶中加入化合物5 (40 g, 96 mmol, 1.0 eq)，三乙胺(26.7 mL, 2.0 eq)，甲苯(400 mL)，升溫至120 ℃下回流反應2h。TLC監測基本完全反應，降溫至50 ℃下減壓迴旋去除溶劑。用乙酸乙酯(150 mL)，水(40 mL)溶解，冰浴攪拌下用1M HCl調pH至2-3，分液，水層用乙酸乙酯再萃取一次，合併有機層，加入無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物經管柱層析純化(DCM:MeOH=40:1)，得到26.6 g化合物6；LC-MS m/z (M+H) +:399.3. 實施例 2 ：化合物 9 的合成
於1 L單口瓶中加入 N-芴甲氧羰基- L-麩胺酸1-叔丁酯 (21 g, 48.9 mmol)，DCC(20.6 g, 97.8 mmol)，Val-Cit-PABOH(18.5 g, 48.9 mmol)，二氯甲烷(400 mL)，冰水浴冷卻降溫至0 ℃，秤取4-DMAP(610 mg, 4.89 mmol)一次性加入反應瓶中，緩慢升溫至室溫反應3 h，TLC監測基本完全反應，過濾除去不溶的固體雜質，濾餅用二氯甲烷淋洗三次，減壓迴旋去除溶劑，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物經管柱層析純化(DCM:MeOH=100:1-50:1)，得到33.2 g化合物7；LC-MS m/z (M+H) +:787.5.
將上述化合物7溶於300 mL二氯甲烷中，冰水浴降溫至0 ℃，緩慢滴加TFA(150 mL)，緩慢升溫至室溫下反應5 h，TLC (DCM:MeOH＝10:1)監測反應。反應完全後，反應液於45 ℃下減壓濃縮得黃色油狀粗產物化合物8，未經純化直接用於下一步反應。
於1 L單口瓶中加入上述粗產物化合物8 (按起始物料投料量48.9 mmol)，PyBOP(38.56 g, 73.4 mmol)，炔丙胺(3.3 g, 58.7 mmol)，二氯甲烷(400 mL)，冰水浴冷卻降溫至0 ℃，滴加DIPEA(2.6 mL, 14.7 mmol)至反應瓶中，緩慢升溫至室溫反應過夜，TLC(20:1)監測基本完全反應，加入飽和氯化鈉水溶液(100 mL)稀釋，二氯甲烷(100 mL)萃取兩次，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓迴旋去除溶劑，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物經管柱層析純化(DCM:MeOH=50:1)，得到25.4 g化合物9；LC-MS m/z (M+H) +:768.4. 實施例 3 ：化合物 10 的合成
室溫下，將麥芽糖酸(7.0 g, 19.5 mmol)溶解於70 mL無水甲醇中，氮氣置換體系內氣氛三次，加入4Å分子篩後加熱回流過夜，冷卻至室溫條件，加入1-胺基-11-疊氮基-3, 6, 9-三氧十一烷，維持室溫攪拌24 h，直接將反應液減壓濃縮，所得粗產品溶解於5 mL甲醇中，隨後依次加入30 mL氯仿及100 mL四氫呋喃，攪拌後靜置，得到白色固體，過濾，濾餅用四氫呋喃淋洗兩次，將所得到的白色固體溶解於30 mL水中，冷凍乾燥得到5.6 g白色固體化合物10；LC-MS m/z (M+H) +:559.3. 實施例 4 ：化合物 12 的合成
室溫下於250 mL單口瓶中加入化合物9 (5.0 g, 6.5 mmol)，二氯甲烷(100 mL)，隨後依次加入NPC(10.1 g, 32.6 mmol)，DIPEA(5.7 mL, 32.6 mmol)，維持室溫反應過夜，TLC監測基本完全反應，加入飽和氯化鈉水溶液(50 mL)稀釋，二氯甲烷(100 mL)萃取兩次，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓迴旋去除溶劑，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物經管柱層析純化(DCM:MeOH=100:1-50:1)，得到5.3 g化合物11；LC-MS m/z (M+H) +:933.5.
室溫下於50 mL單口瓶中加入化合物11 (1.0 g, 1.1 mmol)，DMF(15 mL)，隨後依次加入MMAE(723 mg, 1 mmol)，HOBt(304 mg, 2.2 mmol)，DIPEA(390 uL, 2.2 mmol)，維持室溫反應過夜，反應完全後直接油泵減壓濃縮，殘餘物用製備級高效液相層析純化，得到1.09 g白色固體化合物12；TOF-MS m/z (M+Na) +:1534.0. 實施例 5 ：化合物 15 的合成
室溫下於250 mL單口瓶中加入化合物7 (10.0 g, 12.7 mmol)，二氯甲烷(130 mL)，隨後依次加入NPC(19.7 g, 63.5 mmol)，DIPEA(11.1 mL, 63.5 mmol)，維持室溫反應過夜，TLC監測基本完全反應，加入飽和氯化鈉水溶液(100 mL)稀釋，二氯甲烷(100 mL)萃取三次，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓迴旋去除溶劑，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物經管柱層析純化(DCM:MeOH=100:1-50:1)，得到10.5 g化合物11；LC-MS m/z (M+H) +:952.3.
室溫下於50 mL單口瓶中加入化合物13 (1.0 g, 1.05 mmol)，DMF(15 mL)，隨後依次加入MMAE(759 mg, 1.05 mmol)，HOBt(319 mg, 2.3 mmol)，DIPEA(408 uL, 2.3 mmol)，維持室溫反應過夜，反應完全後直接油泵減壓濃縮，殘餘物用製備級高效液相層析純化，得到1.22 g白色固體化合物14；TOF-MS m/z (M+H) +:1530.9.
室溫下於25 mL單口瓶中加入化合物14 (1 g, 0.653 mmol)，二氯甲烷(5 mL)，隨後加入三氟乙酸(2.5 mL)，維持室溫反應6 h，反應完全後直接水浴減壓濃縮，殘餘物用製備級高效液相層析純化，得到0.76 g白色固體化合物15；TOF-MS m/z (M+Na) +:1496.8. 實施例 6 ：化合物 P1-A 的合成
室溫下於25 mL單口瓶中加入化合物12 (30 mg, 0.02 mmol)，四氫呋喃(5 mL)，隨後依次加入疊氮- β-環糊精(24.2 mg, 0.02 mmol)，碘化亞銅(2.0 mg, 0.1 mmol)，TEA(4 uL, 0.029 mmol)，升溫至50 ℃反應10 h，反應完全後加入10 mL乙酸乙酯稀釋，10 mL飽和氯化銨水溶液洗滌有機相兩次，水相用10 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用製備級高效液相層析純化，得32 mg白色固體化合物16；TOF-MS m/z (M+H) +:2671.4.
室溫下於5 mL單口瓶中加入化合物16 (30 mg, 11.2 umol)，DMF(1 mL)，隨後加入二乙基胺(12 uL, 0.12 mmol)，維持室溫下反應12 h，油泵減壓除去DMF溶劑，所得黃色粗產物油狀物未經進一步純化，直接用於下一步反應。
室溫下於上述5 mL單口瓶中加入二氯甲烷(1 mL)，隨後依次加入化合物6(45 mg, 112 umol)，羰基二咪唑CDI(19.9 mg, 0.12 mmol)，維持室溫下反應10 h，所得黃色反應液直接經製備級高效液相層析純化，得28 mg微黃色固體化合物17；TOF-MS m/z (M+H) +:2829.3.
室溫下於5 mL單口瓶中加入化合物17 (25 mg, 8.84 umol)，二氯甲烷(4 mL)，隨後加入三氟乙酸(2 mL)，維持室溫反應2 h，反應完全後直接水浴減壓濃縮，殘餘物用製備級高效液相層析純化，得到13 mg白色固體化合物P1-A；TOF-MS m/z (M+Na) +:2695.3. 實施例 7 ：化合物 P1-B 的合成
將化合物單-6-O-(對甲苯磺醯基)-β-環糊精(45 mg，0.035 mmol)、1-胺基-11-疊氮基-3, 6, 9-三氧十一烷(9.0 mg，0.04 mmol)以及5 mLDMF加入25 mL單口反應瓶中，再加入DIPEA (13 uL，0.07 mmol)，反應液呈黃色，室溫反應約3-4 h，所得反應液直接經過製備級高效液相層析純化，得到白色固體 42.3 mg化合物18。LC-MS m/z(M+H) +:1335.6.
後續反應參考實施例6的合成途徑，製備9 mg化合物P1-B；TOF-MS m/z (M+Na) +:2870.5. 實施例 8 ：化合物 P1-C 的合成
將化合物單-6-O-(對甲苯磺醯基)-β-環糊精(90 mg，0.07 mmol)、N-叔丁氧羰基-1, 2-乙二胺(13.2 mg，0.08 mmol)以及5 mLDMF加入25 mL單口反應瓶中，再加入DIPEA (26 uL，0.14 mmol)，反應液呈黃色，室溫反應約4 h，所得反應液直接經過製備級高效液相層析純化，得到白色固體77 mg化合物20；LC-MS m/z(M+H) +:1177.5.
室溫下於5 mL單口瓶中加入化合物20 (70 mg，0.06 mmol)，二氯甲烷(4 mL)，隨後加入三氟乙酸(2 mL)，維持室溫反應4 h，反應完全後減壓迴旋蒸發除去三氟乙酸及二氯甲烷，直接用於下一步反應。
於25 mL單口瓶中加入上述粗產物化合物(按起始物料投料量0.06 mmol)，PyBOP(63.7 mg, 0.12 mmol)，化合物15(88 mg, 0.06 mmol)DMF(5 mL)，冰水浴冷卻降溫至0 ℃，滴加DIPEA(22 uL, 0.12 mmol)至反應瓶中，緩慢升溫至室溫反應過夜，所得黃色反應液直接經製備級高效液相層析純化，得到55 mg化合物21；TOF-MS m/z (M+Na) +:2655.2.
室溫下於5 mL單口瓶中加入化合物21 (50 mg, 19 umol)，DMF(1 mL)，隨後加入二乙基胺(35 uL, 0.19 mmol)，維持室溫下反應過夜，油泵減壓除去DMF溶劑，所得黃色粗產物油狀物未經進一步純化，直接用於下一步反應。
室溫下於上述5 mL單口瓶中加入二氯甲烷(1 mL)，隨後依次加入化合物6(77 mg, 190 umol)，羰基二咪唑CDI(32 mg, 0.19 mmol)，維持室溫下反應10 h，所得黃色反應液直接經製備級高效液相層析純化，得46 mg微黃色固體化合物22；TOF-MS m/z (M+H) +:2813.5.
室溫下於5 mL單口瓶中加入化合物22 (45 mg)，二氯甲烷(4 mL)，隨後加入三氟乙酸(2 mL)，維持室溫反應2 h，反應完全後直接水浴減壓濃縮，殘餘物用製備級高效液相層析純化，得到20 mg白色固體化合物P1-C；TOF-MS m/z (M+Na) +:2657.2. 實施例 9 ：化合物 P1-D 的合成
室溫下於25 mL單口瓶中加入化合物18 (40 mg)，DMF(5 mL)，隨後加入Pd/C(40 mg)，氫氣置換體系內的氣氛三次，維持室溫下反應1 h，過濾，除去催化劑，油泵減壓除去DMF溶劑，所得黃色粗產物油狀物23未經進一步純化，直接用於下一步反應。
參照實施例8的合成途徑，製備9.9 mg微黃色固體化合物P1-D；TOF-MS m/z (M+Na) +:2789.4. 實施例 10 ：化合物 P1-E 的合成
室溫下於25 mL單口瓶中加入化合物10 (100 mg)，DMF(10 mL)，隨後加入Pd/C(100 mg)，氫氣置換體系內的氣氛三次，維持室溫下反應3 h，過濾，除去催化劑，油泵減壓除去DMF溶劑，所得黃色粗產物油狀物24未經進一步純化，直接用於下一步反應。
參照實施例8的合成途徑，製備23 mg微黃色固體化合物P1-E；TOF-MS m/z (M+Na) +:2012.5. 實施例 11 ：化合物 P1-F 的合成
將化合物麥芽糖酸(200 mg，0.56 mmol)、N-叔丁氧羰基-1, 2-乙二胺(196 mg，1.2 mmol)以及10 mLDMF加入25 mL單口反應瓶中，再加入DIPEA (0.22 mL，1.2 mmol)，反應液呈黃色，室溫反應約4 h，所得反應液直接經過製備級高效液相層析純化，得到白色固體化合物。室溫下於25 mL單口瓶中加入上述化合物二氯甲烷(6 mL)，隨後加入三氟乙酸(3 mL)，維持室溫反應2 h，反應完全後減壓迴旋蒸發除去三氟乙酸及二氯甲烷，直接用於下一步反應；LC-MS m/z(M+H) +:401.1.
