TW202404589A - 三環akr1c3依賴性kars抑制劑給藥方法 - Google Patents

三環akr1c3依賴性kars抑制劑給藥方法 Download PDF

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克里斯蒂 弗萊爾
麗莎 卡特虹
海科 馬艾克
瑪格莉特 依麗莎 麥克勞琳
桑斯雷格雷特 勞倫特 萊皮西耶
傑夫力 史東浩司
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Abstract

本發明關於鑒定受試者以用式 (I) 的三環AKR1C3依賴性KARS抑制劑或其藥學上可接受的鹽進行治療或者用該抑制劑或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法。該等方法可包括確定受試者樣本中以下生物標誌物中之至少一種的水平：AKR1C3、NFE2L2、KEAP1或CUL3，其中升高的生物標誌物水平將受試者鑒定為需要治療；或者檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3，其中檢測到該體細胞突變將受試者鑒定為需要治療。

Description

三環AKR1C3依賴性KARS抑制劑給藥方法
本發明關於鑒定受試者以用式 (I) 的三環醛酮還原酶1C3（AKR1C3）依賴性離胺醯tRNA合酶（KARS）抑制劑或其藥學上可接受的鹽進行治療或者用該抑制劑或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法。在本文所述之實施方式中，該等方法可包括確定受試者樣本中的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平，其中升高的生物標誌物水平將受試者鑒定為需要治療；或者檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2樣Bzip轉錄因子2（NFE2L2）、Kelch樣ECH相關蛋白1（KEAP1）或Cullin 3（CUL3），其中檢測到體細胞突變將受試者鑒定為需要治療。
NFE2L2/NFE2L2-KEAP1途徑在癌症中具有強大的遺傳基礎。癌症基因組圖譜（TCGA）定序工作報告了該途徑在34%的肺鱗狀細胞癌中發生改變（Hammerman等人, (2012) Nature[自然] 489:519-25）。另外，TCGA和其他小組已經報告了該途徑在其他實體腫瘤適應症（包括頭頸鱗狀細胞癌和肝細胞癌）中發生顯著突變。NFE2L2途徑的異常活化可能因NFE2L2中的功能獲得性遺傳改變或者KEAP1或CUL3中的功能喪失性遺傳改變而發生，該等遺傳改變使得NFE2L2穩定並使其靶基因的表現升高。該等靶基因的不受控轉錄賦予了癌細胞（諸如惡性腫瘤）優勢並賦予了抗氧化壓力、化療和放療的保護（Jaramillo和Zhang (2013) Genes Dev.[基因和發育] 27:2179-91）。腫瘤中NFE2L2活性加劇與預後不良相關（Shibata等人, (2008) Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊] 105:13568-73）。目前還沒有批准的療法可以選擇性地靶向在NFE2L2/KEAP1途徑上發生遺傳改變的癌症，因此這代表了未滿足的醫學需求。
醛酮還原酶1C3（AKR1C3）係轉錄因子NFE2L2的眾多靶基因之一，其表現在NFE2L2/KEAP1突變型癌症中上調（MacLeod等人, (2016) Br J Cancer[英國癌症雜誌] 115:1530-9）。AKR1C3（也稱為2型3α(17β)-羥基類固醇脫氫酶）係一種NADP(H)依賴性酮類固醇還原酶，係醛酮還原酶（AKR）超家族的成員，在類固醇激素代謝和傳訊以及異源物解毒中起作用。AKR1C3的一些已知底物係內源性底物5α-二氫睪酮、Δ4-雄烯-3,17-二酮和孕酮（Penning等人, (2000) Biochem. J.[生物化學雜誌] 351:67-77），以及合成前驅藥香豆酮（coumberone）（Halim等人, (2008) J. Am. Chem. Soc.[美國化學學會雜誌] 130:14123-8）、PR104（Jamieson等人, (2014) Biochem Pharmacol.[生化藥理學] 88:36-45）和TH3424/OBI3424（國際公佈號WO 2016/145092）。還已經鑒定了在NADPH的存在下被AKR1C3轉化為離胺酸t-RNA合成酶（KARS）抑制劑的三環酮化合物。
AKR1C3依賴性KARS抑制劑提供了一種有吸引力的策略來選擇性地治療與正常組織相比過表現AKR1C3的腫瘤，諸如NFE2L2/KEAP1突變型癌症以及被報導過表現AKR1C3的其他類型的癌症（Guise等人, (2010) Cancer Res.[癌症研究] 70:1573-84），諸如乳癌（Lewis等人, (2004) BMC Cancer[生物醫學中心癌症] 4:27）和前列腺癌（Fung等人, (2006) Endocr Relat Cancer[內分泌相關癌症] 13:169-80）。
在國際公佈號WO 2021/005586中描述的式 (I) 的化合物及其藥學上可接受的鹽已被鑒定為強效的三環AKR1C3依賴性KARS抑制劑。目前，鑒定用三環AKR1C3依賴性KARS抑制劑進行治療的受試者和確定治療此類患者的適當劑量仍然是一個挑戰。需要提供準確且可靠的方法來鑒定和治療此類患者。
AKR1C3依賴性KARS抑制劑為患有NFE2L2/KEAP1途徑發生遺傳改變的癌症的患者提供了治療和療法。本文所述之本發明提供了鑒定受試者以用式 (I) 的AKR1C3依賴性KARS抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的方法。本文所述之本發明還提供了選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者的方法。本文所述之本發明還提供了用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法。
在一些實施方式中，本文所述之方法包括確定受試者樣本中的生物標誌物（例如，AKR1C3生物標誌物）水平，例如AKR1C3蛋白的水平或AKR1C3 mRNA的水平。在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平，例如升高的AKR1C3蛋白水平或升高的AKR1C3 mRNA水平。在一些實施方式中，升高的AKR1C3水平將受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者。
在一些實施方式中，本文所述之方法包括檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於在以下基因中之至少一個中存在體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在一些實施方式中，體細胞突變將受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，本文所述之方法包括向受試者投與式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。在一些實施方式中，該方法包括向受試者投與一定量（例如有效量，例如治療有效量）的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了本發明的各種實施方式。
在本發明之一個方面，本文描述了一種鑒定受試者以用以下項進行治療的方法：式 (I) 的化合物： (I)， 其中 為單鍵或雙鍵； Z在 為單鍵時為OH；或在 為雙鍵時為O； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2和鹵代； R 2a和R 2b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基和鹵代； 每個R 3獨立地選自由以下組成之群組：H和鹵代； R 4選自由以下組成之群組：芳基；包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至6員雜芳基；以及包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的9至10員稠合雙環雜芳基；其中前述基團中之任一個視需要地被一或多個R 6取代； R 5選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 0-C 4)烷基OR 8、(C 1-C 4)烷基(C 3-C 10)環烷基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 3)炔基、(C 1-C 4)烷基N(R 10) 2； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、OH、芳基、3至6員雜環、5至6員雜芳基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 7、N(R 8)S(O) m (C 1-C 6)烷基、N(R 8)S(O) m (C 3-C 6)環烷基、OP(O)(OH) 2、(C 0-C 3)烷基(CO)NHR 11、(C 0-C 3)烷基OR 7和(C 3-C 10)環烷基；其中每個R 6在不為鹵代、OH或OP(O)(OH) 2時視需要地被一至三個R 9取代；或兩個相鄰的R 6與它們所附接的原子一起形成5至7員雜環或(C 5-C 8)環烷基； 每個R 7和R 8獨立地選自由以下組成之群組：H或視需要地被一至三個R 9取代的(C 1-C 6)烷基； 每個R 9獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、-OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、OP(O)(OH) 2、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)炔基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、視需要地被側氧基（=O）取代的3至6員雜環、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)R 10、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 10、(C 0-C 4)烷基NR 10S(O) m (C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基OR 10、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基CN、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2和(C 0-C 4)烷基(CO)N(R 10) 2； 每個R 10獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、或3至6員雜環，其中該3至6員雜環視需要地被以下項中之一或多個取代：(C 1-C 6)烷基和側氧基（=O）； 每個R 11選自由以下組成之群組：H、視需要地被一至四個R 12取代的4至6員雜環、視需要地被一至四個R 12取代的(C 3-C 6)環烷基、視需要地被鹵代取代的(C 0-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基(C 1-C 3)烷基、視需要地被一至三個R 12取代的CH 2-芳基、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基或(C 2-C 6)炔基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基和(C 2-C 6)炔基中之每一個視需要地被一或多個R 13取代； 每個R 12獨立地選自由以下組成之群組：OH、(C 1-C 3)烷氧基、NH 2或視需要地被一或多個OH取代的(C 1-C 3)烷基； 每個R 13獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 3)烷氧基和C(O)-(C 3-C 8)環烷基； m為0、1或2；並且 n為0、1或2， 或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平。在一些實施方式中，升高的AKR1C3水平將受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者。
在本發明的另一方面，本文描述了一種選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者的方法。在一些實施方式中，該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平。在一些實施方式中，升高的AKR1C3水平將受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者。
在本發明的又一方面，本文描述了一種治療受試者的方法。在一些實施方式中，該方法包括：確定受試者樣本中的AKR1C3水平，其中升高的AKR1C3水平將該受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；以及向該受試者投與有效量的該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本文所述之治療受試者的方法包括向受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。例如，本文描述了一種治療受試者的方法，該方法包括向受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在所述投與之前，受試者樣本被表徵為具有一定的AKR1C3水平。
本文還描述了一種用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法，其中受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
在本文所述之方法的一些實施方式中，式 (I) 的化合物係特定的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自式 (I) 的化合物的子集或其藥學上可接受的鹽。例如，在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。在本文所述之方法的一些實施方式中，該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平。
在本文所述之各種實施方式中，樣本（例如，受試者樣本）係或包含受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體。在一些實施方式中，受試者樣本包含受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體的內容物，例如受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體的mRNA或蛋白質內容物。在一些實施方式中，受試者樣本包含受試者基因組、總轉錄本或蛋白質組。在一些實施方式中，受試者樣本包含受試者腫瘤基因組、總轉錄本或蛋白質組。
受試者樣本可以藉由任何合適的手段（例如，藉由活組織檢查或者細胞或組織提取）來獲得。類似地，對照樣本可以藉由任何合適的手段從對照受試者中獲得。
在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞，其中細胞係癌細胞，例如腫瘤細胞，例如肺癌腫瘤細胞、非小細胞肺癌腫瘤細胞、肺腺癌腫瘤細胞、肺鱗狀細胞癌細胞、膀胱腫瘤細胞、宮頸腫瘤細胞、食管腫瘤細胞、頭頸腫瘤細胞、腎腫瘤細胞或肝腫瘤細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞，其中細胞係肺細胞、膀胱細胞、胃細胞、前列腺細胞、食管細胞、胃腸細胞、淋巴球、神經系統細胞、卵巢細胞、宮頸細胞、陰道細胞、胰臟細胞、咽喉細胞、食管細胞、腎細胞、小腸細胞、大腸細胞、血細胞、紅血球、白血球、血小板細胞或肝細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞，其中細胞係肺細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞，其中細胞係呼吸道細胞。例如，在一些實施方式中，細胞係或包含支氣管細胞、細支氣管細胞、肺泡細胞（例如，肺泡I型細胞、肺泡II型細胞或肺泡巨噬細胞）、上皮基底膜細胞、內皮細胞、氣道上皮細胞（例如，杯狀細胞、纖毛細胞、克氏細胞、神經內分泌細胞、基底細胞、中間細胞、漿液細胞、刷細胞、瘤細胞、非纖毛柱狀細胞、化生細胞、鱗狀細胞、克拉拉-黏液細胞（clara-mucous cell）或細支氣管化生細胞）、唾液腺細胞（例如，唾液腺漿液細胞、黏液細胞或導管細胞）、間質結締組織細胞（例如，平滑肌細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、髄膜細胞、脂肪組織細胞或神經細胞）、血管細胞（例如，內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、外被細胞、淋巴球、造血細胞、淋巴組織細胞（例如，淋巴球、漿細胞、巨核細胞、巨噬細胞、蘭格漢氏細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜中性球或嗜鹼性球）、胸膜細胞（例如，間皮細胞、多能間皮下纖維母細胞或脂肪細胞）、幹細胞、血管周上皮樣細胞、多能上皮幹細胞、髄膜細胞或內皮前驅細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含流體，其中流體選自由以下組成之群組：血液、血漿、黏液、尿液和淋巴液。在一些實施方式中，受試者樣本包含受試者基因組、總轉錄本或蛋白質組，例如前述細胞或流體中之任一種的受試者腫瘤基因組、總轉錄本或蛋白質組。
在本文所述之一些實施方式中，受試者被診斷患有疾病或障礙（例如，癌症）、需要對該疾病或障礙進行治療、正在對該疾病或障礙進行治療、處於對該疾病或障礙的緩解中、處於發展為該疾病或障礙的風險中或者傾向於發展為該疾病或障礙。在一些實施方式中，疾病或障礙選自由以下組成之群組：非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、膀胱癌（例如，膀胱尿路上皮癌）、宮頸癌（例如，宮頸鱗狀細胞癌）、子宮癌（例如，子宮內膜癌）、食管癌（例如，食管鱗狀細胞癌）、頭頸癌（例如，頭頸鱗狀細胞癌）、腎癌（例如，乳頭狀腎細胞癌）、乳癌、大腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌、去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）、T細胞急性淋巴母細胞性白血病（T-ALL）、急性髓細胞性白血病（AML）、骨髓發育不良症候群（MDS）和肝癌（例如，肝細胞癌）。在一些實施方式中，受試者被診斷患有選自由以下組成之群組的疾病或障礙：非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、膀胱癌（例如，膀胱尿路上皮癌）、宮頸癌（例如，宮頸鱗狀細胞癌）、子宮癌（例如，子宮內膜癌）、食管癌（例如，食管鱗狀細胞癌）、頭頸癌（例如，頭頸鱗狀細胞癌）、腎癌（例如，乳頭狀腎細胞癌）、乳癌、大腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌、去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）、T細胞急性淋巴母細胞性白血病（T-ALL）、急性髓細胞性白血病（AML）、骨髓發育不良症候群（MDS）和肝癌（例如，肝細胞癌）。在特定實施方式中，受試者被診斷患有疾病或障礙，例如癌症。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含與疾病或障礙（例如，癌症）相關的體細胞突變。例如，在一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之一或多個的體細胞突變。在一些實施方式中，受試者腫瘤基因組在NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中存在體細胞突變可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，將在受試者樣本中檢測到或表徵的AKR1C3水平與對照AKR1C3水平進行比較。在一些實施方式中，受試者樣本中的AKR1C3水平相對於對照AKR1C3水平升高。受試者樣本中的AKR1C3水平相對於對照AKR1C3水平升高可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，對照水平包括對照樣本或對照數據集的AKR1C3水平。例如，在一些實施方式中，對照水平包括對照樣本或對照數據集的AKR1C3水平，其中生物標誌物係在受試者樣本中表徵或確定的生物標誌物（例如，AKR1C3蛋白或AKR1C3 mRNA）。
在本文所述之各種實施方式中，對照樣本係或包含受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織或對照受試者的非癌流體。在一些實施方式中，對照樣本係或包含細胞的內容物，例如以下項的蛋白質或mRNA內容物：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織或對照受試者的非癌流體。在一些實施方式中，對照樣本包含非癌細胞基因組、總轉錄本或蛋白質組，例如受試者的非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組或者對照受試者的非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組。
在一些實施方式中，對照數據集包含來自受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌細胞流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌細胞流體或它們的組合的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平數據。在一些實施方式中，對照數據集包含從細胞的內容物（例如，以下項的蛋白質或mRNA內容物）獲得的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平數據：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌流體或它們的組合。在一些實施方式中，對照數據集包含來自一或多種非癌細胞基因組、總轉錄本或蛋白質組（例如，受試者的一或多種非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組或者對照受試者的一或多種非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組）的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平數據。
在一些實施方式中，對照樣本係或包含細胞，其中細胞係肺細胞、膀胱細胞、胃細胞、前列腺細胞、食管細胞、胃腸細胞、淋巴球、神經系統細胞、卵巢細胞、宮頸細胞、陰道細胞、胰臟細胞、咽喉細胞、食管細胞、腎細胞、小腸細胞、大腸細胞、血細胞、紅血球、白血球、血小板細胞或肝細胞。在一些實施方式中，對照樣本係或包含細胞，其中細胞係肺細胞。在一些實施方式中，對照樣本係或包含細胞，其中細胞係呼吸道細胞。例如，在一些實施方式中，細胞係或包含支氣管細胞、細支氣管細胞、肺泡細胞（例如，肺泡I型細胞、肺泡II型細胞或肺泡巨噬細胞）、上皮基底膜細胞、內皮細胞、氣道上皮細胞（例如，杯狀細胞、纖毛細胞、克氏細胞、神經內分泌細胞、基底細胞、中間細胞、漿液細胞、刷細胞、瘤細胞、非纖毛柱狀細胞、化生細胞、鱗狀細胞、克拉拉-黏液細胞或細支氣管化生細胞）、唾液腺細胞（例如，唾液腺漿液細胞、黏液細胞或導管細胞）、間質結締組織細胞（例如，平滑肌細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、髄膜細胞、脂肪組織細胞或神經細胞）、血管細胞（例如，內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、外被細胞、淋巴球、造血細胞、淋巴組織細胞（例如，淋巴球、漿細胞、巨核細胞、巨噬細胞、蘭格漢氏細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜中性球或嗜鹼性球）、胸膜細胞（例如，間皮細胞、多能間皮下纖維母細胞或脂肪細胞）、幹細胞、血管周上皮樣細胞、多能上皮幹細胞、髄膜細胞或內皮前驅細胞。在一些實施方式中，對照樣本係或包含流體，其中流體選自由以下組成之群組：血液、血漿、黏液、尿液和淋巴液。在一些實施方式中，對照樣本包含前述細胞或流體中之任一種的非癌細胞基因組、總轉錄本或蛋白質組（例如，受試者的非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組或者對照受試者的非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組）。
