TW202404627A - 使用cd39、重組cd39用於急性器官損傷的治療 - Google Patents

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Abstract

本發明關於使用CD39、人重組CD39及其變體用於治療器官損傷，特別是急性器官損傷，例如急性腎損傷（AKI）之用途或方法。

Description

使用CD39、重組CD39用於急性器官損傷的治療
本揭露總體上關於使用CD39、人重組CD39及其變體（例如，具有選自由SEQ ID NO: 1至21組成之群組的胺基酸序列的重組CD39變體）用於治療器官損傷，特別是急性器官損傷（例如急性腎損傷（AKI））的方法。
急性腎損傷（AKI）係一種無症狀的病症，其特徵在於腎功能突然惡化，有時伴有尿量減少或甚至完全喪失。大多數患者在住院期間都會經歷這種症候群，尤其是重症患者和經歷大型手術的患者。從AKI中恢復係可能的，然而，在一些患者中，腎功能將繼續進一步衰退並保持長期受損。一些患者將至少需要短期透析，或將會出現嚴重的腎功能損害並且仍然依賴透析，需要進行腎移植。
此外，在敗血症期間，宿主對感染的響應失調會導致危及生命的多器官功能障礙。敗血症係導致死亡的主要原因，並且亦為每年影響全球數百萬患者的重大公共衛生問題。大約90%的敗血症係由細菌感染引起的，並且40%-60%的敗血症患者會出現急性腎損傷（AKI）。急性腎損傷係敗血症的常見併發症。28%的敗血症患者患上AKI。敗血症患者發生急性腎損傷（AKI）與死亡率顯著增加高達65%相關，並且倖存者有患慢性腎臟疾病（CKD）和終末期腎臟疾病的風險，從而給患者和社會均造成嚴重的健康和經濟負擔。敗血症相關急性腎損傷（SA-AKI）係一種多因素症候群，伴隨炎症性、腎毒性和缺血性損傷與其他病理生理響應同時發生，從而迅速導致腎損傷。在過去的30年裡，出現了相當多數量的潛在藥物靶標，並開發出了治療敗血症和AKI的新療法。嘗試主要集中在改善血流動力學、減少氧化壓力和阻斷高炎症響應，然而，所有該等均在臨床試驗中失敗了。SA-AKI患者的治療主要依靠抗生素和支持性治療，包括輸液復甦術、血管活性藥劑和腎替代療法。
AKI亦為心肺繞道手術（CPBS）、心臟手術相關AKI（CSA-AKI）的常見且嚴重的併發症。AKI係新發或惡化的腎功能衰竭，其特徵在於腎小球濾過率（GFR）相對突然下降，通常伴有尿量減少。AKI通常發生在初次損傷後的前7天內，最常見於任何原因引起的短暫性低血壓發作後，但也可能因響應於腎毒素或放射性顯影劑而發生。全球範圍內的所有住院成人患者中，AKI的臨床發病率為3%-18%，並且在複雜手術的情況下更為常見。根據定義，在CPBS後高達15%-40的成年人中發生AKI。在1%-5%的病例中，重度AKI需要腎替代療法，並且與死亡率高達70%相關。
數條證據表明，將細胞外ATP轉化為腺苷在治療敗血症和相關器官損傷方面具有潛在的益處。在盲腸結紮和穿刺（CLP）誘導的敗血症動物模型中，用腺三磷雙磷酸酶（一種促進細胞外ATP進行酶分解的ATP酶）治療可降低腹膜灌洗中細胞外ATP的濃度並顯著降低死亡率。
在SA-AKI患者中使用鹼性磷酸酶（ALP）進行的一項臨床研究表明，AP改善了腎功能，這係藉由肌酸酐清除率、RRT需求和RRT持續時間的複合終點所確定的。鹼性磷酸酶係內源性酶，藉由內毒素和細胞外ATP的去磷酸化發揮解毒作用。在針對SA-AKI患者（N = 301）的相對較大規模的臨床研究中，結果表明，與安慰劑相比，AP治療具有潛在的死亡率益處，儘管該研究未達到改善短期腎功能的主要終點（這係藉由從第1天到第7天的時間校正內源性肌酸酐清除率下的面積測量的）。
目前尚無批准的藥物療法來治療或預防AKI、SA-AKI。
我們現在已經為患有普通急性器官損傷和AKI（特別是AKI，例如敗血症相關急性腎損傷（SA-AKI）或心臟手術相關AKI（CSA-AKI））的受試者設計了使用本文所定義的重組CD39及其變體的新的治療，該等新治療係安全、有效的並且為患者提供了持續的響應。該等新的治療滿足了臨床醫生和患者對安全、有效的AKI治療的長期需求。使用重組CD39水解細胞外ATP和ADP為AMP的作用機制來增強細胞外ATP轉化為腺苷之治療方法代表了減輕和抑制普通急性器官損傷的治療策略。由於ATP和ADP的有效水解，如本文所定義的重組CD39劑量依賴性地抑制ATP/LPS誘導的IL-1β分泌以及ADP和凝血酶誘導的血小板。凝血酶誘導的血小板凝集的抑制歸因於藉由凝血酶誘導劑活化蛋白酶活化受體4（PAR4）使得從血小板緻密顆粒中釋放ADP。此外，如本文所定義的重組CD39以濃度依賴性方式抑制ATP/LPS誘導的IL-1β釋放。這樣的治療顯示出抗炎、抗凝和組織保護作用，可以使得改善患有AKI（例如，SA-AKI或CSA-AKI）的受試者的腎功能並降低其死亡率。
在一個實施方式中，提供了重組CD39，所述重組CD39包含SEQ ID NO: 1至21的胺基酸序列，並且其中將所述重組CD39以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重（mg/千克受試者體重（mg/kg））的劑量投與於有需要的受試者。
在較佳的實施方式中，提供了指定為CD39*的重組CD39。具體地，CD39*包含SEQ ID NO: 21的胺基酸序列，並且其中將所述重組CD39*以約1 mg/kg至約5 mg/kg的劑量投與於有需要的受試者。
在一個實施方式中，投與途徑係靜脈內（IV），IV輸注根據本文所述之實施方式的重組CD39。
在另一個實例中，用於重組CD39（如本文所定義）的適當方案係每日方案。
在一些實施方式中，可以將重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量投與，例如以約1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量IV遞送於受試者。
在又另一個特定實施方式中，在2小時期間，將劑量為約4 mg/kg的重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）IV投與。
在又另一個特定實施方式中，在2小時期間，將劑量為約5 mg/kg的重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）IV投與。
在受試者首次診斷出AKI或敗血症後數小時內，可以將重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）以約4-5 mg/kg的劑量每天藉由輸注例如i.v.投與於所述受試者。
在從受試者疑似或確診AKI診斷開始的時間間隔內，可以將重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）以約4-5 mg/kg的劑量藉由輸注例如IV投與於所述受試者。
在受試者首次診斷出AKI後約48小時或更短時間內（例如，12小時內、24小時內或36小時內，僅舉例），可以將重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）以約4-5 mg/kg的劑量藉由輸注例如IV投與於所述受試者。
在一些實施方式中，治療方案可以持續數小時至一天至數週，如由有能力的照顧者（治療醫師）所確定的。
在一個實施方式中，本發明包括向患有AKI（例如SA-AKI或CSA-AKI）的受試者投與重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*），每次治療在約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的範圍內，每次治療較佳的是在1 mg/kg至5 mg/kg的範圍內，較佳的是約4-5 mg/kg。在一個實施方式中，受試者每次治療接受4或5 mg/kg。在一個實施方式中，患有AKI（例如SA-AKI或CSA-AKI）的受試者在首先診斷出AKI（例如SA-AKI或CSA-AKI）後約48小時內接受一次治療。
在一些實施方式中，重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）與一或多種另外的藥劑組合投與。在一些實施方式中，一或多種另外的藥劑係類固醇、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、局部麻醉乳劑、擴散因子抑制劑、抗噁心藥劑或抗生素。
在另一方面，本揭露提供了重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）的新給藥方案，該新給藥方案可以在治療或預防AKI（例如SA-AKI或CSA-AKI）的方法中使用。