參照實施例8的合成途徑，製備23 mg微黃色固體化合物P1-F；TOF-MS m/z (M+H) +:1858.1. 實施例 12 ：化合物 P1-G 的合成
化合物10與化合物12參照實施例6的合成途徑，製備15 mg白色固體化合物P1-G；TOF-MS m/z (M+H) +:2071.4. 實施例 13 ：化合物 P1-H 的合成
參照實施例6的合成途徑，製備12 mg白色固體化合物P1-H；TOF-MS m/z (M+H) +:2291.6. 實施例 14 ：化合物 P1-I 的合成
化合物27的合成參照實施例3的合成途徑；LC-MS m/z (M+H) +:455.4.
參照實施例6的合成途徑，製備11 mg白色固體化合物P1-I；TOF-MS m/z (M+H) +:1989.2. 實施例 15 ：化合物 P1-J 的合成
將麥芽糖 (500 mg，1.46mmol)、13-胺基-5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷酸 1,1-二甲基乙酯 (436 mg，1.46 mmol)以及15 mL無水乙醇加入25 mL單口反應瓶中，維持室溫下反應約4 h，將反應瓶用冰水浴冷卻，分兩批次加入氰基硼氫化鈉(186 mg，2.92 mmol)，維持該溫度繼續反應1 h後，所得反應液直接經過製備級高效液相層析純化，冷凍乾燥，得到白色固體化合物。室溫下於25 mL單口瓶中加入上述化合物二氯甲烷(10 mL)，隨後加入三氟乙酸(5 mL)，維持室溫反應3 h，反應完全後減壓迴旋蒸發除去三氟乙酸及二氯甲烷，直接用於下一步反應；LC-MS m/z(M+H) +:519.3.
參照實施例8的合成途徑，製備8 mg白色固體化合物P1-J；TOF-MS m/z (M+Na) +:1998.2. 實施例 16 ：化合物 P1-K 的合成
參照實施例8及實施例14的合成途徑，製備21 mg白色固體化合物P1-K；TOF-MS m/z (M+Na) +:1866.0. 實施例 17 ：化合物 P1-L 的合成
室溫下於25 mL單口瓶中加入1-胺基-11-疊氮-3,6,9-三氧雜十一烷 (60 mg, 0.27 mmol)，四氫呋喃(5 mL)，隨後依次加入N-Boc-胺基丙炔(44 mg, 0.27 mmol)，碘化亞銅(2.0 mg, 0.1 mmol)，TEA(40 uL, 0. 29 mmol)，升溫至50 ℃反應10 h，過濾，殘餘物用製備級高效液相層析純化，得82 mg白色固體化合物29；LC-MS m/z (M+H) +:374.3.
參照實施例14的合成途徑，製備化合物30；LC-MS m/z (M+H) +:600.5.
參照實施例8的合成途徑，製備17 mg白色固體化合物P1-L；TOF-MS m/z (M+Na) +:2079.1. 實施例 18 ：化合物 P1-M 的合成
參照實施例16的合成途徑，製備21 mg白色固體化合物P1-M；TOF-MS m/z (M+Na) +:2299.1. 實施例 19 ：化合物 P1-N 的合成
參照實施例16的合成途徑，製備13 mg固體化合物P1-N；TOF-MS m/z (M+H) +:1953.2. 實施例 20 ：化合物 P1-O8 的合成
將麥芽糖 (50 mg, 0.146 mmol)、 N-Boc-乙二胺 (24 mg, 0.146 mmol)以及5 mL無水乙醇加入25 mL單口反應瓶中，維持室溫下反應約4 h，將反應瓶用冰水浴冷卻，分兩批次加入氰基硼氫化鈉(18.6 mg，0.292 mmol)，維持該溫度繼續反應1 h後，所得反應液直接經過製備級高效液相層析純化，冷凍乾燥，得到固體化合物。室溫下於25 mL單口瓶中加入上述化合物二氯甲烷(4 mL)，隨後加入三氟乙酸(2 mL)，維持室溫反應3 h，反應完全後減壓迴旋蒸發除去三氟乙酸及二氯甲烷，得到粗產物化合物31，未經純化直接用於下一步反應；LC-MS m/z(M+H) +:387.2.
於25 mL單口瓶中加入上述粗產物化合物(按起始物料投料量0.146 mmol)，N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸(81 mg, 0.146 mmol)、PyBOP(116 mg, 0.219 mmol)，DMF(5 mL)，冰水浴冷卻降溫至0 ℃，滴加DIPEA(40 uL, 0.219 mmol)至反應瓶中，緩慢升溫至室溫反應過夜，所得黃色反應液直接油泵減壓濃縮，得到黃色油狀物；室溫下於上述油狀物的25 mL單口瓶中加入二氯甲烷(4 mL)，隨後加入三氟乙酸(2 mL)，維持室溫反應2 h，反應完全後減壓迴旋蒸發除去三氟乙酸及二氯甲烷，得到粗產物，經製備級高效液相層析管柱純化，冷凍乾燥，得到66 mg白色固體化合物32；LC-MS m/z (M+H) +:810.9.
參照實施例8的合成途徑，製備15 mg固體化合物P1-O8；TOF-MS m/z (M+Na) +:2289.2. 實施例 21 ：化合物 P1-P8 的合成
參照實施例19的合成途徑，製備化合物33；LC-MS m/z (M+H) +:836.9.
參照實施例6的合成途徑，製備23 mg固體化合物P1-P8；TOF-MS m/z (M+Na) +:2289.2. 實施例 22 ：化合物 P1-Q 的合成
參照實施例19的合成途徑，製備化合物34；LC-MS m/z (M+H) +:512.5
參照實施例6的合成途徑，製備9 mg固體化合物P1-Q；TOF-MS m/z (M+H) +:2024.1. 實施例 23 ：化合物 P1-R 的合成
參照實施例19的合成途徑，製備化合物35；LC-MS m/z (M+H) +:486.5
參照實施例8的合成途徑，製備14 mg固體化合物P1-R；TOF-MS m/z (M+H) +:1943.2. 實施例 24 ：化合物 P1-S 的合成
參照實施例6的合成途徑，製備24 mg固體化合物P1-S；TOF-MS m/z (M+Na) +:1929.1. 實施例 25 ：化合物 P1-T 的合成
參照實施例6的合成途徑，製備16 mg固體化合物P1-T；TOF-MS m/z (M+H) +:1803.5. 實施例 26 ：化合物 P1-U 的合成
參照實施例8的合成途徑，製備12 mg固體化合物P1-U；TOF-MS m/z (M+H) +:1693.9. 實施例 27 ：化合物 P1-V 的合成
參照實施例8的合成途徑，製備19 mg固體化合物P1-V；TOF-MS m/z (M+H) +:1840.1. 實施例 28 ：化合物 P1-W 的合成
參照實施例6的合成途徑，製備32 mg固體化合物P1-W；TOF-MS m/z (M+H) +:2127.1291. 實施例 29 ：化合物 P1-X2 的合成
參照實施例6的合成途徑，製備27 mg固體化合物P1-W；TOF-MS m/z (M+Na) +:2853.2939. 實施例 30 ：化合物 P1-Y8 的合成
第一步：化合物NH 2-PEG 8-β-CD的合成 室溫下於25 mL單口瓶中加入化合物27-胺基-4,7,10,13,16,19,22,25-八氧雜二十七烷酸 (100 mg, 0.22 mmol)，DMF(5 mL)，隨後加入HOSu(28 mg, 0.23 mmol)，DCC(48 mg, 0.23 mmol)，維持室溫下反應3 h，油泵減壓除去DMF溶劑，所得黃色粗產物油狀物中加入10 mLDCM溶解，過濾除去不溶性固體，濾餅用DCM洗滌三次，合併有機相水泵45 ℃水浴迴旋乾燥，直接用於下一步反應。 室溫下於25 mL單口瓶中加入上述粗產物化合物(0.22 mmol)，DMF(5 mL)，隨後加入單(6-胺基-6-去氧)-β-環糊精(275 mg, 0.23 mmol)，DIPEA(74 uL, 0.44 mmol)，維持室溫下反應2 h，HPLC檢測反應結束。反應液經過製備級高效液相層析純化，得到純化液，冷凍乾燥得到化合物NH 2-PEG 8-β-CD(145 mg)；LC-MS m/z (M+H) +：1157.7。
第二步：化合物P1-Y8的合成 以化合物15及NH 2-PEG 8-β-CD為原料，參照實施例8的合成途徑，製備13 mg固體化合物P1-Y8；TOF-MS m/z (M+H) +:3014.4188.。 實施例 31 ：化合物 P1-Z 的合成
第一步：化合物36的合成 室溫下於25 mL單口瓶中加入AZIDO-PEG8-NHS (100 mg, 0.17 mmol)，DMF(5 mL)，隨後加入葡甲胺(34 mg, 0.17 mmol)，DIPEA(66 uL, 0.4 mmol)，維持室溫下反應2 h，HPLC檢測反應結束。反應液經過製備級高效液相層析純化，得到純化液，冷凍乾燥得到化合物36(120 mg)；LC-MS m/z (M+H) +:645.7。
第二步：化合物P1-Z的合成 以化合物12及化合物36為原料，參照實施例6的合成途徑，製備18 mg固體化合物P1-Z；TOF-MS m/z (M+H) +:2157.1796。 實施例 32 ：化合物 37 的製備
於1 L單口瓶中加入Boc- L-麩胺酸5-叔丁酯(50 g, 164.8 mmol, 1.0 eq)，250 mL THF溶解澄清，冰水浴下依次加入炔丙胺(9.97 g, 181.3 mmol, 1.1 eq)，HOBt(22.25 g, 164.8 mmol, 1.0 eq)，DIEA(54.3 mL, 329.6 mmol, 2.0 eq)，EDCI(37.7 g, 197.7 mmol, 1.2 eq)，升至室溫反應2 h，TLC監測反應終點。反應完畢後，將反應液倒入600 mL冰水中，加入乙酸乙酯萃取三次(200 mL×3)，合併有機相，經過飽和食鹽水洗滌兩次(300 mL×2)、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物經過石油醚/乙酸乙酯(2/1)精製，得到35.5 g化合物37a；LC-MS m/z (M+H) +：341.2。
於1L單口瓶中加入化合物37a(20 g)，150 mL二氯甲烷溶解澄清，加入150 mL三氟乙酸，室溫反應1 h，TLC監測反應終點。反應完畢後，將反應液在水泵45 ℃濃縮，得到粗產物油狀物。粗產物加入甲叔醚析晶過夜，過濾，濾餅經過鼓風45 ℃乾燥4 h，秤重，得產品7.68 g；LC-MS m/z (M+H) +:184.2。 實施例 33 ：化合物 39 的製備
於1 L單口瓶中加入Boc-L-麩胺酸5-叔丁酯(50 g, 164.8 mmol, 1.0 eq)，300 mL THF溶解澄清，冰水浴下依次加入FmocNH-(CH 2) 2-NH 2(51.1 g, 181.3 mmol, 1.1 eq)，HOBt(22.25 g, 164.8 mmol, 1.0 eq)，DIEA(54.3 mL, 329.6 mmol, 2.0 eq)，EDCI(37.7 g, 197.7 mmol, 1.2 eq)，升至室溫反應2 h，TLC監測反應終點。反應完畢後，將反應液倒入600 mL冰水中，加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，合併有機相，經過飽和食鹽水洗滌兩次(300 mL×2)、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物經過石油醚/乙酸乙酯(2/1)精製，得到純品57.5g； LC-MS m/z (M+H) +:567.2.