在一些實施方式中，對照數據集包含來自細胞的生物標誌物水平數據，其中細胞係肺細胞、膀胱細胞、胃細胞、前列腺細胞、食管細胞、胃腸細胞、淋巴球、神經系統細胞、卵巢細胞、宮頸細胞、陰道細胞、胰臟細胞、咽喉細胞、食管細胞、腎細胞、小腸細胞、大腸細胞、血細胞、紅血球、白血球、血小板細胞或肝細胞。在一些實施方式中，對照數據集包含來自細胞的生物標誌物水平數據，其中細胞係肺細胞。在一些實施方式中，對照數據集包含來自細胞的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平數據，其中細胞係呼吸道細胞。例如，在一些實施方式中，細胞係或包含支氣管細胞、細支氣管細胞、肺泡細胞（例如，肺泡I型細胞、肺泡II型細胞或肺泡巨噬細胞）、上皮基底膜細胞、內皮細胞、氣道上皮細胞（例如，杯狀細胞、纖毛細胞、克氏細胞、神經內分泌細胞、基底細胞、中間細胞、漿液細胞、刷細胞、瘤細胞、非纖毛柱狀細胞、化生細胞、鱗狀細胞、克拉拉-黏液細胞或細支氣管化生細胞）、唾液腺細胞（例如，唾液腺漿液細胞、黏液細胞或導管細胞）、間質結締組織細胞（例如，平滑肌細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、髄膜細胞、脂肪組織細胞或神經細胞）、血管細胞（例如，內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、外被細胞、淋巴球、造血細胞、淋巴組織細胞（例如，淋巴球、漿細胞、巨核細胞、巨噬細胞、蘭格漢氏細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜中性球或嗜鹼性球）、胸膜細胞（例如，間皮細胞、多能間皮下纖維母細胞或脂肪細胞）、幹細胞、血管周上皮樣細胞、多能上皮幹細胞、髄膜細胞或內皮前驅細胞。在一些實施方式中，對照數據集包含來自流體的生物標誌物水平數據，其中流體選自由以下組成之群組：血液、血漿、黏液、尿液和淋巴液。在一些實施方式中，對照數據集包含來自一或多種非癌細胞基因組、總轉錄本或蛋白質組（例如，受試者的一或多種非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組或者對照受試者的一或多種非癌細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組）的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平數據，其中生物標誌物水平數據來自前述細胞類型和流體中之一或多種。
在一些實施方式中，受試者樣本和對照樣本包含相同類型的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體（或者其蛋白質或mRNA內容物）。在一些實施方式中，受試者樣本AKR1C3水平在細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體中（或者從其蛋白質或mRNA內容物）確定或表徵，並且ARK1C3的對照水平從對照數據集確定或表徵，該對照數據集包含來自相同或相當類型的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體（或者來自其蛋白質或mRNA內容物）的生物標誌物水平數據。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞，並且對照樣本包含肺細胞。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞，並且對照數據集包含來自肺細胞的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平數據。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組，並且對照樣本包含肺細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組，並且對照數據集包含來自肺細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平數據。
在本文所述之方法中，AKR1C3生物標誌物數據可為蛋白質或核酸生物標誌物數據。例如，在一些實施方式中，生物標誌物的水平係蛋白質水平、核糖核酸（例如，傳訊者核糖核酸（mRNA））水平，或生物標誌物的另一合適物質的水平。
在本文所述之實施方式中，受試者樣本中的AKR1C3水平相對於對照AKR1C3水平（例如，對照樣本或對照數據集中的AKR1C3水平）升高指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。例如，在一些實施方式中，如果受試者樣本中的AKR1C3水平係對照樣本或對照數據集中的AKR1C3水平的約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約1500倍或約2000倍，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，如果受試者樣本中的AKR1C3水平係對照樣本或對照數據集中的AKR1C3水平的至少約1.5倍、至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、至少約1000倍、至少約1500倍或至少約2000倍，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，AKR1C3的水平藉由特異性測定法來確定或表徵。在一些實施方式中，確定AKR1C3的水平包括執行抗原檢測測定法。例如，在一些實施方式中，抗原檢測測定法選自由以下組成之群組：西方墨點法測定法、酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、免疫組織化學（IHC）測定法、免疫細胞化學測定法、流動式細胞分析術測定法、免疫沈澱測定法、免疫電泳測定法和免疫電子顯微術測定法。在特定實施方式中，抗原檢測測定法係IHC測定法。
在一些實施方式中，執行抗原檢測測定法包括用AKR1C3抗體探測受試者樣本。AKR1C3抗體可為抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6（目錄號ab49680；麻塞諸塞州沃爾珊的艾博抗公司（Abcam, Waltham, MA））。適合與本文所述之方法一起使用的AKR1C3抗體的實例包括抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6；小鼠單株抗體殖株871701（目錄號MAB7678；明尼蘇達州明尼阿波利斯的研究和診斷系統公司（R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN））；抗AKR1C3兔多株抗體ab84327（目錄號ab84327；麻塞諸塞州沃爾珊的艾博抗公司）；抗AKR1C3兔多株抗體11194-1-AP（目錄號11194-1-AP；麻塞諸塞州沃爾珊的賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA））；抗AKR1C3兔多株抗體PA5-106891（目錄號PA5-106891；麻塞諸塞州沃爾珊的賽默飛世爾科技公司）；抗AKR1C3兔多株抗體PA5-97446（目錄號PA5-97446；麻塞諸塞州沃爾珊的賽默飛世爾科技公司）；抗AKR1C3兔多株抗體PA5-29779（目錄號PA5-29779；麻塞諸塞州沃爾珊的賽默飛世爾科技公司）；抗AKR1C3兔多株抗體PA5-76071（目錄號PA5-76071；麻塞諸塞州沃爾珊的賽默飛世爾科技公司）；抗AKR1C3山羊多株抗體PA5-18339（目錄號PA5-18339；麻塞諸塞州沃爾珊的賽默飛世爾科技公司）；抗AKR1C3兔多株抗體BS-11401R（目錄號BS-11401R；麻塞諸塞州沃爾珊的賽默飛世爾科技公司）；以及抗AKR1C3兔多株抗體NBP1-33556（目錄號NBP1-33556；科羅拉多州森特尼爾的羅福斯生物製劑公司（Novus Biologicals, Centennial, CO））。在一些實施方式中，AKR1C3抗體包含與抗AKR1C3抗體（例如抗AKR1C3小鼠單株抗體，例如抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6）的CDR序列共用至少80%同一性、至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的CDR序列。
在本文所述之方法中使用的AKR1C3抗體可以與允許使用檢測測定法進行抗體檢測的元件綴合。例如，在一些實施方式中，AKR1C3抗體與山葵過氧化酶（HRP）綴合。在一些實施方式中，AKR1C3抗體不與HRP或允許使用檢測測定法進行抗體檢測的另一元件綴合。在此類實施方式中，執行抗原檢測測定法進一步包括用二抗（例如，與HRP綴合的二抗）或能夠與一抗（例如，卵白素）結合的探針探測受試者樣本。HRP的存在可以藉由與3,3'-二胺基聯苯胺（DAB）反應來檢測。因此，在一些實施方式（例如，其中一抗或二抗與HRP綴合的實施方式）中，抗原檢測測定法進一步包括將3,3'-二胺基聯苯胺（DAB）應用於受試者樣本。
在本文所述之方法的一些實施方式中，確定AKR1C3水平（例如，受試者樣本或對照樣本的AKR1C3水平）可以包括產生訊息強度評分。因此，在包括執行IHC測定法的一些實施方式中，確定受試者樣本的AKR1C3水平進一步包括產生受試者樣本的IHC訊息強度評分。在包括執行IHC測定法的一些實施方式中，確定對照樣本的AKR1C3水平進一步包括產生對照樣本的IHC訊息強度評分。受試者樣本的IHC訊息強度評分或受試者樣本的IHC訊息強度評分相對於對照樣本的IHC訊息強度評分增加可以指示受試者需要治療。例如，在一些實施方式中，如果受試者樣本的IHC訊息強度評分為0.5或更大、1.0或更大、1.5或更大、2或更大、2.5或更大、2.6或更大、2.7或更大、2.8或更大或2.9或更大，並且IHC訊息強度評分可以在0-3的範圍內，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，如果受試者樣本的IHC訊息強度評分為50或更大、100或更大、150或更大、200或更大、250或更大、260或更大、270或更大、280或更大或290或更大，並且IHC訊息強度評分可以在0-300的範圍內，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，藉由抗原檢測測定法，例如西方墨點法測定法、酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、免疫組織化學（IHC）測定法、免疫細胞化學測定法、流動式細胞分析術測定法、免疫沈澱測定法、免疫電泳測定法或免疫電子顯微術測定法，受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。在特定實施方式中，抗原檢測測定法係IHC測定法。
在本文所述之方法的其他實施方式中，確定樣本（例如，受試者樣本或對照樣本）中的AKR1C3水平（例如，AKR1C3 mRNA的水平）包括執行聚合酶鏈反應（PCR）。在此類實施方式中，PCR有效確定受試者樣本和/或對照樣本中的AKR1C3水平。在一些實施方式中，確定AKR1C3水平進一步包括執行有效確定受試者樣本和/或對照樣本中的對照標誌物水平的PCR。對照標誌物可為例如β肌動蛋白或甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。在一些實施方式中，PCR係定量PCR（qPCR）、反轉錄PCR（RT-PCR）或反轉錄qPCR（RT-qPCR）。
在本文所述之方法的一些實施方式中，AKR1C3的水平係藉由PCR在樣本（例如，受試者樣本和/或對照樣本）中表徵的。例如，在一些實施方式中，藉由PCR（例如，有效確定受試者樣本中的AKR1C3水平的PCR），受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平（例如，升高的AKR1C3 mRNA水平）。在一些實施方式中，例如如藉由PCR確定，受試者樣本被表徵為相對於對照樣本或對照數據集的AKR1C3水平具有升高的AKR1C3水平。因此，在一些實施方式中，AKR1C3的水平係藉由有效確定對照樣本中的AKR1C3水平的PCR在對照樣本中確定的。在一些實施方式中，對照標誌物的水平係藉由有效確定受試者樣本中的對照標誌物水平的PCR在受試者樣本中確定的。在一些實施方式中，對照標誌物的水平係藉由有效確定對照樣本中的對照標誌物水平的PCR在對照樣本中確定的。對照標誌物可為例如β肌動蛋白或甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。在一些實施方式中，PCR係定量PCR（qPCR）。
在本發明的另一方面，本文描述了一種鑒定需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者的方法，其中該方法包括檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在一些實施方式中，在NFE2L2中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在KEAP1中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在CUL3中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2和KEAP1中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在KEAP1和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2、KEAP1和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。
本文還描述了一種選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者的方法，該方法包括檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在一些實施方式中，在NFE2L2中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在KEAP1中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在CUL3中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2和KEAP1中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在KEAP1和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2、KEAP1和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。
本文還描述了一種治療受試者的方法，該方法包括：檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3；以及向受試者投與有效量（例如，治療有效量）的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，檢測體細胞突變將受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，在NFE2L2中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在KEAP1中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在CUL3中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2和KEAP1中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在KEAP1和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。在一些實施方式中，在NFE2L2、KEAP1和CUL3中之每一個中檢測到體細胞突變。
本文還描述了一種治療受試者的方法，該方法包括向受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在所述投與之前，受試者樣本的特徵在於在以下基因中之至少一個中存在體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2中。在一些實施方式中，體細胞突變在KEAP1中。在一些實施方式中，體細胞突變在CUL3中。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2和KEAP1中之每一個中。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2和CUL3中之每一個中。在一些實施方式中，體細胞突變在KEAP1和CUL3中之每一個中。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2、KEAP1和CUL3中之每一個中。
本文還描述了一種用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法，其中受試者樣本的特徵在於在以下基因中之至少一個中存在體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2中。在一些實施方式中，體細胞突變在KEAP1中。在一些實施方式中，體細胞突變在CUL3中。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2和KEAP1中之每一個中。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2和CUL3中之每一個中。在一些實施方式中，體細胞突變在KEAP1和CUL3中之每一個中。在一些實施方式中，體細胞突變在NFE2L2、KEAP1和CUL3中之每一個中。
在本文所述之方法的一些實施方式中，式 (I) 的化合物係特定的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自式 (I) 的化合物的子集或其藥學上可接受的鹽。例如，在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
在本文所述之方法的一些實施方式中，體細胞突變係與KEAP1、CUL3、NFE2L2或AKR1C3基因序列相關的疾病相關核苷酸基因序列。與KEAP1、CUL3、NFE2L2或AKR1C3基因序列相關的體細胞突變和疾病相關核苷酸基因序列包括與癌症（例如肺癌，例如NSCLC）相關的核苷酸序列。在一些實施方式中，體細胞突變係疾病相關突變，其指示攜帶體細胞突變的個體患有、發展為或傾向於發展為特定疾病的可能性增加。例如，攜帶體細胞突變的個體可能具有增加的患有、發展為或傾向於發展為癌症的可能性。在一些實施方式中，包含體細胞突變的受試者腫瘤基因組指示受試者患有、發展為或傾向於發展為癌症的可能性增加。
與KEAP1相關的體細胞突變和疾病相關核苷酸序列描述於例如Campbell等人, (2016) Nature Genetics[自然遺傳學], 48:607-16；Chen, R. (2020) 「Cullin 3 and Its Role in Tumorigenesis」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「Cullin 3及其在腫瘤形成中的作用」], 187-210；Collisson等人, (2014) Nature[自然], 511:543-550；Delgobo等人, (2021) Freed Radical Biology and Medicine[自由基生物學和醫學], 177:58-71；Gong等人, (2020) Cell Communication and Signaling[細胞通訊與傳訊], 18, 98；Hammerman等人, (2012) Nature[自然], 489:519-525；Hayes和McMahon (2009) Trends in Biochemical Sciences[生物化學趨勢], 34(4):176-88；Jin等人, (2021) Cancer Medicine[癌症醫學], 10(23):8673-92；Kandoth等人, (2013) Nature[自然], 502:333-339；Konstantinopoulos等人 (2011) Cancer Res[癌症研究], 71:5081-5089；Ohta等人 (2008) Cancer Res[癌症研究], 68:1303-1309；Padmanabhan等人, (2006) Mol Cell[分子細胞], 21:689-700；Romero等人, (2020) Nature Cancer[自然-癌症], 1(6):589-602；Saleh等人, (2021) Journal of Thoracic Oncology[胸部腫瘤學雜誌], 17(1): 76-88；Shibata等人, (2008) Gastroenterology[腸胃病學], 135:1358-1368；Shibata等人 (2011) Neoplasia[瘤形成], 13:864-873；Singh等人, (2006) PLoS Med[科學公共圖書館-醫學], 3:e420；Taguchi和Yamamoto (2017) Frontiers in Oncology[腫瘤學前沿], 7:85；Wang等人, (2020) 「CRL3s: The BTB-CUL3-RING E3 Ubiquitin Ligases」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「CRL3：BTB-CUL3-RING E3泛素連接酶」], 211-223；以及Yoo等人, (2012) Histopathology[組織病理學], 60:943-952，該等文獻藉由援引併入本文。
與CUL3相關的體細胞突變和疾病相關核苷酸序列描述於例如Campbell等人, (2016) Nature Genetics[自然遺傳學], 48:607-16；Chen, R. (2020) 「Cullin 3 and Its Role in Tumorigenesis」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「Cullin 3及其在腫瘤形成中的作用」], 187-210；Collisson等人, (2014) Nature[自然], 511:543-550；Delgobo等人, (2021) Freed Radical Biology and Medicine[自由基生物學和醫學], 177:58-71；Hammerman等人, (2012) Nature[自然], 489:519-25；Jin等人, (2021) Cancer Medicine[癌症醫學], 10(23):8673-92；Ooi等人, (2013) Cancer Res[癌症研究], 73:2044-51；以及Wang等人, (2020) 「CRL3s: The BTB-CUL3-RING E3 Ubiquitin Ligases」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「CRL3：BTB-CUL3-RING E3泛素連接酶」], 211-23，該等文獻藉由援引併入本文。
與NFE2L2相關的體細胞突變和疾病相關核苷酸序列描述於例如Campbell等人, (2016) Nature Genetics[自然遺傳學], 48:607-16；Chen, R. (2020) 「Cullin 3 and Its Role in Tumorigenesis」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「Cullin 3及其在腫瘤形成中的作用」], 187-210；Collisson等人, (2014) Nature[自然], 511:543-50；Delgobo等人, (2021) Freed Radical Biology and Medicine[自由基生物學和醫學], 177:58-71；Goldstein等人, (2016) Cell Rep[細胞報告], 16:2605-2617；Hammerman等人, (2012) Nature[自然], 489:519-25；Jin等人, (2021) Cancer Medicine[癌症醫學], 10(23):8673-92；Ooi等人, (2013) Cancer Res[癌症研究], 73:2044-51；Shibata等人, (2011) Neoplasia[瘤形成], 13:864-873；以及Wang等人, (2020) 「CRL3s: The BTB-CUL3-RING E3 Ubiquitin Ligases」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「CRL3：BTB-CUL3-RING E3泛素連接酶」], 211-23，該等文獻藉由援引併入本文。
