TW202404658A - 使用交錯的冷卻週期來增加腫瘤治療場的峰值強度 - Google Patents

Abstract

可藉由在複數個第一時間間隔中之各者期間，在定位於一受試者身體上或中之電極元件之間施加交流電之一脈衝序列來在該受試者身體中之一標靶區中誘發交流電場（例如TTField）。緊接在各個第一時間間隔之後，該等電極元件被允許冷卻。儘管在任何給定第一時間間隔內的交流電之該等脈衝具有在允許該脈衝序列持續一小時的情況下將引起過熱的一位準下之振幅，但各個脈衝序列事實上不會持續一小時。相反地，各個脈衝序列足夠短以避免過熱。在脈衝週期之間使冷卻週期交錯使得能夠使用較高電流脈衝，且使用較高電流脈衝可有利地改良治療功效。

Description

使用交錯的冷卻週期來增加腫瘤治療場的峰值強度

本申請案涉及使用交錯的冷卻週期來增加腫瘤治療場的峰值強度。 相關申請案之交叉參考

本申請案主張2022年3月30日申請之美國臨時申請案第63/325,230號之權益，該申請案之全文係以引用之方式併入本文中。

腫瘤治療場或TTField為抑制癌細胞生長之中頻範圍（例如，100至500 kHz）內之交流電場。此非侵入性治療靶向實體腫瘤且描述於美國專利7,565,205中，該專利之全文係以引用方式併入本文中。200 kHz TTField經FDA批准用於治療神經膠母細胞瘤（glioblastoma；GBM）。在50 kHz與1 MHz之間的頻率下之交流電場亦可用以治療除腫瘤之外的醫學病況。舉例而言，如美國專利第10,967,167號（其之全文係以引用之方式併入本文中）中所描述，例如在50至200 kHz下之交流電場可能增加血腦障壁（blood brain barrier；BBB）之滲透性使得例如化學療法藥物可到達大腦。且如美國專利第11,103,698號（其之全文係以引用之方式併入本文中）中所描述，例如在50至500 kHz下之交流電場可增加細胞膜之滲透性，使得大分子可橫穿細胞膜。

Optune®為將TTField傳遞給活體受試者的標準方法。Optune®包括場產生器及置放於患者之光頭上之兩對換能器陣列（亦即，電極陣列）。一對陣列（L/R）定位於腫瘤之左側及右側，且另一對陣列（A/P）定位於腫瘤之前部及後部。在臨床前環境中，亦可使用例如先前技術Inovitro™ TTField實驗室台式系統來試管內施加TTField。在Optune®及Inovitro™兩者中，場產生器（a）在L/R換能器陣列（或電極）之間施加AC電壓持續1秒，此在一個方向上經由腫瘤誘發電場；接著（b）在A/P換能器陣列（或電極）之間施加AC電壓持續1秒，此在另一方向上經由腫瘤誘發電場；接著重複這兩個步驟序列（a）及（b）持續治療持續時間。

本申請案之一態樣係針對一種在一受試者身體中之一標靶區中誘發一交流電場的第一方法。該第一方法包含：在複數個第一時間間隔中之各者期間，在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加交流電之一脈衝序列，其中該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件定位於該受試者身體上或該受試者身體中；及允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻。該複數個第二時間間隔中之各者緊跟在該複數個第一時間間隔中之一各別第一時間間隔之後。在任何給定第一時間間隔內的交流電之該等脈衝具有處於一位準之振幅，其在該脈衝序列被允許持續一小時的情況下將使得該等第一電極元件中之至少一者超過介於37℃與43℃之間的一溫度臨限值。但在各個第一時間間隔內之該脈衝序列實際上足夠短以防止該至少一個第一電極元件超過該溫度臨限值且防止該至少一個第二電極元件超過該溫度臨限值。

在該第一方法之一些個例中，該複數個第二時間間隔中之各者至少與一緊接在前的第一時間間隔一樣長。在該第一方法之一些個例中，該複數個第二時間間隔中之各者為至少5分鐘。在該第一方法之一些個例中，該等第二時間間隔中之各者足夠長以使得可施加交流電之一後續脈衝序列，而不導致該至少一個第一電極元件超過該溫度臨限值且不導致該至少一個第二電極元件超過該溫度臨限值。

在該第一方法之一些個例中，該溫度臨限值係介於38℃與40℃之間。在該第一方法之一些個例中，在該等第一時間間隔中之任一給定時間間隔內的交流電之所有該等脈衝具有相同的振幅。在該第一方法之一些個例中，在該等第一時間間隔中之各者期間，交流電之該等脈衝之該等振幅自一初始位準斜升至一最終位準，且隨後保持處於該最終位準持續該第一時間間隔之持續時間。

在該第一方法之一些個例中，允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該等第二時間間隔期間在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間不施加交流電之脈衝來實施。

在該第一方法之一些個例中，允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該複數個第二時間間隔中之各者期間，在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間施加交流電之一第二振幅脈衝序列來實施，其中各個第二振幅脈衝序列之一平均振幅小於緊接在前的第一時間間隔中之脈衝序列之平均振幅的二分之一。

在該第一方法之一些個例中，該複數個第一時間間隔包括至少100個第一時間間隔，且其中該複數個第二時間間隔包括至少100個第二時間間隔。視情況，在此等具體實例中，該複數個第一時間間隔中之各者為至少一分鐘長，該複數個第二時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少50個脈衝。

本申請案之另一態樣係針對一種在一受試者身體中之一標靶區中誘發一交流電場的第二方法。該第二方法包含在複數個第一時間間隔中之各者期間，在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加交流電之一脈衝序列。該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件定位於該受試者身體上或該受試者身體中。該第二方法亦包含允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻，其中該複數個第二時間間隔中之各者緊跟在該複數個第一時間間隔中之一各別第一時間間隔之後。該第二方法亦包含在複數個第三時間間隔中之各者期間，在至少一個第三電極元件與至少一個第四電極元件之間施加交流電之一脈衝序列，其中該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件定位於該受試者身體上或該受試者身體中。且該第二方法亦包含允許該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件在複數個第四時間間隔中之各者期間冷卻，其中該複數個第四時間間隔中之各者緊跟在該複數個第三時間間隔中之一各別第三時間間隔之後。在任何給定第一時間間隔內的交流電之該等脈衝具有處於一第一位準之振幅，其在該脈衝序列被允許持續一小時的情況下將使得該等第一電極元件中之至少一者超過介於37℃與43℃之間的一溫度臨限值。但在各個第一時間間隔內之該脈衝序列實際上足夠短以防止該至少一個第一電極元件超過該溫度臨限值且防止該至少一個第二電極元件超過該溫度臨限值。類似地，在任何給定第三時間間隔內的交流電之該等脈衝具有處於一第二位準之振幅，其在該脈衝序列被允許持續一小時的情況下將使得該等第三電極元件中之至少一者超過該溫度臨限值。但在各個第三時間間隔內之該脈衝序列實際上足夠短以防止該至少一個第三電極元件超過該溫度臨限值且防止該至少一個第四電極元件超過該溫度臨限值。

在該第二方法之一些個例中，該複數個第二時間間隔中之各者至少與一緊接在前的第一時間間隔一樣長，且該複數個第四時間間隔中之各者至少與一緊接在前的第三時間間隔一樣長。

在該第二方法之一些個例中，在該等第一時間間隔內的交流電之該等脈衝及在該等第三時間間隔內的交流電之該等脈衝具有可獨立控制之振幅。在該第二方法之一些個例中，在該等第一時間間隔內的交流電之該等脈衝之該等振幅不同於在該等第三時間間隔內的交流電之該等脈衝之該等振幅。

在該第二方法之一些個例中，該複數個第二時間間隔中之各者係至少5分鐘，且該複數個第四時間間隔中之各者係至少5分鐘。在該第二方法之一些個例中，該複數個第一時間間隔中之各者係至少10分鐘，且該複數個第三時間間隔中之各者係至少10分鐘。