於1L單口瓶中加入化合物38(20 g)，150 mL二氯甲烷溶解澄清，加入150 mL三氟乙酸，室溫反應1 h，TLC監測反應終點。反應完畢後，將反應液在水泵45 ℃濃縮，得到粗產物油狀物。粗產物加入甲叔醚析晶過夜，過濾，濾餅經過鼓風45 ℃乾燥4 h，秤重，得產品11.7 g；LC-MS m/z (M+H) +:412.2. 實施例 34 ：化合物 40 的製備
於50mL單口瓶中加入化合物37(5.0 g, 27.1 mmol)、化合物6 (10.8 g, 27.1 mmol)，20 mLDMF溶解澄清，冰水浴下加入EEDQ(13.4 g, 54.2 mmol)，加畢，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應液經過高效液相製備純化，冷凍乾燥，得到產品7.84 g；LC-MS m/z (M+H) +:465.2. 實施例 35 ：化合物 44 的製備
於50 mL單口瓶中加入化合物41(1.0 g, 1.51mmol,參考專利WO2020063676A1)，15 mLDMF溶解澄清，加入5%Pd/C(1.0 g)，室溫氫化反應2 h，HPLC監測反應終點。過濾，濾液備用，記為濾液1；
另取25 mL單口瓶中加入化合物40(0.85 g, 1.51 mmol)，15 mLDMF溶解澄清，冰水浴下加入DCC(1.55 g, 7.56mmol)，五氟苯酚(0.31 g, 1.66 mmol)，升至室溫反應2 h，TLC監測反應終點。反應完畢，過濾，得濾液，記為濾液2；
在冰水浴下，將DIEA(0.37 mL, 2.26 mmol)加至濾液1中，再將濾液2加入，升至室溫反應1 h，HPLC監測反應終點。反應完畢，反應液經過高效液相製備純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到502 mg白色固體化合物44；LC-MS m/z (M+H) +:985.2. 實施例 36 ：化合物 45 的製備
於50 mL單口瓶中加入化合物44(500 mg, 0.51 mmol)，10 mLDMF溶解澄清，冰水浴下依次加入PyBOP (396 mg, 0.76mmol)，HOBt (103 mg, 0.76 mmol)，依喜替康·甲磺酸鹽(270 mg, 0.51 mmol)，再加入DIEA(252 uL, 1.52 mmol)，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應完畢，反應液經過高效液相製備純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到500 mg白色固體化合物45；LC-MS m/z (M+H) +:1402.2. 實施例 37 ：化合物 P2-A 的合成
於25mL單口瓶中加入化合物45(50 mg, 0.035 mmol)、β-環糊精-N 3(41 mg, 0.035 mmol)，5mLDMF溶解澄清，再加入碘化亞銅(2 mg, 0.007mmol)，TEA(10 uL, 0.07 mmol)，升溫至50 ℃反應10 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，得到59mg化合物46；TOF-MS m/z(M+Na) +:2583.0.
於25 mL單口瓶中加入化合物46(50 mg, 0.019 mmol)，5 mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(88 mg, 0.39 mmol)，室溫反應1h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，秤量，得到30 mg化合物P2-A；TOF-MS m/z(M+H) +:2404.9. 實施例 38 ：化合物 P2-B 的合成
參照實施例37的合成途徑，得到24 mg化合物P2-B；TOF-MS m/z(M+H) +:2580.0. 實施例 39 ：化合物 49 的合成
於50 mL單口瓶中加入化合物39(5.0 g, 12.1 mmol)、化合物6 (4.83 g, 12.1 mmol)，25 mLDMF溶解澄清，冰水浴下加入EEDQ(6.0 g, 24.3 mmol)，加畢，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應液經過高效液相製備純化，冷凍乾燥，得到產品5.1 g；LC-MS m/z (M+H) +:792.3.
於50mL單口瓶中加入化合物47(0.3 g, 0.378 mmol)， 5 mLDMF溶解澄清，再加入0.3 mL二乙胺，室溫攪拌1 h，TLC監測反應終點。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去DMF及二乙胺，得粗產物，直接用於下一步。
粗產物用5 mLDMF溶解，加入單-6-O-(對甲苯磺醯基)-β-環糊精(488 mg, 0.378mmol)，氮氣保護下室溫反應2h，HPLC監測反應終點。反應結束後，經高效液相製備純化，冷凍乾燥，得到601 mg化合物49；TOF-MS m/z (M+H) +:1686.9. 實施例 40 ：化合物 P2-C 的合成
於25 mL單口瓶中加入化合物49(1.05 g, 0.62 mmol)，10 mLDMF溶解澄清，冰水浴下加入DCC(653 mg, 3.1 mmol)，五氟苯酚(119 mg, 0.63 mmol)，升至室溫反應2 h，TLC監測反應終點。反應完畢，過濾，得濾液；
在冰水浴下，將DIEA(0.22 mL, 1.24 mmol)加至上述濾液中，再將化合物42(272 mg, 0.62 mmol)加入，升至室溫反應1 h，HPLC監測反應終點。反應完畢，反應液經過高效液相製備純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到588 mg白色固體化合物51；TOF-MS m/z (M+H) +:2105.8.
於50 mL單口瓶中加入化合物51(500 mg, 0.24 mmol)，10 mLDMF溶解澄清，冰水浴下依次加入PyBOP (188 mg, 0.36 mmol)，HOBt (49 mg, 0.36 mmol)，依喜替康·甲磺酸鹽(140 mg, 0.26 mmol)，再加入DIEA(86 uL, 0.48 mmol)，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應完畢，反應液經過高效液相製備純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到403 mg固體化合物52；TOF-MS m/z (M+Na) +:2544.0.
於25 mL單口瓶中加入化合物52(60 mg, 0.024 mmol)，5 mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(109 mg, 0.48 mmol)，室溫反應1h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，秤量，得到29 mg化合物P2-C；TOF-MS m/z(M+H) +:2365.9. 實施例 41 ：化合物 P2-D 的合成
參照實施例39及40的合成途徑，得到24 mg化合物P2-D；TOF-MS m/z(M+H) +:2500.3. 實施例 42 ：化合物 P2-E 的合成
參照實施例29的合成途徑，得到化合物53；
參照實施例31的合成途徑，得到化合物54；
參照實施例40的合成途徑，得到33 mg化合物P2-E；TOF-MS m/z(M+Na) +:1244.8. 實施例 43 ：化合物 P2-F 的合成
參照實施例39及40的合成途徑，得到16 mg化合物P2-F；TOF-MS m/z(M+H) +:1590.7. 實施例 44 ：化合物 P2-G 的合成
於25mL單口瓶中加入化合物45(50 mg, 0.035 mmol)、化合物10(20 mg, 0.035mmol)，5 mLDMF溶解澄清，再加入碘化亞銅(2 mg, 0.007mmol)，TEA(10 uL, 0.07 mmol)，升溫至50 ℃反應10 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，秤量，得到產品43 mg； TOF-MS m/z(M+Na) +:1981.9.
於25mL單口瓶中加入化合物55(40 mg, 0.02 mmol)，3 mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(92 mg, 0.4 mmol, 20 eq)，室溫反應1 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，秤量，得到25 mg產品P2-G；TOF-MS m/z(M+H) +:1803.7. 實施例 45 ：化合物 P2-H 的合成
參照實施例44的合成途徑，得到16 mg化合物P2-H；TOF-MS m/z(M+H) +:2023.9. 實施例 46 ：化合物 P2-I 的合成
於25mL單口瓶中加入化合物45(50 mg, 0.035 mmol)、化合物27(16 mg, 0.035 mmol)，5 mLDMF溶解澄清，再加入碘化亞銅(2 mg, 0.007mmol)，TEA(10 uL, 0.07 mmol)，升溫至50 ℃反應10 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，秤量，得到產品43mg；TOF-MS m/z(M+H) +: 1955.9.
於25mL單口瓶中加入化合物56(40 mg, 0.021 mmol)，5mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(97 mg, 0.42 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，秤量，得到25 mg化合物P2-I；TOF-MS m/z(M+H) +: 1699.7. 實施例 47 ：化合物 P2-J 的合成
於50 mL單口瓶中加入化合物47(3.0 g,3.78 mmol)，15 mLDMF溶解澄清，再加入3 mL二乙胺，室溫攪拌1 h，TLC監測反應終點。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去DMF及二乙胺，得粗產物。粗產物用20 mL甲醇溶解，加入麥芽糖(1.29 g, 3.78 mmol)，氮氣保護下室溫反應2h，冰水浴下分批加入NaBH 4(285 mg, 7.56 mmol)，反應30 min，TLC監測反應終點。反應結束後，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物。粗產物經高效液相製備純化，冷凍乾燥，秤量，得固體1.4 g；LC-MS m/z (M+H) +:896.3.
取25 mL單口瓶中加入化合物57(677 mg, 0.75 mmol)，15 mLDMF溶解澄清，冰水浴下加入DCC(780 mg, 3.78 mmol)，五氟苯酚(153 mg, 0.83 mmol)，升至室溫反應2 h，TLC監測反應終點。反應完畢，過濾，得濾液；在冰水浴下，將DIEA(187 uL, 1.13 mmol)加至上述濾液中，再將化合物42(0.75 mmol)加入，升至室溫反應1 h，HPLC監測反應終點。反應完畢，反應液經過高效液相製備純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到350 mg白色固體化合物59；LC-MS m/z (M +H) +:1315.6.
於50mL單口瓶中加入59 (200 mg, 0.15 mmol)，10 mLDMF溶解澄清，冰水浴下依次加入PyBOP (118 mg, 0.22 mmol)，HOBt (31 mg, 0.22 mmol)，依喜替康甲磺酸鹽(80 mg, 0.15 mmol)，再加入DIEA(75 uL, 0.45 mmol)，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應完畢，反應液經過高效液相製備純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到150 mg白色固體化合物60；TOF -MS m/z (M +H) +: 1732.7.
於25mL單口瓶中加入化合物60(50 mg, 0.028 mmol)，5 mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(130 mg, 0.57 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，秤量，得到30 mg產品；TOF -MS m/z (M +H) +: 1576.6. 實施例 48 ：化合物 P2-K 的合成
參照實施例47的合成途徑，得到28 mg化合物P2-K；TOF-MS m/z(M+H) +:1708.7. 實施例 49 ：化合物 P2-L 的合成
參照實施例47的合成途徑，得到33 mg化合物P2-L；TOF-MS m/z(M+H) +:1789.8. 實施例 50 ：化合物 P2-M 的合成
參照化合物30的合成途徑製備77 mg化合物61；LC-MS m/z (M+H) +:820.9.
參照實施例40的合成途徑製備15 mg化合物P2-M；TOF-MS m/z (M+H) +:2010.0. 實施例 51 ：化合物 P2-N 的合成
參照化合物30的合成途徑製備62 mg化合物64；LC-MS m/z (M+H) +:496.5.
參照實施例40的合成途徑製備23 mg化合物P2-N；TOF-MS m/z (M+Na) +:1707.7. 實施例 52 ：化合物 P2-O 的合成
參照化合物32的合成途徑製備71 mg化合物66；LC-MS m/z (M+H) +:590.6.