體細胞突變可以包括相對於基因（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3）的野生型核苷酸序列的突變。在一些實施方式中，體細胞突變包括選自由以下組成之群組的突變：無義突變、誤義突變、取代型突變、移碼突變、點突變、插入突變、缺失突變（例如，基因序列缺失）、擴增突變（例如，基因擴增）、反轉突變和重複突變。例如，在一些實施方式中，體細胞突變包括NFE2L2、KEAP1或CUL3的野生型核苷酸序列中的突變，其中突變係無義突變、誤義突變、取代型突變、移碼突變、點突變、插入突變、缺失突變、反轉突變或重複突變。在一些實施方式中，體細胞突變包括單一核苷酸多型性（SNP），例如NFE2L2、KEAP1或CUL3基因的SNP。在一些實施方式中，體細胞突變係腫瘤細胞基因組（例如，受試者腫瘤細胞基因組）的突變。
在本文所述之各種實施方式中，樣本（例如，受試者樣本）係或包含受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體的核酸，例如，基因組去氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）（例如，傳訊者RNA（mRNA））。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞基因組或總轉錄本，例如腫瘤細胞基因組或總轉錄本。
受試者樣本可以藉由任何合適的手段從受試者中獲得。類似地，對照樣本可以藉由任何合適的手段從對照受試者中獲得。
在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞（或其核酸物質，例如，基因組DNA或mRNA），其中細胞係癌細胞，例如，腫瘤細胞，例如，肺癌腫瘤細胞、非小細胞肺癌腫瘤細胞、肺腺癌腫瘤細胞、肺鱗狀細胞癌細胞、膀胱腫瘤細胞、宮頸腫瘤細胞、食管腫瘤細胞、頭頸腫瘤細胞、腎腫瘤細胞或肝腫瘤細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞（或其核酸物質，例如，基因組DNA或mRNA），其中細胞係肺細胞、膀胱細胞、胃細胞、前列腺細胞、食管細胞、胃腸細胞、淋巴球、神經系統細胞、卵巢細胞、宮頸細胞、陰道細胞、胰臟細胞、咽喉細胞、食管細胞、腎細胞、小腸細胞、大腸細胞、血細胞、紅血球、白血球、血小板細胞或肝細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞（或其核酸物質，例如，基因組DNA或mRNA），其中細胞係肺細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含細胞（或其核酸物質，例如，基因組DNA或mRNA），其中細胞係呼吸道細胞。例如，在一些實施方式中，細胞係或包含以下細胞類型中之一種或其核酸物質（例如，基因組DNA或mRNA）：支氣管細胞、細支氣管細胞、肺泡細胞（例如，肺泡I型細胞、肺泡II型細胞或肺泡巨噬細胞）、上皮基底膜細胞、內皮細胞、氣道上皮細胞（例如，杯狀細胞、纖毛細胞、克氏細胞、神經內分泌細胞、基底細胞、中間細胞、漿液細胞、刷細胞、瘤細胞、非纖毛柱狀細胞、化生細胞、鱗狀細胞、克拉拉-黏液細胞或細支氣管化生細胞）、唾液腺細胞（例如，唾液腺漿液細胞、黏液細胞或導管細胞）、間質結締組織細胞（例如，平滑肌細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、髄膜細胞、脂肪組織細胞或神經細胞）、血管細胞（例如，內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、外被細胞、淋巴球、造血細胞、淋巴組織細胞（例如，淋巴球、漿細胞、巨核細胞、巨噬細胞、蘭格漢氏細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜中性球或嗜鹼性球）、胸膜細胞（例如，間皮細胞、多能間皮下纖維母細胞或脂肪細胞）、幹細胞、血管周上皮樣細胞、多能上皮幹細胞、髄膜細胞或內皮前驅細胞。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含流體（或相關遺傳物質），其中流體選自由以下組成之群組：血液、血漿、黏液、尿液和淋巴液。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含前述細胞或流體中之任一種的基因組或總轉錄本。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含腫瘤細胞的基因組或總轉錄本，其中腫瘤細胞選自由前述細胞和流體組成之群組。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含腫瘤的基因組或總轉錄本，其中腫瘤由選自由前述細胞組成之群組的一或多種細胞構成。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含腫瘤的基因組或總轉錄本，其中腫瘤由選自由前述流體組成之群組的一或多種流體構成。
在本文所述之一些實施方式中，受試者被診斷患有疾病或障礙（例如，癌症）、需要對該疾病或障礙進行治療、正在對該疾病或障礙進行治療、處於對該疾病或障礙的緩解中、處於發展為該疾病或障礙的風險中或者傾向於發展為該疾病或障礙。在一些實施方式中，受試者被診斷患有選自由以下組成之群組的疾病或障礙：非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、膀胱癌（例如，膀胱尿路上皮癌）、宮頸癌（例如，宮頸鱗狀細胞癌）、子宮癌（例如，子宮內膜癌）、食管癌（例如，食管鱗狀細胞癌）、頭頸癌（例如，頭頸鱗狀細胞癌）、腎癌（例如，乳頭狀腎細胞癌）、乳癌、大腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌、去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）、T細胞急性淋巴母細胞性白血病（T-ALL）、急性髓細胞性白血病（AML）、骨髓發育不良症候群（MDS）和肝癌（例如，肝細胞癌）。在特定實施方式中，受試者被診斷患有疾病或障礙，例如癌症。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含與疾病或障礙（例如，癌症）相關的一或多個突變。在一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之一或多個的體細胞突變。例如，在一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含以下項中的體細胞突變：NFE2L2中；KEAP1中；CUL3中；NFE2L2和KEAP1中之每一個中；NFE2L2和CUL3中之每一個中；KEAP1和CUL3中之每一個中；或者NFE2L2、KEAP1和CUL3中之每一個中。
在本文所述之方法的一些實施方式中，在受試者樣本中存在或檢測到的體細胞突變在對照樣本或對照數據集中不存在。例如，在一些情況下，受試者腫瘤基因組包含或其特徵在於NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之一或多個的體細胞突變，並且該體細胞突變在對照樣本或對照數據集中不存在，或者對照樣本或對照數據集的特徵在於不存在該體細胞突變。在一些情況下，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之一或多個的體細胞突變在受試者腫瘤基因組中檢測到，並且該體細胞突變在對照樣本或對照數據集中未檢測到。
在一些實施方式中，可以將特徵在於存在體細胞突變或體細胞突變組的受試者樣本與特徵在於不存在體細胞突變或體細胞突變組的對照樣本或對照數據集進行比較。因此，在一些實施方式中，在受試者樣本中檢測到或存在的體細胞突變或體細胞突變組在對照樣本或對照數據集中不存在。在一些實施方式中，體細胞突變或體細胞突變組相對於對照樣本或對照數據集以更高的頻率在受試者樣本中檢測到或存在。在受試者樣本中檢測、檢測到或存在體細胞突變或體細胞突變組可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。例如，在一些實施方式中，在受試者樣本中檢測、檢測到或存在體細胞突變或體細胞突變組並且在對照樣本或對照數據集中不存在體細胞突變或體細胞突變組可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，相對於對照樣本或對照數據集以更高的頻率在受試者樣本中檢測、檢測到或存在體細胞突變或體細胞突變組可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之各種實施方式中，對照樣本係或包含受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織或對照受試者的非癌流體。在一些實施方式中，對照樣本包含核酸物質，例如以下項的基因組DNA或mRNA：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織或對照受試者的非癌流體。例如，在一些實施方式中，對照樣本包含來自受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌細胞流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌細胞流體或它們的組合的基因組序列數據。在一些實施方式中，對照樣本包含非癌細胞基因組或總轉錄本，例如受試者的非癌細胞的基因組或總轉錄本或者對照受試者的非癌細胞的基因組或總轉錄本。
在一些實施方式中，對照數據集包含來自受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌細胞流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌細胞流體或它們的組合的核酸（例如，基因組DNA或mRNA）數據。例如，在一些實施方式中，對照數據集包含來自受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌細胞流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌細胞流體或它們的組合的基因組序列數據。在一些實施方式中，對照數據集包含來自一或多種非癌細胞基因組或總轉錄本（例如，受試者的一或多種非癌細胞的基因組或總轉錄本或者對照受試者的一或多種非癌細胞的基因組或總轉錄本）的基因組或總轉錄本數據。
在一些實施方式中，對照樣本係或包含細胞（或者其基因組DNA或mRNA），其中細胞係肺細胞、膀胱細胞、胃細胞、前列腺細胞、食管細胞、胃腸細胞、淋巴球、神經系統細胞、卵巢細胞、宮頸細胞、陰道細胞、胰臟細胞、咽喉細胞、食管細胞、腎細胞、小腸細胞、大腸細胞、血細胞、紅血球、白血球、血小板細胞或肝細胞。在一些實施方式中，對照樣本係或包含細胞（或者其基因組DNA或mRNA），其中細胞係肺細胞。在一些實施方式中，對照樣本係或包含細胞（或者其基因組DNA或mRNA），其中細胞係呼吸道細胞。例如，在一些實施方式中，細胞係或包含支氣管細胞、細支氣管細胞、肺泡細胞（例如，肺泡I型細胞、肺泡II型細胞或肺泡巨噬細胞）、上皮基底膜細胞、內皮細胞、氣道上皮細胞（例如，杯狀細胞、纖毛細胞、克氏細胞、神經內分泌細胞、基底細胞、中間細胞、漿液細胞、刷細胞、瘤細胞、非纖毛柱狀細胞、化生細胞、鱗狀細胞、克拉拉-黏液細胞或細支氣管化生細胞）、唾液腺細胞（例如，唾液腺漿液細胞、黏液細胞或導管細胞）、間質結締組織細胞（例如，平滑肌細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、髄膜細胞、脂肪組織細胞或神經細胞）、血管細胞（例如，內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、外被細胞、淋巴球、造血細胞、淋巴組織細胞（例如，淋巴球、漿細胞、巨核細胞、巨噬細胞、蘭格漢氏細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜中性球或嗜鹼性球）、胸膜細胞（例如，間皮細胞、多能間皮下纖維母細胞或脂肪細胞）、幹細胞、血管周上皮樣細胞、多能上皮幹細胞、髄膜細胞或內皮前驅細胞。在一些實施方式中，對照樣本係或包含流體，其中流體選自由以下組成之群組：血液、血漿、黏液、尿液和淋巴液。在一些實施方式中，對照樣本包含前述細胞或流體中之任一種的非癌細胞基因組或總轉錄本（例如，受試者的非癌細胞的基因組或總轉錄本或者對照受試者的非癌細胞的基因組或總轉錄本）。
在一些實施方式中，對照數據集包含來自細胞的基因組DNA或mRNA數據，其中細胞係肺細胞、膀胱細胞、胃細胞、前列腺細胞、食管細胞、胃腸細胞、淋巴球、神經系統細胞、卵巢細胞、宮頸細胞、陰道細胞、胰臟細胞、咽喉細胞、食管細胞、腎細胞、小腸細胞、大腸細胞、血細胞、紅血球、白血球、血小板細胞或肝細胞。在一些實施方式中，對照數據集包含來自細胞的基因組DNA或mRNA數據，其中細胞係肺細胞。在一些實施方式中，對照數據集包含來自細胞的基因組DNA或mRNA數據，其中細胞係呼吸道細胞。例如，在一些實施方式中，細胞係或包含支氣管細胞、細支氣管細胞、肺泡細胞（例如，肺泡I型細胞、肺泡II型細胞或肺泡巨噬細胞）、上皮基底膜細胞、內皮細胞、氣道上皮細胞（例如，杯狀細胞、纖毛細胞、克氏細胞、神經內分泌細胞、基底細胞、中間細胞、漿液細胞、刷細胞、瘤細胞、非纖毛柱狀細胞、化生細胞、鱗狀細胞、克拉拉-黏液細胞或細支氣管化生細胞）、唾液腺細胞（例如，唾液腺漿液細胞、黏液細胞或導管細胞）、間質結締組織細胞（例如，平滑肌細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、髄膜細胞、脂肪組織細胞或神經細胞）、血管細胞（例如，內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、外被細胞、淋巴球、造血細胞、淋巴組織細胞（例如，淋巴球、漿細胞、巨核細胞、巨噬細胞、蘭格漢氏細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜中性球或嗜鹼性球）、胸膜細胞（例如，間皮細胞、多能間皮下纖維母細胞或脂肪細胞）、幹細胞、血管周上皮樣細胞、多能上皮幹細胞、髄膜細胞或內皮前驅細胞。在一些實施方式中，對照數據集包含來自流體的生物標誌物水平數據，其中流體選自由以下組成之群組：血液、血漿、黏液、尿液和淋巴液。在一些實施方式中，對照數據集包含來自一或多種非癌細胞基因組或總轉錄本（例如，受試者的一或多種非癌細胞的基因組或總轉錄本，或者對照受試者的一或多種非癌細胞的基因組或總轉錄本）的基因組或總轉錄本數據，其中基因組或總轉錄本數據來自前述細胞類型和流體中之一或多種。
在一些實施方式中，受試者樣本和對照樣本包含相同類型的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體（或者其蛋白質、mRNA或基因組DNA內容物）。在一些實施方式中，受試者樣本基因組DNA或mRNA在細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體中被表徵，並且對照數據集的基因組DNA或mRNA在相同或相當類型的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體中被表徵。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞，並且對照樣本包含肺細胞。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞，並且對照數據集包含來自肺細胞的基因組DNA或mRNA數據。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞的基因組或總轉錄本，並且對照樣本包含肺細胞的基因組或總轉錄本。例如，在一些實施方式中，受試者樣本包含肺細胞的基因組或總轉錄本，並且對照數據集包含來自肺細胞的基因組或總轉錄本的基因組或總轉錄本數據。
檢測體細胞突變（例如，檢測受試者樣本中的體細胞突變）可以使用熟悉該項技術者已知的技術來執行。例如，在一些實施方式中，檢測體細胞突變（例如，檢測NFE2L2、KEAP1或CUL3中之至少一個的體細胞突變）包括例如藉由PCR（例如，藉由定量PCR（qPCR）或數位PCR）對受試者樣本的基因組DNA進行定序。在一些實施方式中，檢測體細胞突變（例如，檢測NFE2L2、KEAP1或CUL3中之至少一個的體細胞突變）包括例如藉由RNA-Seq（例如，mRNA-Seq）、反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）、反轉錄定量PCR（RT-qPCR）或數位PCR對受試者樣本的mRNA進行定序。在一些實施方式中，對受試者樣本的NFE2L2、KEAP1和/或CUL3基因序列的基因組DNA進行定序。在一些實施方式中，對受試者樣本的NFE2L2、KEAP1和/或CUL3 mRNA（例如，從NFE2L2、KEAP1和/或CUL3基因序列轉錄的mRNA）進行定序。
在本文所述之方法的一些實施方式中，檢測體細胞突變包括對受試者樣本和/或對照樣本的基因組DNA進行定序。在一些實施方式中，基因組DNA定序方法係高通量或下一代定序方法。在一些實施方式中，定序或對基因組DNA進行定序的方法選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序和Heliscope單分子定序。在一些實施方式中，基因組DNA定序方法係單分子定序方法。在一些實施方式中，定序或對基因組DNA進行定序的方法係或包括執行PCR、定量PCR（qPCR）或Sanger定序。因此，在一些實施方式中，檢測體細胞突變包括對受試者樣本的基因組DNA進行定序，並且定序或定序方法選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序、數位PCR、Heliscope單分子定序、PCR、定量PCR（qPCR）和Sanger定序。在一些實施方式中，檢測體細胞突變包括執行原位雜交（ISH）（例如，螢光原位雜交（FISH）、多色FISH、原位PCR和顯色原位雜交（CISH））。
檢測受試者樣本中的體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因組DNA或mRNA序列的體細胞突變）可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。因此，在一些實施方式中，如果對受試者樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序檢測到或使得檢測到受試者樣本中的體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列的體細胞突變），則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，本文所述之方法包括對對照樣本進行定序，例如對對照樣本的基因組DNA或mRNA進行定序（例如，對對照樣本的NFE2L2、KEAP1或CUL3中之至少一個的基因組DNA或mRNA進行定序）。在一些實施方式中，該方法包括對對照樣本的NFE2L2、KEAP1和/或CUL3基因序列的基因組DNA進行定序。在一些實施方式中，該方法包括對對照樣本的NFE2L2、KEAP1和/或CUL3 mRNA進行定序。在一些實施方式中，本文所述之方法包括例如藉由RNA-Seq（例如，mRNA-Seq）、反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）、反轉錄定量PCR（RT-qPCR）或數位PCR對對照樣本的mRNA進行定序。在一些實施方式中，本文所述之方法包括對對照樣本的基因組DNA進行定序，並且定序或定序方法選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序、Heliscope單分子定序、PCR、定量PCR（qPCR）、數位PCR和Sanger定序。
本文所述之方法可以包括將來自受試者樣本的定序數據（例如，mRNA或基因組定序數據）與對照樣本或對照數據集進行比較的步驟。在受試者樣本中存在或檢測到體細胞突變並且在對照樣本或對照數據集中不存在或未檢測到體細胞突變可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。因此，在一些實施方式中，本文所述之方法包括將受試者樣本的定序數據（例如，基因組DNA定序的定序數據或mRNA定序的定序數據）與對照樣本或對照數據集的定序數據進行比較。因此，在一些實施方式中，如果對受試者樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序檢測到或使得檢測到受試者樣本中的體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列的體細胞突變），並且對對照樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序未檢測到或未使得檢測到對照樣本中的體細胞突變，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，相對於檢測到對照樣本或對照數據集中的體細胞突變以更高的頻率檢測到受試者樣本中的體細胞突變可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。因此，在一些實施方式中，如果對受試者樣本和對照樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序相對於對照樣本以更高的頻率檢測到或使得檢測到受試者樣本中的體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列的體細胞突變），則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，如果對受試者樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序相對於對照樣本或檢測到對照樣本中的體細胞突變的頻率以更高的頻率檢測到或使得檢測到受試者樣本中的體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列的體細胞突變），則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於存在體細胞突變。在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的基因組DNA進行定序存在體細胞突變。樣本（例如，受試者樣本或對照樣本）的特徵可以在於使用熟悉該項技術者已知的技術存在體細胞突變。例如，在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的基因組DNA進行定序存在體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之至少一個的體細胞突變）。在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的mRNA進行定序（例如，藉由RNA-Seq（例如，mRNA-Seq）、反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）或反轉錄定量PCR（RT-qPCR））存在體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之至少一個的體細胞突變）。在一些實施方式中，對受試者樣本的NFE2L2、KEAP1和/或CUL3基因序列的基因組DNA進行定序。在一些實施方式中，對受試者樣本的NFE2L2、KEAP1和/或CUL3 mRNA進行定序。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的基因組DNA進行定序存在體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之至少一個的體細胞突變）。在本文所述之方法的一些實施方式中，對照樣本的特徵在於藉由對對照樣本的基因組DNA進行定序不存在體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之至少一個的體細胞突變）。在一些實施方式中，基因組DNA定序方法係高通量或下一代定序方法。在一些實施方式中，定序方法選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序和Heliscope單分子定序。在一些實施方式中，基因組DNA定序方法係單分子定序方法。在一些實施方式中，定序或對基因組DNA進行定序的方法係或包括執行PCR、定量PCR（qPCR）、數位PCR或Sanger定序。