在該第二方法之一些個例中，該等第二時間間隔中之各者足夠長以使得可施加交流電之一後續脈衝序列，而不導致該至少一個第一電極元件超過該溫度臨限值且不導致該至少一個第二電極元件超過該溫度臨限值，且該等第四時間間隔中之各者足夠長以使得可施加交流電之一後續脈衝序列，而不導致該至少一個第三電極元件超過該溫度臨限值且不導致該至少一個第四電極元件超過該溫度臨限值。

在該第二方法之一些個例中，該溫度臨限值係介於38℃與40℃之間。在該第二方法之一些個例中，在該等第一時間間隔中之任一給定時間間隔內的交流電之所有該等脈衝具有相同的振幅。在該第第二方法之一些個例中，在該等第一時間間隔中之各者期間，交流電之該等脈衝之該等振幅自一初始位準斜升至一最終位準，且隨後保持處於該最終位準持續該第一時間間隔之持續時間。

在該第二方法之一些個例中，各個第三時間間隔與一各別第一時間間隔重疊。在該第二方法之一些個例中，各個第三時間間隔與所有該等第一時間間隔互斥，且各個第一時間間隔與所有該等第三時間間隔互斥。

在該第二方法之一些個例中，允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該等第二時間間隔期間在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間不施加交流電之脈衝來實施。且允許該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件在複數個第四時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該等第四時間間隔期間在該至少一個第三電極元件與該至少一個第四電極元件之間不施加交流電之脈衝來實施。

在該第二方法之一些個例中，允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該複數個第二時間間隔中之各者期間，在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間施加交流電之一第二振幅脈衝序列來實施，其中各個第二振幅脈衝序列之一平均振幅小於緊接在前的第一時間間隔中之脈衝序列之平均振幅的二分之一。且允許該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件在複數個第四時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該複數個第四時間間隔中之各者期間，在該至少一個第三電極元件與該至少一個第四電極元件之間施加交流電之一第四振幅脈衝序列來實施，其中各個第四振幅脈衝序列之一平均振幅小於緊接在前的第三時間間隔中之脈衝序列之平均振幅的二分之一。

在該第二方法之一些個例中，該複數個第一時間間隔包括至少100個第一時間間隔，該複數個第二時間間隔包括至少100個第二時間間隔，該複數個第三時間間隔包括至少100個第三時間間隔，且該複數個第四時間間隔包括至少100個第二第四間隔。視情況，在此等具體實例中，該複數個第一時間間隔中之各者為至少一分鐘長，該複數個第二時間間隔中之各者為至少一分鐘長，該複數個第三時間間隔中之各者為至少一分鐘長，該複數個第四時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少50個脈衝。

本發明之另一態樣係針對一種在一受試者身體中之一標靶區中誘發一交流電場的第一設備。該第一設備包含一脈衝產生器及一控制器。該脈衝產生器經組態以在一第一輸出端子與一第二輸出端子之間產生交流電之一脈衝序列，其一振幅取決於至少一個控制輸入端之一狀態。該控制器經組態以將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第一時間間隔中之各者期間在該第一輸出端子與該第二輸出端子之間輸出具有一第一振幅的脈衝。該控制器經進一步組態以在複數個第二時間間隔中之各者期間，該等時間間隔中之各者緊跟在該複數個第一時間間隔中之一各別時間間隔之後，（i）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在該複數個第二時間間隔中之各者期間不輸出脈衝，或（ii）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第二時間間隔中之各者期間在該第一輸出端子與該第二輸出端子之間輸出具有一第二振幅的脈衝，其中該第二振幅小於該第一振幅的一半。該控制器經進一步組態以自至少一個第一溫度感測器接受至少一個第一輸入信號且自至少一個第二溫度感測器接受至少一個第二輸入信號。該複數個第一時間間隔包括至少10個第一時間間隔，該複數個第二時間間隔包括至少10個第二時間間隔，該複數個第一時間間隔中之各者為至少一分鐘長，該複數個第二時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少10個脈衝。

在該第一設備之一些具體實例中，該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號在該複數個第一時間間隔中之各者期間調整該第一振幅。在該第一設備之一些具體實例中，該複數個第二時間間隔中之各者為至少5分鐘長。在該第一設備之一些具體實例中，該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第一時間間隔。在該第一設備之一些具體實例中，該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第二時間間隔。

本發明之另一態樣係針對一種在一受試者身體中之一標靶區中誘發一交流電場的第二設備。該第二設備包含一脈衝產生器及一控制器。該脈衝產生器經組態以在一第一輸出端子與一第二輸出端子之間產生交流電之一脈衝序列，其一振幅取決於至少一個控制輸入端之一狀態。該控制器經組態以將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第一時間間隔中之各者期間在該第一輸出端子與該第二輸出端子之間輸出具有一第一振幅的脈衝。該控制器經進一步組態以在複數個第二時間間隔中之各者期間，該等時間間隔中之各者緊跟在該複數個第一時間間隔中之一各別時間間隔之後，（i）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在該複數個第二時間間隔中之各者期間不輸出脈衝，或（ii）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第二時間間隔中之各者期間在該第一輸出端子與該第二輸出端子之間輸出具有一第二振幅的脈衝，其中該第二振幅小於該第一振幅的一半。該控制器經進一步組態以自至少一個第一溫度感測器接受至少一個第一輸入信號且自至少一個第二溫度感測器接受至少一個第二輸入信號。該複數個第一時間間隔包括至少10個第一時間間隔，該複數個第二時間間隔包括至少10個第二時間間隔，該複數個第一時間間隔中之各者為至少一分鐘長，該複數個第二時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少10個脈衝。

在該第二設備中，該脈衝產生器經進一步組態以在一第三輸出端子與一第四輸出端子之間產生交流電之一脈衝序列，其一振幅取決於該至少一個控制輸入端之一狀態。該控制器經進一步組態以將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第三時間間隔中之各者期間在該第三輸出端子與該第四輸出端子之間輸出具有一第三振幅的脈衝。該控制器經進一步組態以在複數個第四時間間隔中之各者期間，該等時間間隔中之各者緊跟在該複數個第三時間間隔中之一各別時間間隔之後，（i）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在該複數個第四時間間隔中之各者期間不輸出脈衝，或（ii）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第四時間間隔中之各者期間在該第三輸出端子與該第四輸出端子之間輸出具有一第四振幅的脈衝，其中該第四振幅小於該第三振幅的一半。該控制器經進一步組態以自至少一個第三溫度感測器接受至少一個第三輸入信號且自至少一個第四溫度感測器接受至少一個第四輸入信號。該複數個第三時間間隔包括至少10個第三時間間隔。該複數個第四時間間隔包括至少10個第四時間間隔。該複數個第三時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且該複數個第四時間間隔中之各者為至少一分鐘長。

在該第二設備之一些具體實例中，該控制器經進一步組態以在該複數個第一時間間隔中之各者期間基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號調整該第一振幅，且在該複數個第三時間間隔中之各者期間基於該至少一個第三輸入信號及該至少一個第四輸入信號調整該第三振幅。

在該第二設備之一些具體實例中，該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第一時間間隔，且經組態以基於該至少一個第三輸入信號及該至少一個第四輸入信號而結束一給定第三時間間隔。

在該第二設備之一些具體實例中，該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第二時間間隔，且基於該至少一個第三輸入信號及該至少一個第四輸入信號而結束一給定第四時間間隔。

該第二設備之一些具體實例進一步包含：佈線至該第一輸出端子之至少一個第一電極元件；佈線至該第二輸出端子之至少一個第二電極元件；佈線至該第三輸出端子之至少一個第三電極元件；及佈線至該第四輸出端子之至少一個第四電極元件。