參照實施例40的合成途徑製備34 mg化合物P2-O；TOF-MS m/z (M+Na) +:1801.9. 實施例 53 ：化合物 P2-P 的合成
參照實施例46的合成途徑製備20 mg化合物P2-P；TOF-MS m/z (M+H) +:2081.1. 實施例 54 ：化合物 P2-Q 的合成
參照實施例46的合成途徑製備29 mg化合物P2-Q；TOF-MS m/z (M+H) +:1756.7. 實施例 55 ：化合物 P2-R 的合成
參照實施例40的合成途徑製備18 mg化合物P2-R；TOF-MS m/z (M+H) +:1675.9. 實施例 56 ：化合物 P2-S 的合成
參照實施例40的合成途徑製備33 mg化合物P2-S；TOF-MS m/z (M+H) +:1558.9。 實施例 57 ：化合物 P2-T 的合成
參照實施例40的合成途徑製備42 mg化合物P2-T；TOF-MS m/z (M+H) +:1426.8。 實施例 58 ：化合物 P2-U 的合成
參照實施例46的合成途徑製備30 mg化合物P2-U；TOF-MS m/z (M+H) +:1640.1。 實施例 59 ：化合物 P2-V 的合成
參照實施例46的合成途徑製備18 mg化合物P2-V；TOF-MS m/z (M+H) +:1860.0。 實施例 60 ：化合物 P2-W 的合成
參照實施例46的合成途徑製備21 mg化合物P2-W；TOF-MS m/z (M+H) +:1535.8。 實施例 61 ：化合物 P2-X2 的合成
參照實施例37的合成途徑製備11 mg化合物P2-X2；TOF-MS m/z (M+H) +:2563.9238。 實施例 62 ：化合物 P2-Y8 的合成
參照實施例40的合成途徑製備12 mg化合物P2-Y8；TOF-MS m/z (M+H) +:2747.0488。 實施例 63 ：化合物 P2-Z 的合成
化合物45(70 mg, 0.05 mmol)、PJA-PEG8-N3(32 mg, 0.05 mmol)，5 mLDMF溶解澄清，再加入碘化亞銅(1 mg, 0.005mmol)，三乙胺(14 uL, 0.1 mmol)，升溫至50 ℃反應過夜，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到69 mg產品。
於25 mL單口瓶中加入上述化合物 (69 mg)，5 mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(230 mg, 1 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，得到44 mg化合物P2-Z；TOF-MS m/z (M+H) +:1889.8077。 實施例 64 ：化合物 P-1 的合成
化合物45(50 mg, 0.035 mmol)、1-甲氧基-11-疊氮-3,6,9-三氧雜烷(8.3 mg, 0.035 mmol)，5 mLDMF溶解澄清，再加入碘化亞銅(1.4 mg, 0.007mmol)，三乙胺(10 uL, 0.07 mmol)，升溫至50 ℃反應10 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到41 mg產品；TOF-MS m/z (M+H) +:1634.7。
於25 mL單口瓶中加入化合物67(40 mg, 0.024 mmol)，5 mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(110 mg, 0.48 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥，得到25 mg化合物P-1；TOF-MS m/z (M+H) +:1478.6。 實施例 65 ：化合物 P-2 的合成
化合物45(50 mg, 0.035 mmol)、28-疊氮基- 2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧雜二十八烷(16.1 mg, 0.035 mmol)，5 mLDMF溶解澄清，再加入碘化亞銅(1.4 mg, 0.007mmol)，三乙胺(10 uL, 0.07 mmol)，升溫至50 ℃反應10 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到45 mg產品；TOF-MS m/z (M+H) +:1853.8.
於25 mL單口瓶中加入化合物68(40 mg, 0.021mmol)，5 mL硝基甲烷溶解澄清，再加入溴化鋅(97 mg, 0.43 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應進程。反應結束後，反應液經水泵45 ℃減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經高效製備液相純化，得產品製備液，製備液經冷凍乾燥得到24 mg化合物P-2；TOF-MS m/z (M+H) +:1698.7. 實施例 66 ：化合物 P-3 的合成
參照實施例6的合成途徑製備21 mg化合物P-3；TOF-MS m/z (M+H) +:1746.1。 實施例 67 ：化合物 P-4 的合成
參照實施例6的合成途徑製備26 mg化合物P-4；TOF-MS m/z (M+H) +:1966.3。 實施例 68 ：化合物 69 的合成
第一步：化合物69a的合成 於100 mL單口瓶中，加入化合物40(10 g, 17.7 mmol)，化合物VAPAB-OH (5.19 g, 17.7 mmol)，30 mL DMF溶解，再加入HATU(8.08 g, 21.2 mmol)，HOBt(2.87 g, 21.2 mmol)及DIEA(4.38 mL, 26.5 mmol)，室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過製備液相純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得化合物69a(9.3g)，產率62.6%，LCMS：[M+H] +=840.4。
第二步：化合物69b的合成 於100 mL單口瓶中，加入化合物69a(9 g, 10.7 mmol)，化合物NPC(16.2 g, 53.5 mmol)，30 mL DMF溶解，再加入DIEA(3.24 mL, 32.1 mmol)，室溫反應3 h，TLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過製備液相純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得化合物69b (8.23g)，產率76.5%，LCMS：[M+H] +=1005.4。
第三步：化合物69c的合成 於25mL單口瓶中，加入化合物69b(100 mg, 0.099 mmol)，Benzenamine,2-methoxy-5-[(1Z)-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)ethenyl]-, hydrochloride (1:1) (31.3 mg, 0.099 mmol), 5 mL DMF溶解，再加入DIEA(32.8 uL, 0.199 mmol)，室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物69c(75.8 mg)，產率64.5%，LCMS：[M+H] +=1181.5。
第四步：化合物69的合成 於25mL單口瓶中，加入化合物69c(75 mg, 0.063 mmol)，2 mL DCM溶解，加入4 mL TFA，室溫反應2h，HPLC監測反應終點。反應結束後，水泵減壓45℃濃縮除去溶劑，得殘餘物。殘餘物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物69(49.6mg)，產率76.3%，LCMS：[M+H] += 1025.4。 實施例 69 ：化合物 P3-A 的合成
第一步：化合物P3-A的合成 於25mL單口瓶中，加入化合物69(25 mg, 0.024 mmol)，環糊精-N 3(28.2 mg, 0.024 mmol)，5 mLDMF及2.5 mL水溶解，再加入CuSO 4·5H 2O(6.7 mg, 0.026 mmol)，抗壞血酸鈉(5.3 mg, 0.026 mmol)，室溫反應1h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P3-A (40.6mg)，TOF：[M+Na] +=2206.7。 實施例 70 ：化合物 P3-B 的合成
第一步：化合物P3-B的合成 於25mL單口瓶中，加入化合物69(25 mg, 0.024 mmol)，化合物18(27.2 mg, 0.024 mmol)，5 mLDMF及2.5 mL水溶解，再加入CuSO 4·5H 2O(6.7 mg, 0.026 mmol)，抗壞血酸鈉(5.3 mg, 0.026 mmol)，室溫反應1h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P3-B (34.5 mg)，TOF：[M+H] +=2360.1。 實施例 71 ：化合物 P3-C 的合成
第一步：化合物71的合成 於100mL單口瓶中，加入化合物70(5 g, 9.7 mmol)，化合物NCP(14.7 g, 48.5 mmol)，30 mL DMF溶解，再加入DIEA(4.9 mL, 48.5 mmol)，室溫反應3 h，TLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過製備液相純化，得產品製備液，製備液冷凍乾燥，得化合物71 (7.66g)， LCMS：[M+H] +=516.3。
第二步：化合物72的合成 於25mL單口瓶中，加入化合物71(4 g, 7.76 mmol)，Benzenamine,2-methoxy-5-[(1Z)-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)ethenyl]-, hydrochloride (1:1) (2.45 g, 7.76 mmol), 15 mL DMF溶解，再加入DIEA(2.56 mL, 15.5 mmol)，室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物72(4.1 g)，LCMS：[M+H] +=857.5。
第三步：化合物73的合成 於50 mL單口瓶中，加入化合物72(4 g)， 27 mL DMF溶解，再加入二乙胺(3 mL)，室溫反應4 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，油泵減壓濃縮反應液，所得黃色油狀物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物73(2.8 g)，LCMS：[M+H] +=635.5。
第四步：化合物P3-C的合成 於25mL單口瓶中，加入化合物73(80 mg, 0.126 mmol)，5 mL DMF溶解，加入DIPEA(42 uL,0.252 mmol)、化合物50(0.126 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，水泵減壓45℃濃縮除去溶劑，得殘餘物直接用於下一步反應。 於25mL單口瓶中，加入上述粗產物化合物，2 mL DCM溶解，加入4 mL TFA，室溫反應0.5 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，水泵減壓45℃濃縮除去溶劑，得殘餘物。殘餘物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P3-C(37.7 mg)，TOF：[M+H] += 2146.8。 實施例 72 ：化合物 P3-D 的合成
第一步：化合物75的合成 於25 mL單口瓶中加入化合物73 (200 mg, 0.315 mmol)，10 mL DMF，室溫下加入化合物74(134 mg, 0.315 mmol)，冰水浴冷卻下依次加入HATU(240 mg, 0.62 mmol)，HOBt(84 mg, 0.62 mmol)，DIPEA(0.12 mL)，緩慢升溫至室溫反應3 h，TLC監測基本完全反應，減壓迴旋去除溶劑，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物未經純化直接用於下一步反應。 將上述化合物溶於3 mL二氯甲烷中，冰水浴降溫至0 ℃，緩慢滴加TFA(1.5 mL)，緩慢升溫至室溫下反應5 h，HPLC監測反應。反應完全後，反應液於45 ℃下減壓濃縮得黃色油狀粗產物化合物，殘餘物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物75(162.0 mg)，LC-MS：[M+H] += 986.6。
第二步：化合物76的合成 於25 mL單口瓶中加入化合物75 (80 mg, 0.081 mmol)，10 mL DMF，室溫下加入化合物23(106 mg, 0.081 mmol)，冰水浴冷卻下依次加入HATU(94 mg, 0.0.243 mmol)，HOBt(16.5 mg, 0.122 mmol)，DIPEA(14 uL)，反應2 h，HPLC監測完全反應，經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到中間體化合物直接用於下一步。 將上述中間體溶於3 mLDMF中，室溫下滴加二乙胺(0.3 mL)，室溫下反應6 h，HPLC監測反應。反應完全後，經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物76(123.0 mg)，TOF：[M+H] +=2055.1。
第三步：化合物P3-D的合成 於10 mLPE管中加入化合物76 (100 mg, 0.042 mmol)，3 mL DMF，室溫下加入化合物6(17 mg, 0.042 mmol)，冰水浴冷卻下依次加入HATU(34 mg, 0.084 mmol)，HOBt(12.5 mg, 0.084 mmol)，DIPEA(22 uL)，維持室溫反應1 h，HPLC監測完全反應，油泵減壓迴旋去除溶劑，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物未經純化直接用於下一步反應。 將上述化合物溶於2 mL二氯甲烷中，冰水浴降溫至0 ℃，緩慢滴加TFA(2 mL)，緩慢升溫至室溫下反應2 h，HPLC監測反應。反應完全後，反應液於45 ℃下減壓濃縮得黃色油狀粗產物化合物，殘餘物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P3-D(52.0 mg)，TOF：[M+Na] += 2301.1。 實施例 73 ：化合物 P3-E 的合成
以化合物75與化合物24為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-E(44 mg)，LC-MS：[M+H] += 1502.8。 實施例 74 ：化合物 P3-F 的合成
以化合物75與化合物25為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-F(26 mg)，LC-MS：[M+H] += 1370.5。 實施例 75 ：化合物 P3-G 的合成
以化合物69與化合物10為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-G(71 mg)，TOF：[M+H] += 1583.6。 實施例 76 ：化合物 P3-H 的合成
第一步：化合物PJA-PEG8-N3的合成 於25mL單口瓶中，加入葡甲胺(50 mg, 0.256 mmol)，COOH-PEG-8-N3(150 mg, 0.256 mmol)，5 mLDMF，室溫下加入T3P(244 mg, 0.384 mmol, 50% in tol)，維持室溫下反應5 h，HPLC監測反應結束，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物PJA-PEG8-N3 (35mg)，LC-MS：[M+H] +=645.7。
第二步：化合物P3-H的合成 於25mL單口瓶中，加入化合物69(25 mg, 0.024 mmol)，PJA-PEG 8-N 3(15.7 mg, 0.024 mmol)，5 mLDMF及2.5 mL水溶解，再加入CuSO 4·5H 2O(6.7 mg, 0.026 mmol)，抗壞血酸鈉(5.3 mg, 0.026 mmol)，室溫反應1h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物2 (35mg)，產率78.6%，TOF：[M+H] +=1669.7。 實施例 77 ：化合物 P3-I 的合成
以化合物69與化合物27為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-I(28 mg)，LC-MS：[M+H] += 1479.8。 實施例 78 ：化合物 P3-J 的合成
第一步：化合物77的合成 於25mL單口瓶中，加入麥芽糖(2 g, 5.85 mmol)，Fmoc乙二胺(1.7 g, 6 mmol)，10 mL無水四氫呋喃溶解，冰水浴冷卻至0 ℃，再加入硼氫化鈉(240 mg, 6 mmol)，緩慢升溫至室溫反應1h，HPLC監測反應終點。反應結束後，冰水浴冷卻下加入丙酮10 mL淬滅反應，墊矽藻土過濾，濾餅用甲醇200 mL淋洗，反應液經過減壓濃縮後直接用於下一步； 於25mL單口瓶中，加入上述粗產物化合物，加入8 mLDMF溶解，室溫下滴加二乙胺(2 mL)，維持室溫下反應5 h，HPLC監測反應終點，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物77 (1.1 g)， LC-MS：[M+H] +=387.4。
第二步：化合物P3-J的合成 以化合物75與化合物77為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-J(45 mg)，LC-MS：[M+H] += 1356.9。 實施例 79 ：化合物 P3-K 的合成
以化合物75與化合物28為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-K(39 mg)，LC-MS：[M+H] += 1488.4。 實施例 80 ：化合物 P3-L 的合成
以化合物75與化合物30-PEG3為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-L(22 mg)，LC-MS：[M+H] += 1569.6。 實施例 81 ：化合物 P3-M 的合成
以化合物75與化合物61為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-M(29 mg)，TOF：[M+H] += 1790.1。 實施例 82 ：化合物 P3-N 的合成
以化合物75與化合物64為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-N(24 mg)，TOF：[M+H] += 1465.7。 實施例 83 ：化合物 P3-O 的合成
以化合物75與化合物66為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-O(31 mg)，TOF：[M+H] += 1759.6。 實施例 84 ：化合物 P3-P 的合成
以化合物69與化合物33為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-P(41 mg)，TOF：[M+H] += 1861.1。 實施例 85 ：化合物 P3-Q 的合成
以化合物69與化合物34為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-Q(36 mg)，TOF：[M+H] += 1861.1。 實施例 86 ：化合物 P3-R 的合成