因此，在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的基因組DNA進行定序存在體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之至少一個的體細胞突變），並且定序或定序方法選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序、Heliscope單分子定序、PCR、定量PCR（qPCR）、數位PCR和Sanger定序。在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的基因組DNA進行定序存在體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之至少一個的體細胞突變），並且定序或定序方法係PCR。
特徵在於存在體細胞突變（例如，在NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中存在體細胞突變）的受試者樣本可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。因此，在一些實施方式中，如果受試者樣本的特徵在於存在體細胞突變（例如，如果對受試者樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序表徵受試者樣本存在體細胞突變（例如，在NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中存在體細胞突變）），則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，對照樣本的特徵在於藉由對對照樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序不存在體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3中之至少一個的體細胞突變）。在一些實施方式中，對基因組DNA進行定序的方法係高通量或下一代定序方法。在一些實施方式中，對照樣本的特徵在於藉由對對照樣本的mRNA進行定序（例如，藉由RNA-Seq（例如，mRNA-Seq）、反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）、數位PCR或反轉錄定量PCR（RT-qPCR））不存在體細胞突變。在一些實施方式中，對照樣本的特徵在於藉由對對照樣本的基因組DNA進行定序不存在體細胞突變，並且定序或定序方法選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序、Heliscope單分子定序、PCR、定量PCR（qPCR）、數位PCR和Sanger定序。在一些實施方式中，定序或定序方法係PCR。
在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於存在體細胞突變並且/或者對照樣本或對照數據集的特徵在於不存在體細胞突變，指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。因此，在一些實施方式中，如果對受試者樣本進行定序（例如，對受試者樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序）檢測到或使得檢測到體細胞突變（例如，在NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中存在體細胞突變），並且對對照樣本進行定序（例如，對對照樣本的基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序）未檢測到或未使得檢測到體細胞突變，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於相對於對照樣本或對照數據集以較高的頻率存在體細胞突變，指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。因此，在一些實施方式中，如果受試者樣本的特徵在於相對於對照樣本或對照數據集以較高的頻率存在體細胞突變，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
本文所述之發明在另一方面包括AKR1C3水平用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途。因此，本文還描述了AKR1C3水平用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途，其中如果受試者的樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平，則用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者。
本文所述之發明在又一方面包括體細胞突變用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途。因此，本文還描述了體細胞突變用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途，其中如果受試者的樣本的特徵在於存在體細胞突變，並且其中在以下基因中之一個中檢測到體細胞突變，則用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
在本文所述之用途的一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在本文所述之用途的一些實施方式中，式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。在本文所述之用途的一些實施方式中，式 (I) 的化合物係N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
本文還描述了一種適合執行本文所述之方法或適合本文所述之用途的套組（kit）。例如，本文描述了用於以下項的套組：鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者；確定受試者樣本中的AKR1C3水平；或者將受試者樣本表徵為具有升高的AKR1C3水平。本文還描述了用於以下項的套組：檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3；或者表徵受試者樣本中存在以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。本文所述之套組可以包括適合確定樣本（例如，受試者樣本或對照樣本）中的AKR1C3水平的組分。本文所述之套組可以包括適合檢測一或多個基因序列（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列）的體細胞突變的組分。本文所述之套組可以包括適合檢測NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列的體細胞突變的組分，其中該方法包括對從NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列轉錄的RNA（例如，mRNA）進行定序。在一些實施方式中，本文所述之套組包含適合確定生物標誌物的mRNA或蛋白質水平的組分。在一些實施方式中，本文所述之套組包含適合執行抗原檢測測定法（例如，IHC測定法）的組分。在一些實施方式中，本文所述之套組包含適合對基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序的組分。
本文還描述了適合以下項的測定法：鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者；確定受試者樣本中的AKR1C3水平；或者將受試者樣本表徵為具有升高的AKR1C3水平。本文還描述了用於以下項的測定法：檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3；或者表徵受試者樣本中存在以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。本文所述之測定法可以包括適合確定樣本（例如，受試者樣本或對照樣本）中的AKR1C3水平的步驟。本文所述之測定法可以包括適合檢測一或多個基因序列（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列）的體細胞突變的步驟。本文所述之測定法可以包括適合藉由對從NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列轉錄的RNA（例如，mRNA）進行定序來檢測NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列的體細胞突變的步驟。在一些實施方式中，本文所述之測定法包括適合確定AKR1C3的mRNA或蛋白質水平的步驟。在一些實施方式中，本文所述之測定法包括適合執行抗原檢測測定法（例如，IHC測定法）的步驟。在一些實施方式中，本文所述之測定法包括適合對基因組DNA或RNA（例如，mRNA）進行定序的步驟。
對於約50-70 kg的受試者，包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物可以呈約1-1000 mg活性成分或者約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg或約1-50 mg活性成分的單位劑量。式 (I) 的化合物或其藥物組成物的治療有效劑量取決於受試者之物種、體重、年齡以及被治療的個體病症、障礙或疾病或其嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。
有利地使用哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴）或其分離的器官、組織和製劑使用體外和體內測試證明上述劑量性質。式 (I) 的化合物可以以溶液（例如，水性溶液）的形式體外應用，以及例如作為懸浮液或在水性溶液中腸內、腸胃外（有利地，靜脈內）體內應用。體外劑量可在約10 -3莫耳濃度與10 -9莫耳濃度之間的範圍內。根據投與途徑，體內治療有效量的範圍可在約0.1-500 mg/kg之間或在約1-100 mg/kg之間。
本文描述了本發明的各種實施方式。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
本揭露至少部分基於對抑制AKR1C3的化合物的鑒定以及使用相同化合物來治療AKR1C3相關疾病的方法。本文揭露了化合物 (I) 和化合物 (II) 以及它們的藥物組成物： ( I) 式 (I) 的化合物6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺； (II) 式 (II) 的化合物(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺在多種測定法和治療模型中被活化，充當選擇性AKR1C3抑制劑。
在一個方面，本發明提供了一種鑒定受試者以用以下項進行治療的方法：式 (I) 的化合物： (I)， 其中 為單鍵或雙鍵； Z在 為單鍵時為OH；或在 為雙鍵時為O； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2和鹵代； R 2a和R 2b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基和鹵代； 每個R 3獨立地選自由以下組成之群組：H和鹵代； R 4選自由以下組成之群組：芳基；包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至6員雜芳基；以及包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的9至10員稠合雙環雜芳基；其中前述基團中之任一個視需要地被一或多個R 6取代； R 5選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 0-C 4)烷基OR 8、(C 1-C 4)烷基(C 3-C 10)環烷基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 3)炔基、(C 1-C 4)烷基N(R 10) 2； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、OH、芳基、3至6員雜環、5至6員雜芳基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 7、N(R 8)S(O) m (C 1-C 6)烷基、N(R 8)S(O) m (C 3-C 6)環烷基、OP(O)(OH) 2、(C 0-C 3)烷基(CO)NHR 11、(C 0-C 3)烷基OR 7和(C 3-C 10)環烷基；其中每個R 6在不為鹵代、OH或OP(O)(OH) 2時視需要地被一至三個R 9取代；或兩個相鄰的R 6與它們所附接的原子一起形成5至7員雜環或(C 5-C 8)環烷基； 每個R 7和R 8獨立地選自由以下組成之群組：H或視需要地被一至三個R 9取代的(C 1-C 6)烷基； 每個R 9獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、-OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、OP(O)(OH) 2、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)炔基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、視需要地被側氧基（=O）取代的3至6員雜環、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)R 10、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 10、(C 0-C 4)烷基NR 10S(O) m (C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基OR 10、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基CN、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2和(C 0-C 4)烷基(CO)N(R 10) 2； 每個R 10獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、或3至6員雜環，其中該3至6員雜環視需要地被以下項中之一或多個取代：(C 1-C 6)烷基和側氧基（=O）； 每個R 11選自由以下組成之群組：H、視需要地被一至四個R 12取代的4至6員雜環、視需要地被一至四個R 12取代的(C 3-C 6)環烷基、視需要地被鹵代取代的(C 0-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基(C 1-C 3)烷基、視需要地被一至三個R 12取代的CH 2-芳基、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基或(C 2-C 6)炔基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基和(C 2-C 6)炔基中之每一個視需要地被一或多個R 13取代； 每個R 12獨立地選自由以下組成之群組：OH、(C 1-C 3)烷氧基、NH 2或視需要地被一或多個OH取代的(C 1-C 3)烷基； 每個R 13獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 3)烷氧基和C(O)-(C 3-C 8)環烷基； m為0、1或2；並且 n為0、1或2， 或其藥學上可接受的鹽， 該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平，其中升高的AKR1C3水平將該受試者鑒定為需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者。
本文還描述了一種選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者的方法，該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平，其中升高的AKR1C3水平將該受試者鑒定為需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者。
在另一方面，本發明提供了一種治療受試者的方法，該方法包括：確定受試者樣本中的AKR1C3水平，其中升高的AKR1C3水平將該受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；以及向該受試者投與有效量的該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種治療受試者的方法，該方法包括向受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在所述投與之前，受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
在另一方面，本發明提供了一種用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法，其中受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
在一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
在本文所述之方法的一些實施方式中，AKR1C3水平係AKR1C3蛋白的水平。在本文所述之方法的一些實施方式中，AKR1C3水平係AKR1C3核酸物質（例如AKR1C3 mRNA）的水平。
在一些實施方式中，受試者樣本包括受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體。在本文所述之方法的一些實施方式中，細胞係癌細胞。在一些實施方式中，癌細胞係腫瘤細胞。在一些實施方式中，腫瘤細胞選自由以下組成之群組：肺癌腫瘤細胞、非小細胞肺癌腫瘤細胞、肺腺癌腫瘤細胞、肺鱗狀細胞癌細胞、膀胱腫瘤細胞、宮頸腫瘤細胞、食管腫瘤細胞、頭頸腫瘤細胞、腎腫瘤細胞和肝腫瘤細胞。在一些實施方式中，細胞係肺細胞。在一些實施方式中，流體選自由以下組成之群組：血液、血漿和淋巴液。在一些實施方式中，受試者樣本包含細胞（例如，受試者腫瘤細胞）的基因組、總轉錄本或蛋白質組。在一些實施方式中，受試者樣本包含前述細胞或流體中之任一種的基因組、總轉錄本或蛋白質組。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者被診斷患有選自由以下組成之群組的疾病或障礙：非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、膀胱癌、宮頸癌、食管癌、頭頸癌、腎癌和肝癌。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之一或多個的體細胞突變。
在本文所述之方法的一些實施方式中，AKR1C3水平相對於對照AKR1C3水平升高。在一些實施方式中，對照水平包括對照樣本或對照數據集的AKR1C3水平。在一些實施方式中，對照樣本包括選自由以下組成之群組的樣本：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織和對照受試者的非癌流體。在一些實施方式中，對照數據集包含來自選自由以下組成之群組的來源的AKR1C3水平數據：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌流體和它們的組合。在一些實施方式中，對照樣本包含受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織或對照受試者的非癌流體的基因組、總轉錄本或蛋白質組。在一些實施方式中，對照樣本包含前述細胞或流體中之任一種的基因組、總轉錄本或蛋白質組。在一些實施方式中，對照數據集包含來自選自由以下組成之群組的來源的AKR1C3水平數據：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌流體和它們的組合的基因組、總轉錄本或蛋白質組。
在本文所述之方法的一些實施方式中，AKR1C3水平係AKR1C3蛋白水平。
在本文所述之方法的一些實施方式中，AKR1C3水平係AKR1C3 RNA水平。在一些實施方式中，AKR1C3 RNA水平係AKR1C3 mRNA水平。
在本文所述之方法的一些實施方式中，如果受試者樣本中的AKR1C3水平係對照樣本或對照數據集中的AKR1C3水平的約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約1500倍或約2000倍，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，如果受試者樣本中的AKR1C3水平係對照樣本或對照數據集中的AKR1C3水平的至少約1.5倍、至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、至少約1000倍、至少約1500倍或至少約2000倍，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，確定受試者樣本中的AKR1C3水平進一步包括執行抗原檢測測定法。在一些實施方式中，抗原檢測測定法選自由以下組成之群組：西方墨點法測定法、酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、免疫組織化學（IHC）測定法、免疫細胞化學測定法、流動式細胞分析術測定法、免疫沈澱測定法、免疫電泳測定法和免疫電子顯微術測定法。在一些實施方式中，抗原檢測測定法係IHC測定法。
在一些實施方式中，執行抗原檢測測定法包括用AKR1C3抗體探測受試者樣本。在一些實施方式中，AKR1C3抗體係抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6。在一些實施方式中，AKR1C3抗體包含與抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6的CDR序列共用至少80%同一性、至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的CDR序列。在一些實施方式中，AKR1C3抗體與山葵過氧化酶（HRP）綴合。
在一些實施方式中，執行抗原檢測測定法進一步包括用二抗探測受試者樣本。在一些實施方式中，二抗與HRP綴合。
在一些實施方式中，抗原檢測測定法進一步包括將3,3'-二胺基聯苯胺（DAB）應用於受試者樣本。
在本文所述之方法的一些實施方式中，確定受試者樣本中的AKR1C3水平進一步包括產生受試者樣本的IHC訊息強度評分。在一些實施方式中，如果受試者樣本的IHC訊息強度評分為0.5或更大、1.0或更大、1.5或更大、2.0或更大、2.5或更大、2.6或更大、2.7或更大、2.8或更大或2.9或更大，並且IHC訊息強度評分在0-3.0的範圍內，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，如果受試者樣本的IHC訊息強度評分為50或更大、100或更大、150或更大、200或更大、250或更大、260或更大、270或更大、280或更大或290或更大，並且IHC訊息強度評分在0-300的範圍內，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本藉由抗原檢測測定法被表徵為具有升高的AKR1C3水平。在一些實施方式中，抗原檢測測定法選自由以下組成之群組：西方墨點法測定法、酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、免疫組織化學（IHC）測定法、免疫細胞化學測定法、流動式細胞分析術測定法、免疫沈澱測定法、免疫電泳測定法和免疫電子顯微術測定法。在一些實施方式中，抗原檢測測定法係IHC測定法。