視情況，在先前段落中所描述之具體實例中，該第一溫度感測器包含與該至少一個第一電極元件熱接觸之一第一熱敏電阻，該第二溫度感測器包含與該至少一個第二電極元件熱接觸之一第二熱敏電阻，該第三溫度感測器包含與該至少一個第三電極元件熱接觸之一第三熱敏電阻，且該第四溫度感測器包含與該至少一個第四電極元件熱接觸之一第四熱敏電阻。

當使用TTField治療受試者時，較高強度電場與較高治療功效強烈相關；且增加電場之強度可藉由增加施加至電極陣列之電流來達成。但電流不能簡單地增加至任何所要位準。此係因為增加電流會使電極陣列變熱。且電極陣列之溫度必須決不超過安全臨限值。

圖1為先前技術Optune®系統如何藉由調整施加至電極陣列之交流電之脈衝之電流來保持電極陣列之溫度低於安全臨限值的示意性表示。更具體言之，當系統首先被接通時，其將藉由輸出具有初始電流位準（例如0.5 amp）之交流電脈衝開始。系統隨後使交流電脈衝之電流自該初始位準斜升，同時連續地監測在所有四個電極陣列處之溫度（使用定位於四個電極陣列中之各者處之複數個熱敏電阻），直至最熱陣列接近預定溫度臨限值（例如39℃）。在圖1實例中，左側/右側電極陣列比前部/後部電極陣列運行地更熱，因此左側/右側陣列之溫度將為限制因素。

當最熱陣列接近溫度臨限值時（亦即，在圖1實例中在t=15時，當各脈衝之電流為約1.1 A時），系統停止增加交流電脈衝之電流（亦即，其保持位準恆定），且繼續監測所有四個電極陣列之溫度。若在某一點處，最熱陣列處之溫度達到溫度臨限值（例如在圖1實例中在t=25時），系統將減少交流電脈衝之電流以保持所有電極陣列之溫度低於溫度臨限值。

類似於Optune®，Inovitro™TTField實驗室台式系統自動地調整施加至電極之AC電流以將樣本培養皿保持處於37℃。圖2A及圖2B描繪使用Inovitro™系統執行之實驗的結果，該Inovitro™系統經修改以將具有不同形狀之交流電脈衝施加至含有U87細胞之樣本培養皿，以針對交流電之不同形狀脈衝中之各者確定（1）當溫度穩定在37℃下時使用之峰值電流及（2）細胞毒性。在此等實驗中將TTField施加如下：（a）將AC電流施加至L/R電極持續1秒或其部分；（b）將AC電流施加至A/P電極持續1秒或其部分；及重複兩步序列（a）及（b）持續120小時實驗的持續時間。

圖2A描繪針對交流電之不同形狀脈衝中之各者之峰值電流。長條1號表示未用TTField治療之對照。長條2號表示在AC電流在每1秒間隔開始時自零立即跳轉至峰值且在每1秒間隔結束時自峰值立即跳轉至零時的峰值電流。長條3號表示在AC電流在每1秒間隔之前50 ms中自零斜升至峰值且在每1秒間隔之最後50 ms中自峰值斜降至零時的峰值電流。此意謂在每1秒間隔中AC電流保持處於其峰值持續900 ms。長條4號表示在AC電流在每1秒間隔之前100 ms中自零斜升至峰值且在每1秒間隔之最後100 ms中自峰值斜降至零時的峰值電流。此意謂在每1秒間隔中AC電流保持處於其峰值持續800 ms。

長條5號表示在AC電流在每1秒間隔之前300 ms中自零斜升至峰值且在每1秒間隔之最後300 ms中自峰值斜降至零時的峰值電流。此意謂在每1秒間隔中AC電流保持處於其峰值持續400 ms。長條6號表示在AC電流在每1秒間隔之前350 ms中自零斜升至峰值且在每1秒間隔之最後350 ms中自峰值斜降至零時的峰值電流。此意謂在每1秒間隔中AC電流保持處於其峰值持續300 ms。長條7號表示在AC電流在每1秒間隔之前400 ms中自零斜升至峰值且在每1秒間隔之最後400 ms中自峰值斜降至零時的峰值電流。此意謂在每1秒間隔中AC電流保持處於其峰值持續200 ms。

圖2B描繪針對交流電之不同形狀脈衝中之各者所獲得的細胞毒性結果。圖2B中之編號長條中之各者對應於圖2A中之各別編號長條。值得注意地，針對長條6號及7號獲得最佳細胞毒性結果。

針對涉及總共231個培養皿之總共六個實驗，對U87及118細胞系執行類似於上文結合圖2A/圖2B所描述之實驗的額外實驗。因果關係分析發現，峰值電流與細胞毒性之間的皮爾森相關係數為0.78，且交流電之不同形狀脈衝之上升/下降時間與細胞毒性之間的皮爾森相關係數為0.25。自此資料，可合理地得出結論，具有經施加持續較小時間百分比的較高峰值電流之TTField相比於具有經施加持續較大時間百分比的較低峰值電流之TTField更有效。

如上文所解釋，先前技術Optune®系統產生交流電之脈衝序列，且選擇交流電脈衝之電流位準，該等電流位準將不導致電極陣列中之任一者過熱（亦即，超過預定溫度臨限值），即使當交流電脈衝序列無限地繼續時亦如此。

與此對比，下文所描述之具體實例利用以下結論：具有經施加持續較小時間百分比的較高峰值電流之TTField相比於具有經施加持續較大時間百分比的較低峰值電流之TTField更有效。更具體言之，下文所描述之具體實例將交流電脈衝之電流設定處於一位準，該位準在允許脈衝序列繼續一小時的情況下將使得至少一個電極元件超過溫度臨限值。讀者現在可能想知道：若電流經設定處於此水準，則為何此等具體實例不會過熱？答案為脈衝序列不被允許持續一小時。相反地，交流電之各個脈衝序列在電極元件中之任一者超過溫度臨限值之前結束且之後緊接冷卻週期（在此期間，電極元件之溫度下降）。交流電之後續高電流脈衝序列直至溫度已足夠下降才開始。

圖3為可運用具有本文中所描述之振幅剖面之AC電流之脈衝來驅動一組換能器陣列10的具體實例的方塊圖。系統包括經設計以在50 kHz與1 MHz之間的頻率下產生第一及第二AC輸出的AC信號產生器20。當系統用於將TTField施加至個人身體之一部分（如圖3中所展示）時，跨越定位至腫瘤之左側及右側的第一對電極10L及10R施加第一AC輸出；並且跨越定位在腫瘤之前部及後部的第二對電極10A及10P施加第二AC輸出。AC信號產生器20亦可用於藉由將第一AC輸出施加至定位於Inovitro™培養皿之左壁及右壁上的電極以及將第二AC輸出施加至定位於Inovitro™培養皿之前壁及後壁上的電極來將TTField施加至試管內培養物（圖中未示）。在任一狀況下，由AC信號產生器20產生之電壓應足夠高以驅動在癌細胞之至少一部分中誘發至少1 V/cm之電場的電流。在一些具體實例中，由AC信號產生器20產生之電壓驅動在癌細胞之至少一部分中誘發在1 V/cm與10 V/cm之間的電場的電流。在一些具體實例中，由AC信號產生器20產生之電壓為至少75 V RMS。

AC信號產生器20經組態以產生第一及第二AC輸出，使得第一及第二AC輸出具有取決於至少一個控制輸入端之狀態的可獨立控制振幅。控制器30將控制信號連續地發送至少一個控制輸入端，且此等控制信號經組態以使得第一及第二AC輸出產生具有本文中所描述之振幅剖面的信號。應注意，儘管圖3將控制器30及AC信號產生器20描繪為兩個相異區塊，但這兩個區塊可整合至單個硬體裝置中。