在另一方面，本揭露提供了重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）的新給藥方案，該新給藥方案可以在治療或預防敗血症的方法中使用。
在另一方面，本揭露提供了重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）用作藥物的新給藥方案，其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量在有需要的受試者中投與。在又另一方面，本揭露提供了使用重組CD39（如本文所定義，較佳的是CD39*）的新治療方法，其中該重組CD39以約0.1 mg/kg的劑量至約10 mg/kg，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與於有需要的受試者。
出於解釋本說明書的目的，將應用下面的定義，並且在適宜的情況下，以單數形式使用的術語還包括複數形式，並且反之亦然。 實施方式：
A1.一種重組CD39，該重組CD39用於在治療或預防有需要的受試者的AKI中使用。
A2.根據實施方式A1所述之重組CD39，其中該AKI為重度AKI。
A3.根據實施方式A1所述之重組CD39，其中受試者中AKI的至少一種症狀減輕或消除。
A4.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中AKI的嚴重程度降低至少一個病期，如藉由對於血清肌酸酐的改良版AKI網路（AKIN）標準所定義的。
A5.根據實施方式A1-A4中任一項所述之重組CD39，用於在預防受試者的AKI中使用。
A6.根據實施方式A1-A4中任一項所述之重組CD39，用於在降低AKI的風險中使用。
A7.根據實施方式A1-A4中任一項所述之重組CD39，用於在降低AKI的嚴重程度中使用。
A8.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中急性腎臟疾病嚴重程度的發生率降低，這係藉由腎功能和重大腎臟不良事件（MAKE）進行評估的。
A9.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中SA-AKI的嚴重程度降低。
A10.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中AKI，例如敗血症-AKI的進展被阻止。
A11.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，用於在改善重大腎臟不良事件，例如減少腎損傷中使用。
A12.一種重組CD39，該重組CD39用於在治療或預防敗血症中使用。
A13.根據實施方式A12所述之重組CD39，其中敗血症的診斷係根據第三版國際共識定義的標準進行的。
A14.根據實施方式A12或A13所述之重組CD39，其中敗血症和敗血性休克（敗血症-3）係基於以下定義的： - 疑似或確診感染，以及 - 序貫性器官衰竭評分（SOFA）分數急劇增加2分或更多（不包括腎臟部分）。基線SOFA評分應被認為是零，除非已知參與者在感染前已存在（急性或慢性）器官功能障礙。
A15.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，將該重組CD39以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
A16.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，該重組CD39將以劑量為約4 mg/kg的重組CD39投與。
A17.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，該重組CD39將以劑量為約5 mg/kg的重組CD39投與。
A18.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，該重組CD39將IV投與，例如將在約2小時期間IV投與。
A19.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將在所述受試者首次診斷出AKI後數小時內投與。
A20.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中在從所述受試者疑似或確診AKI診斷開始的時間間隔內，該重組CD39將以約4或5 mg/kg的劑量每天藉由輸注例如IV投與於所述受試者。
A21.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將在所述受試者首次診斷出AKI後約48小時或更短時間內（例如，12小時內、24小時內、或36小時內，僅舉例）投與。
A22.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將在首次診斷出AKI或敗血症後約24小時內或儘快投與。
A23.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將在所述受試者首次診斷出敗血症後數小時內投與。
A24.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中在從所述受試者疑似或確診敗血症診斷開始的時間間隔內，該重組CD39將以約4或5 mg/kg的劑量每天藉由輸注例如IV投與於所述受試者。
A25.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將在所述受試者首次診斷出敗血症後約48小時或更短時間內（例如，12小時內、24小時內、或36小時內，僅舉例）投與。
A26.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39具有選自由SEQ ID NO: 1至21組成之群組的胺基酸序列。
A27.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39具有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列。
A28.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39作為單一療法投與於所述受試者。
A29.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39與另外的治療劑共同投與。
A30.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39與另外的治療劑共同投與，該另外的治療劑選自類固醇、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、局部麻醉劑乳劑、擴散因子抑制劑、抗噁心藥劑或抗生素。
A31.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該AKI為SA-AKI。
A32.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該AKI為與心臟手術相關的AKI（CSA-AKI）。
A33. 根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39在用於預防或治療與AKI相關的一或多種症狀的方法中使用。
A34.一種重組CD39，該重組CD39用作藥物，其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
A35.一種重組CD39，用於在治療或預防組織損傷中使用，其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
A36.一種重組CD39，用於在治療或預防組織損傷中使用，其中該組織損傷係急性腦損傷（中風）；急性多器官衰竭；腎臟或其他實體器官移植後移植物功能延遲；燒傷；輻射損傷；由於創傷和/或缺氧引起的急性損傷，如急性呼吸窘迫症候群（ARDS）或肺損傷；急性腎損傷，如繼發於胸外科手術（例如主動脈瓣置換術、冠狀動脈繞道手術）或敗血症或橫紋肌溶解症或抗生素或其他藥物的毒性作用的急性腎損傷；急性心肌損傷， 並且其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