以化合物75與化合物35為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-R(18 mg)，TOF：[M+H] += 1455.9。 實施例 87 ：化合物 P3-S 的合成
第一步：化合物78的合成 在100 mL單口瓶中加入甘露糖醛酸(5 g, 25.8 mmol)，炔丙胺(11.1 g, 25.8 mmol)，50 mL DMF，溶解澄清，冰水浴降至0℃左右，加入EDCI(9.9 g, 51.6mmol)，HOBt(7 g, 51.6 mmol)及DIEA(12.7mL, 77.4mmol)，升至室溫反應2h，TLC監測反應終點。反應結束後，將反應液倒入100 mL水中，加入乙酸乙酯萃取三次(100 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，再用無水硫酸鈉乾燥，得到粗產物化合物直接用於下一步。 於250 mL單口瓶中，加入上述粗產物化合物，50 mL DMF溶解，再加入10mL二乙胺，室溫反應2 h，TLC監測反應終點。反應結束後，向反應液中加入500 mL甲叔醚，析出白色固體，過濾，乾燥，得化合物78(3.96 g)， LC-MS：[M-H] +=369.5。
第二步：化合物P3-S的合成 以化合物75與化合物78為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-S(24 mg)，TOF：[M+H] += 1338.4。 實施例 88 ：化合物 P3-T 的合成
第一步：化合物79的合成 參照化合物78的合成途徑，製備13.2 g化合物79，LC-MS：[M-H] +=237.5。
第二步：化合物P3-T的合成 以化合物75與化合物79為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-T(44 mg)，TOF：[M+H] += 1206.6。 實施例 89 ：化合物 P3-U 的合成
第一步：化合物80的合成 在50 mL單口瓶中加入甘露糖醛酸(1 g, 5.2 mmol)，炔丙胺(2.2 g, 5.2 mmol)，10 mL DMF，溶解澄清，冰水浴降至0℃左右，加入EDCI(2.0 g, 10.3 mmol)，HOBt(1.4 g, 10.3 mmol)及DIEA(2.6 mL, 15.5 mmol)，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物80 (0.97 g)，LC-MS：[M+H] +=395.6。
第二步：化合物P3-U的合成 以化合物69與化合物80為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-U(16 mg)，TOF：[M+H] += 1419.8。 實施例 90 ：化合物 P3-V 的合成
第一步：化合物81的合成 參照化合物80的合成得到化合物81 (0.49 g)，LC-MS：[M+H] +=615.4。
第二步：化合物P3-V的合成 以化合物69與化合物81為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-V(30 mg)，TOF：[M+H] += 1639.9。 實施例 91 ：化合物 P3-W 的合成
第一步：化合物82的合成 參照化合物80的合成得到化合物82(2.17 g)，LC-MS：[M+H] +=291.1。
第二步：化合物P3-W的合成 以化合物69與化合物82為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-W(35 mg)，TOF：[M+H] += 1315.8。 實施例 92 ：化合物 P3-X2 的合成
第一步：化合物83的合成 在25 mL單口瓶中加入單-6-O-(胺基)-β-環糊精(1 g, 0.88 mmol)，疊氮-乙二醇-乙酸(180 mg, 0.88 mmol)，5 mL DMF，溶解澄清，冰水浴降至0 ℃左右，加入EDCI(386 mg, 2 mmol)，HOBt(276 mg, 2 mmol)及DIEA(0.66 mL, 4 mmol)，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物83 (0.66 g)，LC-MS：[M+H] +=1319.6。
第二步：化合物P3-X2的合成 以化合物69與化合物83為原料，參照化合物P3-A的合成途徑，製備化合物P3-X2(17 mg)，TOF：[M+Na] += 2365.9。 實施例 93 ：化合物 P3-Y8 的合成
第一步：化合物84的合成 在25 mL單口瓶中加入單-6-O-(胺基)-β-環糊精(1 g, 0.88 mmol)，5,8,11,14,17,20,23,26-八氧雜-2-氮雜二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯(585.1 mg, 0.88 mmol)，5 mL DMF，溶解澄清，冰水浴降至0℃左右，加入EDCI(388 mg, 2 mmol)，HOBt(275 mg, 2 mmol)及DIEA(0.66 mL, 4 mmol)，升至室溫反應2 h，HPLC監測反應終點，反應液經過油泵減壓濃縮後直接用於下一步反應。 於25 mL單口瓶中，加入上述粗產物化合物，10 mL DMF溶解，再加入2 mL二乙胺，室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物84 (0.87 g)，TOF：[M+H] +=1557.5。
第二步：化合物P3-Y8的合成 以化合物75與化合物84為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-Y8(21 mg)，TOF：[M+Na] += 2549.1。 實施例 94 ：化合物 P3-Z4 的合成
第一步：化合物85的合成 參照化合物84的合成得到化合物85(0.91 g)，LC-MS：[M+H] +=1233.3。
第二步：化合物P3-Y8的合成 以化合物75與化合物85為原料，參照化合物P3-D的合成途徑，製備化合物P3-Z4(33 mg)，TOF：[M+H] += 2203.1。 實施例 95 ：化合物 86 的合成
第一步：化合物86b的合成 參照專利CN102933236A中“化合物26”的合成得到化合物86a，在250mL三口瓶中，加入化合物86a(3 g, 6.7 mmol)，50 mL無水THF，氮氣保護下，冰水浴維持在0 ℃，加入硼氫化鈉固體(384 mg, 10.2 mmol)，在0 ℃下反應30 min，升至室溫反應2 h，TLC監測反應終點。反應結束後，將反應液至於冰水中，緩慢加入50 mL水淬滅反應，再加入1N稀HCl直至不冒氣泡為止，加入乙酸乙酯萃取(60 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產物。粗產物經過管柱層析純化(DCM/MeOH=20:1-5:1)，得到化合物86b(2.08g,黃色固體)，產率74.3%，LC-MS：[M+H] +=415.1。
第二步：化合物86c的合成 在100mL單口瓶中加入化合物86b(2 g, 4.8 mmol)，TBSCl(1.32 g, 8.8 mmol)，咪唑(1.2 g, 17.6 mmol)，15 mL無水DMF溶解，室溫下反應3 h，TLC監測反應終點。反應結束後將反應倒入30 mL水中，用DCM萃取(25 mL*3)，合併有機相，用水和鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發，得到粗產物。粗產物通過管柱層析(PE/EA=5:1-1:2)，得到化合物86c(2.28 g,黃色固體)，產率89.3%，LC-MS：[M+H] +=529.2。
第三步：化合物86d的合成 在100 mL單口瓶中加入化合物3f(2.2 g, 4.16 mmol)，5%甲酸/甲醇溶液30 mL，冰浴冷卻至5 ℃以下，攪拌下緩慢加入鋅粉(5.44 g, 83.2 mmol)，再升至室溫反應1 h，TLC監測反應終點。反應結束後趁熱過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，濾液以飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7，然後於45 ℃下減壓濃縮，除去溶劑，得到棕黃色油狀物，加入60 mL DCM，分出有機層，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，於45 ℃下減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經過管柱層析純化(PE：EA=1:1-1:3)，得到化合物86d(1.87 g,淡黃色固體)，產率90.1%，LC-MS：[M+H] +=500.2。
第四步：化合物86e的合成 在50 mL單口瓶中加入化合物3g(1.8 g, 3.6 mmol)，Fmoc-VA-PABO-PNP(2.45g, 3.6mmol),15 mL DMF溶解澄清，再加入DIEA(893 uL, 5.4 mmol),室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，再冷凍乾燥，得到化合物86e(2.94 g，淡黃色固體)，產率78.3%，LC-MS：[M+H] +=1040.5。
第五步：化合物86f的合成 在50 mL單口瓶中加入化合物86e(2.9 g, 2.78 mmol)，8 mLTHF和8 mL水溶解，再加入20 mL冰乙酸，室溫反應，HPLC監測反應終點。反應結束後，將反應液緩慢地滴入400 mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，合併有機相，用水和鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發，得到粗產物。粗產物通過管柱層析(DCM/MeOH=10:1-5:1)，得到化合物86f(1.94 g,淡黃色固體)，產率75%，LC-MS：[M+H] +=926.3。
第六步：化合物86g的合成 於100mL三口瓶中加入化合物86f(1.9 g, 2.0 mmol)，40 mL無水DCM溶解，氮氣保護下，加入Dess-Martin高碘試劑(0.93 g, 2.2 mmol)，室溫反應4 h，TLC監測反應終點。反應結束後，過濾，濾液經過飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物。粗產物經過高效液相純化，得產品製備液，冷凍乾燥得化合物86g(1.61 g,類白色固體)，產率85%，LC-MS：[M+H] +=924.4。
第七步：化合物86h的合成 於50 mL單口瓶中加入化合物86g(1.5 g,1.62 mmol)，15 mLDMF溶解澄清，再加入3 mL二乙胺，室溫反應1 h，TLC監測反應終點。反應結束後，將反應液倒入100 mL甲叔醚中，析出固體，過濾，得到脫保護產品。將脫保護產品溶於15 mL DMF中，加入化合物40(0.92 g,1.62 mmol)，EEDQ(0.48 g,1.94 mmol)，室溫反應2 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，冷凍乾燥得到化合物86h(1.30 g,類白色固體)，產率64.2%，LC-MS：[M+H] +=1248.5。
第八步：化合物86的合成 於50 mL單口瓶中加入化合物86h(500 mg, 0.4 mmol)，5 mLDCM溶解，再加入三氟乙酸(5 mL)，室溫反應1 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，45℃減壓濃縮除去溶劑，得殘餘物。殘餘物經過高效液相製備純化，得產品製備液，冷凍乾燥得化合物86(294 mg)，產率67.4%，LC-MS：[M+H] +=1092.4。 實施例 96 ：化合物 P4-A 的合成
第一步：化合物P4-A的合成 於25 mL單口瓶中加入化合物86(25 mg, 0.023 mmol)，環糊精-N 3(26.5 mg, 0.023mmol)，5 mLDMF及2.5 mL水溶解，再加入CuSO 4·5H 2O(6.7 mg, 0.026 mmol)，抗壞血酸鈉(5.3 mg, 0.026 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P4-A (36.9mg)，產率71.6%，TOF：[M+H] +=2251.8。 實施例 97 ：化合物 P4-B 的合成
第一步：化合物P4-B的合成 於25 mL單口瓶中加入化合物86(25 mg, 0.023 mmol)，化合物18(30.7 mg, 0.023mmol)，5 mLDMF及2.5 mL水溶解，再加入CuSO 4·5H 2O(6.6 mg, 0.026 mmol)，抗壞血酸鈉(5.3 mg, 0.026 mmol)，室溫反應1 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P4-B (37.2mg)，產率66.6%，TOF：[M+H] +=2427.2。 實施例 98 ：化合物 P4-C 的合成
第一步：化合物88的合成 於50 mL單口瓶中，加入化合物86g(2 g, 2.16 mmol)， 16 mL DMF溶解，再加入二乙胺(4 mL)，室溫反應8 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，油泵減壓濃縮反應液，所得黃色油狀物經過油泵迴旋去除溶劑得到化合物88，直接用於下一步。 將上述粗產物化合物溶於10 mLDMF中，加入DIPEA(714 uL, 4.32 mmol)，室溫下加入化合物50(4 g, 2.16 mmol)，室溫反應3 h，HPLC監測反應終點。反應液經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物88(3.9 g)，TOF：[M+H] += 2370.3。
第二步：化合物P4-C的合成 於25 mL單口瓶中，加入化合物88(1 g, 0.42 mmol)，4 mL DCM溶解，加入4 mL TFA，室溫反應0.5 h，HPLC監測反應終點。反應結束後，水泵減壓45℃濃縮除去溶劑，得殘餘物。殘餘物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P4-C(577 mg)，TOF：[M+H] += 2214.0。 實施例 99 ：化合物 P4-D 的合成
第一步：化合物89的合成 於25 mL單口瓶中加入化合物87 (300 mg, 0.43 mmol)，10 mL DMF，室溫下加入化合物74(183 mg, 0.43 mmol)，冰水浴冷卻下依次加入HATU(333 mg, 0.86 mmol)，HOBt(118 mg, 0.86 mmol)，DIPEA(0.22 mL)，緩慢升溫至室溫反應5 h，TLC監測基本完全反應，減壓迴旋去除溶劑，濃縮得到淡黃色油狀粗產物，粗產物未經純化直接用於下一步反應。 將上述化合物溶於3 mL二氯甲烷中，冰水浴降溫至0 ℃，緩慢滴加TFA(3 mL)，緩慢升溫至室溫下反應0.5 h，HPLC監測反應。反應完全後，反應液於45 ℃下減壓濃縮得黃色油狀粗產物化合物，殘餘物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物89(266 mg)，LC-MS：[M+H] += 1053.5。
第二步：化合物90的合成 於25 mL單口瓶中加入化合物89 (200 mg, 0.19 mmol)，10 mL DMF，室溫下加入化合物23(484 mg, 0.19 mmol)，冰水浴冷卻下依次加入HATU(156 mg, 0.4 mmol)，HOBt(82 mg, 0.6 mmol)，DIPEA(100 uL)，反應3 h，HPLC監測完全反應，經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到中間體化合物直接用於下一步。 將上述中間體溶於3 mLDMF中，室溫下滴加二乙胺(0.6 mL)，室溫下反應5 h，HPLC監測反應。反應完全後，經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物90(301 mg)，TOF：[M+H] +=2122.1。
第三步：化合物91的合成 於25 mL單口瓶中加入化合物90 (200 mg, 0.094 mmol)，5 mL DMF，室溫下加入化合物6(38 mg, 0.042 mmol)，冰水浴冷卻下依次加入HATU(76 mg, 0.188 mmol)，HOBt(29 mg, 0.188 mmol)，DIPEA(64 uL)，維持室溫反應2 h，HPLC監測完全反應，經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物91(198 mg)，TOF：[M+H] +=2502.2。
第四步：化合物P4-D的合成 將化合物91(100 mg, 0.04 mmol)溶於2 mL二氯甲烷中，冰水浴降溫至0 ℃，緩慢滴加TFA(2 mL)，緩慢升溫至室溫下反應0.5 h，HPLC監測反應。反應完全後，反應液於45 ℃下減壓濃縮得黃色油狀粗產物化合物，殘餘物經過高效液相製備純化，得到產品製備液，製備液冷凍乾燥，得到化合物P4-D(62.0 mg)，TOF：[M+Na] += 2368.0。 實施例 100 ：化合物 P4-E 的合成
以化合物89和化合物24為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-E(37 mg)，LC-MS：[M+H] += 1569.6。 實施例 101 ：化合物 P4-F 的合成
以化合物89和化合物25為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-F(41 mg)，LC-MS：[M+H] += 1437.5。 實施例 102 ：化合物 P4-G 的合成
以化合物86和化合物10為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-G(25 mg)，LC-MS：[M+H] += 1650.6。 實施例 103 ：化合物 P4-H 的合成
以化合物86和化合物PJA-PEG8-N3為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-H(34 mg)，LC-MS：[M+H] += 1736.8。 實施例 104 ：化合物 P4-I 的合成
以化合物86和化合物27為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-I(55 mg)，LC-MS：[M+H] += 1546.9。 實施例 105 ：化合物 P4-J 的合成
以化合物89和化合物77為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-J(31 mg)，LC-MS：[M+H] += 1423.7。 實施例 106 ：化合物 P4-K 的合成
以化合物89和化合物28為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-K(24 mg)，LC-MS：[M+H] += 1555.7。 實施例 107 ：化合物 P4-L 的合成
以化合物89和化合物30為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-L(24 mg)，LC-MS：[M+H] += 1636.6。 實施例 108 ：化合物 P4-M 的合成
以化合物89和化合物61為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-M(20 mg)，LC-MS：[M+H] += 1857.0。 實施例 109 ：化合物 P4-N 的合成
以化合物89和化合物64為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-N(17 mg)，LC-MS：[M+H] += 1532.7。 實施例 110 ：化合物 P4-O 的合成
以化合物89和化合物66為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-O(32 mg)，LC-MS：[M+H] += 1626.8。 實施例 111 ：化合物 P4-P 的合成