控制器30之構造之細節及控制信號之性質將取決於AC信號產生器20之設計。在一個實例中，AC信號產生器20之設計類似於美國專利9,910,453中所描述之AC信號產生器，該專利之全文係以引用之方式併入本文中。此特定AC信號產生器具有兩個輸出通道（亦即，用於L/R之第一通道及用於A/P之第二通道）。任一通道上之瞬時AC輸出電壓取決於DC-DC轉換器之瞬時輸出電壓，並且該DC-DC轉換器之輸出電壓藉由例如以1 ms更新速率將控制字寫入至數位至類比轉換器（DAC）來控制。

控制器30自與至少一個第一電極元件接觸地定位之至少一個第一熱敏電阻接受至少一個第一輸入信號，自與至少一個第二電極元件接觸地定位之至少一個第二熱敏電阻接受至少一個第二輸入信號，自與至少一個第三電極元件接觸地定位之至少一個第三熱敏電阻接受至少一個第三輸入信號，且自與至少一個第四電極元件接觸地定位之至少一個第四熱敏電阻接受至少一個第四輸入信號。藉由處理第一至第四輸入信號，控制器可監測電極元件中之各者的溫度，且控制電流以防止電極元件過熱。用於實施溫度量測之合適方法的一個實例係用於Optune®中之習知方法。另一實例在以引用之方式併入本文中之美國專利11,097,101中加以描述。

圖4描繪L/R通道及A/P通道之量值剖面的一個實例，其可使用圖3具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝，以及兩個通道之對應溫度標繪圖。

在圖4實例中，L/R通道及A/P通道兩者開始其操作，如上文結合圖1針對先前技術Optune®系統在t=0與t=25分鐘之間所描述。但替代使電流穩定處於避免過熱之位準（例如，約1.1 A，如上文結合圖1所描述），該系統並不施加交流電之任何脈衝持續一定時間間隔（例如，在圖4中在25與35分鐘之間），此允許電極陣列冷卻（如在兩個溫度標繪圖中所看到）。

在已發生足夠量之冷卻之後，回應於由控制器30發佈之命令，交流電之脈衝在時間間隔i1/i3期間再次啟動。在此時間間隔期間，控制器30命令AC信號產生器20在至少一個第一電極元件10L與至少一個第二電極元件10R之間施加交流電之脈衝序列，且亦在至少一個第三電極元件10A與至少一個第四電極元件10P之間施加交流電之脈衝序列。在時間間隔i1內施加至10L/10R之交流電之脈衝具有*若*脈衝序列被允許持續一小時則將使得第一電極元件10L中之至少一者超過溫度臨限值的第一位準下之振幅。（應注意，L/R通道之1.5 A振幅如何高於在t=15與t=25之間使用的1.1 A振幅；且亦應注意，電極元件10L/10R之溫度在時間間隔i1期間如何增加）。但重要地，脈衝序列*不*被允許持續一小時。實情為，控制器30確保時間間隔i1內的交流電之脈衝序列實際上足夠短以防止電極元件10L及10R超過溫度臨限值。

對於在時間間隔i3內施加至10A/10P之交流電脈衝，情形係類似的，其例外之處在於，A/P通道之振幅在所繪示實例中為1.7 A。應注意，施加至A/P通道之電流可獨立於施加至L/R通道之電流而設定，且電流中之各者經設定為*若*交流電之脈衝序列被允許持續一小時則將引起過熱的一位準下的振幅。

因為在時間間隔i1/i3內之交流電之脈衝序列必須足夠短以防止電極元件10L/10R/10A/10P超過溫度臨限值，所以控制器30發佈命令（在圖4實例中在t=40時）在發生過熱之前停止將交流電之高電流脈衝序列施加至電極元件10L/10R及停止將交流電之高電流脈衝序列施加至電極元件10A/10P。停止高電流脈衝序列之決策可基於視情況以最大時間（例如，在已經過2、5、7或10分鐘之後）達到臨限值的溫度（例如37℃、38℃、39℃、40℃、41℃）。

i2/i4為在交流電之高電流脈衝序列已停止之後緊接在i1/i3之後的時間間隔，且在此時間間隔i2/i4期間，控制器30允許電極元件10L/10R/10A/10P冷卻。（應注意，在圖4實例中溫度自t=40至t=50如何下降）。時間間隔i2/i4足夠長以使得可施加交流電之後續脈衝序列，而不會導致電極元件10L/10R/10A/10P超過溫度臨限值。控制器30可基於電極元件10L/10R/10A/10P之溫度視情況以最小冷卻時間（例如在已經過2、5、6、8或10分鐘之後）達到較低臨限值（例如34℃、35℃、36℃）而決定再起動下一高電流脈衝序列。替代地，時間間隔i2/i4可為固定時間間隔（例如，5、6、8或10分鐘）。

在時間間隔i2/i4結束之後，系統在上文結合時間間隔i1/i3（其中將交流電之脈衝施加至電極元件）及時間間隔i2/i4（其中允許電極元件冷卻）所描述之情形之間來回交替。控制器30藉由結合時間間隔重複上文所描述之命令來協調此交替。

圖3/圖4具體實例相對於先前技術Optune®系統具有顯著優點，因為圖3/圖4具體實例中之交流電之脈衝的峰值電流高於用於Optune®之峰值電流。且如上文結合圖2A至圖2B所解釋，具有較高峰值電流之TTField比具有較低峰值電流之TTField具有更高功效，即使當遍及較大百分比之可用時間施加後者時亦如此。

值得注意地，圖4中之電流量值跡線表示在給定時間間隔期間產生之交流電之任何脈衝的量值。舉例而言，在圖4中所描繪之實例中，L/R通道中之交流電脈衝中之各者的量值在時間間隔i1期間為1.5 A，且A/P通道中所產生之交流電脈衝中之各者的量值在時間間隔i3期間為1.7 A。因為圖4之時間標度相當長（亦即，60分鐘）且各個個別脈衝之持續時間可為約1秒，所以在諸如i1/i3之任何給定間隔內可存在交流電之數百個脈衝。

圖5為在圖3/圖4具體實例中之時間間隔i1/i3期間交流電之個別脈衝之量值可能看起來如何的詳細視覺化。在此圖5實例中，上部跡線描繪來自L/R通道中每2秒產生的脈衝序列之交流電之前兩個脈衝的量值，其中峰值電流為1.5 A，以及相對較慢的上升時間及下降時間。類似地，下部跡線描繪來自A/P通道中每2秒產生的脈衝序列之交流電之前兩個脈衝的量值，其中峰值電流為1.7 A，以及相對較慢的上升時間及下降時間。（在交流電之任何給定脈衝內的正弦波形未展示於圖5中，此係因為50 kHz至1 MHz正弦波形之時間標度比圖5之時間標度小許多數量級）。值得注意地，在圖5中所描繪之實例中，L/R通道之脈衝及A/P通道之脈衝彼此異相。應注意，圖5僅描繪單個繪示性實例，且包括脈衝重複時間、脈衝寬度、上升時間、下降時間等之此等脈衝之參數皆可變化。

返回至圖3/圖4，在一些具體實例中，複數個冷卻間隔i2/i4（亦即，在圖4中所描繪之實例中為10分鐘）中之各者至少與緊接在前的脈衝產生間隔i1/i3（亦即，在圖4中所描繪之實例中為5分鐘）一樣長。在一些具體實例中，複數個冷卻間隔中之各者為緊接在前的脈衝產生間隔的1至2倍長。在一些具體實例中，複數個冷卻間隔中之各者為緊接在前的脈衝產生間隔的1.5至2.5倍長。在一些具體實例中，複數個冷卻間隔中之各者為緊接在前的脈衝產生間隔的2至3倍長。