在一些實施方式中，抗原檢測測定法包括用AKR1C3抗體探測受試者樣本。在一些實施方式中，AKR1C3抗體係抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6。在一些實施方式中，AKR1C3抗體包含與抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6的CDR序列共用至少80%同一性、至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的CDR序列。在一些實施方式中，AKR1C3抗體與山葵過氧化酶（HRP）綴合。
在一些實施方式中，抗原檢測測定法進一步包括用二抗探測受試者樣本。在一些實施方式中，二抗與HRP綴合。
在一些實施方式中，抗原檢測測定法進一步包括將3,3'-二胺基聯苯胺（DAB）應用於受試者樣本。
在一些實施方式中，抗原檢測測定法進一步包括產生受試者樣本的IHC訊息強度評分。在一些實施方式中，如果受試者組織樣本的IHC訊息強度評分為0.5或更大、1.0或更大、1.5或更大、2.0或更大、2.5或更大、2.6或更大、2.7或更大、2.8或更大或2.9或更大，並且IHC訊息強度評分在0-3.0的範圍內，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，如果受試者組織樣本的IHC訊息強度評分為50或更大、100或更大、150或更大、200或更大、250或更大、260或更大、270或更大、280或更大或290或更大，並且IHC訊息強度評分在0-300的範圍內，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，如果受試者組織樣本的IHC訊息強度評分大於對照樣本或對照數據集的IHC訊息強度評分，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，如果受試者組織樣本的IHC訊息強度評分比對照樣本或對照數據集的IHC訊息強度評分高至少5%、高至少10%、高至少20%、高至少30%、高至少40%、高至少50%、高至少60%、高至少70%、高至少80%、高至少90%或高至少100%，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，確定受試者樣本中的AKR1C3水平包括執行有效確定受試者樣本中的AKR1C3水平的聚合酶鏈反應（PCR）。在一些實施方式中，確定受試者樣本中的AKR1C3水平進一步包括執行有效確定受試者樣本中的對照標誌物的水平的PCR。在一些實施方式中，對照標誌物選自由以下組成之群組：β肌動蛋白和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。
在一些實施方式中，確定受試者樣本中的AKR1C3水平進一步包括執行有效確定對照樣本中的AKR1C3水平的PCR。在一些實施方式中，確定受試者樣本中的AKR1C3水平進一步包括執行有效確定對照樣本中的對照標誌物的水平的PCR。在一些實施方式中，對照標誌物係β肌動蛋白或GAPDH。
如上所述，在本文所述之方法的一些實施方式中，確定受試者樣本中的AKR1C3水平包括執行有效確定受試者樣本或對照樣本中的AKR1C3水平和/或對照標誌物的聚合酶鏈反應（PCR）。在一些實施方式中，PCR係定量PCR（qPCR）。在一些實施方式中，PCR係RT-PCR。在一些實施方式中，PCR係RT-qPCR。在一些實施方式中，PCR係數位PCR。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本藉由有效確定受試者樣本中的AKR1C3水平的PCR被表徵為具有升高的AKR1C3水平。在一些實施方式中，AKR1C3的水平係藉由有效確定對照樣本中的AKR1C3水平的PCR在對照樣本中確定的。在一些實施方式中，對照標誌物的水平係藉由有效確定受試者樣本中的對照標誌物水平的PCR在受試者樣本中確定的。在一些實施方式中，對照標誌物的水平係藉由有效確定對照樣本中的對照標誌物水平的PCR在對照樣本中確定的。在一些實施方式中，對照標誌物選自由以下組成之群組：β肌動蛋白和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。
如上所述，在本文所述之方法的一些實施方式中，AKR1C3水平或對照標誌物的水平係藉由執行有效確定受試者樣本或對照樣本中的AKR1C3水平或對照標誌物水平的聚合酶鏈反應（PCR）在受試者樣本或對照樣本中確定的。在一些實施方式中，PCR係qPCR。在一些實施方式中，PCR係RT-PCR。在一些實施方式中，PCR係RT-qPCR。在一些實施方式中，PCR係數位PCR。
在另一方面，本發明提供了一種鑒定需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者的方法，該方法包括檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
在另一方面，本發明提供了一種選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者的方法，該方法包括檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
在另一方面，本發明提供了一種治療受試者的方法，該方法包括：檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3，其中所述檢測將該受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；以及向該受試者投與有效量的該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種治療受試者的方法，該方法包括向受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在所述投與之前，受試者樣本的特徵在於在以下基因中之至少一個中存在體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
在另一方面，本發明提供了一種用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法，其中受試者樣本的特徵在於在以下基因中之至少一個中存在體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
在本文所述之方法的一些實施方式中，體細胞突變包括選自由以下組成之群組的突變：無義突變、誤義突變、取代型突變、移碼突變、點突變、插入突變、擴增突變（例如，基因擴增）、缺失突變（例如，基因缺失）、反轉突變和重複突變。在一些實施方式中，體細胞突變係腫瘤細胞基因組的突變。
在本文所述之方法的一些實施方式中，體細胞突變包括單一核苷酸多型性（SNP）。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本包括受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體。在一些實施方式中，受試者樣本包括受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體的基因組DNA。在一些實施方式中，細胞係癌細胞。在一些實施方式中，癌細胞係腫瘤細胞。在一些實施方式中，腫瘤細胞選自由以下組成之群組：肺癌腫瘤細胞、非小細胞肺癌腫瘤細胞、肺腺癌腫瘤細胞、肺鱗狀細胞癌細胞、膀胱腫瘤細胞、宮頸腫瘤細胞、食管腫瘤細胞、頭頸腫瘤細胞、腎腫瘤細胞和肝腫瘤細胞。在一些實施方式中，細胞係肺細胞。在一些實施方式中，流體選自由以下組成之群組：血液、血漿和淋巴液。在一些實施方式中，受試者樣本包含受試者的細胞（例如受試者的腫瘤細胞）的基因組或總轉錄本。在一些實施方式中，受試者樣本包含受試者的前述細胞或流體中之任一種的基因組或總轉錄本。
在本文所述之方法的一些實施方式中，體細胞突變在對照樣本或對照數據集中不存在。在一些實施方式中，對照樣本包括選自由以下組成之群組的樣本：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織和對照受試者的非癌流體。在一些實施方式中，對照樣本包含以下項的基因組DNA：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織或對照受試者的非癌流體。在一些實施方式中，對照數據集包含來自選自由以下組成之群組的來源的基因組序列數據：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌流體和它們的組合。在一些實施方式中，對照樣本包含受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織或對照受試者的非癌流體的基因組或總轉錄本。在一些實施方式中，對照樣本包含前述細胞或流體中之任一種的基因組或總轉錄本。在一些實施方式中，對照數據集包含來自選自由以下組成之群組的來源的基因組或總轉錄本數據：受試者的非癌細胞、受試者的非癌細胞群、受試者的非癌組織、受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌流體和它們的組合的基因組或總轉錄本。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本中的AKR1C3（例如，AKR1C3 mRNA或AKR1C3蛋白）水平係對照樣本或對照數據集中的AKR1C3（例如，AKR1C3 mRNA或AKR1C3蛋白）水平的約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約1500倍或約2000倍。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本中的AKR1C3（例如，AKR1C3 mRNA或AKR1C3蛋白）水平係對照樣本或對照數據集中的AKR1C3（例如，AKR1C3 mRNA或AKR1C3蛋白）水平的至少約1.5倍、至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、至少約1000倍、至少約1500倍或至少約2000倍。
在本文所述之方法的一些實施方式中，檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變包括對受試者樣本的基因組DNA進行定序：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在本文所述之方法的一些實施方式中，檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變包括對受試者樣本的mRNA進行定序：NFE2L2、KEAP1或CUL3。在一些實施方式中，定序選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序和Heliscope單分子定序。在一些實施方式中，定序包括執行外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序或Heliscope單分子定序。在一些實施方式中，定序包括執行聚合酶鏈反應（PCR）。在一些實施方式中，PCR選自由以下組成之群組：qPCR、RT-PCR、RT-qPCR和數位PCR。
在本文所述之方法的一些實施方式中，如果定序檢測到受試者樣本中的體細胞突變，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，該方法進一步包括對對照樣本的基因組DNA進行定序。在本文所述之方法的一些實施方式中，該方法進一步包括將所述對受試者樣本的基因組DNA進行定序的定序數據與對照樣本或對照數據集的定序數據進行比較。
替代性地，在本文所述之方法的一些實施方式中，該方法進一步包括對對照樣本的mRNA進行定序。在本文所述之方法的一些實施方式中，該方法進一步包括將所述對受試者樣本的mRNA進行定序的定序數據與對照樣本或對照數據集的定序數據進行比較。
在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的基因組DNA進行定序存在體細胞突變。在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者樣本的特徵在於藉由對受試者樣本的mRNA進行定序存在體細胞突變。在一些實施方式中，定序選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序和Heliscope單分子定序。在一些實施方式中，定序包括執行外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序或Heliscope單分子定序。在一些實施方式中，定序包括執行聚合酶鏈反應（PCR）。在一些實施方式中，PCR選自由以下組成之群組：qPCR、RT-PCR、RT-qPCR和數位PCR。
在本文所述之方法的一些實施方式中，如果定序檢測到受試者樣本中的體細胞突變，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在本文所述之方法的一些實施方式中，對照樣本的特徵在於藉由對對照樣本的基因組DNA進行定序不存在體細胞突變。在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括將所述對受試者樣本的基因組DNA進行定序的定序數據與對照樣本或對照數據集的定序數據進行比較。
在本文所述之方法的一些實施方式中，對照樣本的特徵在於藉由對對照樣本的mRNA進行定序不存在體細胞突變。在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括將所述對受試者樣本的mRNA進行定序的定序數據與對照樣本或對照數據集的定序數據進行比較。
在另一方面，本發明提供了AKR1C3水平用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途，其中如果受試者的樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平，則用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者。
在另一方面，本發明提供了體細胞突變用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途，其中如果受試者的樣本的特徵在於存在體細胞突變，並且其中在以下基因中之一個中檢測到體細胞突變，則用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
在本文所述之用途的一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。 定義
出於解釋本說明書的目的，除非另有指定，否則將應用下面的定義，並且在適當時，以單數形式使用的術語還將包括複數形式，並且反之亦然。
如本文所用，術語「一個/一種」、「該/該等」以及在本發明之上下文中（尤其是在申請專利範圍的上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾。
如本文所用，術語「(C 1-C 6)烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團不含有不飽和度，具有從一至六個碳原子，並且藉由單鍵附接至分子的其餘部分。術語「(C 1-C 4)烷基」應相應地進行解釋。(C 1-C 6)烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基（三級丁基）。
如本文所用，術語「(C 2-C 6)烯基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團含有至少一個雙鍵，具有從二至六個碳原子，藉由單鍵附接至分子的其餘部分。術語「(C 2-C 4)烯基」應相應地進行解釋。(C 2-C 6)烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-4-烯基和戊-1,4-二烯基。
如本文所用，術語「(C 2-C 6)炔基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團含有至少一個三鍵，具有從二至六個碳原子，並且藉由單鍵附接至分子的其餘部分。術語「(C 2-C 4)炔基」應相應地進行解釋。(C 2-C 6)炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。
如本文所用，術語「(C 1-C 6)烷氧基」係指式-OR a的基團，其中R a係通常如上所定義的(C 1-C 6)烷基。(C 1-C 6)烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，術語「(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基」係指式-R a-O-R a的基團，其中每個R a獨立地是如上所定義的(C 1-C 6)烷基。氧原子可與任一烷基基團中之任何碳原子鍵合。(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基的實例包括但不限於甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
如本文所用，術語「(C 1-C 4)烷基羰基」係指式-C(=O)-R a的基團，其中R a係如上所定義的(C 1-C 4)烷基。
如本文所用，術語「(C 1-C 6)烷基羰基(C 1-C 6)烷基」係指式-R a-C(=O)-R a的基團，其中每個R a獨立地是如上所定義的(C 1-C 6)烷基。羰基的碳原子可以與任一烷基中之任何碳原子鍵合。
如本文所用，術語「(C 1-C 6)烷氧基羰基」係指式-C(=O)-O-R a的基團，其中R a係如上所定義的(C 1-C 6)烷基。
如本文所用，術語「(C 1-C 6)烷氧基羰基(C 1-C 6)烷基」係指式-R a-C(=O)-O-R a的基團，其中每個R a獨立地是如上所定義的(C 1-C 6)烷基。
如本文所用，術語「(C 1-C 4)烷氧基羰基胺基」係指式-NH-C(=O)-O-R a的基團，其中R a係如上所定義的(C 1-C 4)烷基。
如本文所用，術語「羥基(C 1-C 6)烷基」係指如上所定義的(C 1-C 6)烷基，其中C 1-6烷基的一個氫原子被OH替代。羥基(C 1-C 6)烷基的實例包括但不限於羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基和5-羥基-戊基。
如本文所用，術語「胺基(C 1-C 6)烷基」係指如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基，其中(C 1-C 6)烷基基團的一個氫原子被一級胺基基團替代。胺基(C 1-C 6)烷基的代表性實例包括但不限於胺基-甲基、2-胺基-乙基、2-胺基-丙基、3-胺基-丙基、3-胺基-戊基和5-胺基-戊基。
如本文所用，術語「(C 1-C 4)烷基胺基」係指式-NH-R a的自由基，其中R a係如上所定義的(C 1-C 4)烷基自由基。
如本文所用，術語「(C 1-C 4)烷基胺基(C 1-C 6)烷基」係指式-R a1-NH-R a2的自由基，其中R a1係如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基，並且R a2係如上所定義的(C 1-C 4)烷基自由基。氮原子可與任一烷基自由基中之任何碳原子鍵合。
如本文所用，術語「二(C 1-C 4)烷基胺基」係指式-N(R a)-R a的自由基，其中每個R a係如上所定義的可相同或不同的(C 1-C 4)烷基自由基。
如本文所用，術語「二(C 1-C 4)烷基胺基(C 1-C 6)烷基」係指式-R a1-N(R a2)-R a2的自由基，其中R a1係如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基，並且每個R a2係如上所定義的可相同或不同的(C 1-C 4)烷基自由基。氮原子可與任何烷基自由基中之任何碳原子鍵合。
如本文所用，術語「胺基羰基」係指式-C(=O)-NH 2的自由基。
如本文所用，術語「胺基羰基C 1-6烷基」係指式-R a-C(=O)-NH 2的自由基，其中R a係如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基。
如本文所用，術語「(C 1-C 4)烷基胺基羰基」係指式-C(=O)-NH-R a的自由基，其中R a係如上所定義的(C 1-C 4)烷基自由基。
如本文所用，術語「(C 1-C 4)烷基胺基羰基C 1-6烷基」係指式-R a1-C(=O)-NH-R a2的自由基，其中R a1係如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基，並且R a2係如上所定義的(C 1-C 4)烷基自由基。
如本文所用，術語「二(C 1-C 4)烷基胺基羰基」係指式-C(=O)-N(R a)-R a的自由基，其中每個R a係如上所定義的可相同或不同的(C 1-C 4)烷基自由基。
如本文所用，術語「二(C 1-C 4)烷基胺基羰基C 1-6烷基」係指式-R a1-C(=O)-N(R a2)-R a2的自由基，其中R a1係如上所定義的C 1-6烷基自由基，並且每個R a2係如上所定義的可相同或不同的(C 1-C 4)烷基自由基。
如本文所用，術語「(C 3-C 8)環烷基(C 0-C 6)烷基」係指僅由碳和氫原子組成、具有三至八個碳原子並且藉由單鍵或藉由如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基附接至分子的其餘部分的穩定單環飽和烴自由基。(C 3-C 8)環烷基(C 0-C 6)烷基的實例包括但不限於環丙基、環丙基-甲基、環丁基、環丁基-乙基、環戊基、環戊基-丙基、環己基、環庚基和環辛基。
術語「芳基」係指具有單個環系（例如苯基）或稠合環系（例如萘）的6至10員芳族碳環部分。典型的芳基基團係苯基基團。
如本文所用，術語「苯基(C 0-C 6)烷基」係指藉由單鍵或藉由如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基附接至分子的其餘部分的苯環。苯基(C 0-C 6)烷基的實例包括但不限於苯基和苄基。
如本文所用，術語「苯基(C 0-C 6)烷基胺基(C 1-C 6)烷基」係指式-R a-NH-R b的自由基，其中R a係如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基，並且R b係如上所定義的苯基(C 0-C 6)烷基自由基。
如本文所用，術語「苯基(C 0-C 6)烷基胺基((C 1-C 4)烷基)(C 1-C 6)烷基」係指式-R a1-N(R a2)-R b的自由基，其中R a1係如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基，R a2係如上所定義的(C 1-C 4)烷基自由基，並且R b係如上所定義的苯基(C 0-C 6)烷基自由基。
如本文所用，鹵代係指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，術語「鹵代(C 1-C 6)烷基」係指被如上所定義的一或多個鹵代取代的如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基。鹵素(C 1-C 6)烷基的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
術語「雜環基」係指飽和或部分飽和的（但非芳族的）環或環系，其包括具有指定的環原子數目的單環、稠合環、橋環和螺環。例如，雜環基包括但不限於5至6員雜環基、4至10員雜環基、4至14員雜環基和5至14員雜環基。除非另有指定，否則雜環基含有1至7個、1至5個、1至3個或1至2個獨立地選自由以下組成之群組的雜原子作為環成員：氮、氧和硫，其中N和S也可以視需要地被氧化成各種氧化態。雜環基團可以附接在雜原子或碳原子上。此類雜環基的實例包括但不限於四氫吖唉、氧環丁烷、哌啶、哌𠯤、吡咯啉、吡咯啶、咪唑烷、咪唑啉、𠰌啉、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫哌喃、1,4-二㗁𠮿、1,4氧硫雜環己烷、六氫嘧啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、氮口半、3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷、十氫異喹啉、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯等。
術語「稠合雜環基」係指與如上定義的芳基（例如苯基）或雜芳基環稠合的如上定義的雜環基。此類稠合雜環基的實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉、吲哚啉、異吲哚啉、1,2,3,4-四氫-2,7-㖠啶、5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶、5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓、1,2,3,4-四氫-1,4-表亞胺基萘、2,3-二氫苯并呋喃、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤等。如本文所用，術語「雜環基(C 0-C 6)烷基」係指藉由單鍵或藉由如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基附接至分子的其餘部分的如上所定義的雜環。