A37.一種重組CD39，該重組CD39用於在治療移植物功能延遲（DGF）、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性心肌梗塞（AMI）、創傷性腦損傷（TBI）/急性缺血性中風（AIS）、缺血再灌流損傷（IRI）、或通常被稱為多器官衰竭（MOF）的其組合中使用， 並且其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
A38.根據實施方式A36或A37所述使用的重組CD39，其中該重組CD39將以劑量為約1 mg/kg的該重組CD39投與。
A39.根據實施方式A36或A37所述使用的重組CD39，其中該重組CD39將以劑量為約2 mg/kg的該重組CD39投與。
A40.根據實施方式A36或A37所述使用的重組CD39，其中該重組CD39將以劑量為約4 mg/kg的該重組CD39投與。
A50.根據實施方式A36或A37所述使用的重組CD39，其中該重組CD39將以劑量為約5 mg/kg的該重組CD39投與。
A51.根據實施方式A36或A37所述使用的重組CD39，其中該重組CD39將IV投與，例如將在約2小時期間IV投與。
A52.根據以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列。
B1.一種治療或預防受試者特別是有需要的受試者的AKI的方法，所述方法包括投與重組CD39，典型地以治療有效量投與。
B2.根據實施方式B1所述之方法，其中該AKI為重度AKI。
B3.根據實施方式B1所述之方法，其中受試者中AKI的至少一種症狀減輕或消除。
B.4. 根據以上實施方式B1-B3中任一項所述之方法，其中AKI的嚴重程度降低至少一個病期，如藉由對於血清肌酸酐的改良版AKI網路（AKIN）標準所定義的。
B5.根據實施方式B1-B4中任一項所述之方法，其中該AKI的風險降低。
B6.根據實施方式B1-B4中任一項所述之方法，其中AKI的嚴重程度降低。
B7.根據以上實施方式B1-B4中任一項所述之方法，其中急性腎臟疾病嚴重程度的發生率降低，這係藉由腎功能和重大腎臟不良事件（MAKE）進行評估的。
B8.根據以上實施方式B1-B4中任一項所述之方法，其中AKI例如敗血症-AKI的進展被阻止。
B9.根據以上實施方式B1-B8中任一項所述之方法，其中一或多個重大腎臟不良事件得到改善，例如腎損傷減少。
B10.一種治療或預防受試者特別是有需要的受試者的敗血症的方法，所述方法包括投與重組CD39，典型地以治療有效量投與。
B11.根據實施方式B10所述之方法，其中敗血症的診斷係根據第三版國際共識定義的標準進行的。
B12.根據實施方式B10或B11所述之方法，其中敗血症和敗血性休克（敗血症-3）係基於以下定義的： - 疑似或確診感染，以及 - 序貫性器官衰竭評分（SOFA）分數急劇增加2分或更多（不包括腎臟部分）。基線SOFA評分應被認為是零，除非已知參與者在感染前已存在（急性或慢性）器官功能障礙。
B13.根據以上實施方式B1-B12中任一項所述之方法，其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
B14.根據以上實施方式B1-B13中任一項所述之方法，其中該重組CD39將IV投與，例如將在約2小時期間IV投與。
B15.根據以上實施方式B1-B14中任一項所述之方法，其中該重組CD39將在所述受試者首次診斷出AKI或敗血症後數小時內，例如在所述受試者首次診斷出AKI後約48小時或更短時間內（例如，12小時內、24小時內或36小時內，僅舉例）投與。
B16.根據以上實施方式B1-B15中任一項所述之方法，其中在從所述受試者疑似或確診AKI診斷或敗血症診斷開始的時間間隔內，該重組CD39將以約4或5 mg/kg的劑量每天藉由輸注例如IV投與於所述受試者。
B17.根據以上實施方式B1-B16中任一項所述之方法，其中該重組CD39具有選自由SEQ ID NO: 1至21組成之群組的胺基酸序列。
B18.根據以上實施方式B1-B17中任一項所述之方法，其中該重組CD39具有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列。
B19.根據以上實施方式B1-B18中任一項所述之方法，其中該重組CD39作為單一療法投與於所述受試者。
B20.根據以上實施方式B1-B18中任一項所述之方法，其中該重組CD39與另外的治療劑共同投與。
B21.根據實施方式B20所述之方法，其中該重組CD39與另外的治療劑共同投與，該另外的治療劑選自類固醇、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、局部麻醉劑乳劑、擴散因子抑制劑、抗噁心藥劑或抗生素。
B22.根據以上實施方式B1-B21中任一項所述之方法，其中該AKI係SA-AKI或心臟手術相關AKI（CSA-AKI）。
B23.一種使用重組CD39用於治療的方法，其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
B24. 一種使用重組CD39用於治療或預防組織損傷的方法，其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
B25. 一種使用重組CD39用於治療或預防組織損傷的方法，其中該組織損傷係急性腦損傷（中風）；急性多器官衰竭；腎臟或其他實體器官移植後移植物功能延遲；燒傷；輻射損傷；由於創傷和/或缺氧引起的急性損傷，如急性呼吸窘迫症候群（ARDS）或肺損傷；急性腎損傷，如繼發於胸外科手術（例如主動脈瓣置換術、冠狀動脈繞道手術）或敗血症或橫紋肌溶解症或抗生素或其他藥物的毒性作用的急性腎損傷；急性心肌損傷， 並且其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
B26. 一種使用重組CD39用於治療移植物功能延遲（DGF）、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性心肌梗塞（AMI）、創傷性腦損傷（TBI）/急性缺血性中風（AIS）、缺血再灌流損傷（IRI）、或通常被稱為多器官衰竭（MOF）的其組合的方法， 並且其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
B27. 根據以上實施方式B1-B26中任一項所述之方法，其中該重組CD39包含SEQ ID NO: 21的胺基酸序列。 定義
如本文所用，術語「CD39」係指人蛋白CD39（分化簇39），也稱為外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1（NTPDase1或Ecto-ATPDase 1）。CD39係存在於細胞表面的外核苷酸酶，在細胞外表面具有催化位點，該外核苷酸酶可催化三磷酸核苷和二磷酸核苷的γ-磷酸殘基和β-磷酸殘基水解為單磷酸核苷衍生物。特別地，人CD39具有SEQ ID NO: 22的胺基酸序列和/或由UniProt條目P49961表示。
「CD39的變體」係指衍生自人CD39的蛋白質，其在人CD39的全長上具有與人CD39至少60%相同的胺基酸序列。在某些實施方式中，CD39的變體僅由人CD39的細胞外結構域或其部分（SEQ ID NO:22的胺基酸38至478）組成。特別地，CD39的變體在人CD39的胺基酸位置38至478的全長上具有與人CD39的細胞外結構域至少80%相同的胺基酸序列。特別地，CD39的變體係可溶性變體，即缺乏人CD39的跨膜結構域及其膜錨的變體。在某些實施方式中，與人CD39相比，變體具有30至50個胺基酸的N末端缺失、20至40個胺基酸的C末端缺失和/或10至15個胺基酸的中心缺失。此外，與人CD39相比，變體可能包含多達5個點突變。CD39的某些變體在WO 2020/016804中揭露。特別地，人重組CD39變體具有選自由SEQ ID NO: 1至21組成之群組的胺基酸序列。
特別地，「重組CD39」係指具有選自由SEQ ID NO: 1至21組成之群組的胺基酸序列的人重組CD39變體。
與數值x相關的術語「約」意指例如+/-10%。當在數值範圍或數字清單前使用時，術語「約」適用於系列中之每個數字，例如，短語「約1-5」應被解釋為「約1 - 約5」，或例如，短語「約1、2、3、4」應被解釋為「約1、約2、約3、約4等」。
單詞「基本上」不排除「完全」，例如，「基本上不含」Y的組成物可以完全不含Y。必要時，本揭露之定義中可以省略單詞「基本上」。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則此類受試者係對此類治療「有需要的」。
術語「藥學上可接受的」意指不干擾一或多種活性成分的生物活性的有效性的無毒性材料。