在一些具體實例中，在時間間隔i1內在L/R通道中的交流電之脈衝及在時間間隔i3內在A/P通道中的交流電之脈衝具有可獨立控制之振幅。在一些具體實例中，在間隔i1內在L/R通道中的交流電之脈衝及在間隔i3內在A/P通道中的交流電之脈衝具有不同的振幅。在一些具體實例中，在間隔i1內在L/R通道中的交流電之脈衝及在間隔i3內在A/P通道中的交流電之脈衝具有相同的振幅。

在一些具體實例中，冷卻間隔i2/i4中之各者為至少5分鐘。在其他具體實例中，冷卻間隔i2/i4中之各者為至少2、6、8或10分鐘。

在一些具體實例中，在時間間隔i1中之任一給定時間間隔內在L/R通道中的交流電之所有脈衝具有相同的振幅。在其他具體實例中，在時間間隔i1中之各者期間，交流電脈衝之振幅自初始位準斜升（例如，使用線性斜升剖面、指數斜升剖面或不同形狀之斜升剖面）至最終位準，且隨後保持處於該最終位準持續第一時間間隔之持續時間。

在一些具體實例（包括圖4中所描繪之實例）中，在冷卻時間間隔i2/i4期間，無交流電脈衝被施加至L/R通道或A/P通道。替代地，在冷卻時間間隔i2/i4期間可施加低電流脈衝（亦即，平均振幅小於在時間間隔i1/13期間產生的交流電之脈衝之平均振幅之一半的交流電之脈衝）。

應注意，在圖4中所描繪之實例中，時間間隔i3（當交流電之脈衝產生於A/P通道中時）與時間間隔i1重疊（當交流電之脈衝產生於L/R通道中時）。

在一些具體實例中，存在至少10個第一時間間隔i1、至少10個第二時間間隔i2、至少10個第三時間間隔i3及至少10個第四時間間隔i4。在此等具體實例中，第一、第二、第三及第四時間間隔i1至i4中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少10個脈衝。在一些具體實例中，存在至少100個第一時間間隔i1、至少100個第二時間間隔i2、至少100個第三時間間隔i3及至少100個第四時間間隔i4。視情況，在此等具體實例中，第一、第二、第三及第四時間間隔i1至i4中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少50個脈衝。視情況，在此等具體實例中，第一時間間隔i1及第三時間間隔i3中之各者獨立地為至少兩分鐘、三分鐘、四分鐘或五分鐘長，且這些間隔內之各個脈衝序列包括至少100、150、200或250個脈衝。視情況，在此等具體實例中，第二時間間隔i2及第四時間間隔i4中之各者獨立地為至少兩分鐘、三分鐘、四分鐘、五分鐘、六分鐘、七分鐘、八分鐘、九分鐘或十分鐘長，且這些間隔內之各個脈衝序列包括至少100、150、200、250、300、350、400、450或500個低電流脈衝，或根本不包括脈衝。

圖6描繪L/R通道及A/P通道之量值剖面的另一實例，其可使用圖3具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝，以及兩個通道之對應溫度標繪圖。此具體實例類似於上文所描述之圖4具體實例，其例外之處在於，A/P通道中之交流電之高電流脈衝經移位至不同時槽。此圖6實例中之前35分鐘與上文所描述之圖4實例中相同。

在已發生足夠量之冷卻之後，回應於由控制器30發佈之命令，交流電之脈衝在時間間隔i1期間再次啟動。在此時間間隔期間，AC信號產生器20在至少一個第一電極元件10L與至少一個第二電極元件10R之間施加交流電之脈衝序列。在時間間隔i1內施加至10L/10R之交流電之脈衝具有*若*脈衝序列被允許持續一小時則將使得第一電極元件10L中之至少一者超過溫度臨限值的第一位準下之振幅。但重要地，脈衝序列*不*被允許持續一小時。實情為，在時間間隔i1內之交流電之脈衝序列實際上足夠短以防止電極元件10L及10R超過溫度臨限值。

因為在時間間隔i1內之交流電之脈衝序列必須足夠短以防止電極元件10L/10R超過溫度臨限值，所以控制器30發佈命令（在圖6實例中在t=40時）在發生過熱之前停止將交流電之高電流脈衝序列施加至電極元件10L/10R。停止交流電之高電流脈衝序列之決策可基於視情況以最大時間（例如，在已經過2、5、7或10分鐘之後）達到臨限值的溫度（例如37℃、38℃、39℃、40℃或41℃）。

i2為在交流電之高電流脈衝序列已停止之後緊跟在i1之後的時間間隔，且在此時間間隔i2期間，控制器30允許電極元件10L/10R冷卻。（應注意，針對圖6實例中之L/R通道，溫度自t=40至t=50如何下降）。時間間隔i2足夠長以使得可施加交流電之後續脈衝序列，而不會導致電極元件10L/10R超過溫度臨限值。控制器30可基於電極元件10L/10R之溫度視情況以最小冷卻時間（例如在已經過2、5、6、8或10分鐘之後）達到較低臨限值（例如34℃、35℃或36℃）而決定再起動交流電之下一高電流脈衝序列。

在時間間隔i2結束之後，系統在上文結合時間間隔i1（其中將交流電之脈衝施加至電極元件）及時間間隔i2（其中允許電極元件冷卻）所描述之情形之間來回交替。控制器30藉由結合這些時間間隔重複上文所描述之命令來協調此交替。

圖3/圖6具體實例相對於先前技術Optune®系統具有顯著優點，因為圖3/圖6具體實例中之交流電之脈衝的峰值電流高於用於Optune®之峰值電流。且如上文結合圖2A至圖2B所解釋，具有較高峰值電流之TTField比具有較低峰值電流之TTField具有更高功效，即使當遍及較大百分比之可用時間施加後者時亦如此。

類似於上文結合圖4所描述之情形，圖6中之電流量值跡線表示在給定時間間隔期間產生的交流電之任何脈衝之量值。圖7為在圖3/圖6具體實例中之時間間隔i1期間用於L/R通道之交流電之個別脈衝的量值可能看起來如何的詳細視覺化。在此圖7實例中，跡線描繪來自L/R通道中每2秒產生的脈衝序列之交流電之前兩個脈衝的量值，其中峰值電流為1.5 A，以及相對較慢的上升時間及下降時間。（在交流電之任何給定脈衝內的正弦波形未展示於圖7中，此係因為50 kHz至1 MHz正弦波形之時間標度比圖7之時間標度小許多數量級）。應注意，圖7僅描繪單個繪示性實例，且包括脈衝重複時間、脈衝寬度、上升時間、下降時間等之此等脈衝之參數皆可變化。

此圖6具體實例中之A/P通道之操作類似於L/R通道之操作，但在時間上偏移使得A/P通道中之交流電之高電流脈衝並不與L/R通道中之交流電之高電流脈衝同時產生，且在A/P通道中具有1.7 A電流。

返回至圖3/圖6，在一些具體實例中，複數個冷卻間隔i2、i4（亦即，在圖6中所描繪之實例中為10分鐘）中之各者至少與緊接在前的脈衝產生間隔i1、i3（亦即，在圖6中所描繪之實例中為5分鐘）一樣長。在一些具體實例中，複數個冷卻間隔中之各者為緊接在前的脈衝產生間隔的1至2倍長。在一些具體實例中，複數個冷卻間隔中之各者為緊接在前的脈衝產生間隔的1.5至2.5倍長。在一些具體實例中，複數個冷卻間隔中之各者為緊接在前的脈衝產生間隔的2至3倍長。

在一些具體實例中，在時間間隔i1內在L/R通道中的交流電之脈衝及在時間間隔i3內在A/P通道中的交流電之脈衝具有可獨立控制之振幅。在一些具體實例中，在間隔i1內在L/R通道中的交流電之脈衝及在間隔i3內在A/P通道中的交流電之脈衝具有不同的振幅。在一些具體實例中，在間隔i1內在L/R通道中的交流電之脈衝及在間隔i3內在A/P通道中的交流電之脈衝具有相同的振幅。