術語「雜芳基」係指在5至10員芳族環系內含有至少一個雜原子（例如氧、硫、氮或它們的組合）的芳族部分（例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、苯并哌喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基等）。雜芳族部分可由單個環系或稠合環系組成。典型的單個雜芳基環係含有一至三個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5至6員環，並且典型的稠合雜芳基環系係含有一至四個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的9至10員環系。稠合雜芳基環系可由兩個稠合在一起的雜芳基環或與芳基（例如，苯基）稠合的雜芳基組成。如本文所用，術語「雜芳基(C 0-C 6)烷基」係指藉由單鍵或藉由如上所定義的(C 1-C 6)烷基自由基附接至分子的其餘部分的如上所定義的雜芳基環。
除非另有指定，否則術語「本發明的化合物」係指如本文所定義的式 (I) 的化合物及其鹽，以及所有的立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代物）以及固有形成的部分。術語「（本）發明的化合物」係指如下文提及的任一個實施方式中所定義的化合物。 式 (I) 的化合物
本文所述之本發明的實施方式部分地涉及一種式 (I) 的化合物：或其藥學上可接受的鹽： (I)， 其中： 為單鍵或雙鍵； Z在 為單鍵時為OH；或在 為雙鍵時為O； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2和鹵代； R 2a和R 2b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基和鹵代； 每個R 3獨立地選自由以下組成之群組：H和鹵代； R 4選自由以下組成之群組：芳基；包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至6員雜芳基；以及包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的9至10員稠合雙環雜芳基；其中前述基團中之任一個視需要地被一或多個R 6取代； R 5選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 0-C 4)烷基OR 8、(C 1-C 4)烷基(C 3-C 10)環烷基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 3)炔基、(C 1-C 4)烷基N(R 10) 2； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、OH、芳基、3至6員雜環、5至6員雜芳基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 7、N(R 8)S(O) m (C 1-C 6)烷基、N(R 8)S(O) m (C 3-C 6)環烷基、OP(O)(OH) 2、(C 0-C 3)烷基(CO)NHR 11、(C 0-C 3)烷基OR 7和(C 3-C 10)環烷基；其中每個R 6在不為鹵代、OH或OP(O)(OH) 2時視需要地被一至三個R 9取代；或兩個相鄰的R 6與它們所附接的原子一起形成5至7員雜環或(C 5-C 8)環烷基； 每個R 7和R 8獨立地選自由以下組成之群組：H或視需要地被一至三個R 9取代的(C 1-C 6)烷基； 每個R 9獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、-OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、OP(O)(OH) 2、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)炔基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、視需要地被側氧基（=O）取代的3至6員雜環、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)R 10、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 10、(C 0-C 4)烷基NR 10S(O) m (C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基OR 10、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基CN、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2和(C 0-C 4)烷基(CO)N(R 10) 2； 每個R 10獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、或3至6員雜環，其中該3至6員雜環視需要地被以下項中之一或多個取代：(C 1-C 6)烷基和側氧基（=O）； 每個R 11選自由以下組成之群組：H、視需要地被一至四個R 12取代的4至6員雜環、視需要地被一至四個R 12取代的(C 3-C 6)環烷基、視需要地被鹵代取代的(C 0-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基(C 1-C 3)烷基、視需要地被一至三個R 12取代的CH 2-芳基、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基或(C 2-C 6)炔基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基和(C 2-C 6)炔基中之每一個視需要地被一或多個R 13取代； 每個R 12獨立地選自由以下組成之群組：OH、(C 1-C 3)烷氧基、NH 2或視需要地被一或多個OH取代的(C 1-C 3)烷基； 每個R 13獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 3)烷氧基和C(O)-(C 3-C 8)環烷基； m為0、1或2；並且 n係0、1或2。
在一些實施方式中，式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。式 (I) 的化合物描述於國際公佈號WO 2021/005586，其藉由援引併入本文。在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係國際公佈號WO 2021/005586中所述之式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。 藥物組成物
本文所述之式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽可為包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種藥學上可接受的載體的藥物組成物的組分。
如本文所用，術語「藥物組成物」係指適合口服或腸胃外投與的形式的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，本文所述之藥物組成物適合口服投與。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥劑學科學與實踐], 第22版, Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049-1070頁）。
術語「治療有效量」的式 (I) 的化合物係指將引起受試者的生物學或醫學響應（例如，酶或蛋白活性的降低或抑制）或者改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或者預防疾病的式 (I) 的化合物的量。在一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指在向受試者投與時有效起以下作用的式 (I) 的化合物的量：(1) 至少部分地緩解、抑制、預防和/或改善以下病症或障礙或疾病：(i) 由KARS介導，或 (ii) 對KARS抑制敏感，或 (iii) 以KARS的活性（正常或異常）為特徵；或者 (2) 減少或抑制對KARS抑制敏感的疾病。本發明還提供了治療或預防與高AKR1C3表現或對KARS抑制的敏感性相關的疾病和/或障礙的方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的AKR1C3依賴性KARS抑制劑。在一些實施方式中，治療有效量的式 (I) 的化合物在向受試者投與時有效抑制KARS活性。在一些實施方式中，KARS活性的抑制改善疾病症狀、緩解疾病病症、減慢或延遲疾病進展或者預防對KARS抑制敏感的疾病。在一些實施方式中，治療有效量的式 (I) 的化合物有效減少受試者中癌細胞的數量；減小原發腫瘤尺寸；抑制或阻止癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制腫瘤轉移；抑制或阻止腫瘤生長；以及/或者在一定程度上減輕與疾病或障礙相關的一或多種症狀。體內功效可以例如藉由評估存活持續時間、疾病進展時間（TTP）、復發時間、響應率（例如，CR和PR）、響應持續時間和/或生活品質來測量。在一些實施方式中，體內功效可以例如藉由評估生物標誌物的酶活性或表現水平（例如，mRNA水平或蛋白質水平）（例如，AKR1C3的水平）來測量。在一些實施方式中，體內功效可以例如藉由評估KARS酶活性的水平來測量。
如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物（例如，人（男性或女性））、猴、狗、兔、天竺鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。除非另有說明，否則如本文所用，術語「受試者」可與術語「患者」互換。
如本文所用，術語「抑制」係指減少或阻抑給定的病症、症狀或障礙或疾病，或者顯著降低生物學活性或過程的基線活性。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療」係指緩解或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或者緩解或改善至少一種與疾病或障礙相關的身體參數或生物標誌物（例如，降低生物標誌物的水平，例如AKR1C3水平），包括患者可能無法辨別的那些。「治療」也可以指在身體上（例如，可辨別症狀的穩定）或在生理上（例如，身體參數的穩定）或在兩者上調節疾病或障礙。更具體地，「治療」意指使得受特定疾病或障礙影響的解剖功能和/或患有疾病或障礙的受試者的生活品質得到改善或保持的任何行動。如本文所用，「治療」可意指疾病或障礙的一或多種症狀得到改善或以其他方式得到有益地改變的任何方式。如本文所用，疾病或障礙的症狀的改善係指可以歸因於藉由本發明的方法進行治療或與藉由本發明的方法進行治療相關的任何減輕，無論是永久的還是暫時的、持久的或短暫的。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防」係指疾病或障礙的預防性治療；或者例如藉由預防性治療延遲疾病或障礙的發作或進展。預防可以包括預防或減慢患有特定疾病或障礙並且處於功能、生活品質和/或與該特定疾病或障礙相關的另一參數惡化風險中的患者的所述惡化的任何行動。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、醫學上或在生活品質上受益於治療，則該受試者「需要」這種治療。
本文所述之所有方法可以以任何合適的順序執行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「諸如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
式 (I) 的化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、構型異構物、互變異構物或它們的混合物中之一種的形式，例如作為基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或它們的混合物。
任何所得立體異構物混合物可以基於組分的物理化學差異例如藉由層析法和/或分段結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的最終產物或中間體的外消旋物拆分成光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物來拆分。特別地，因此可採用鹼性化合物將本發明的化合物拆分成它們的光學對映體，例如藉由用光學活性酸形成的鹽的分段結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二- O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物還可以藉由手性層析法，例如，使用手性吸附劑的高效液相層析法（HPLC）來拆分。
在一些實施方式中，式 (I) 的化合物係藥物組成物的組分。例如，本文描述了一種包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的藥物組成物。在一個另外的實施方式中，該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，諸如本文所述之那些。該藥物組成物可以被配製用於特定的投與途徑，諸如口服投與、腸胃外投與（例如藉由注射、輸注、透皮或局部投與）和直腸投與。在一些實施方式中，本文所述之藥物組成物被配製用於口服投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本文所述之式 (I) 的藥物組成物可以以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末或栓劑）或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。片劑可根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。通常，藥物組成物係包含活性成分及以下項中之一或多種的片劑或明膠膠囊： a)  稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含 c)  黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話，還包含 d) 崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；以及 e)  吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
在一些實施方式中，向受試者（例如，患者）投與包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。投與可以藉由任何合適的手段進行，包括直接遞送至期望的器官、細胞或組織、口服、吸入、鼻內、氣管內、口腔、舌下、鞘內、靜脈內、肌內、關節內、皮下、皮內、腹膜內、脊柱內、硬膜外、硬膜內、硬膜下、眼球後、眼內、角膜內、結膜、眼內、玻璃體內、腸胃外、顱內、腦內、腦室內、直接遞送至肺以及其他腸胃外投與途徑。如果需要，可組合投與途徑。在一些實施方式中，向受試者口服投與包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。給藥可以藉由任何合適的途徑（例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射，這部分地取決於投與係短暫的還係長期的）進行。在一些實施方式中，藉由口服途徑給藥。本文預期了各種給藥計畫，包括但不限於在不同時間點單次投與或多次投與、推注投與和脈衝輸注。
可以以適當的劑量水平向受試者（例如，需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者）開處方或投與包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物。例如，可以向受試者開處方或投與包含治療有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物的劑量。在一些實施方式中，該劑量包含約10 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg或約1500 mg的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該劑量包含至少約10 mg、至少約25 mg、至少約50 mg、至少約100 mg、至少約150 mg、至少約200 mg、至少約250 mg、至少約300 mg、至少約350 mg、至少約400 mg、至少約450 mg、至少約500 mg、至少約550 mg、至少約600 mg、至少約650 mg、至少約700 mg、至少約750 mg、至少約800 mg、至少約850 mg、至少約900 mg、至少約950 mg、至少約1000 mg、至少約1100 mg、至少約1200 mg、至少約1300 mg、至少約1400 mg或至少約1500 mg的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該劑量包含約10 mg至約1500 mg、約50 mg至約1000 mg、約50 mg至約1500 mg、約50 mg至約250 mg、約50 mg至約500 mg、約100 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約250 mg至約500 mg、約500 mg至約750 mg、約750 mg至約1000 mg、約100 mg至約400 mg、約200 mg至約500 mg、約300 mg至約600 mg、約400 mg至約700 mg、約500 mg至約800 mg、約600 mg至約900 mg或約700 mg至約1000 mg的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，每3小時、每6小時、每8小時、每12小時、每24小時、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每週投與該劑量。
在一些實施方式中，口服投與包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物。
在一些實施方式中，包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物被配製用於口服投與。 生物標誌物
本文描述了鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的方法，以及用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法。本文所述之方法可以包括檢測或確定受試者或受試者樣本中生物標誌物（例如，AKR1C3蛋白）或核酸（例如，AKR1C3 mRNA轉錄物）的水平的步驟。在一些實施方式中，升高的AKR1C3水平將受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，本文所述之方法可以包括檢測受試者或受試者樣本中一或多個基因（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3）的體細胞突變的步驟。在一些實施方式中，一或多個基因的體細胞突變（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3的體細胞突變）係生物標誌物。在一些實施方式中，檢測一或多個基因的體細胞突變將受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
如本文所用，術語「確定」包括任何確定手段，包括直接和間接確定。例如，「確定」可以包括確定受試者或受試者樣本中生物標誌物（例如，AKR1C3生物標誌物）的存在或水平（例如，AKR1C3蛋白或mRNA的水平）的任何手段。如本文所用，術語「檢測」包括任何檢測手段，包括直接和間接檢測。例如，「檢測」可以包括檢測受試者或受試者樣本中生物標誌物（例如，AKR1C3生物標誌物）的存在或水平（例如，AKR1C3蛋白或mRNA的水平）的任何手段。檢測或確定AKR1C3蛋白生物標誌物的存在或水平的方法包括但不限於抗原檢測和定量測定法（例如，西方墨點法、定量西方墨點法、免疫組織化學、免疫細胞化學、酶聯吸附測定法（ELISA）、免疫沈澱、免疫電泳或點狀墨點、細胞、流體、組織或其提取物或裂解物的免疫染色以及其他免疫檢測方法）。檢測或確定AKR1C3核酸生物標誌物（例如，mRNA）的存在或水平的方法包括但不限於RNA檢測和定量測定法（例如，RNA-Seq（例如，mRNA-Seq）、RT-PCR、數位PCR和RT-qPCR）。檢測或確定核酸生物標誌物（例如，NFE2L2、CUL3或KEAP1基因序列的體細胞突變）（例如，DNA（例如，基因組DNA））的存在的方法包括但不限於對DNA（例如，基因組DNA）進行定序的方法（例如，外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、SMRT定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、cPAS定序、cPAL定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序、Heliscope單分子定序、PCR、qPCR、數位PCR和Sanger定序）。
如本文所用的術語「生物標誌物」係指可以在樣本中檢測到的指示物（例如，預測性、診斷性和/或預後性）例如特定基因（包括但不限於相對於野生型序列的基因序列的改變（例如，體細胞突變）或者相對於對照樣本或對照數據集的基因表現水平的改變（例如，如藉由基因的mRNA轉錄物所確定的））或由所述基因編碼的蛋白質（包括但不限於相對於對照樣本或對照數據集蛋白表現水平的改變）。生物標誌物可以包括基因（例如，NFE2L2、CUL3或KEAP1）的一或多種體細胞突變。生物標誌物可用作以某些分子、病理學、組織學和/或臨床特徵（例如，對用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療具有響應）為特徵的特定疾病或障礙或者特定亞型的疾病或障礙（例如，癌症）的指示物。在一些實施方式中，生物標誌物係基因或蛋白質的集合（例如，單個或多個基因和蛋白質表現水平）或基因集合中突變/改變（例如，體細胞突變）的集體數量。生物標誌物包括但不限於多核苷酸、多核苷酸改變（例如基因序列突變，例如體細胞突變）、多肽和蛋白質。在本文所述之一些實施方式中，生物標誌物係AKR1C3蛋白水平。在本文所述之一些實施方式中，生物標誌物係AKR1C3核苷酸序列表現水平。在本文所述之一些實施方式中，生物標誌物係AKR1C3基因表現水平。在本文所述之一些實施方式中，生物標誌物係AKR1C3 mRNA轉錄物水平。在本文所述之一些實施方式中，生物標誌物係NFE2L2、CUL3或KEAP1基因序列。在本文所述之一些實施方式中，生物標誌物係NFE2L2、CUL3或KEAP1基因序列的體細胞突變。
術語「水平」係指樣本（例如，受試者樣本或對照樣本）或數據集（例如，對照數據集）中生物標誌物的存在或量。
「增加的」、「升高的」或「高」生物標誌物水平係指樣本（例如，受試者樣本）中生物標誌物（例如，蛋白質或mRNA生物標誌物）的水平相對於對照樣本（諸如未罹患疾病或障礙（例如，癌症）的一或多個個體）或對照數據集（諸如由來自未罹患疾病或障礙（例如，癌症）的一或多個個體的生物標誌物水平構成的數據集）增加。在一些實施方式中，增加的生物標誌物水平可在受試者或受試者樣本中檢測到。
「降低的」、「減少的」或「低」生物標誌物水平係指樣本（例如，受試者樣本）中生物標誌物（例如，蛋白質或mRNA生物標誌物）的水平相對於對照樣本（諸如未罹患疾病或障礙（例如，癌症）的一或多個個體）或對照數據集（諸如由來自未罹患疾病或障礙（例如，癌症）的一或多個個體的生物標誌物水平構成的數據集）降低。在一些實施方式中，增加的生物標誌物水平可在受試者或受試者樣本中檢測到。