術語「治療（treatment或treat）」在本文中定義為：向受試者應用或投與根據本發明的腺三磷雙磷酸酶，或者向受試者或來自受試者的分離的組織或細胞系應用或投與包含所述重組CD39的藥物組成物，其中該受試者具有組織損傷，與組織損傷相關的症狀，其目的係尤其是藉由降低細胞外ATP的水平來緩解、減輕或改善組織損傷或與組織損傷相關的任何症狀。
「治療」還旨在向受試者應用或投與包含重組CD39的藥物組成物，或者向來自受試者的分離的組織或細胞系應用或投與包含本發明的腺三磷雙磷酸酶的藥物組成物，其中該受試者具有組織損傷或與組織損傷相關的症狀，其目的係緩解、減輕或改善組織損傷或與組織損傷相關的任何症狀。
術語「預防（prevent/preventing）」係指預防性（prophylactic/preventative）治療；其關注的是延遲或防止與之相關的疾病、障礙和/或症狀的發作。
如本文所用，術語「投與（administration/administering）」主題化合物意指向需要治療的受試者提供本發明的化合物及其前驅藥。與一或多種其他治療劑「組合」投與包括以任何順序和任何投與途徑同時（並行）投與和連續投與。
如本文所用，「治療有效劑量」係指重組CD39在以單劑量或多劑量向患者（如人）投與時有效地治療、預防、防止發病、治癒、延遲、降低嚴重程度、減輕障礙或復發障礙的至少一種症狀、或延長患者的存活期超出無此治療存在時所預期存活期的劑量（量）。當應用於單獨投與的單個活性成分（例如，重組CD39）時，該術語係指單獨的該成分。當應用於組合時，該術語係指產生治療作用的活性成分（無論連續還是同時組合投與）的組合劑量或量。
短語「劑量方案」係指用於治療疾病的方案，例如，在治療AKI（SA-AKI或CSA-AKI）期間使用的給藥方案。
短語「用於投與的工具」用於指示用於向患者全身性地投與藥物的任何可用的器具，包括但不限於載藥注射器、小瓶和注射器、注射筆、自動注射器、靜脈內（i.v.）滴注和注射袋、泵、貼片泵等。使用此類物品，患者可以自我投與藥物（即自行投與藥物）或醫師可以投與藥物。
將基於KDIGO急性腎損傷指南中概述的分期系統確定AKI，例如，重度AKI。基於sCr升高的程度以及少尿症的程度和持續時間，該分類系統將AKI分期為三個水平；基於最差的結果（sCr或少尿症）對患者進行分類。下表對AKI的三個病期進行了分類： [ 表 1] AKI 的分期
病期 血清肌酸酐 尿量
1 基線的1.5-1.9倍 或者 增加 ≥ 0.3 mg/dl（≥ 26.5 μmol/l） ＜ 0.5 ml/kg/h，持續6-12小時
2 基線的2.0-2.9倍 ＜ 0.5 ml/kg/h，持續 ≥ 12小時
3 基線的3.0倍 或者 血清肌酸酐增加至 ≥ 4.0 mg/dl（≥ 353.6 μmol/l） 或者 開始腎替代療法 ＜ 0.3 ml/kg/h，持續 ≥ 24小時 或者 無尿持續≥ 12小時
敗血症的診斷可以例如根據用於敗血症和敗血性休克（敗血症-3（Sepsis-3））的第三版國際共識定義（The Third International Consensus Definition for Sepsis and Septic Shock）而定義的標準進行，並額外進行AKI的診斷（使用基於KDIGO血清肌酸酐的標準進行1期或更高病期的診斷）。
術語「心臟手術」用於指預期心肺繞道（CPB）時間＞ 1小時的非緊急開放胸腔大型心肺繞道（CPB）手術，由以下任一選項定義： a.組合性冠狀動脈繞道移植術（CABG）手術和一或多個心臟瓣膜的手術（一或多個瓣膜手術） b.一個以上心臟瓣膜的手術（瓣膜手術） c.主動脈根部或主動脈上行部分或與主動脈瓣組合的手術 d.主動脈根部或主動脈上行部分與CABG和/或一或多個瓣膜組合的手術。
「序貫性器官衰竭評估評分」：開發SOFA（序貫性器官衰竭評估）評分以評估重大疾病在群體水平下的急性發病率，並且其已被廣泛驗證為在一系列醫療保健情景和環境中用於此目的的工具。隨著新定義的發展，序貫性器官衰竭評估現在被用作個體患者水平上敗血症症候群診斷的關鍵標準。在入住ICU時以及隨後的每個24小時時間段內常規計算此評分。此評分由六個標準組成，反映了特定器官系統（呼吸系統、心血管系統、腎臟系統、神經系統、肝臟系統和血液學系統）的功能，並分配0-4分。
分數範圍為0-24，分數越高表示功能障礙越嚴重。
SOFA評分已應用於一系列臨床和研究應用。
在隨機對照試驗的背景下，一項薈萃分析確定了25項研究（其中使用了SOFA評分從基線或最大到指定時間點的變化），並揭示了SOFA變化與死亡率之間存在很強的關聯-觀察到的32%死亡率影響由δ SOFA評分解釋。入院時和ICU住院期間的SOFA評分與長期結果的這種關聯導致EMA接受使用δ SOFA係敗血症參與者探索性臨床試驗中的有效替代終點。
「急性生理學和慢性健康評估」：APACHE-II（急性生理學和慢性健康評估II）評分係一種疾病嚴重程度分類系統，用於評估病情危重的患者。此評分在患者入住ICU或中度/HDU後24小時內應用。0-71之間的整數評分係基於幾項測量值計算的：分數越高對應於ICU患者的疾病越嚴重並且死亡風險越高。
「腎替代療法」（RRT）：滿足以下至少一項標準，建議開始RRT： 1.  無尿（持續6小時幾乎無尿量） 2.  嚴重少尿症（超過12小時尿量＜ 200 mL） 3.  高鉀血症（鉀濃度＞ 6.5 mmol/L） 4.  嚴重代謝性酸中毒（儘管動脈血中二氧化碳分壓正常或PaCO2低分壓，但pH ＜ 7.2） 5.  體積超負荷 6.  明顯的氮質血症（尿素濃度＞ 30 mmol/L（＞ 84 mg/dL）或肌酸酐濃度＞ 300 µmol/L（＞ 3.4 mg/dL）） 7.  尿毒症的臨床併發症（例如腦病、心包炎、神經病變）
「重大腎臟不良事件」（MAKE）係複合終點，包括死亡、RRT需求和腎功能惡化（eGFR從參考基線降低≥ 25%）。重大腎臟不良事件可以在指定時間間隔/時間點進行評估，並且越來越被認為是在嚴重不適參與者中進行的研究中以參與者為中心的重要結果，MAKE發生率將在30天、60天和90天進行計算。具有複合終點MAKE的參與者數量，其中MAKE定義為參與者死亡、接受RRT或eGFR從參考基線降低≥ 25%。使用CKD-EPI公式計算eGFR，不考慮種族因素。
在另外的較佳的實施方式中，本揭露關於根據本發明的重組CD39用於治療敗血症相關的急性腎損傷（SA-AKI）之用途。
在另外的較佳的實施方式中，本揭露關於根據本發明的重組CD39用於治療心臟手術相關的急性腎損傷（CSA-AKI）之用途。
下文提供了本揭露中描述的方法的示例性、非限制性實施方式。 實例 實例 1 ：治療組成物
治療蛋白通常被配製成水性形式以備投與或者配製成凍乾物以在投與前與適合的稀釋劑重構。蛋白質可以被配製成凍乾物，或配製成水性組成物，例如在載藥注射器中。
適合的製劑可以提供水性藥物組成物或凍乾物，該凍乾物可以重構以給出具有高濃度的治療蛋白活性成分和低水平的蛋白質聚集的溶液用於遞送至患者。高濃度的蛋白質之所以有用，係因為高濃度降低了必須被遞送給患者的材料量（劑量）。降低的給藥體積使得向患者遞送固定劑量所花費的時間降至最低。具有高濃度蛋白質的本發明的水性組成物特別適合皮下投與。
因此，本發明提供了適用於在受試者中投與（例如用於皮下投與）的水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含治療蛋白。
當與藥學上可接受的運載體組合時，治療蛋白可以用作藥物組成物。除治療蛋白外，這種組成物可含有運載體、各種稀釋劑、填料、鹽、緩衝液、穩定劑，助溶劑和本領域熟知的其它材料。載體的特徵將取決於投與途徑。用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的其他治療劑。
因為根據本發明所述使用而治療的適應症（例如，SA-AKI的治療）需要立即治療，因此該治療不是口服投與，並且可以以IV或液體配製物給予。
具有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的重組CD39（下文中的「CD39*」）係工程化、高效、可溶、穩定的人重組CD39酶。該酶將細胞外ATP和ADP水解為單磷酸腺苷（AMP），該水解係細胞外ATP轉化為腺苷的限速步驟。AMP被胞外5'-核苷酸酶CD73進一步催化成腺苷。CD39和CD73的酶活性在校準遞送到免疫細胞的嘌呤能訊息的持續時間、幅度和化學性質方面起著戰略作用，從而推動從ATP驅動的促炎環境轉變為腺苷誘導的抗炎環境。人們越來越認識到，重新平衡這種平衡可能會改變幾種病理生理事件（例如，SA-AKI）的過程和結果。
獲得CD39的某些變體（重組CD39，例如CD39*）的示例性方法揭露於WO 2020/016804中。 實例 2. 非臨床研究評估