在一些具體實例中，冷卻間隔i2、i4中之各者為至少5分鐘。在其他具體實例中，冷卻間隔i2/i4中之各者為至少2、6、8或10分鐘。

在一些具體實例中，在時間間隔i1中之任一給定時間間隔內在L/R通道中的交流電之所有脈衝具有相同的振幅。在其他具體實例中，在時間間隔i1中之各者期間，交流電之脈衝之振幅自初始位準斜升至最終位準，且隨後保持處於該最終位準持續第一時間間隔之持續時間。

在一些具體實例（包括圖6中所描繪之實例）中，在冷卻時間間隔i2、i4期間，無交流電脈衝被施加至L/R通道或A/P通道。替代地，在冷卻時間間隔i2、i4期間可施加低電流脈衝（亦即，平均振幅小於在時間間隔i1、13期間產生的交流電之脈衝之平均振幅之一半的交流電之脈衝）。

如上文所提及，A/P通道中之交流電之高電流脈衝經移位至此圖6具體實例中之不同時槽（相較於圖4具體實例）。在一些具體實例（包括圖6中所繪示之實例）中，各個第三時間間隔i3與所有第一時間間隔i1互斥，且各個第一時間間隔i1與所有第三時間間隔i3互斥。

在一些具體實例中，存在至少10個第一時間間隔i1、至少10個第二時間間隔i2、至少10個第三時間間隔i3及至少10個第四時間間隔i4。在此等具體實例中，第一、第二、第三及第四時間間隔i1至i4中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少10個脈衝。在一些具體實例中，存在至少100個第一時間間隔i1、至少100個第二時間間隔i2、至少100個第三時間間隔i3及至少100個第四時間間隔i4。視情況，在此等具體實例中，第一、第二、第三及第四時間間隔i1至i4中之各者為至少一分鐘長，且各個脈衝序列包括至少50個脈衝。視情況，在此等具體實例中，第一時間間隔i1及第三時間間隔i3中之各者獨立地為至少兩分鐘、三分鐘、四分鐘或五分鐘長，且這些間隔內之各個脈衝序列包括至少100、150、200或250個脈衝。視情況，在此等具體實例中，第二時間間隔i2及第四時間間隔i4中之各者獨立地為至少兩分鐘、三分鐘、四分鐘、五分鐘、六分鐘、七分鐘、八分鐘、九分鐘或十分鐘長，且這些間隔內之各個脈衝序列包括至少100、150、200、250、300、350、400、450或500個脈衝，或根本不包括脈衝。

應注意，在圖4及圖6中所描繪之實例中，第二時間間隔i2（亦即，冷卻間隔）中之各者被描繪為長於緊接在前之第一時間間隔i1（其中在第一電極元件之間及在第二電極元件處施加交流電之脈衝序列）；且第四時間間隔i4（亦即，冷卻間隔）中之各者被描繪為長於緊接在前之第三時間間隔i3（其中在第三電極元件之間及在第四電極元件處施加交流電之脈衝序列）。但此未必在所有具體實例中皆如此。相反地，各個第二時間間隔i2可比緊接在前之第一時間間隔i1短；且各個第四時間間隔i4可比緊接在前之第三時間間隔i3短。

此情形之一個實例描繪於圖8中，其中各個第一時間間隔i1及各個第三時間間隔i3為10分鐘長，且各個第二時間間隔i2及各個第四時間間隔i4為5分鐘長。且值得注意地，藉由此時序關係，至少一個通道（亦即，L/R或A/P）將始終在其峰值電流下操作（如圖8中所看到）。應注意，圖8僅描繪第一至第四時間間隔i1至i4之潛在持續時間之單個繪示性實例，且這些持續時間可變化。在圖8中所描繪之情形之一個較佳變化中，各個第一時間間隔i1及各個第三時間間隔i3為15分鐘長，且各個第二時間間隔i2及各個第四時間間隔i4為10分鐘長。在圖8中所描繪之情形之第二較佳變化中，各個第一時間間隔i1及各個第三時間間隔i3為30分鐘長，且各個第二時間間隔i2及各個第四時間間隔i4為15分鐘長。在此等較佳時序關係中之任一者情況下，至少一個通道（亦即，L/R或A/P）將始終在其峰值電流下操作。

活體內實驗資料揭露，相比於用於Optune®中之先前技術方法，圖8中所描繪之情形的第二較佳變化在兩個通道中同時提供更高的電流。更具體言之，對小鼠使用第二較佳方法，通道中之至少一者在高於90 mA之電流下操作達80.2%的時間。與此對比，對小鼠使用先前技術方法，通道中之至少一者在高於90 mA之電流下操作達55.5%的時間。另外，使用第二較佳方法之平均電流在對小鼠之一個活體內實驗中比先前技術方法高17.45%，且在對小鼠之另一活體內實驗中比先前技術方法高20.9%。

當第一時間間隔i1及第三時間間隔i3長於第二時間間隔i2及第四時間間隔i4時，交流電之個別脈衝之量值的視覺化將取決於是一個抑或兩個通道在任何給定時刻係作用中的而變化。舉例而言，因為在圖8中僅L/R通道在t=35與t=40之間係作用的，所以在時間間隔內之交流電之個別脈衝的量值將類似於圖7中所描繪之情形。另一方面，因為兩個通道在圖8中在t=40與t=45之間係作用中，所以在時間間隔內之交流電之個別脈衝的量值將類似於圖5中所描繪之情形。應注意，圖5及圖7各自僅描繪單個繪示性實例，且包括脈衝重複時間、脈衝寬度、上升時間、下降時間等之此等脈衝之參數皆可變化。

在上文結合圖3至圖8所描述之具體實例中，使用兩對電極元件（一對定位於標靶區之左側及右側，且第二對定位於標靶區之前部及後部）將交流電場施加至受試者身體（或施加至活體外試管內培養皿）。此組態在許多情形下係有利的，特別是在交流電場具有方向效應的情況下（如同TTField之狀況一樣）。但在其他情形下，僅在單一方向上施加之交流電場可足夠。此等情形包括例如使用交流電場以增加受試者之血腦障壁之滲透性。用於此等單一方向具體實例之硬體類似於圖3中所描繪之硬體，其例外之處在於，省略圖3中所描繪之L/R及A/P通道中之一者。

圖9描繪可使用此單方向具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝的量值剖面之一個實例，以及用於單通道之對應溫度標繪圖。單通道之操作類似於上文結合圖4所描述之L/R通道之操作。此圖9具體實例相比於先前技術Optune®系統具有顯著優點，此係因為交流電之脈衝之峰值電流高於用於Optune®之峰值電流。且如上文結合圖2A至圖2B所解釋，具有較高峰值電流之TTField比具有較低峰值電流之TTField具有更高功效，即使當遍及較大百分比之可用時間施加後者時亦如此。

圖10描繪可使用此單方向具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝的量值剖面之另一實例，以及用於單通道之對應溫度標繪圖。此實例類似於圖9實例，其例外之處在於，在時間間隔i1之任一給定時間間隔內在L/R通道中的交流電之所有脈衝並不具有相同振幅。實情為，在時間間隔i1中之各者期間，交流電之脈衝之振幅自初始位準斜升（例如，使用所描繪之線性斜升剖面，或包括但不限於對數或指數斜升剖面之不同斜升剖面）至最終位準，且隨後保持處於該最終位準持續時間間隔i1之持續時間。視情況，交流電之脈衝之振幅亦可在任何給定時間間隔i1/i3結束之前斜降。

應注意，雖然在各個時間間隔i1內之斜升第一次結合圖10加以描繪，但類似斜升特徵可併入至上文結合圖3至圖8所論述之具體實例中之任一者中的時間間隔i1、i3中的任一者中。