以化合物86和化合物33為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-P(42 mg)，LC-MS：[M+H] += 1928.0。 實施例 112 ：化合物 P4-Q 的合成
以化合物86和化合物34為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-Q(35 mg)，LC-MS：[M+H] += 1603.6。 實施例 113 ：化合物 P4-R 的合成
以化合物89和化合物35為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-R(31 mg)，LC-MS：[M+H] += 1522.8。 實施例 114 ：化合物 P4-S 的合成
以化合物89和化合物78為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-S(21 mg)，LC-MS：[M+H] += 1405.5。 實施例 115 ：化合物 P4-T 的合成
以化合物89和化合物79為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-T(31 mg)，LC-MS：[M+H] += 1273.4。 實施例 116 ：化合物 P4-U 的合成
以化合物86和化合物80為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-U(47 mg)，LC-MS：[M+H] += 1486.7。 實施例 117 ：化合物 P4-V 的合成
以化合物86和化合物81為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-V(40 mg)，LC-MS：[M+H] += 1706.7。 實施例 118 ：化合物 P4-W 的合成
以化合物86和化合物82為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-W(37 mg)，LC-MS：[M+H] += 1382.9。 實施例 119 ：化合物 P4-X2 的合成
以化合物86和化合物83為原料，參照化合物P4-A的合成途徑，製備化合物P4-X2(22 mg)，TOF：[M+H] += 2411.2。 實施例 120 ：化合物 P4-Y8 的合成
以化合物89和化合物84為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-Y8(29 mg)，TOF：[M+H] += 2594.5。 實施例 121 ：化合物 P4-Z4 的合成
以化合物89和化合物85為原料，參照化合物P4-D的合成途徑，製備化合物P4-Z4(28 mg)，TOF：[M+Na] += 2292.1。
抗體按照抗體常規方法進行製備，例如可進行載體建構後，轉染真核細胞純化表現。
以下為抗Trop-2抗體的序列：
輕鏈(SEQ ID NO：1) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINKYLAWYQQKPGKVPKLLIYSTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQYDDLFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈(SEQ ID NO：2) QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTSFDINWVRQAPEQRLEWMGWIFPGDGNTKYSQKFQGRATITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRGEALYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
以下為抗CD33抗體的序列：
輕鏈(SEQ ID NO：3) DIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCRASESLDNYGIRFLTWFQQKPGKAPKLLMYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQTKEVPWSFGQGTKVEVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVCTKSFNRGEC
重鏈(SEQ ID NO：4) EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTITDSNIHWVRQAPGQSLEWIGYIYPYNGGTDYNQKFKNRATLTVDNPTNTAYMELSSLRSEDTAFYYCVNGNPWLAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
以下實施例中，使用抗CD33抗體進行配體-藥物偶聯物的製備。可參考這些實施例中的製備方法製備含抗TROP-2抗體的配體-藥物偶聯物。 實施例 122 ：配體 - 藥物偶聯物的製備：通用偶聯方法
將通過初步的純化後單體率大於95% 的抗體分子L，使用超濾離心管換液至磷酸鹽緩衝液中，濃度10 mg/mL。加入20倍於抗體莫耳分子數的TCEP，室溫下反應4 h以打開抗體鏈間二硫鍵。加入20倍於抗體莫耳分子數的連接子-藥物化合物(payload)，室溫下反應2 h。反應結束後，使用截留分子量為30 KDa的超濾離心管換液至PBS中，並去除未偶聯的payload。換液後的ADC樣品使用0.22微米除菌過濾器過濾後備用。 實施例 123 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-1。 實施例 124 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-2。 實施例 125 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-3。 實施例 126 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-4。 實施例 127 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-5。 實施例 128 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-6。 實施例 129 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-7。 實施例 130 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-8。 實施例 131 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-9。 實施例 132 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-10。 實施例 133 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-11。 實施例 134 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-12。 實施例 135 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-13。 實施例 136 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-14。 實施例 137 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-15。 實施例 138 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-16。 實施例 139 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-17。 實施例 140 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-18。 實施例 141 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-19。 實施例 142 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-20。 實施例 143 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-21。 實施例 144 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-22。 實施例 145 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-23。 實施例 146 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-24。 實施例 147 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-25。 實施例 148 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-26。 實施例 149 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-27。 實施例 150 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-28 實施例 151 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-29。 實施例 152 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-30。 實施例 153 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-31。 實施例 154 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-32。 實施例 155 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-33。 實施例 156 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-34。 實施例 157 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-35。 實施例 158 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-36。 實施例 159 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-37。 實施例 160 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-38。 實施例 161 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-39。 實施例 162 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-40。 實施例 163 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-41。 實施例 164 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-42。 實施例 165 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-43。 實施例 166 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-44。 實施例 167 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-45。 實施例 168 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-46。 實施例 169 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-47。 實施例 170 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-48。 實施例 171 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-49。 實施例 172 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-50。 實施例 173 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-51。 實施例 174 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-52。 實施例 175 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-53。 實施例 176 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-54。 實施例 177 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-55。 實施例 178 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-56。 實施例 179 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-57。 實施例 180 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-58。 實施例 181 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-59。 實施例 182 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-60。 實施例 183 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-61。 實施例 184 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-62。 實施例 185 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-63。 實施例 186 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-64。 實施例 187 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-65。 實施例 188 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-66。 實施例 189 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-68。 實施例 190 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-68。 實施例 191 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-69。 實施例 192 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-70。 實施例 193 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-71。 實施例 194 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-72。 實施例 195 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-73。 實施例 196 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-74。 實施例 197 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-75。 實施例 198 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-76。 實施例 199 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-77。 實施例 200 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-78。 實施例 201 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-79。 實施例 202 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-80。 實施例 203 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-81。 實施例 204 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-82。 實施例 205 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-83。 實施例 206 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-84。 實施例 207 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-85。 實施例 208 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-86。 實施例 209 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-87。 實施例 210 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-88。 實施例 211 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-89。 實施例 212 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-90。 實施例 213 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-91。 實施例 214 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-92。 實施例 215 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-93。 實施例 216 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-94。 實施例 217 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-95。 實施例 218 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-96。 實施例 219 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-97。 實施例 220 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-98。 實施例 221 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-99。 實施例 222 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-100。 實施例 223 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-101。 實施例 224 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-102。 實施例 225 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-103。 實施例 226 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-104。 實施例 227 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-105。 實施例 228 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-106。 實施例 229 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-107。 實施例 230 ：