已在臨床前模型中對CD39*進行了廣泛研究。在人全血中，CD39*劑量依賴性地抑制ATP/脂多糖（LPS）誘導的IL-1β分泌以及ADP誘導的血小板凝集。CD39*已被證明在急性器官損傷的臨床前模型（包括缺血再灌流誘導的AKI小鼠模型）中係有益的，其中CD39*劑量依賴性地保護腎功能。這種保護可以體現在腎臟結構、腎臟炎症和急性腎小管壞死方面，該等亦為人AKI病理生理學的標誌（結果未示出）。
此外，經CD39*治療後，經歷AKI的動物的腎臟組織和尿液中的腎損傷、功能和修復的常見生物標誌物均歸一化至正常水平。
AKI後動物尿液中的靶標接合生物標誌物和近端藥效學細胞外ATP和ADP呈劑量依賴性減少，並且細胞外AMP和腺苷呈劑量依賴性增加。
證明了全血（WB）測定中CD39*的體外效力（LPS/ATP誘導的IL-1β釋放和ADP誘導的血小板凝集）對於大鼠、小型豬和人類而言係相當的。跨物種藥理學的相似性允許根據動物安全性和藥理學數據來預測和探索預期安全的暴露範圍，並且達到預期的治療劑量。該等PD全血測定揭示了，人類的體外IC90為約1.66至2.66 μg/mL。 實例 3. 在健康志願者中進行的 I 期、隨機、安慰劑對照、參與者盲法研究
這項研究係一項在健康志願者中進行的I期、隨機、安慰劑對照、參與者盲法研究。在此研究中，單一IV劑量的CD39*（0.1、0.3、1.0和2.0 mg/kg以及4.0 mg/kg）已以2小時輸注的方式投與於健康參與者。
以單一IV輸注投與0.1、0.3、1.0和2.0 mg/kg以及4.0 mg/kg CD39*或安慰劑的耐受性良好，並且沒有顯示任何與研究性藥物產品（IMP）相關的安全訊息。
CD39*係安全的並且耐受性良好，未發現任何免疫原性。
PK結果與之前預測的CD39*血清濃度完全一致。
途徑接合標誌物證明，在CD39*治療的受試者中劑量依賴性和可逆性抑制了 (i) 離體ADP誘導的血小板凝集和 (ii) 離體LPS/ATP誘導的IL-1β釋放，結果為抑制血小板凝集和IL-1β釋放的離體IC90分別係0.25和7.8 µg/mL。
CD39*在劑量高於0.1 mg/kg時誘導了游離無機焦磷酸鹽（PPi）水平的劑量依賴性和可逆性降低，並在給藥後數小時內達到最大效果。
藉由Cmax和AUCinf確定的暴露證明了該劑量範圍的劑量成比例行為。當劑量從0.1 mg/kg分別增加到0.3 mg/kg、1.0 mg/kg和2.0 mg/kg時劑量增加3、10和20倍，導致平均Cmax增加3、12和24倍，平均AUCinf增加3、11和17倍。
劑量比例也經由冪模型藉由評估劑量與Cmax之間以及劑量與AUC之間的相關性來證明。
藉由定量給藥後24 h和168 h經由水泡吸著收集的組織間隙液中的CD39*，研究了整個SAD群組1至4（0.1、0.3、1.0和2.0 mg/kg IV）在人皮膚中的CD39*暴露情況。組織間隙液中的CD39*暴露以相當地劑量成比例方式增加。藉由將劑量增加3、10和20倍，在給藥後24小時平均組織間隙液濃度分別增加3、10和33倍，並且在給藥後168小時分別增加3、9和18倍。
研究結果表明CD39*係安全的並且耐受性良好。 實例 4. 治療敗血症相關的急性腎損傷的方法，該方法包括向需要這種治療的受試者投與治療有效劑量的重組 CD39*
這係一項多中心、參與者和研究者盲法、隨機、安慰劑對照研究，旨在表徵PK/PD特徵並評估人重組CD39酶CD39*在診斷為敗血症和急性腎損傷（AKI）的住院成年參與者中的安全性和功效。研究中大約20名參與者將被隨機分配。研究由篩選期（長達48小時）、治療時間段（第1天）和治療後時間段（第2天至第90天）組成。
篩選將在住院期間於重症監護病房（ICU）或中度/高依賴病房（HDU）中進行，其中潛在參與者將接受篩選，以基於序貫性器官衰竭評估（SOFA）和改善全球腎臟疾病預後（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）評分來評估敗血症和AKI的存在。
使用3 : 1（CD39* : 安慰劑）的分配比率，將參與者隨機分配接受2 mg/kg的CD39*或安慰劑。單一劑量的研究治療將在隨機訪視時以參與者和研究者盲法方式經由2小時IV進行投與。研究治療必須在首次診斷出SA-AKI後48小時內投與，但最好儘快投與。將在第1天採集兩份PK樣本，一份在研究治療前採集，一份在IV輸注完成後立即（15分鐘內）採集，另外的樣本將在第2、3、5、8、14、30、60和90天採集，最好每天始終在與第1天開始給藥CD39*相同的時間進行。所有參與者都將接受總持續時間為90天的隨訪。
在整個研究過程中將監測安全性。所有不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）將按照標準流程和當地法規收集和報告。
在2 mg/kg時，預期的全身性暴露和相關組織間質中的暴露被認為可抑制嘌呤能傳訊並提供有益的藥理作用。在為期2週的小型豬研究中，與4次IV投與q4d劑量為10 mg/kg的CD39*的NOAEL總暴露相比，單一劑量的2 mg/kg在人體內的總暴露（AUC inf）大約低10.4倍（與穩態下小型豬第4次劑量後的AUC tau,ss相比，暴露裕量為2.6倍），並且C max顯示為NOAEL暴露的7倍裕量。參與者將接受總持續時間為90天的隨訪。
除非在隨機分配（第1天）時另有說明，否則有資格納入本研究的參與者在篩選評估時必須滿足以下 所有標準： 1.  必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書。 2.  年齡≥ 18歲且≤ 85歲。 3.  入住ICU或中度/HDU。 4.  根據用於敗血症和敗血性休克（敗血症-3）的第三版國際共識定義而定義的標準，基於以下診斷為敗血症： •   疑似或確診感染 •   SOFA評分為2分或更多（不包括腎臟部分） 5.  在隨機分配時根據以下標準診斷為AKI 1期或更高： •   如與參考肌酸酐基線相比，在48小時內或推測在過去48小時內發生了血清或血漿肌酸酐（CR）絕對增加≥ 0.3 mg/dL（≥ 26.5 μmol/L） •   對於醫院獲得性AKI，應使用在AKI之前在醫院獲得的穩定血清肌酸酐作為參考基線，否則，基線血清肌酸酐按以下優先順序： 1. 入院3個月內的中位數。如果無法獲得： 2. 入院前3至6個月之間的中位數。如果無法獲得： 3. 入院時。
除非在隨機分配（第1天）時另有說明，否則在篩選評估時符合以下任何標準的參與者沒有資格納入本研究。 1.  預計無法存活24小時。 2.  由於SA-AKI以外的醫學病症，預計無法存活30天。 3.  在發展為AKI之前，有記錄的估計GFR ＜ 45 ml/min的CKD病史。 4.  正接受RRT或已決定在入院24小時內開始RRT。 5.  體重低於40 kg或超過125 kg。 6.  有生命支持限制（例如，不能施行心臟復蘇、不能透析、不能插管）。 7.  在研究藥物投與前，根據AKI納入標準診斷的AKI持續時間段超過48小時。 8.  如臨床表現（例如，入院時長期少尿症或嚴重腎功能衰竭（例如，血清肌酸酐＞ 4 mg/dL）且無CKD病史）所示，在研究藥物投與前存在AKI持續時間段超過48小時。 9.  隨機分組前，基於研究者的臨床判斷有從AKI恢復的證據。 10.      AKI最有可能歸因於敗血症以外的原因，例如腎毒性藥物（非類固醇型消炎藥物（NSAID）、顯影劑、胺基糖苷類）、其他醫學病症（例如，心臟衰竭、肝衰竭、急性腹主動脈瘤、夾層、腎動脈狹窄）或尿路梗阻。 11.      有記錄（活組織檢查證實）或疑似急性或亞急性腎臟疾病病史，例如急進性腎絲球腎炎（RPGN）和急性間質性腎炎（AIN）。 12.      腎切除術後的患者。 13.      接受雙重抗血小板療法的患者。 14.      篩選時血小板減少（血小板計數＜ 100,000微升）或研究者認為的其他高出血風險的患者。 15.      免疫抑制型患者： •   免疫缺乏疾病史或已知HIV檢測呈陽性。 •   正在接受免疫抑制劑治療或正在接受與強體松/去氫皮質醇0.5 mg/kg/天相當的慢性高劑量（高劑量療法治療超過2週）類固醇，包括實體器官移植患者。可以包括用氫化可的松（例如，3 × 100 mg）治療的敗血性休克患者。 16.      活動性肝炎（定義為 (a) 異常肝酶（丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、γ-麩胺醯轉移酶（GGT）、ALP ＞ 3倍正常上限（ULN））或 (b) 對於活動性乙型或C型肝炎感染，B型肝炎病毒（HBV）或C型肝炎病毒（HCV）血清學呈陽性），或由Child-Pugh評分為10-15分（C級）確認的晚期慢性肝病患者。 17.      有不確定感染源的急性胰臟炎。 18.      活動性血液惡性腫瘤（先前未積極治療的血液惡性腫瘤係允許的）。 19.      