上文結合圖2至圖10所描述之概念可應用於活體內及試管內兩種環境。在上文所描述之試管內實驗中，電場電容耦合至培養物中，此係因為經修改之Inovitro™系統使用安置於培養皿側壁之外表面上的導電電極，並且側壁之陶瓷材料充當介電質。但在替代具體實例中，電場可在無電容耦合之情況下直接施加至細胞（例如，藉由修改Inovitro™系統組態以使得導電電極安置於側壁之內表面上而非安置於側壁之外表面上）。

本文中所描述之概念可藉由將交流電場施加至活體受試者之身體之標靶區而應用於活體內上下文中。此可例如藉由將電極定位於受試者之皮膚上或下方來實現，使得在電極之所選擇子集之間施加AC電壓將在受試者身體之標靶區中強加交流電場。舉例而言，在其中相關細胞位於受試者之肺部中之情形中，一對電極可定位於受試者胸部之前部及後部上，並且第二對電極可定位於受試者胸部之右側及左側上。

在一些活體內具體實例中，電極電容耦合至受試者身體（例如，藉由使用包括導電板且亦具有安置於導電板與受試者身體之間的介電層的電極）。但在替代具體實例中，可省略介電層，在此狀況下，導電板將與受試者身體直接接觸。

儘管以上論述集中於在試管內及/或活體內向癌細胞施加交流電場，但當出於其他目的將交流電場施加至受試者身體時可使用相同概念，包括但不限於增加血腦障壁之滲透性及增加細胞膜之滲透性，如美國專利10,967,167及11,103,698中所描述。

雖然已參考某些具體實例揭示本發明，但在不脫離如隨附申請專利範圍中所定義的本發明之領域及範圍的情況下，對所描述具體實例的眾多修改、變更以及改變係可能的。因此，希望本發明不限於所描述具體實例，而是具有由以下申請專利範圍之語言及其等效者定義之完整範圍。

10A:電極/第三電極元件 10L:電極/第一電極元件 10P:電極/第四電極元件 10R:電極/第二電極元件 20:AC信號產生器 30:控制器 i1:第一時間間隔 i2:第二時間間隔 i3:第三時間間隔 i4:第四時間間隔

[圖1]為先前技術Optune®系統如何保持電極陣列之溫度低於安全臨限值的示意性表示。

[圖2A]描繪量測針對六個不同形狀之交流電脈衝之峰值電流的實驗結果。

[圖2B]描繪量測針對六個不同形狀之交流電脈衝之細胞毒性的實驗結果。

[圖3]為可運用具有本文中所描述之振幅剖面之AC電流之脈衝來驅動一組換能器陣列的具體實例的方塊圖。

[圖4]描繪L/R通道及A/P通道之量值剖面的一個實例，其可使用圖3具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝。

[圖5]為在圖4具體實例中之時間間隔i1/i3期間交流電之個別脈衝可能看起來如何的詳細視覺化。

[圖6]描繪L/R通道及A/P通道之量值剖面的另一實例，其可使用圖3具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝。

[圖7]為在圖6具體實例中之時間間隔i1期間用於L/R通道之交流電之個別脈衝可能看起來如何的詳細視覺化。

[圖8]描繪L/R通道及A/P通道之量值剖面的又一實例，其可使用圖3具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝。

[圖9]描繪量值剖面之一個實例，其可使用單方向具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝。

[圖10]描繪量值剖面之另一實例，其可使用單方向具體實例來實施以便產生與冷卻週期交錯的交流電之高電流脈衝。

下文參考隨附圖式詳細地描述各種具體實例，在該等圖式中，類似參考編號表示類似元件。

10A:電極/第三電極元件

10L:電極/第一電極元件

10P:電極/第四電極元件

10R:電極/第二電極元件

20:AC信號產生器

30:控制器

Claims (38)