術語「表現的水平」或「表現水平」一般可互換使用並且通常係指生物學樣本中生物標誌物的量。「表現」通常係指將資訊（例如，基因編碼和/或表觀遺傳資訊）轉化成細胞中存在和運行的結構的過程。因此，如本文所用，「表現」可指轉錄成多核苷酸、翻譯成多肽或者甚至多核苷酸和/或多肽修飾（例如，多肽的翻譯後修飾）。轉錄的多核苷酸、翻譯的多肽的片段或者多核苷酸和/或多肽修飾（例如，多肽的翻譯後修飾）也應當被認為是表現的，無論它們係起源於由替代性剪接產生的轉錄物或降解的轉錄物，還是起源於多肽的翻譯後加工，例如藉由蛋白質水解。「表現的基因」包括作為mRNA轉錄成多核苷酸然後翻譯成多肽的那些，以及還有轉錄成RNA但未翻譯成多肽的那些（例如，轉運和核糖體RNA）。
如本文中所使用的「擴增」通常係指產生期望的序列的多個拷貝的過程。「多個拷貝」意指至少兩個拷貝。「拷貝」不一定意指與模板序列具有完美的序列互補性或同一性。例如，拷貝可以包括核苷酸類似物（諸如去氧肌苷）、有意的序列改變（諸如藉由包含可與模板雜交但不互補的序列的引物引入的序列改變）和/或在擴增期間發生的序列錯誤。
如本文所用的「聚合酶鏈反應」或「PCR」技術通常係指其中微量的特定核酸片段即RNA和/或DNA被擴增的程序，如例如在美國專利案號4,683,195中所述。通常，來自感興趣的區域的末端或更遠處的序列資訊需要是可獲得的，使得可以設計寡核苷酸引物；該等引物在序列上將與待擴增的模板的相反鏈係相同的或類似的。兩種引物的5'末端核苷酸可以與擴增的材料的末端相一致。PCR可以用於擴增特定RNA序列、來自總基因組DNA的特定DNA序列以及從總細胞RNA轉錄的cDNA、噬菌體或質體序列等。通常參見Mullis等人, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. [冷泉港定量生物學研討會] 51:263 (1987)和Erlich編輯, PCR Technology [PCR技術]（Stockton Press [斯托克頓出版社], NY [紐約州], 1989）。如本文所用，PCR被認為是用於擴增核酸（例如，樣本（例如，對照樣本或受試者樣本）中的核酸）的核酸聚合酶反應方法的一個但不是唯一實例，其包括使用已知的核酸（DNA或RNA）作為引物並利用核酸聚合酶來擴增或產生特定核酸片段或者擴增或產生與特定核酸互補的特定核酸片段。在一些實施方式中，PCR用於檢測體細胞突變（例如，KEAP1、NFE2L2或CUL3的體細胞突變）或者檢測或確定感興趣的基因（例如，KEAP1、NFE2L2或CUL3）的表現水平。
術語「多重PCR」係指為了在單個反應中擴增兩種或更多種DNA序列的目的而使用多於一個引物集在從單個來源（例如，來自受試者的個體樣本）獲得的核酸上進行的單個PCR反應。
術語「定量PCR」（也稱為「qPCR」或「即時PCR」）係指用於監測靶核酸物質的擴增的PCR反應。qPCR通常依賴於插入雙股DNA的螢光染料或可以與感興趣的PCR產物雜交的螢光標記的序列特異性DNA探針，以便檢測和定量感興趣的核酸物質的擴增。qPCR可為定量的或半定量的。
「反轉錄PCR」或「RT-PCR」係指使用反轉錄酶將RNA模板（例如，mRNA轉錄物）轉化為互補DNA（cDNA）的PCR形式。然後藉由PCR擴增由該反應產生的cDNA。
「反轉錄定量PCR」或「RT-qPCR」係指定量或半定量的qPCR形式。一般來講，RT-qPCR依賴於與qPCR相同的方法，但採用反轉錄酶來從mRNA產生cDNA。RT-qPCR用於監測靶向mRNA物質的擴增，從而允許定量樣本中的mRNA。
「數位PCR」係指用於直接定量和選殖擴增核酸鏈（包括DNA、cDNA或RNA）的PCR方法。數位PCR在樣本內進行單個PCR反應，類似於傳統PCR。然而，與傳統PCR相比，樣本被分成大量的分區（例如，單個樣本的10 4個分區），並且PCR反應在每個分區中單獨進行。
術語「診斷」在本文中用來指分子狀態或病理學狀態、疾病或病症（例如，癌症）的鑒定或分類。例如，「診斷」可指特定類型的癌症的鑒定。「診斷」還可指例如按組織病理學標準或按分子特徵（例如，以表現生物標誌物（例如，特定基因或由所述基因編碼的蛋白質）中之一種或組合為特徵的亞型）進行的特定亞型的癌症的分類。
如本文所用的術語「樣本」或「生物學樣本」係指從感興趣的受試者和/或個體獲得或衍生的組成物，該組成物含有例如將基於物理、生物化學、化學和/或生理學特徵表徵和/或鑒定的細胞、流體和/或其他分子實體。樣本包括但不限於組織樣本、原代或培養細胞或細胞系、細胞上清液、細胞裂解物、血小板、血清、血漿、玻璃體液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血液來源的細胞、尿液、腦脊液、唾液、痰液、淚液、汗液、黏液、腫瘤細胞、腫瘤裂解物和組織培養基、組織提取物（諸如勻漿組織）、腫瘤組織、細胞提取物以及它們的組合。在一些實施方式中，樣本係組織樣本、血液樣本或細胞樣本。在一些實施方式中，樣本係或包含蛋白質或遺傳物質。在一些實施方式中，樣本包含細胞基因組、總轉錄本或蛋白質組，例如腫瘤細胞基因組、總轉錄本或蛋白質組。
所謂「組織樣本」意指從受試者或個體的組織獲得的相似細胞的集合。組織或細胞樣本的來源可為來自新鮮、冷凍和/或保存的器官、組織樣本、活組織檢查和/或抽吸物的固體組織；血液或任何血液成分，諸如血漿；體液，諸如腦脊液、羊水、腹膜液或間質液；來自受試者的妊娠期或發育期中之任何時間的細胞。組織樣本還可為原代或培養細胞或細胞系。視需要地，組織或細胞樣本從疾病組織/器官獲得。例如，「腫瘤樣本」係從腫瘤或其他癌組織獲得的組織樣本。組織樣本可含有細胞類型（例如，腫瘤細胞和非腫瘤細胞、癌細胞和非癌細胞）的混合群體。組織樣本可含有在本質上不與組織天然混雜的化合物，諸如防腐劑、抗凝血劑、緩衝劑、固定劑、營養素、抗生素等。在一些情況下，組織樣本或腫瘤組織樣本不是血液樣本或樣本或血液成分，諸如血漿。在一個較佳的實施方式中，組織樣本或細胞樣本係腫瘤樣本。
如本文所用的「受試者樣本」可為來自或源自受試者（例如，需要治療或預防的受試者）的樣本，例如生物學樣本。受試者樣本可以包括從感興趣的受試者獲得的預期或已知含有待表徵的細胞和/或分子實體（例如，生物標誌物）的任何樣本。在一些實施方式中，受試者樣本包括並非直接來自受試者的組分。例如，受試者樣本可為直接來自受試者的材料（例如，受試者的組織）或源自受試者的材料（例如，源自受試者的組織的細胞系）與另外的材料（例如，緩衝液或細胞培養液）的混合物。受試者樣本可以由受試者的一或多種細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體（例如，從受試者獲得或由受試者提供的起源於受試者的一或多種細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體）構成。在一些實施方式中，受試者樣本可以包括一或多種癌細胞例如一或多種腫瘤細胞（例如，液體腫瘤細胞或實體腫瘤細胞）、全血、血漿、血清、血液來源的細胞、血小板、淋巴液、尿液、糞便、黏液、痰液、汗液、唾液、精液、腦脊液、骨髓、羊水、一或多種組織樣本、原代或培養細胞或細胞系、細胞上清液、細胞裂解物、玻璃體液、滑液、卵泡液、乳汁、淚液、腫瘤裂解物、組織培養基、組織提取物諸如勻漿組織、腫瘤組織、細胞提取物以及它們的組合。在一些實施方式中，受試者樣本係或包含來自或源自受試者的蛋白質或遺傳物質。例如，在一些實施方式中，受試者樣本係或包含來自或源自受試者的基因組、總轉錄本或蛋白質組，例如受試者的腫瘤細胞的基因組、總轉錄本或蛋白質組。
如本文中所用的「腫瘤細胞」係指存在於腫瘤或其樣本中之任何腫瘤細胞。使用本領域中已知和/或本文中描述的方法可以將腫瘤細胞區分於可能存在於腫瘤樣本中的其他細胞，例如基質細胞和腫瘤浸潤免疫細胞。腫瘤細胞可為液體腫瘤細胞或實體腫瘤細胞。
如本文所用的「對照樣本」係指用於比較目的的樣本、組織、細胞、數據集、標準品或水平。在一個實施方式中，對照樣本從同一受試者或個體的身體（例如，組織或細胞）的健康和/或非患病部分獲得。例如，對照樣本可為鄰近患病組織或細胞的健康和/或非患病組織或細胞（例如，鄰近腫瘤的組織或細胞）。在另一個實施方式中，對照樣本從並非同一受試者或個體的個體的身體（例如，組織或細胞）的健康和/或非患病部分獲得。在一些實施方式中，對照樣本係或包含對照細胞、組織或流體的基因組、總轉錄本或蛋白質組。
如本文所用的「對照數據集」係指用於比較目的（例如，用於與受試者樣本進行比較）的包含一或多個樣本、組織、細胞、標準品或水平的數據集。在一個實施方式中，對照數據集由從同一受試者或個體的身體（例如，組織或細胞）的健康和/或非患病部分獲得的數據構成。在一些實施方式中，對照數據集由從並非受試者的一或多個健康和/或非疾病個體獲得的數據構成。在一些實施方式中，對照數據集包括關於一或多個健康對照個體中一或多種生物標誌物的水平（例如，蛋白質或RNA水平）的數據。在一些實施方式中，對照數據集包括關於一或多個健康對照個體中一或多種生物標誌物的存在、不存在或流行（例如，一或多種疾病相關核苷酸序列或體細胞突變的存在、不存在或流行）的數據。在一些實施方式中，對照數據集包括基因組、總轉錄本或蛋白質組數據。
如本文所用的術語「AKR1C3」係指由醛-酮還原酶家族1成員C3基因序列編碼的蛋白質（也稱為DD3、DDX、PGFS、HAKRB、HAKRe、HA1753、HSD17B5或hluPGFS）（描述於例如NCBI Gene ID：8644）及其異種同源物，或編碼所述蛋白質的核苷酸序列（例如，mRNA序列）或基因序列。
如本文所用的術語「KEAP1」係指由A Kelch樣ECH相關蛋白1基因序列編碼的蛋白質（也稱為INFE2L2或KLHL19）（描述於例如NCBI Gene ID：9817）及其異種同源物，或編碼所述蛋白質的核苷酸序列（例如，mRNA序列）或基因序列。
如本文所用的術語「CUL3」係指由Cullin 3基因序列編碼的蛋白質（也稱為CUL-3、PHA2E或NEDAUS）（描述於例如NCBI Gene ID：8452）及其異種同源物，或編碼所述蛋白質的核苷酸序列（例如，mRNA序列）或基因序列。
如本文所用的術語「NFE2L2」係指由NFE2樣Bzip轉錄因子2基因序列編碼的蛋白質（也稱為NRF2、HEBP1、Nrf-2或IMDDHH）（描述於例如NCBI Gene ID：4780）及其異種同源物，或編碼所述蛋白質的核苷酸序列（例如，mRNA序列）或基因序列。
如本文所用的術語「KARS」係指由離胺醯Trna合成酶1基因序列編碼的蛋白質（也稱為KRS、KARS、KARS2、LEPID、CMTRIB、DEAPLE或DFNB89）（描述於例如NCBI Gene ID：3735）及其異種同源物，或編碼所述蛋白質的核苷酸序列（例如，mRNA序列）或基因序列。 遺傳突變
本文描述了鑒定需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者的方法。在一些實施方式中，本文所述之方法包括檢測受試者樣本的體細胞突變的步驟，例如檢測以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3A。體細胞突變包括導致攜帶體細胞突變的個體發展為或傾向於發展為特定疾病的可能性增加的遺傳序列。例如，攜帶體細胞突變的個體可具有增加的發展為或傾向於發展為癌症的可能性。體細胞突變可以藉由基因組研究（例如，全基因組關聯研究（GWAS））與疾病相關。
各種類型的遺傳突變係本領域已知的，並且包括例如點突變、單一核苷酸多型性（SNP）突變、取代型突變、誤義突變、無義突變、移碼突變、核苷酸重複擴展突變、反轉突變、插入突變、缺失突變、拷貝數變異突變、擴增突變、基因重複突變、體細胞突變、種系突變、純合突變、雜合突變、染色體重排突變、剪接位點突變、功能獲得型突變、亞效突變和新生突變。在一些實施方式中，體細胞突變係以下基因中之至少一個的基因序列的點突變、單一核苷酸多型性（SNP）突變、取代型突變、誤義突變、無義突變、移碼突變、核苷酸重複擴展突變、反轉突變、插入突變、缺失突變、拷貝數變異突變、擴增突變、基因重複突變、體細胞突變、純合突變、雜合突變、染色體重排突變、剪接位點突變、功能獲得型突變、亞效突變或新生突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3A。體細胞突變可以發生在基因序列的任何部分中，包括例如蛋白質編碼區、基因強化子、外顯子、內含子、啟動子、剪接位點、5' UTR或3' UTR。在一些實施方式中，體細胞突變包括NFE2L2基因序列或其部分的擴增。在一些實施方式中，體細胞突變包括KEAP1或CUL3基因序列或其部分的缺失。
KEAP1的疾病相關核苷酸序列描述於例如Campbell等人, (2016) Nature Genetics [ 自然遺傳學 ], 48:607-16；Chen, R. (2020) 「Cullin 3 and Its Role in Tumorigenesis」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「Cullin 3及其在腫瘤形成中的作用」], 187-210；Collisson等人, (2014) Nature [ 自然 ], 511:543-550；Delgobo等人, (2021) Freed Radical Biology and Medicine [ 自由基生物學和醫學 ], 177:58-71；Gong等人, (2020) Cell Communication and Signaling [ 細胞通訊與傳訊 ], 18, 98；Hammerman等人, (2012) Nature [ 自然 ], 489:519-525；Hayes和McMahon (2009) Trends in Biochemical Sciences [ 生物化學趨勢 ], 34(4):176-88；Jin等人, (2021) Cancer Medicine [ 癌症醫學 ], 10(23):8673-92；Kandoth等人, (2013) Nature [ 自然 ], 502:333-339；Konstantinopoulos等人 (2011) Cancer Res [ 癌症研究 ], 71:5081-5089；Ohta等人 (2008) Cancer Res [ 癌症研究 ], 68:1303-1309；Padmanabhan等人, (2006) Mol Cell [ 分子細胞 ], 21:689-700；Romero等人, (2020) Nature Cancer [ 自然 - 癌症 ], 1(6):589-602；Saleh等人, (2021) Journal of Thoracic Oncology [ 胸部腫瘤學雜誌 ], 17(1): 76-88；Shibata等人, (2008) Gastroenterology [ 腸胃病學 ], 135:1358-1368；Shibata等人 (2011) Neoplasia [ 瘤形成 ], 13:864-873；Singh等人, (2006) PLoS Med [ 科學公共圖書館 - 醫學 ], 3:e420；Taguchi和Yamamoto (2017) Frontiers in Oncology [ 腫瘤學前沿 ], 7:85；Wang等人, (2020) 「CRL3s: The BTB-CUL3-RING E3 Ubiquitin Ligases」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「CRL3：BTB-CUL3-RING E3泛素連接酶」], 211-223；以及Yoo等人, (2012) Histopathology [ 組織病理學 ], 60:943-952，該等文獻藉由援引併入本文。
CUL3的疾病相關核苷酸序列描述於例如Campbell等人, (2016) Nature Genetics [ 自然遺傳學 ], 48:607-16；Chen, R. (2020) 「Cullin 3 and Its Role in Tumorigenesis」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「Cullin 3及其在腫瘤形成中的作用」], 187-210；Collisson等人, (2014) Nature [ 自然 ], 511:543-550；Delgobo等人, (2021) Freed Radical Biology and Medicine [ 自由基生物學和醫學 ], 177:58-71；Hammerman等人, (2012) Nature [ 自然 ], 489:519-25；Jin等人, (2021) Cancer Medicine [ 癌症醫學 ], 10(23):8673-92；Ooi等人, (2013) Cancer Res [ 癌症研究 ], 73:2044-51；以及Wang等人, (2020) 「CRL3s: The BTB-CUL3-RING E3 Ubiquitin Ligases」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「CRL3：BTB-CUL3-RING E3泛素連接酶」], 211-23，該等文獻藉由援引併入本文。
NFE2L2的疾病相關核苷酸序列描述於例如Campbell等人, (2016) Nature Genetics [ 自然遺傳學 ], 48:607-16；Chen, R. (2020) 「Cullin 3 and Its Role in Tumorigenesis」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「Cullin 3及其在腫瘤形成中的作用」], 187-210；Collisson等人, (2014) Nature [ 自然 ], 511:543-50；Delgobo等人, (2021) Freed Radical Biology and Medicine [ 自由基生物學和醫學 ], 177:58-71；Goldstein等人, (2016) Cell Rep [ 細胞報告 ], 16:2605-2617；Hammerman等人, (2012) Nature [ 自然 ], 489:519-25；Jin等人, (2021) Cancer Medicine [ 癌症醫學 ], 10(23):8673-92；Ooi等人, (2013) Cancer Res [ 癌症研究 ], 73:2044-51；Shibata等人, (2011) Neoplasia [ 瘤形成 ], 13:864-873；以及Wang等人, (2020) 「CRL3s: The BTB-CUL3-RING E3 Ubiquitin Ligases」 in Cullin-RING Ligases and Protein Neddylation[Cullin-RING連接酶和蛋白質類泛蛋白化中的「CRL3：BTB-CUL3-RING E3泛素連接酶」], 211-23，該等文獻藉由援引併入本文。
如本文所用的「受試者腫瘤基因組」係指受試者腫瘤的細胞中包括的遺傳資訊（包括染色體DNA的編碼和非編碼部分）的完整集。受試者腫瘤基因組可以包括與疾病或障礙相關的遺傳突變。例如，在本文所述之方法的一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含與疾病或障礙（例如，癌症）相關的體細胞突變。例如，在一些實施方式中，受試者腫瘤基因組包含NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列中之一或多個的體細胞突變。在一些實施方式中，在受試者腫瘤基因組中存在體細胞突變可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，受試者腫瘤基因組可以包括未知與疾病或障礙（例如，癌症）相關但可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的遺傳突變。 疾病和癌症
本文描述了用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者或鑒定受試者以用該化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的方法。在特定實施方式中，受試者被診斷患有、罹患或傾向於發展為特定疾病或障礙。本文所述之疾病和障礙可以包括將受益於治療的病症，包括但不限於慢性和急性障礙或疾病，包括使受試者傾向於罹患所討論的疾病或障礙的那些病理病症。在特定實施方式中，受試者被診斷患有、罹患或傾向於發展為癌症。
術語「癌症」和「癌」係指或描述通常以不受調節的細胞生長為特徵的生理病症。該定義中包括良性和惡性癌症。所謂「早期癌症」或「早期腫瘤」意指並非侵襲性或轉移性或者被分類為I期或II期癌症的癌症。癌症的實例包括但不限於癌、淋巴瘤、母細胞瘤（包括髓母細胞瘤和視網膜母細胞瘤）、肉瘤（包括脂肪肉瘤和滑膜細胞肉瘤）、神經內分泌腫瘤（包括類癌腫瘤、胃泌素瘤和胰島細胞癌）、間皮瘤、神經鞘瘤（包括聽神經瘤）、腦膜瘤、腺癌、黑色素瘤和白血病或淋巴惡性腫瘤。癌症的實例還包括但不限於肺癌（例如，非小細胞肺癌（NSCLC））、腎癌（例如，腎尿路上皮癌或RCC）、膀胱癌（例如，膀胱尿路上皮（移行細胞）癌（例如，局部晚期或轉移性尿路上皮癌，包括1L或2L+局部晚期或轉移性尿路上皮癌）、乳癌、大腸直腸癌（例如，大腸腺癌）、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食管癌、間皮瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤）、頭頸部癌（例如，頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC））、甲狀腺癌、肉瘤（例如，軟組織肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、骨原性肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、平滑肌肉瘤或橫紋肌肉瘤）、前列腺癌、膠質母細胞瘤、宮頸癌、胸腺癌、白血病（例如，急性淋巴球性白血病（ALL）、急性髓細胞性白血病（AML）、慢性骨髓性白血病（CML）、慢性嗜酸性球白血病或慢性淋巴球性白血病（CLL））、淋巴瘤（例如，何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤（NHL））、骨髓瘤（例如，多發性骨髓瘤（MM））、蕈樣肉芽腫、默克爾細胞癌、血液惡性腫瘤、血液組織癌、B細胞癌、支氣管癌、胃癌、腦癌或中樞神經系統癌、周圍神經系統癌、子宮癌或子宮內膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、睪丸癌、膽道癌、小腸癌或闌尾癌、唾液腺癌、腎上腺癌、腺癌、炎性肌纖維母細胞瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、大腸癌、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓增殖性疾病（MPD）、真性紅血球增多症、脊索瘤、滑膜瘤、尤文氏瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓樣癌、支氣管源性癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆斯瘤、膀胱癌、上皮癌、膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突膠質細胞瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌、小細胞癌、原發性血小板增多症、特發性髓樣化生、高嗜酸性球綜合征、全身性肥胖細胞增生症、常見的嗜酸性球增多症、神經內分泌癌或類癌腫瘤。此類癌症的更特定實例包括I-III早期可切除和不可切除性（IIIC期）或轉移性（IV期）黑色素瘤、肺癌（包括NSCLC）、鱗狀細胞癌（例如，上皮鱗狀細胞癌）、肺癌（包括小細胞肺癌（SCLC））以及肺腺癌和肺鱗狀癌。在特定實例中，肺癌係NSCLC，例如局部晚期或轉移性NSCLC（例如，IIIB期NSCLC、IV期NSCLC或復發性NSCLC）。其他實例包括腹膜癌、肝細胞癌、膀胱癌（例如，尿路上皮性膀胱癌（例如，移行細胞癌或尿路上皮癌、非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌和轉移性膀胱癌）和非尿路上皮性膀胱癌）、胃癌（包括胃腸道癌）、胰臟癌、膠質母細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、肝細胞瘤、乳癌（包括轉移性乳癌）、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、默克爾細胞癌、蕈樣肉芽腫、睪丸癌、食管癌、膽道腫瘤以及頭頸部癌和血液惡性腫瘤。在一些實施方式中，受試者被診斷患有、罹患或傾向於發展為選自由以下組成之群組的疾病或障礙：非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、膀胱癌（例如，膀胱尿路上皮癌）、宮頸癌（例如，宮頸鱗狀細胞癌）、子宮癌（例如，子宮內膜癌）、食管癌（例如，食管鱗狀細胞癌）、頭頸癌（例如，頭頸鱗狀細胞癌）、腎癌（例如，乳頭狀腎細胞癌）、乳癌、大腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌、去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）、T細胞急性淋巴母細胞性白血病（T-ALL）、急性髓細胞性白血病（AML）、骨髓發育不良症候群（MDS）和肝癌（例如，肝細胞癌）。在特定實施方式中，受試者被診斷患有、罹患或傾向於發展為NSCLC。在一些實施方式中，受試者被診斷患有、罹患或傾向於發展為NSCLC的鱗狀細胞癌亞型。在一些實施方式中，受試者被診斷患有、罹患或傾向於發展為NSCLC的腺癌亞型。