需要ICU治療的燒傷。 20.      歸因於確診的COVID-19的敗血症。 21.      招募時處於使用其他研究性藥物的5個半衰期內（30天內（例如，小分子））/或預期的藥效學作用尚未恢復到基線（例如，生物製劑），以時間較長者為準；或如果當地法規要求的更長的時間使用其他研究藥物。 22.      對研究治療或其賦形劑或對類似化學類別的藥物具有超敏反應史。 23.      根據研究者的判斷，藉由參與本研究可能顯著增加參與者安全風險的任何醫學病症。 24.      妊娠試驗呈陽性、妊娠期或哺乳期的女性。 25.      有生育潛能的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在進行研究治療時和停止藥物後進行38天研究治療內使用高效避孕方法。高效的避孕方法包括： •   完全禁欲（當這與參與者的較佳的和日常生活方式一致時）。週期性禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法 •   女性絕育（已行雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在服用研究性藥物前至少六週進行全子宮切除術或雙側輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時 •   男性絕育（篩選前至少6個月）。對於研究中的女性參與者，經輸精管切除術的男性伴侶應為該參與者的唯一伴侶 •   使用口服（雌性激素和黃體酮）、注射或植入的激素的避孕方法或放置宮內節育器（IUD）或宮內節育系統（IUS）或其他具有類似功效（失敗率 ＜ 1%）的激素避孕方法，例如激素陰道環或透皮激素避孕。
研究治療藥物將由研究人員根據指定的研究程序在臨床地點經由灌注注射器以2小時IV輸注（大約）來投與。 實例 5. 一項隨機、多中心、安慰劑對照、參與者和研究者盲法研究，旨在評估單一 i.v. 輸注 CD39* 在心臟手術後有急性腎損傷風險的成年患者中的安全性、耐受性和功效
這係一項非驗證性、隨機、多中心、安慰劑對照、參與者和研究者盲法研究。大約120名心臟手術後有急性腎損傷風險的成年患者將進入該研究。
研究中將有2個組： •   安慰劑 •   CD39* 4 mg/kg
進入本研究的參與者將根據當前的醫療和外科護理標準並按照標準機構程序進行管理。研究將由手術前時間段（篩選訪視）、治療時間段（第1天）和隨訪時間段（第2天至第90天）組成。將在第2天、第3天、第4天、第5天、第6天和第8天在醫院（或在家中/康復中心，直到提前於第8天出院）對參與者進行隨訪，然後作為門診患者進行隨訪直到研究結束（第30天和第90天訪視）。
在第1天，參與者將接受心臟手術。一旦確認心肺繞道時間等於或高於60分鐘，將會進行隨機化。參與者將根據以下因素進行分層：eGFR＞=30 mL/min/1.73 m2相比於eGFR ＜ 30 mL/min/1.73 m2。一旦傷口閉合並已確認沒有持續出血，參與者將接受單一劑量的CD39*或安慰劑。投與應在傷口閉合後儘快開始，並且不遲於傷口閉合後60分鐘。
在這項研究中，將以雙盲方式經由2小時靜脈輸注向患者投與4 mg/kg劑量研究藥物或安慰劑。4 mg/kg的劑量係在健康志願者中測試的最高安全劑量，並且預期的全身性暴露和相關組織間質中的暴露被認為可抑制嘌呤能傳訊並提供有益的藥理作用。在為期2週的小型豬研究中，與4次i.v.投與q4d劑量為10 mg/kg的CD39* 的NOAEL總暴露相比，單一劑量的4 mg/kg在人體內的總暴露（AUCinf）大約低5.2倍（與小型豬第4次劑量後的AUC相比，暴露裕量為1.3倍），並且Cmax顯示為NOAEL暴露的3.5倍裕量。患者將接受總持續時間為90天的隨訪。
具有納入此研究資格的參與者必須符合以下 所有標準： 1.  必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書。 2.  參與者必須能夠與研究者進行良好的溝通，並瞭解並遵守研究要求。 3.  在篩選時，男性和女性患者≥ 45歲。 4.  參與者必須體重至少50 kg並且最多150 kg才能參與該研究，並且身體質量指數（BMI）必須低於40。BMI = 體重（kg）/[身高（m）] 25.  在篩選時，將在坐位情況下評估生命徵象（收縮壓和舒張壓以及脈搏率）。坐位生命徵象應在以下範圍內： a.口腔體溫在35.0°C至37.5°C之間 b.血壓（收縮壓100-160 mmHg，舒張壓＜ 100 mmHg） c.根據研究者評估，無論是否服用藥物，脈搏率（50-100/min）穩定。 如果生命徵象超出該等範圍，研究者可以獲得兩個另外的讀數，使得進行多達三次連續的評估。為了使參與者取得資格，至少最後的讀數必須在以上提供的範圍內。 6.  與現場當地實驗室使用標準檢測方法記錄的不超過6週的先前值相比，篩選訪視時已知SCr未增加≥ 25%。 7.  篩選時eGFR ＜ 60 mL/min/1.73m2（CKD 3A期或更高）（使用慢性腎臟疾病流行病學合作（CKD-EPI 2021）公式計算）。 8.  預期心肺繞道（CPB）時間＞ 1小時的非緊急開放胸腔大型心肺繞道（CPB）手術，由以下任一選項定義： a.組合性冠狀動脈繞道移植術（CABG）手術和一或多個心臟瓣膜的手術（一或多個瓣膜手術）。 b.一個以上心臟瓣膜的手術（瓣膜手術）。 c.主動脈根部或主動脈上行部分或與主動脈瓣組合的手術。 d.主動脈根部或主動脈上行部分與CABG和/或一或多個瓣膜組合的手術。 注意1：如果單獨進行CABG或單一瓣膜手術，要求參與者有至少一個另外的AKI風險因素： i.在住院接受心臟手術前，定義為1型或2型的藥物依賴性糖尿病。 ii.定義為篩選時尿白蛋白與肌酸酐比率＞ 300 mg/g（30 mg/mmol）或尿白蛋白排泄＞ 300 mg/24 h的蛋白尿。 iii.篩選時年齡≥ 70歲。 iv.需要住院治療的鬱血性心臟衰竭病史。 注意2：如藉由小型開胸手術進行的微創心臟手術（MICS）符合開放胸腔干預的定義，如果CPB時間＞ 1小時且符合納入標準第8條，則可以招募接受MICS的患者。 注意3：經導管主動脈瓣植入術（TAVI）或經導管主動脈瓣置換術（TAVR）僅在與納入標準8中定義的手術組合進行時才允許。
符合以下任何標準的參與者不具有納入此研究的資格。 1.  篩選時的eGFR ＜ 15 mL/min/1.73 m2（使用CKD-EPI 2021公式計算）。 2.  目前正在接受腎替代療法。 3.  篩選時有出血風險的患者，定義為： - 有疑似或確診出血性障礙的出血病史，或研究者認為的任何其他高出血風險 - 血小板減少症：血小板計數＜ 100 x 10 9/L - 血小板功能減退：ADP誘導的血小板凝集低於60% - 已存在的凝血因子缺乏：包括但不限於纖維蛋白原＜ 2.5-2.8 g/L 4.  篩選前少於30天進行的任何緊急手術，包括主動脈夾層和/或嚴重先天性心臟缺陷。 5.  計畫在停止CPB或低溫停循環的情況下接受心臟手術。 6.  計畫接受僅TAVI或TAVR，或單血管、微創直接冠狀動脈搭橋（MIDCAB）非體外循環手術或左心室輔助裝置（LVAD）植入（注意：參見納入標準8）。 7.  手術前4週內發生心源性休克或血流動力學不穩定，需要強心藥物或血管升壓藥或機械裝置，例如主動脈內球囊反搏術（IABP）。 8.  在心臟手術前四週內需要以下任何一項：除顫器、機械通氣、IABP、LVAD、其他形式的機械循環支持（MCS）。 9.  在心臟手術前30天內接受過心肺復蘇（CPR）。 10.      心臟手術前≤ 30天進行了近期支架植入，或需要在手術後48小時或更短的時間內重新開始P2Y12抑制劑治療的其他病症。 11.      心肺繞道（CPB）持續時間＜ 60分鐘。 12.      根據手術團隊的評估，手術結束時有活動性出血的患者。 13.      在招募時使用其他研究藥物，或招募時處於使用其他研究藥物的5個半衰期內，或預期的PD作用尚未恢復到基線，以時間較長者為準；或如果當地法規要求的更長的時間使用其他研究藥物。 14.      對任何研究治療或賦形劑或對類似化學類別的藥物具有超敏反應史。 15.      已知病史（篩選前6個月內）或當前臨床上顯著的與暈厥、呼吸困難或血流動力學不穩定相關的心律不整。 16.      腎切除術後的患者。 17.      伴隨使用已知延長QT間期的藥劑，除非可以在研究期間永久停用該等藥劑（QT ＞ 500 ms，並由研究者自行決定）。 18.      服用方案禁止的藥物。 19.      在過去5年內已治療的或未治療的任何器官系統的惡性腫瘤史（局部皮膚基底細胞癌或原位宮頸癌除外）（無論是否存在局部復發或轉移的證據）。 20.      