按照配體-藥物偶聯物的通用製備方法，得到ADC-108。 實施例 231 ：對照組 ADC-109
ADC-109的payload參照專利“WO2018233571A1”實施例11的合成途徑製備，配體-藥物偶聯物按照本發明通用方法製備。 實施例 232 ：對照組 ADC-110
ADC-110的payload參照專利“WO2019195665A1”第148頁Example 4-3的合成途徑製備，配體-藥物偶聯物按照本發明通用方法製備。 實施例 233 ：對照組 ADC-111
ADC-111的payload參照專利“WO2019044946 A1”式(14)表示的化合物的合成途徑製備，配體-藥物偶聯物按照本發明通用方法製備。 實施例 235 ： ADC 單體率的測定
1)使用SEC-HPLC方法測定單體率方法： 層析管柱：Biocore SEC-300 5 µm，4.6×300 mm；廠家：NanoChrom，貨號：B213-050030-04630S；流動相：50 mM PB+300 mM NaCl+200 mM Arg+5% IPA, pH=6.5 表1 方法參數
參數 設置 參數 設置
流速 0.3 mL/min 進樣量 20 ug
波長 214 nm和280 nm 最大壓力 150 bar/15 MPa/2175 PSI
管柱溫度 30 ℃ 梯度 等度
樣品盤溫度 室溫 運行時間 20分鐘
2)結果： 表2 部分實施例合成的配體-藥物偶聯物(ADC)單體率
名稱 降解% 聚集體% 單體率%
ADC-29 0.000 8.448 91.552
ADC-56 0.000 5.215 94.785
ADC-111 0.000 0.793 99.207
圖1A-圖1C分別為ADC-29、ADC-56、ADC-111的SEC-HPLC譜圖，顯示了各ADC的聚集情況。
3)結論： 本發明的ADC具有低降解率，低聚集率的特點，具有單體率高的優異性質。 實施例 235 ： DAR 值的測定
1)方法：使用RP-HPLC方法測定藥物抗體比例DAR： 層析管柱名稱: Proteomix RP-1000 4.6×100mm 5μm 1000A ；廠家：Sepax 貨號：465950-4610 表3方法參數
參數 設置
流動相 A :0.1%TFA 水溶液；B: 0.1%TFA乙腈溶液
流速 0.5 mL/min
波長 214 nm和280 nm
管柱溫度 65 ℃
樣品盤溫度 室溫
進樣量 25 ug
最大壓力 100bar/10MPa/1450PSI
梯度 時間(min) 流速(mL/min) 流動相A(%) 流動相B(%)
0.0 0.5 75 25
3 0.5 75 25
28 0.5 50 50
30 0.5 5 95
32 0.5 5 95
33 0.5 75 25
40 0.5 75 25
2)結果： 表4 部分實施例合成的配體-藥物偶聯物(ADC)偶聯比(DAR)
樣品名 RP-DAR
ADC-29 8.32
ADC-56 8.01
ADC-111 8.66
圖2A-圖2C分別為ADC-29、ADC-56、ADC111的RP-HPLC譜圖，顯示了各ADC的藥物-抗體偶聯比(DAR)。
3)結論： 本發明的ADC具有DAR值高的優異性質，在相同劑量ADC藥物的給藥劑量下，可以顯著提高標的位置的藥物濃度。 實施例 236 ：血漿穩定性
1)操作 取一定量的ADC樣品，加入到已去除人IgG的人血漿中，每種ADC重複三管，放置37 ℃水浴中培育，分別培育7天、14天、21天後，取出ADC樣品，每管加入ProteinA resin(MabSelect SuReTM LX Lot:#10221479GE，用取PBS洗滌過的)100 uL，垂直混合儀晃動吸附2 h，經過洗滌洗提步驟，獲得培育後的ADC。對培育特定時間的ADC樣品進行RP-HPLC檢測。
2)結果 表5部分實施例合成的配體-藥物偶聯物(ADC)的血漿穩定性數據
名稱 37℃  SEC (聚集%/單體%/降解%)
7天 14天 21天
CD33-mAb 0.452 99.326 0.222 0.431 99.158 0.411 0.405 98.841 0.754
ADC-1 7.608 91.994 0.398 7.913 91.201 0.886 7.866 91.395 0.739
ADC-28 9.796 90.100 0.104 10.902 88.188 0.910 11.437 88.032 0.531
ADC-109 38.204 61.591 0.205 40.880 58.939 0.181 44.817 55.008 0.175
3)結論 與對照組ADC-109相比，本發明的增強親水性的ADC藥物如ADC-1、ADC-28經過21天37 ℃的血漿培育後，單體率更高，血漿中的聚集更少，證明本發明的ADC藥物具備更優異的親水性及穩定性。 實施例 237 ：抗體 - 藥物偶聯物體外藥效檢測
1)方法： 本實施例中利用多種人源腫瘤細胞株(A431(人表皮癌細胞)，HL-60(人急性前髓細胞白血病細胞)，TF-1(人血液白血病細胞), HEL92.1.7(人紅血球性白血病細胞)，MV4-11(人骨髓性單核細胞白血病細胞)與MOLM-13(人急性骨髓性白血病細胞))作為實驗模型，以評價ADC偶聯藥物的體外藥效。接種一定數目的腫瘤細胞系於96孔盤中，向細胞中加入梯度稀釋的受試抗體及對應的ADC藥物，處理5天，利用Alamar Blue或MTS檢測細胞活力，透過計算IC 50評價受試抗體及ADC對腫瘤細胞系的抑制效果。抗體藥物起始濃度為500 nM，稀釋倍數為7倍，共8個濃度點，處理5天。最終算法按照存活率=(實驗組-空白)/(對照組-空白組)×100%，隨後利用Graph Pad Prism擬合曲線，計算半數抑制濃度(IC 50)。
2)結果： 表6 受試ADC藥物的體外藥效結果：
Groups IC 50（nM)
A431 HL60 TF-1 HEL92.1.7 MV4-11 MOLM-13
ADC-1 134.5 0.442 0.02 ＞500 104 1.564
ADC-28 87.26 0.003 0.006 83.9 56.51 0.005
ADC-109 對照組 316.1 0.006 0.022 104.1 187.4 0.005
ADC-29 74.12 17.58 0.029 19.19 1.945 0.023
ADC-42 51.83 9.108 3.427 18.5 0.996 0.035
ADC-56 150.5 32.98 4.321 26.09 19.95 0.007
ADC-111 對照組 302.2 137.75 0.054 162.64 12.73 0.266
3)結論： 結果如上表6及圖3A-圖3F所示，在多種人源腫瘤細胞株(A431，HL-60，TF-1, HEL92.1.7, MV4-11 與 MOLM-13)的體外藥效試驗中，本發明的ADC藥物具有優異的活性。 實施例 238 ：抗體 - 藥物偶聯物體內藥效檢測
本發明建立了人紅血球性白血病細胞HEL92.1.7 BALB/c Nude皮下移植瘤模型，以評價ADC偶聯藥物的體內藥效。
1)方法： 以5×10 6個HEL92.1.7 細胞 (0.1 mL/隻) 透過皮下注射到5~6周鼠齡的BALB/c Nude右側肩胛部，待小鼠腫瘤平均大小生長至230~270 mm 3左右，隨機分為溶媒對照組(Vehicle)、單抗(CD33-mAb)治療組(10 mg/kg)、ADC治療組(5 mg/kg、10 mg/kg)，每組5隻，並開始給藥(D0)。各組均按10 mL/kg體重尾靜脈注射給藥。
2)結果： 表7在人紅白血病細胞HEL92.1.7 BALB/c-Nude小鼠皮下移植瘤模型中各組藥效分析表
分組資訊 瘤體積(mm 3)*
Day 0 Day 3 Day 7 Day 10 Day 14
1 Vehicle；1 dosage/周 269.92 449.01 755.49 1222.66 1544.77
2 單抗mAb(1 dosage/周;10mg/kg) 242.24 381.55 552.42 934.47 1152.12
3 ADC-29(1 dosage/周 5mg/kg) 232.44 79.09 77.51 35.77 15.71
4 ADC-29(1 dosage/周 10mg/kg) 246.19 53.37 23.70 0.00 0.00
5 ADC-56(1 dosage/周 5mg/kg) 233.57 75.19 27.80 8.82 0.00
6 ADC-56(1 dosage/周 10mg/kg) 235.81 41.11 16.64 3.14 0.00
*每個受試組中小鼠移植瘤體積的平均值。 表8在人紅白血病細胞HEL92.1.7 BALB/c-Nude小鼠皮下移植瘤模型中小鼠體重分析表
分組資訊 體重 (g)*
Day 0 Day 3 Day 7 Day 10 Day 14
1 Vehicle；1 dosage/周 22.12 23.52 23.71 24.60 25.17
2 單抗mAb(1 dosage/周;10mg/kg) 22.08 22.05 22.36 23.54 23.76
3 ADC-29(1 dosage/周 5mg/kg) 22.27 22.44 21.81 22.67 23.39
4 ADC-29(1 dosage/周 10mg/kg) 22.36 22.78 22.74 23.27 22.84
5 ADC-56(1 dosage/周 5mg/kg) 22.22 22.08 22.65 23.30 23.66
6 ADC-56(1 dosage/周 10mg/kg) 22.13 21.96 21.67 22.06 22.78
*每個受試組中小鼠體重的平均值。
3)結論： 如上表7所示，相比於空白對照及單抗治療組，本發明的ADC藥物在不同劑量下均可顯著抑制腫瘤的生長，並且在一定程度上呈現出劑量依賴性。 如上表8所示，不同劑量下給藥過程中，受試各組動物體重正常，無明顯變化，說明本發明的ADC藥物無明顯毒副作用。
儘管本發明的具體實施方式已經得到詳細的描述，但本領域技術人員將理解：根據已經揭示的所有教導，可以對細節進行各種修改和變動，並且這些改變均在本發明的保護範圍之內。本發明的全部範圍由所附請求項及其任何等同物給出。
下面結合附圖和具體實施例，進一步闡述本發明，應理解，這些實施例只用於說明本發明，而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的試驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比例、比率、或份數按重量計。 圖1A為ADC-29的SEC-HPLC譜圖，顯示了ADC-29的聚集情況。 圖1B為ADC-56的SEC-HPLC譜圖，顯示了ADC-56的聚集情況。 圖1C為ADC-111的SEC-HPLC譜圖，顯示了ADC-111的聚集情況。 圖2A為ADC-29的RP-HPLC譜圖，顯示了ADC-29的藥物-抗體偶聯比(DAR)。 圖2B為ADC-56的RP-HPLC譜圖，顯示了ADC-56的藥物-抗體偶聯比(DAR)。 圖2C為ADC-111的RP-HPLC譜圖，顯示了ADC-111的藥物-抗體偶聯比(DAR)。 圖3A顯示了ADC-1、ADC-28、ADC-29、ADC-42、ADC-56、ADC-109、ADC-111在A431細胞系中的體外藥效。 圖3B顯示了ADC-1、ADC-28、ADC-29、ADC-42、ADC-56、ADC-109、ADC-111在HL-60細胞系中的體外藥效。 圖3C顯示了ADC-1、ADC-28、ADC-29、ADC-42、ADC-56、ADC-109、ADC-111在TF-1細胞系中的體外藥效。 圖3D顯示了ADC-1、ADC-28、ADC-29、ADC-42、ADC-56、ADC-109、ADC-111在HEL92.1.7細胞系中的體外藥效。 圖3E顯示了ADC-1、ADC-28、ADC-29、ADC-42、ADC-56、ADC-109、ADC-111在MV4-11細胞系中的體外藥效。 圖3F顯示了ADC-1、ADC-28、ADC-29、ADC-42、ADC-56、ADC-109、ADC-111在MOLM-13細胞系中的體外藥效。
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Claims (50)

  1. 一種如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物： 、 或 ， 其中： L選自配體； M選自任意接頭單元或鍵； A選自任意連接支架； B存在或不存在，當存在時，選自任意連接結構或鍵； C存在或不存在，當存在時，選自任意分支單元或鍵； D、D 1、D 2相同或不同，且各自獨立地選自藥物； SU選自糖或其衍生物； L a、L b相同或不同，且各自獨立地選自任意連接單元或鍵； m選自1-5的整數； n選自1-10的整數； o選自1-10的整數。
  2. 根據請求項1所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述配體L選自抗體、功能性的抗體片段或具有標靶作用的蛋白。
  3. 根據請求項1或2中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述配體L選自抗體，包括但不限於嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體或鼠源抗體。
  4. 根據請求項1-3中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或鍵，當所述結構含有環烷基或雜環基時，所述接頭單元M還可以選自所述結構的開環形式， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與配體、連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； p、p’各自獨立地選自1-10的整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
  5. 根據請求項1-4中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其立體異構物或其開環形式， 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與配體、連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型；p、p’各自獨立地選自1-10的整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
  6. 根據請求項1-5中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其開環形式， 、 、 、 、 或 ， 優選地為 ； 其中： *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； 波浪線所示位置非限制性地與配體、連接支架A、連接結構B或分支單元C相連。
  7. 根據請求項1-6中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接支架A非限制性地選自天然或非天然胺基酸中的一種或幾種的組合或以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 或 , 其中： X選自N、CH、C3-C8環烷基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； Y選自-NH-、-O-、-S-、-CO-、-CO 2-、-CONH-、-NHCO-、-SO-、-SO 2-、-OSO 2-或-OP=O(OH)O-； q選自1-10的整數； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； R 1選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羧基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； R 2非限制性的選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中左側波浪線表示R 2連接至*所示的掌性碳的位置，右側波浪線代表連接支架A的任意三個連接位點之一。
  8. 根據請求項1-6中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接支架A非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中： Z選自-NH-、-O-或-S-； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； 優選地，所述連接支架A為 ，其中，Z為-NH-。
  9. 根據請求項1-8中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述B非限制性地選自任意連接結構或鍵。
  10. 根據請求項1-9中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述C存在或不存在，當C存在時，非限制性的選自天然或非天然胺基酸的一種或幾種的組合。
  11. 根據請求項1-10中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物、自身免疫疾病藥物、抗感染性疾病藥物(例如抗病毒藥物)、放射性同位素、發色分子或上述藥物藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  12. 根據請求項1-11中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物，包括但不限於DNA損傷劑、RNA損傷劑、酶抑制劑或微管抑制劑。
  13. 根據請求項1-12中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述SU非限制性地選自天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物。
  14. 根據請求項1-13中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物非限制性地選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 優選地，所述SU選自葡甲胺、麥芽糖、麥芽糖酸、甘露糖醛酸、 β-環糊精或單(6-胺基-6去氧)-β-環糊精。
  15. 根據請求項1-14中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述SU非限制性地以共價形式連接至L b。