1. 一種在一受試者身體中之一標靶區中誘發一交流電場之方法，該方法包含： 在複數個第一時間間隔中之各者期間，在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加交流電之一脈衝序列，其中該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件定位於該受試者身體上或該受試者身體中；及 允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻，其中該複數個第二時間間隔中之各者緊跟在該複數個第一時間間隔中之一各別第一時間間隔之後， 其中在任何給定第一時間間隔內的該交流電之脈衝分別具有處於一位準之振幅，其在該脈衝序列被允許持續一小時的情況下將使得該等第一電極元件中之至少一者超過介於37℃與43℃之間的一溫度臨限值，但其中在各個第一時間間隔內之該脈衝序列實際上足夠短以防止該至少一個第一電極元件超過該溫度臨限值且防止該至少一個第二電極元件超過該溫度臨限值。
2. 如請求項1之方法，其中該複數個第二時間間隔中之各者至少與一緊接在前的第一時間間隔一樣長。
3. 如請求項1之方法，其中該複數個第二時間間隔中之各者為至少5分鐘。
4. 如請求項1之方法，其中該複數個第二時間間隔中之各者足夠長以允許施加該交流電之後續脈衝序列，而不導致該至少一個第一電極元件超過該溫度臨限值且不導致該至少一個第二電極元件超過該溫度臨限值。
5. 如請求項1之方法，其中該溫度臨限值係介於38℃與40℃之間。
6. 如請求項1之方法，其中在該等第一時間間隔中之任一給定時間間隔內的該交流電之所有該等脈衝具有相同的振幅。
7. 如請求項1之方法，其中在該等第一時間間隔中之各者期間，該交流電之該等脈衝之該等振幅自一初始位準斜升至一最終位準，且隨後保持處於該最終位準持續該第一時間間隔之持續時間。
8. 如請求項1之方法，其中允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在該複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該等第二時間間隔期間在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間不施加該交流電之該等脈衝來實施。
9. 如請求項1之方法，其中允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在該複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該複數個第二時間間隔中之各者期間，在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間施加該交流電之一第二振幅脈衝序列來實施，其中各個第二振幅脈衝序列之一平均振幅小於緊接在前的第一時間間隔中之脈衝序列之平均振幅的二分之一。
10. 如請求項1之方法，其中該複數個第一時間間隔包括至少100個第一時間間隔，且其中該複數個第二時間間隔包括至少100個第二時間間隔。
11. 如請求項10之方法，其中該複數個第一時間間隔中之各者為至少一分鐘長，其中該複數個第二時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且其中各個脈衝序列包括至少50個脈衝。
12. 如請求項1之方法，其進一步包含： 在複數個第三時間間隔中之各者期間，在至少一個第三電極元件與至少一個第四電極元件之間施加交流電之一脈衝序列，其中該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件定位於該受試者身體上或該受試者身體中；及 允許該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件在複數個第四時間間隔中之各者期間冷卻，其中該複數個第四時間間隔中之各者緊跟在該複數個第三時間間隔中之一各別第三時間間隔之後， 其中在任何給定第三時間間隔內的該交流電之脈衝分別具有處於一第二位準之振幅，其在該脈衝序列被允許持續一小時的情況下將使得該等第三電極元件中之至少一者超過該溫度臨限值，但其中在各個第三時間間隔內之該脈衝序列實際上足夠短以防止該至少一個第三電極元件超過該溫度臨限值且防止該至少一個第四電極元件超過該溫度臨限值。
13. 如請求項12之方法，其中該複數個第二時間間隔中之各者至少與一緊接在前的第一時間間隔一樣長，且 其中該複數個第四時間間隔中之各者至少與一緊接在前的第三時間間隔一樣長。
14. 如請求項12之方法，其中在該等第一時間間隔內的該交流電之該等脈衝及在該等第三時間間隔內的該交流電之該等脈衝具有可獨立控制之振幅。
15. 如請求項12之方法，其中在該等第一時間間隔內的該交流電之該等脈衝之該等振幅不同於在該等第三時間間隔內的該交流電之該等脈衝之該等振幅。
16. 如請求項12之方法，其中該複數個第二時間間隔中之各者為至少5分鐘，且 其中該複數個第四時間間隔中之各者為至少5分鐘。
17. 如請求項12之方法，其中該複數個第一時間間隔中之各者為至少10分鐘，且 其中該複數個第三時間間隔中之各者為至少10分鐘。
18. 如請求項12之方法，其中該等第二時間間隔中之各者足夠長以允許施加該交流電之後續脈衝序列，而不導致該至少一個第一電極元件超過該溫度臨限值且不導致該至少一個第二電極元件超過該溫度臨限值，且 該等第四時間間隔中之各者足夠長以允許施加該交流電之後續脈衝序列，而不導致該至少一個第三電極元件超過該溫度臨限值且不導致該至少一個第四電極元件超過該溫度臨限值。
19. 如請求項12之方法，其中該溫度臨限值係介於38℃與40℃之間。
20. 如請求項12之方法，其中在該等第一時間間隔中之任一給定時間間隔內的該交流電之所有該等脈衝具有相同的振幅。
21. 如請求項12之方法，其中在該等第一時間間隔中之各者期間，該交流電之該等脈衝之該等振幅自一初始位準斜升至一最終位準，且隨後保持處於該最終位準持續該第一時間間隔之持續時間。
22. 如請求項12之方法，其中各個第三時間間隔與一各別第一時間間隔重疊。
23. 如請求項12之方法，其中各個第三時間間隔與所有該等第一時間間隔互斥，且 其中各個第一時間間隔與所有該等第三時間間隔互斥。
24. 如請求項12之方法，其中允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在該複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該等第二時間間隔期間在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間不施加該交流電之該等脈衝來實施，且 其中允許該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件在該複數個第四時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該等第四時間間隔期間在該至少一個第三電極元件與該至少一個第四電極元件之間不施加該交流電之該等脈衝來實施。
25. 如請求項12之方法，其中允許該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件在該複數個第二時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該複數個第二時間間隔中之各者期間，在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間施加該交流電之一第二振幅脈衝序列來實施，其中各個第二振幅脈衝序列之一平均振幅小於緊接在前的第一時間間隔中之脈衝序列之平均振幅的二分之一，且 其中允許該至少一個第三電極元件及該至少一個第四電極元件在該複數個第四時間間隔中之各者期間冷卻的步驟係藉由在該複數個第四時間間隔中之各者期間，在該至少一個第三電極元件與該至少一個第四電極元件之間施加該交流電之一第四振幅脈衝序列來實施，其中各個第四振幅脈衝序列之一平均振幅小於緊接在前的第三時間間隔中之脈衝序列之平均振幅的二分之一。
26. 如請求項12之方法，其中該複數個第一時間間隔包括至少100個第一時間間隔，其中該複數個第二時間間隔包括至少100個第二時間間隔，其中該複數個第三時間間隔包括至少100個第三時間間隔，且其中該複數個第四時間間隔包括至少100個第四時間間隔。
27. 如請求項26之方法，其中該複數個第一時間間隔中之各者為至少一分鐘長，其中該複數個第二時間間隔中之各者為至少一分鐘長，其中該複數個第三時間間隔中之各者為至少一分鐘長，其中該複數個第四時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且其中各個脈衝序列包括至少50個脈衝。
28. 一種用於在一受試者身體中之一標靶區中誘發一交流電場之設備，該設備包含： 一脈衝產生器，其經組態以在一第一輸出端子與一第二輸出端子之間產生交流電之一脈衝序列，其振幅取決於至少一個控制輸入端之狀態；及 一控制器，其經組態以將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第一時間間隔中之各者期間在該第一輸出端子與該第二輸出端子之間輸出具有一第一振幅的脈衝， 其中該控制器經進一步組態以在複數個第二時間間隔中之各者期間，該等第二時間間隔中之各者緊跟在該複數個第一時間間隔中之一各別時間間隔之後，（i）將該等信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在該複數個第二時間間隔中之各者期間不輸出脈衝，或（ii）將該等信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在該複數個第二時間間隔中之各者期間在該第一輸出端子與該第二輸出端子之間輸出具有一第二振幅的脈衝，其中該第二振幅小於該第一振幅的一半， 其中該控制器經進一步組態以自至少一個第一溫度感測器接受至少一個第一輸入信號且自至少一個第二溫度感測器接受至少一個第二輸入信號， 其中該複數個第一時間間隔包括至少10個第一時間間隔， 其中該複數個第二時間間隔包括至少10個第二時間間隔， 其中該複數個第一時間間隔中之各者為至少一分鐘長， 其中該複數個第二時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且 其中各個脈衝序列包括至少10個脈衝。
29. 如請求項28之設備，其中該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號在該複數個第一時間間隔中之各者期間調整該第一振幅。
30. 如請求項28之設備，其中該複數個第二時間間隔中之各者為至少5分鐘長。
31. 如請求項28之設備，其中該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第一時間間隔。
32. 如請求項28之設備，其中該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第二時間間隔。
33. 如請求項28之設備， 其中該脈衝產生器經進一步組態以在一第三輸出端子與一第四輸出端子之間產生交流電之一脈衝序列，其一振幅取決於該至少一個控制輸入端之一狀態；且 其中該控制器經進一步組態以將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第三時間間隔中之各者期間在該第三輸出端子與該第四輸出端子之間輸出具有一第三振幅的脈衝， 其中該控制器經進一步組態以在複數個第四時間間隔中之各者期間，該等時間間隔中之各者緊跟在該複數個第三時間間隔中之一各別時間間隔之後，（i）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在該複數個第四時間間隔中之各者期間不輸出脈衝，或（ii）將信號發送至該至少一個控制輸入端，該等信號使得該脈衝產生器在複數個第四時間間隔中之各者期間在該第三輸出端子與該第四輸出端子之間輸出具有一第四振幅的脈衝，其中該第四振幅小於該第三振幅的一半， 其中該控制器經進一步組態以自至少一個第三溫度感測器接受至少一個第三輸入信號且自至少一個第四溫度感測器接受至少一個第四輸入信號， 其中該複數個第三時間間隔包括至少10個第三時間間隔， 其中該複數個第四時間間隔包括至少10個第四時間間隔， 其中該複數個第三時間間隔中之各者為至少一分鐘長，且 其中該複數個第四時間間隔中之各者為至少一分鐘長。
34. 如請求項33之設備，其中該控制器經進一步組態以在該複數個第一時間間隔中之各者期間基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號調整該第一振幅，且在該複數個第三時間間隔中之各者期間基於該至少一個第三輸入信號及該至少一個第四輸入信號調整該第三振幅。
35. 如請求項33之設備，其中該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第一時間間隔，且經組態以基於該至少一個第三輸入信號及該至少一個第四輸入信號而結束一給定第三時間間隔。
36. 如請求項33之設備，其中該控制器經進一步組態以基於該至少一個第一輸入信號及該至少一個第二輸入信號而結束一給定第二時間間隔，且基於該至少一個第三輸入信號及該至少一個第四輸入信號而結束一給定第四時間間隔。
37. 如請求項33之設備，其進一步包含： 佈線至該第一輸出端子之至少一個第一電極元件； 佈線至該第二輸出端子之至少一個第二電極元件； 佈線至該第三輸出端子之至少一個第三電極元件；及 佈線至該第四輸出端子之至少一個第四電極元件。
38. 如請求項37之設備， 其中該第一溫度感測器包含與該至少一個第一電極元件熱接觸之一第一熱敏電阻， 其中該第二溫度感測器包含與該至少一個第二電極元件熱接觸之一高第二熱敏電阻， 其中該第三溫度感測器包含與該至少一個第三電極元件熱接觸之一第三熱敏電阻，且 其中該第四溫度感測器包含與該至少一個第四電極元件熱接觸之一第四熱敏電阻。

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