如果當地法規要求，在給藥前四週內或更長時間捐獻或損失＞ 450 mL血液或＞ 200 ml血漿。 21.      有任何器官或細胞移植史，需要可能會干擾腎功能的主動免疫抑制治療（例如，鈣調神經磷酸酶抑制劑）。 22.      在過去8週內有持續的敗血症或敗血症病史，或在篩選訪視前有未經治療的確診感染。敗血症定義為存在已證實的病原體，伴有發熱或體溫過低以及灌注不足或低血壓。 23.      如紐約心臟協會功能分類（New York Heart Association (NYHA) Functional Classification）定義的心臟衰竭IV期。 24.      根據最新可獲得的心臟超音波圖，左心室射出分率為＜ 30%。 25.      自主神經功能障礙的最近史（在過去三年內）和/或復發史（例如，昏厥、心悸等的復發）。 26.      任何可能顯著改變藥物的吸收、分佈、新陳代謝或排泄，或在參與研究的情況下可能危及參與者的外科或醫學病症。研究者應在考慮到參與者的病史和/或任何以下情況的臨床或實驗室證據的情況下來做出此決定： •  炎症性腸病、消化性潰瘍、胃腸道疾病，包括直腸出血； •  胃腸道大手術，諸如胃切除術、胃腸造口吻合術或腸切除術； •  胰臟損傷或胰臟炎； •  異常的肝功能檢查表明存在肝病或肝損傷：將檢查ALT（SGPT）、AST（SGOT）、GGT、鹼性磷酸酶和血清膽紅素。 •  篩選時存在尿路梗阻或排尿困難的證據。 如有必要，可以在隨機分組前重複一次實驗室檢測（儘快），以排除任何實驗室錯誤。 27.      免疫缺乏病史。（根據當地測試進行評估？？）還加上肺結核？ 28.      B型肝炎（HBV）或C型肝炎（HCV）的慢性感染（病史）。陽性HBV表面抗原（HBsAg）測試，或者，如果按照標準的當地實際操作，則陽性HBV核心抗體測試排除參與者。 由活動性AST/ALT定義的活動性肝炎？？？（來自敗血症試驗？） 29.      給藥前12個月內有藥物濫用史或不健康的飲酒史 #，或由篩選期間進行的實驗室測定表明存在這種濫用的證據。 #不健康的飲酒被定義為酒精誤用/濫用史或當前存在酒精誤用/濫用，被定義為「在過去30天內的5天或更多天中之每一天在同一場合喝五杯或更多的酒」。 30.      孕婦或哺乳期（泌乳）婦女。 31.      有生育潛能的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女， 除非她們在進行研究治療時並且直到研究結束使用高效避孕方法。高效的避孕方法包括： •  完全禁欲（當這與參與者的較佳的和日常生活方式一致時）。週期性禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法。 •  在進行研究治療前至少六週，女性雙側輸卵管結紮術、女性絕育（已進行雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術）或全子宮切除術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。 •  男性絕育（篩選前至少6個月）。對於研究中的女性參與者，經輸精管切除術的男性伴侶應為該參與者的唯一伴侶。 •  使用口服（雌性激素和黃體酮）、注射或植入的激素的避孕方法或放置宮內節育器（IUD）或宮內節育系統（IUS）或其他具有類似功效（失敗率＜ 1%）的激素避孕方法，例如激素陰道環或透皮激素避孕。 實例 6 一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、四臂、平行組、 2b 期劑量探索研究，旨在調查 CD39* 在治療敗血症相關急性腎損傷（ SA-AKI ）患者中的安全性和功效
這係一項雙盲、安慰劑對照、四臂、平行組、2b期劑量探索研究。大約320名參與者將以3 : 1 : 1 : 3的比率分別隨機分配到三個單一CD39*劑量（4 mg/kg、2 mg/kg、1 mg/kg）之一或安慰劑。 關鍵納入標準•   年齡≥ 18歲至≤ 85歲 •   入住ICU或中度護理病房/高依賴性護理病房（HDU） •   根據用於敗血症和敗血性休克（敗血症-3）的第三版國際共識定義而定義的標準，基於以下診斷為敗血症： - 疑似或確診感染，以及 - SOFA評分急劇增加2分或更多（不包括腎臟部分）。基線SOFA評分應被認為是零，除非已知參與者在感染前已存在（急性或慢性）器官功能障礙 •   在隨機分配時根據以下標準診斷為AKI 1期或更高：如與參考敗血症前肌酸酐相比，在48小時內或推測在過去48小時內發生了血清或血漿肌酸酐絕對增加≥ 0.3 mg/dL（≥ 26.5 μmol/L）。 •  對於醫院獲得性AKI，應使用AKI診斷前在醫院獲得的穩定血清肌酸酐作為參考血清肌酸酐。 •  對於來自社區的患者，應使用以下優先順序估計參考敗血症前血清肌酸酐： 1.      入院3個月內的最新值。如果無法獲得： 2.      入院前3至12個月之間的最新值。如果無法獲得： 3.      入院時 關鍵排除標準•   入院前有記錄的eGFR ＜ 45 mL/min的慢性腎臟疾病（CKD）病史。 •   入院時eGFR ＜ 45 mL/min，最近12個月內無任何其他參考血清eGFR •   正接受腎替代療法（RRT）或已決定在入院24小時內開始RRT •   在入住ICU前，根據敗血症納入標準診斷的敗血症持續時間段超過72小時 •   在入住ICU後48小時內根據AKI納入標準診斷有AKI •   根據AKI納入標準診斷AKI後24小時內無法投與研究藥物 •   如臨床表現（例如，入院時長期少尿症或嚴重腎功能障礙且無CKD病史）所示，研究者認為存在AKI，在研究藥物投與前持續時間段超過24小時 •   隨機分組前，基於研究者的臨床判斷有從AKI恢復的證據 •   有記錄（活組織檢查證實）或疑似急性或亞急性腎臟疾病病史，例如急進性腎絲球腎炎（RPGN）和急性間質性腎炎（AIN） •   篩選時血小板減少（血小板計數＜ 50,000微升）或研究者認為的其他高出血風險的參與者。 一或多個主要目標：•   評估CD39*對SA-AKI受試者藉由肌酸酐清除率（CrCl）測量的腎功能的劑量響應關係。 一或多個次要目標：• 評估CD39*相比於安慰劑在減少重大腎臟不良事件方面的作用 • 評估CD39*相比於安慰劑在改善腎功能方面的作用 • 評估CD39*相比於安慰劑在改善整體健康狀況方面的作用 • 評估CD39*相比於安慰劑的安全性和耐受性 次要估計量藉由評估研究治療對以下終點和概括性量度的作用來定義： •   第90天的MAKE（死亡，RRT，eGFR降低≥ 25%）：概括性量度係患有MAKE的參與者的優勢比。 •   從第1天到第14天以及從第1天到第30天的時間校正的內源性血清肌酸酐曲線下面積的加權平均值：概括性量度係幾何平均值。 •   從第1天到第14天以及第1天到第30天的時間校正的內源性血清胱蛋白-C曲線下面積的加權平均值：概括性量度係幾何平均值。 •   從第5天到第14天（AUC5-14）的時間校正的內源性肌酸酐清除率曲線下面積的加權平均值。估計框架與主要終點相同。 •   任何在研究期間使用RRT：概括性量度係接受RRT的受試者的優勢比。 •   第90天的RRT依賴性：概括性量度係使用RRT的受試者的優勢比。 •   在研究期間活著且未使用RRT的天數：概括性量度係活著且未使用RRT的平均天數。 •   第90天eGFR降低≥ 25%的受試者比例：概括性量度係eGFR降低≥ 25%的受試者的優勢比。 •   KDIGO AKI病期：概括性量度係第14天KDIGO AKI病期從基線的情況變化。 •   SOFA評分從基線到第30天的變化：概括性量度係SOFA評分從基線的平均變化。
潛在的研究參與者將根據用於敗血症和敗血性休克（敗血症-3）的第三版國際共識定義而定義的標準，最近診斷為敗血症，隨後診斷為AKI。 序列表
SEQ ID NO 描述 序列
1 人重組CD39變體 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
2 人重組CD39變體 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
3 人重組CD39變體 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYSVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
4 人重組CD39變體 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVNEKYLSEFCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