  16. 根據請求項1-15中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接單元L a、L b相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自化學不穩定連接單元、酶催化裂解的連接單元或不可斷裂連接單元的一種或幾種組合。
  17. 根據請求項1-16中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：L a選自化學不穩定連接單元或酶催化裂解的連接單元。
  18. 根據請求項1-17中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於，所述連接單元L a非限制性地選自以下結構或其立體異構物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R a、R b、R c相同或者不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、取代烷基、氘代烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； 或者，R b、R c和與二者相連的碳原子構成C3-C8環烷基或3-8員雜環基； R d選自H、NO 2、HO-SO 3­-或-OSO 3； r選自1-10的整數； 左側波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； 右側波浪線所示位置與藥物D、D 1或D 2相連。
  19. 根據請求項1-18中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：連接單元L a-D、L a-D 1或L a-D 2相同或不同，並且非限制性地選自以下結構或其立體異構物， (1)奧瑞斯他汀衍生物(Auristatins) 、 、 、 ； (2)美登木素生物鹼衍生物(maytansinoids) 、 、 、 ； (3)苯二氮䓬類藥物(Benzodiazepines) 、 、 、 、 、 、 、 ； (4)喜樹鹼類似物 、 、 、 、 ； (5)Tubulysins 、 ； (6)阿黴素類 、 、 ； (7)卡奇黴素類(Calicheamicins) 、 、 ； (8)Duocarmycins 、 、 ; (9)其它抗腫瘤藥物 、 、 、 、 ； 其中： 波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； 優選地，所述L a-D、L a-D 1或L a-D 2選自： 奧瑞斯他汀衍生物，例如 ， 苯二氮䓬衍生物，例如 ， 喜樹鹼類似物，例如 ， 考布他汀衍生物，例如 。
  20. 根據請求項1-19中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接單元L b非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R 3選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； W選自-NR 4-、-O-、-S-、-CO-或-CONR 5-； R 4或R 5各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； s選自1-10的整數； s’選自1-10的整數； 左側波浪線與右側波浪線所示位置非限制性地連接SU或連接支架A。
  21. 一種如式 Ⅳ 、式 Ⅴ 或式 Ⅵ 所示的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物： 、 或 ， 其中： M選自任意接頭單元； A選自任意連接支架； B存在或不存在，當存在時，選自任意連接結構或鍵； C存在或不存在，當存在時，選自任意分支單元或鍵； D、D 1、D 2相同或不同，且各自獨立地選自藥物； SU選自糖或其衍生物； L a、L b相同或不同，且各自獨立地選自任意連接單元或鍵； m選自1-5的整數； o選自1-10的整數。
  22. 根據請求項21所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構，當所述結構含有環烷基或雜環基時，所述接頭單元M還可以選自所示結構的開環形式， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； M’非限制性地選自鹵素、OTf或OTs； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； p、p’各自獨立地選自1-10的整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
  23. 根據請求項21或22中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其立體異構物或其開環形式， 、 、 或 ， 其中： 波浪線所示位置非限制性地與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型；p、p’各自獨立地選自1-10地整數； Ac非限制性地選自天然或非天然胺基酸的殘基、具有1-20個重複單元的聚乙二醇鏈段、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亞磺酸基或以下結構， 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，波浪線所示位置與*所示位置的碳原子相連。
  24. 根據請求項21-23中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述接頭單元M非限制性地選自如下式所示的結構或其開環形式， 、 、 、 、 或 ， 優選地為 ；其中： *所示位置的碳為掌性碳，其構型為R型或S型； 波浪線所示位置非限制性地與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連。
  25. 根據請求項21-24中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於，所述連接支架A非限制性地選自天然或非天然胺基酸中的一種或幾種的組合或以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 或 , 其中： X選自N、CH、C3-C8環烷基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； Y選自-NH-、-O-、-S-、-CO-、-CO 2-、-CONH-、-NHCO-、-SO-、-SO 2-、-OSO 2-或-OP=O (OH)O-； q選自1-10的整數； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； R 1選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羧基、3-8員雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； R 2非限制性的選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中左側波浪線所示位置表示R 2連接至*標記的掌性碳位置，右側波浪線所示位置代表連接支架A的任意三個連接位點之一。
  26. 根據請求項21-25中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接支架A非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中： Z選自-NH-、-O-或-S-； 波浪線所示位置非限制性地與接頭單元M、連接單元L a、L b、連接結構B或分支單元C相連； 優選地，所述連接支架A為 ，其中，Z為-NH-。
  27. 根據請求項21-26中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於，所述B非限制性地選自任意連接結構或鍵。
  28. 根據請求項21-27中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於，所述C存在或不存在，當C存在時，非限制性的選自天然或非天然胺基酸的一種或幾種的組合。
  29. 根據請求項21-28中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物、自身免疫疾病藥物、抗感染性疾病藥物(例如抗病毒藥物)、放射性同位素、發色分子或上述藥物藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  30. 根據請求項21-29中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述藥物D、D 1、D 2相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自抗腫瘤藥物，包括但不限於DNA損傷劑、RNA損傷劑、酶抑制劑或微管抑制劑。
  31. 根據請求項21-30中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述SU非限制性地選自天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物。
  32. 根據請求項21-31中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述天然或非天然的單糖、二糖、多糖或其衍生物非限制性地選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 優選的，所述SU選自葡甲胺、麥芽糖、麥芽糖酸、甘露糖醛酸、 β-環糊精或單(6-胺基-6-去氧)- β-環糊精。
  33. 根據請求項21-32中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述SU非限制性地以共價形式連接至L b。
  34. 根據請求項21-33中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接單元L a、L b相同或者不同，各自獨立地且非限制性地選自化學不穩定連接單元、酶催化裂解的連接單元或不可斷裂連接單元的一種或幾種組合。
  35. 根據請求項21-34中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：L a選自化學不穩定連接單元或酶催化裂解的連接單元。
  36. 根據請求項21-35中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接單元L a非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R a、R b、R c相同或者不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、取代烷基、氘代烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； 或者R b、R c和與二者相連的碳原子構成C3-C8環烷基或3-8員雜環基； R d選自H、NO 2或HO-SO 3或 -OSO 3； r選自1-10的整數； 左側波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； 右側波浪線所示位置與藥物D、D 1或D 2相連。
  37. 根據請求項21-36中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述L a-D、L a-D 1或L a-D 2相同或者不同，並且非限制性地選自以下結構或其立體異構物， (1)奧瑞斯他汀衍生物(Auristatins) 、 、 、 ； (2)美登木素生物鹼衍生物(maytansinoids) 、 、 、 ； (3)苯二氮䓬類藥物Benzodiazepines 、 、 、 、 、 、 、 ； (4)喜樹鹼類似物 、 、 、 、 ； (5)Tubulysins 、 ； (6)阿黴素類 、 、 ； (7)卡奇黴素類(Calicheamicins) 、 、 ； (8)Duocarmycins 、 、 ; (9)其它抗腫瘤藥物 、 、 、 、 ； 其中： 波浪線所示位置與連接支架A、連接結構B或分支單元C相連； 優選地，所述L a-D、L a-D 1或L a-D 2選自： 奧瑞斯他汀衍生物，例如 ， 苯二氮䓬衍生物，例如 ， 喜樹鹼類似物，例如 ， 考布他汀衍生物，例如 。
  38. 根據請求項21-37中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述連接單元L b非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中： R 3選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； W選自-NR 4-、-O-、-S-、-CO-或-CONR 5-； R 4或R 5各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜環基、芳基、取代芳基或雜芳基； s選自1-10的整數； s’選自1-10的整數； 左側波浪線與右側波浪線所示位置非限制性地連接SU或連接支架A。
  39. 根據請求項21-38中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述L b-SU非限制性地選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  40. 根據請求項21-39中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  41. 根據請求項21-39中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  42. 根據請求項21-39中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  43. 根據請求項21-39中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述的連接子-藥物化合物非限制性的選自以下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  44. 一種製備如請求項1-20任一項所述的如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，其特徵在於：包括如下步驟， ； ； ； 透過修飾後的配體與式Ⅳ、式Ⅴ或式Ⅵ化合物反應，得到如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中： L選自配體； M選自任意接頭單元； A選自任意連接支架； B存在或不存在，當存在時，選自任意連接結構或鍵； C存在或不存在，當存在時，選自任意分支單元或鍵； D、D 1、D 2相同或不同，且各自獨立地選自藥物； SU選自糖或其衍生物； L a、L b相同或不同，且各自獨立地選自任意連接單元或鍵； m選自1-5的整數； n選自1-10的整數； o選自1-10的整數。
  45. 根據請求項1-20中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或含有根據請求項21-43中任一項所述的連接子-藥物化合物的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：所述配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物非限制性地選自以下結構或其立體異構物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。 其中： L選自配體，優選抗體； n選自1-10的整數，優選2-8。
  46. 根據請求項1-20、44中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽，或根據請求項21-43中任一項所述的連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於： 所述藥學上可接受的鹽選自： 結構式中酸性官能團與鹼形成的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽； 結構中鹼性官能團與酸形成的醋酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、硝酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、油酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
  47. 根據請求項1-20、44中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述配體選自單株抗體，非限制性地選自：抗EGFRvIII抗體、抗DLL-3抗體、抗PSMA抗體、抗CD70抗體、抗MUC16抗體、抗ENPP3抗體、抗TDGF1抗體、抗ETBR抗體、抗MSLN抗體、抗TIM-1抗體、抗LRRC15抗體、抗LIV-1抗體、抗CanAg/AFP抗體、抗cladin 18.2抗體、抗Mesothelin抗體、抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗c-MET抗體、抗SLITRK6抗體、抗KIT/CD117抗體、抗STEAP1抗體、抗SLAMF7/CS1抗體、抗NaPi2B/SLC34A2抗體、抗GPNMB抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗MUC1/CD227抗體、抗AXL抗體、抗CD166抗體、抗B7-H3(CD276)抗體、抗PTK7/CCK4抗體、抗PRLR抗體、抗EFNA4抗體、抗5T4抗體、抗NOTCH3抗體、抗Nectin 4抗體、抗Trop-2抗體、抗CD142抗體、抗CA6抗體、抗GPR20抗體、抗CD174抗體、抗CD71抗體、抗EphA2抗體、抗LYPD3抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR3抗體、抗FRα抗體、抗CEACAMs抗體、抗GCC抗體、抗Integrin Av抗體、抗CAIX抗體、抗P-cadherin抗體、抗GD3抗體、抗Cadherin 6抗體、抗LAMP1抗體、抗FLT3抗體、抗BCMA抗體、抗CD79b抗體、抗CD19抗體、抗CD33抗體、抗CD56抗體、抗CD74抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD37抗體、抗CD138抗體、抗CD352抗體、抗CD25抗體或抗CD123抗體； 優選為抗Trop-2抗體或抗CD33抗體。
  48. 一種藥物組成物，其含有治療有效量的根據請求項1-47中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
  49. 請求項1-48中任一項所述的配體-藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽或連接子-藥物化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，在製備用於治療或預防腫瘤或自身免疫疾病藥物中的用途。
  50. 根據請求項1-49所述的用途，其中所述腫瘤選自固態腫瘤或非固態腫瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、骨癌、皮膚癌、甲狀腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、多形性膠質細胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病。
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