5 人重組CD39變體 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
6 人重組CD39變體 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLQQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
7 人重組CD39變體 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLQQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
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10 人重組CD39變體 APTSSSTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLQQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
11 人重組CD39變體 APTSSSTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLQQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
12 人重組CD39變體 APTTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLQQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
13 人重組CD39變體 APTTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLQQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
14 人重組CD39變體 APTTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
15 人重組CD39變體 APTTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYSVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
16 人重組CD39變體 APTSSSTKKTQLTSSGTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
17 人重組CD39變體 APTSSSTKKTQLTSSTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVNEKYLSEFCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
18 人重組CD39變體 APTSSSTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYSVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
19 人重組CD39變體 APTTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAMEVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEFCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
20 人重組CD39變體 APTTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
21 人重組CD39變體 APTTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYSVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
22 人重組CD39 MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKPSYFWKDMV
無
無
無
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Claims (20)

  1. 一種重組CD39，該重組CD39用於在治療或預防有需要的受試者的AKI中使用。
  2. 如請求項1所述之重組CD39，其中該AKI係重度AKI。
  3. 如請求項1所述之重組CD39，其中受試者中AKI的至少一種症狀減輕或消除。
  4. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中AKI的嚴重程度降低至少一個病期，如藉由對於血清肌酸酐的改良版AKI網路（AKIN）標準所定義的。
  5. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將以劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的該重組CD39投與。
  6. 如請求項5所述之重組CD39，其中該重組CD39將以劑量為約4 mg/kg的該重組CD39投與。
  7. 如請求項5所述之重組CD39，其中該重組CD39將以劑量為約5 mg/kg的該重組CD39投與。
  8. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將IV投與。
  9. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將在所述受試者首次診斷出AKI後數小時內投與。
  10. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39將在所述受試者首次診斷出AKI後約48小時或更短時間內（例如，12小時內、24小時內或36小時內）投與。
  11. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該AKI係敗血症相關急性腎損傷（SA-AKI）。
  12. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該AKI係心臟手術相關AKI（CSA-AKI）。
  13. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39在用於預防或治療與AKI相關的一或多種症狀的方法中使用。
  14. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39具有選自由SEQ ID NO: 1至21組成之群組的胺基酸序列。
  15. 一種重組CD39，該重組CD39用作藥物，其中該重組CD39具有選自由SEQ ID NO: 1至21組成之群組的胺基酸序列，並且其中該重組CD39將以劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的該重組CD39投與。
  16. 如請求項15所述之重組CD39，該重組CD39用作藥物，其中該重組CD39將以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量，例如以約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg或約5 mg/kg的劑量投與。
  17. 如請求項16所述之重組CD39，其中該重組CD39具有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列。
  18. 如以上請求項中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39作為單一療法投與於所述受試者。
  19. 如以上實施方式中任一項所述之重組CD39，其中該重組CD39與另外的治療劑共同投與。
  20. 如請求項19所述之重組CD39，其中該重組CD39與另外的治療劑共同投與，該另外的治療劑選自類固醇、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、局部麻醉劑乳劑、擴散因子抑制劑、抗噁心藥劑或抗生素。
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