如本文所用的術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長和增殖（無論是惡性還是良性），以及所有癌前細胞和組織以及癌細胞和組織。術語「癌症」、「癌」和「腫瘤」並不相互排斥，如本文所提及的。在一些實施方式中，腫瘤係實體腫瘤。在一些實施方式中，腫瘤係液體腫瘤。
可受益於用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者包括對治療有效量的化合物有響應的那些受試者。例如，可受益於用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者包括對治療有響應或可能對治療有響應的那些受試者，例如作為治療結果經歷或可能經歷以下方面的受試者：受特定疾病或障礙影響的解剖功能得到改善或保持；與疾病狀態改善相關的生活品質得到改善；疾病或障礙得到緩解或改善；與疾病或障礙相關的至少一種身體參數或生物標誌物得到緩解或改善；以及/或者疾病或障礙的一或多種症狀得到改善或改進。
本文描述了用於鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的方法。用於治療的受試者可以藉由將受試者診斷為罹患或傾向於發展為特定疾病或障礙來鑒定。例如，用於治療的受試者可以藉由將受試者診斷為罹患或傾向於發展為癌症（例如，NSCLC）來鑒定。用於治療的受試者可以藉由檢測生物標誌物的存在或升高水平來鑒定。例如，用於治療的受試者可以藉由檢測AKR1C3的升高水平來鑒定。例如，用於治療的受試者可以藉由受試者樣本中的AKR1C3水平相對於對照樣本（例如，對照受試者樣本或對照數據集）中的AKR1C3水平升高來鑒定。在一些實施方式中，用於治療的受試者可以藉由檢測受試者樣本（例如，受試者腫瘤基因組）中存在以下基因中之至少一個的一或多種體細胞突變來鑒定：NFE2L2、KEAP1或CUL3。 免疫組織化學
在本文所述之方法的一些實施方式中，樣本（例如，受試者樣本或對照樣本）藉由抗原檢測測定法由生物標誌物水平（例如，AKR1C3蛋白水平）來表徵。在一些實施方式中，抗原檢測測定法係免疫組織化學（IHC）測定法。一般來講，IHC依賴於使用抗原檢測化合物（例如，抗體）來檢測感興趣的物質的存在、量和/或相對量。在本文所述之一些實施方式中，抗原IHC測定法包括用能夠與生物標誌物（例如，AKR1C3蛋白）結合的抗體來探測樣本（例如，對照樣本或受試者樣本）的步驟。
基於抗原的檢測測定法通常藉由檢測可以檢測到的靶分子與特異性結合劑（諸如抗體）的相互作用來確定樣本中靶分子（例如，生物標誌物）的存在、水平或分佈。例如，使樣本在允許抗體-抗原結合的條件下與抗體（或其他結合劑，諸如抗體片段）接觸。抗體-抗原結合可以藉助於與抗體綴合的可檢測標記（直接檢測）或藉助於與特異性結合一抗的二抗綴合的可檢測標記（例如，間接檢測）來檢測。
IHC利用抗體或其衍生物或其他蛋白質結合劑在顯微鏡下分析組織學組織。IHC可以包括以下步驟：用試劑封閉組織以阻斷非特異性染色的內源性來源，諸如 (i) 酶，(ii) 內源性過氧化酶，(iii) 游離醛基，(iv) 免疫球蛋白，以及可以模擬特異性染色的其他不相關分子；將組織與透化緩衝液一起孵育以促進抗體和其他染色試劑滲透到組織中；將組織與一或多種一抗一起孵育；用洗滌緩衝液漂洗組織；將組織與一或多種二抗一起孵育，該等二抗與一或多種一抗中之一種結合；用洗滌緩衝液漂洗；以及將組織與檢測試劑一起孵育。本發明不限於此IHC方案。
在本文所述之方法的一些實施方式中，確定生物標誌物水平（例如，受試者樣本或對照樣本的生物標誌物水平）可以包括產生生物標誌物訊息強度評分（例如，AKR1C3蛋白水平的生物標誌物訊息強度評分）。受試者樣本的IHC訊息強度評分或受試者樣本的IHC訊息強度評分相對於對照樣本的IHC訊息強度評分增加可以指示受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。在一些實施方式中，如果受試者樣本的IHC訊息強度評分比對照樣本的IHC訊息強度評分高至少約10%、高至少約20%、高至少約30%、高至少約40%、高至少約50%、高至少約60%、高至少約70%、高至少約80%、高至少約90%或高至少約100%，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，IHC訊息強度評分可以在0至3的範圍內，其中評分0表示沒有可檢測訊息，並且評分3表示強可檢測訊息。在一些實施方式中，該評分系統被稱為H評分。H評分係以下各項的總和：強染色細胞核的百分比乘以3倍、中度染色細胞核的百分比乘以2倍和弱染色細胞核的百分比；該總和除以100。在一些實施方式中，如果受試者樣本的H評分為0.5或更大、1.0或更大、1.5或更大、2或更大、2.5或更大、2.6或更大、2.7或更大、2.8或更大或2.9或更大，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一些實施方式中，IHC訊息強度評分可以在0至300的範圍內，其中評分0表示沒有可檢測訊息，並且評分300表示強可檢測訊息。在一些實施方式中，該評分系統被稱為H評分。H評分係強染色細胞核的百分比乘以3倍、中度染色細胞核的百分比乘以2倍和弱染色細胞核的百分比的總和。在一些實施方式中，如果受試者樣本的H評分為50或更大、100或更大、150或更大、200或更大、250或更大、260或更大、270或更大、280或更大或290或更大，則受試者需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
IHC訊息強度評分可以基於對來自IHC檢測試劑的可檢測訊息進行定量來確定。例如，IHC訊息強度評分可以基於對可檢測螢光訊息或色原訊息（例如，DAB、3-胺基-9-乙基咔唑（AEC）、5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸酯:四硝基四氮唑藍（BCIP:TNBT）、5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸酯:p-氯化硝基四氮唑藍（BCIP:NBT）或3,3', 5,5-四甲基聯苯胺（TMB）、固紅、永久紅）或其訊息強度進行定量來確定。色原訊息可藉由與合適的酶（例如，HRP、葡萄糖氧化酶或鹼性磷酸酶）的化學反應來產生。酶可以與抗體（例如，一抗或二抗）或探針（例如，卵白素探針）綴合。螢光訊息可以直接由蛋白質（例如，綠色螢光蛋白或紅色螢光蛋白）產生。螢光訊息也可以由合適的量子點物質、染料或螢光團（例如，Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 405、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 561、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680、Alexa Fluor 700、Alexa Fluor 750、BODIPY FL、香豆素、Cy3、Cy5、螢光素（FITC）、俄勒岡綠（Oregon Green）、太平洋藍（Pacific Blue）、太平洋綠（Pacific Green）、太平洋橙（Pacific Orange）、PE-花青素7、PerCP-花青素5.5、四甲基玫瑰紅（TRITC）、德克薩斯紅（Texas Red）、eFluor 450、eFluor 506、eFluor 660、PE-eFluor 610、PerCP-eFluor 710、APC-eFluor 780、Super Bright 436、Super Bright 600、Super Bright 645、Super Bright 702、Super Bright 780 Qdot 525、Qdot 565、Qdot 605、Qdot 655、Qdot 705或Qdot 800）產生。量子點或螢光團可以與抗體（例如，一抗或二抗）或探針（例如，卵白素探針）綴合。在一些實施方式中，用合適的試劑（例如，伊紅、蘇木精）或合適的DNA結合劑（例如，4',6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）、碘化丙啶、SYTO 9、SYTOX綠或TO-PRO-3）對樣本進行複染。
IHC訊息強度可以基於使用合適的顯微鏡（例如，明視野、螢光或共焦顯微鏡）或載玻片掃描器和相機捕獲的圖像來計算。IHC訊息強度可以使用合適的軟體程式（例如，ImageJ Fiji、ImageScope、Ilastik、Cell Profiler、inForm圖像分析軟體或IHC Profiler）從此類圖像中量化。
所揭露的發明的諸位發明人出乎意料地發現，AKR1C3水平可以在單個腫瘤內的各個腫瘤細胞之間顯著變化。諸位發明人還發現，IHC具有使其特別適合結合以下方法使用的性質：用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者，鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療，以及選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者，其中該方法要求確定受試者樣本中的AKR1C3水平，將受試者樣本表徵為具有升高的AKR1C3水平，或者其中受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。因此，諸位發明人出乎意料地發現，IHC對於結合以下方法確定樣本（例如，受試者樣本）中的AKR1C3水平係特別有利的：鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的方法；選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者；治療受試者的方法，該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平的步驟；藉由向受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽來治療受試者的方法，其中在所述投與之前，受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平；以及用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法，其中受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
值得注意的是，IHC允許對各個細胞中蛋白質或其他可檢測標誌物的存在或水平進行評估或評分。雖然IHC可以用於產生用於檢測組織樣本（例如，腫瘤樣本）中的蛋白質或其他可檢測標誌物的總評分，但它提供了將該評分基於各個細胞的評估的優勢。IHC的該等性質使其特別有利於評估在腫瘤的各個細胞中顯示高度異質性表現水平的蛋白質表現。因此，因為AKR1C3水平在各個腫瘤細胞之間顯著變化，所以IHC特別適合確定受試者樣本中的AKR1C3水平和/或產生適合鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的H評分。 套組
本文還描述了適合執行本文所述之方法或適合本文所述之用途的套組。本文所述之套組可以包含包括但不限於以下項的組分：使用說明、用於儲存套組組分的一或多個容器和/或被配製用於口服投與的藥學上可接受的溶液。本文所述之套組還可以包括適合以下項的組分：確定受試者樣本中的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平；將受試者樣本表徵為具有升高的生物標誌物水平（例如，AKR1C3生物標誌物水平）；鑒定受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3；表徵受試者樣本中存在以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3；確定樣本（例如，受試者樣本或對照樣本）中的生物標誌物（例如，AKR1C3）水平；檢測一或多個基因序列（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列）的體細胞突變；或者檢測一或多個mRNA序列（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3 mRNA序列）的體細胞突變。在一些實施方式中，本文所述之套組包括包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。在一些實施方式中，本文所述之套組包括治療有效量的包含式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
在一些實施方式中，本文所述之套組包含適合確定生物標誌物（例如，AKR1C3）的mRNA或蛋白質水平的組分。在一些實施方式中，本文所述之套組包含適合執行抗原檢測測定法（例如，IHC測定法）的組分。在一些實施方式中，本文所述之套組包含適合對基因組DNA或RNA（例如，mRNA）（例如，NFE2L2、KEAP1或CUL3基因序列）進行定序的組分。 實例實例1：癌症組織的AKRIC3免疫組織化學測定法
設計AKR1C3免疫組織化學測定法以確定使用抗AKR1C3抗體檢測AKR1C3蛋白表現是否可以用於鑒定癌組織。收集來自被診斷患有NSCLC（包括腺癌和鱗狀細胞癌亞型；圖1，標記為「NSCLC」的列）、前列腺癌（圖1，標記為「前列腺」的列）或肝細胞癌（圖1，標記為「HCC」的列）的患者的受試者樣本以及NSCLC、HCC和頭頸（圖1，H&N）癌患者的受試者樣本活組織檢查（圖1，標記為「試驗活組織檢查」的列），並對其進行處理以進行免疫染色。從Gleason等級評分為9-10的腫瘤收集前列腺組樣本（圖1，「Gleason等級9-10」）。NSCLC、前列腺和HCC組受試者樣本不具有在NFE2L2或KEAP1中檢測到的突變（圖1，「WT」）。試驗活組織檢查組中包括的受試者樣本包括NFE2L2和/或KEAP1的突變（圖1，「NRF2/KEAP1 Mut」）。試驗活組織檢查組中包括的H&N受試者樣本包括在治療前收集的活組織檢查（圖1，「篩選」）或在治療的第2週期第1天收集的活組織檢查（圖1，「C2D1」）。
藉由用切片機從福馬林固定、石蠟包埋的樣本塊上切割4-6 µm組織切片來製備用於IHC的所有樣本。將組織切片安裝到SuperFrost Plus顯微鏡載玻片（目錄號22-037-246；麻塞諸塞州沃爾珊的飛世爾科技公司（Fisher Scientific, Waltham, MA））上，在室溫下風乾過夜，並在60°C下孵育1小時。
使用Ventana Benchmark Ultra自動染色機（亞利桑那州圖森的文塔納公司（Ventana, Tucson, AZ））用以下批量試劑對試驗活組織檢查組中包括的樣本進行染色：10x反應緩衝液（目錄號950-300；印第安那州印第安納波利斯的羅氏診斷公司（Roche Diagnostics Corporation; Indianapolis, IN））（在去離子水中稀釋至1x）、Benchmark Ultra液體蓋玻片（LCS）（目錄號650-210；羅氏診斷公司）、10x EZ Prep濃縮物（目錄號950-102；羅氏診斷公司）（在去離子水中稀釋至1x）和Ultra細胞調理1（CC1）溶液（羅氏公司，目錄號950-224）。使用ultraView Universal DAB程序（v1.02.0018）進行免疫染色，包括用CC1溶液在95°C下抗原修復36分鐘。將抗人AKR1C3小鼠單株一抗殖株NP6.G6.A6（目錄號A6229；密蘇里州聖路易斯的西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich, St. Louis, MO））在DAKO抗體稀釋劑（目錄號S0809；加利福尼亞州聖克拉拉的安捷倫公司（Agilent, Santa Clara, CA））中稀釋，並在一抗滴定步驟期間以100 µl的體積施加。將一抗在37°C下孵育32分鐘，並用ultraView Universal DAB檢測套組進行檢測。將載玻片在室溫下用蘇木精（目錄號760-2021；羅氏診斷公司）複染4分鐘，並用上藍試劑（目錄號760-2037；羅氏診斷公司）在室溫下上藍4分鐘。
使用Ventana Discovery Ultra自動染色機（亞利桑那州圖森的文塔納公司）用以下批量試劑對NSCLC、前列腺和HCC組中包括的樣本進行染色：10x反應緩衝液（目錄號950-300；羅氏診斷公司）（在去離子水中稀釋至1x）、Benchmark Ultra液體蓋玻片（LCS）（目錄號650-210；羅氏診斷公司）、Discovery洗滌濃縮物（目錄號950-510；羅氏診斷公司）（在去離子水中稀釋至1x）和Ultra細胞調理1（CC1）溶液（羅氏公司，目錄號950-224）。使用RUO Discovery Universal程序（v0.00.0370）進行免疫染色，包括用CC1溶液在95°C下抗原修復32分鐘。藉由在Inhibitor CM（ChromoMap DAB檢測套組（目錄號760-159；羅氏診斷公司）的一種組分）中孵育8分鐘來阻斷內源性過氧化酶。將抗人AKR1C3小鼠單株一抗殖株NP6.G6.A6（目錄號A6229；密蘇里州聖路易斯的西格瑪奧德里奇公司）在DAKO抗體稀釋劑（目錄號S0809；加利福尼亞州聖克拉拉的安捷倫公司）中稀釋，並在一抗滴定步驟期間以100 µl的體積施加。將一抗在37°C下孵育60分鐘，隨後與Omnimap抗小鼠HRP二抗（目錄號760-4310；羅氏診斷公司）一起孵育4分鐘，並用ChromoMap DAB檢測套組進行檢測。將載玻片在室溫下用蘇木精（目錄號760-2021；羅氏診斷公司）複染4分鐘，並用上藍試劑（目錄號760-2037；羅氏診斷公司）在室溫下上藍4分鐘。
使用抗AKR1C3抗體檢測對受試者樣本進行的DAB染色以及隨後的分析證明，大多數受試者樣本被指定H評分高於50（圖1）。另外，5/32（16%）的NSCLC腺癌受試者樣本、13/45（29%）的NSCLC鱗狀細胞癌受試者樣本、5/29（17%）的前列腺癌受試者樣本和19/68（28%）的HCC受試者樣本被指定H評分為250或更大。該等結果證明，抗AKR1C3抗體可以用於檢測來自癌組織的受試者樣本中的AKR1C3表現水平並計算H評分。 實例2：確定AKR1C3依賴性KARS抑制劑給藥的臨床試驗
為了表徵化合物I（6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺）在患有非小細胞肺癌的患者中的安全性、耐受性和藥物動力學的目的，進行一項I期、開放標籤、多中心臨床試驗研究。還視需要地進行該研究以鑒定化合物I在患有具有或不具有NFE2L2/KEAP1/CUL3突變的晚期非小細胞肺癌的成人患者中的最大耐受劑量和/或推薦劑量。還視需要地評估化合物I的初步抗腫瘤活性。該研究包括劑量遞增部分，隨後係劑量擴展部分。遞增部分表徵安全性和耐受性。劑量擴展部分評估所限定的患者群體中的初步抗腫瘤活性，並進一步評估MTD/RD的安全性和耐受性。 患者和佇列
適合該研究的患者包括患有攜帶NFE2L2或KEAP1或CUL3突變的晚期（轉移性或不可切除性）非小細胞肺癌的那些患者（劑量遞增和劑量擴展組1）以及患有晚期（轉移性或不可切除性）非小細胞肺癌的患者（與突變狀態無關）（劑量擴展組2），對於該等患者，針對其適應症的標準護理療法已失敗，或該等患者不耐受或不適合批准的療法。
劑量遞增和劑量擴展組1包括在組織學或細胞學上被確診為晚期（轉移性或不可切除性）NFE2L2/KEAP1/CUL3突變體非小細胞肺癌的患者。入組需要有確認組織中的NFE2L2/KEAP1/CUL3突變狀態的本地數據。
劑量擴展組2包括在組織學或細胞學被確診為晚期（轉移性或不可切除性）非小細胞肺癌的患者，與突變狀態無關。
對於IV期非小細胞肺癌，所有患者在1次基於鉑的化療方案和/或PD(L)-1抗體療法（如果指明）後都出現進展。患者可以包括已接受用VEGF/VEGFR靶向劑、新輔助/輔助療法的先前療法的那些患者。患有非小細胞肺癌的其腫瘤攜帶可作用突變的患者已接受用批准的靶向藥物（例如，EGFRi、ALKi、METi）進行治療。根據RECIST v1.1，所有患者都具有至少一個可測量的病灶。所有患者都具有適合活組織檢查的疾病部位，並且根據治療機構的指南，每名患者都是腫瘤活組織檢查的候選者。患者願意在篩選時接受新的腫瘤活組織檢查，並且在本研究的療法期間再次接受。視需要在篩選時提交在最後一次全身治療後和進入研究前3個月內收集的近期活組織檢查。
患者在篩選時沒有心功能受損或有臨床意義的心臟病或危險因素。患者在進入研究前2週沒有CNS轉移症狀，或需要局部CNS定向療法（諸如放療或手術）或增加皮質類固醇劑量的CNS轉移。經治療的有症狀的腦轉移患者神經穩定（在治療後持續4週且在進入研究前），並且在投與任何研究治療前至少2週內每天接受劑量≤10 mg的強體松或等效物。患者不包括用作為強效或中度CYP3A4抑制劑或者強效或中度CYP3A4誘導劑且在研究開始前7天和研究期間不能中止的藥物/補充劑/草藥治療的那些患者。 目標和終點
按照RECIST v1.1，根據總響應率、無進展生存期和響應持續時間確定化合物I治療的功效。基於化合物I及其細胞毒性代謝物化合物II（(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺）的血漿濃度與時間的曲線和衍生的藥物動力學參數（例如，Cmax、Tmax、AUC）來評估藥物動力學。
該研究的主要目的係表徵化合物I在患有NSCLC的患者中的安全性和耐受性，並鑒定MTD和/或RD和給藥方案以用於未來研究。安全性由不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）的發生率和嚴重程度（包括實驗室參數、生命徵象和心電圖（ECG）的變化）來確定。劑量限制性毒性（DLT）的發生率和性質在用化合物I進行治療的前28天期間確定。耐受性由劑量中斷、減少和劑量強度來確定。
該研究的次要目的包括評估化合物I的初步抗腫瘤活性和評價化合物I的PK。化合物I的初步抗腫瘤活性將按照RECIST v1.1由總響應率（ORR）、無進展生存期（PFS）和響應持續時間（DOR）來確定。藉由分析化合物I和化合物II的血漿濃度與時間的曲線和衍生的PK參數（例如，Cmax、Tmax、AUC）來確定化合物I的藥物動力學。 研究設計
劑量遞增。在劑量遞增中，治療最少21名患有攜帶NFE2L2或KEAP1或CUL3（NFE2L2/KEAP1/CUL3）突變的晚期NSCLC的患者。患者入組基於本地可用的突變狀態測試結果（如果可用，視需要地請求用於本地確定突變狀態的相同檔案樣本進行中央確認）。
在為期28天的週期內QD或BID（基於劑量遞增中新出現的PK數據）用不同劑量的化合物I口服（p.o.）治療3-6名患者的佇列，直到達到MTD和/或RD。
還評估了化合物I的安全性（包括劑量-DLT關係）和耐受性，以鑒定用於劑量擴展的方案和/或MTD和/或RD。在審查所有可用數據（包括PK、安全性和初步抗腫瘤活性）後確定RD的劑量和方案。使用控制過量用藥的劑量遞增設計（escalation with overdose control，EWOC）原理的貝葉斯分層邏輯迴歸模型（BHLRM）指導劑量遞增以確定MTD和/或RD。RD不超過化合物I的MTD。
基於新出現的PK、安全性、耐受性數據和/或初步抗腫瘤活性，還評價了不同的給藥方案（例如，用藥2週/停藥2週、用藥3週/停藥1週、用藥1週/停藥1週）。
劑量擴展。在劑量遞增中宣佈MTD和/或RD後，研究進入劑量擴展。在兩個劑量擴展組中治療大約100名患有晚期NSCLC的患者，以評估化合物I的初步抗腫瘤活性。每個組至少入組10名患有鱗狀細胞癌的患者。劑量擴展組包括以下組： •   第1組（大約40名患者）：基於本地可用的突變狀態測試結果（如果可用，視需要地請求用於本地確定突變狀態的相同檔案樣本進行中央確認）入組患有攜帶NFE2L2/KEAP1/CUL3突變的晚期NSCLC的患者。 •   第2組（大約60名患者）：患有晚期NSCLC的患者，與事先是否瞭解NFE2L2/KEAP1/CUL3突變狀態無關。
研究設計在圖2中示出。
該研究視需要地還包括在患有攜帶NFE2L2/KEAP1/CUL3突變的晚期NSCLC的患者的單獨佇列中進行的對化合物I單一藥劑的PK的食物效應（「FE」）的探索性評估。對於該患者子集，研究設計由FE導入期和治療期組成。
患者在篩選/基線期間和在治療期間經歷安全性和功效評估（圖3）。
以50 mg或75 mg藥物物質的膠囊形式口服投與化合物I。
將化合物I單一藥劑的起始劑量設定為100 mg，基於可用的臨床前安全性、耐受性和PK/PD數據按連續時間表QD p.o.投與。起始劑量的選擇遵循ICH S9指南，用於選擇在患有晚期癌症的患者中進行的FIH試驗的起始劑量。起始劑量也得到了在大鼠和猴中進行的為期4週的GLP毒理學研究的支持。
表1描述了在本試驗期間評價的起始劑量和可能的劑量水平。 [表1]：臨時劑量水平
劑量水平 建議總日劑量 * 相對於先前劑量的增量
-1** 50 mg -50%
1 100 mg （起始劑量）
2 200 mg 100%
3 400 mg 100%
4 600 mg 50%
5 800 mg 33.3%
6 1000 mg 25%
*在研究期間可能添加額外和/或中間劑量水平。視需要地以低於MTD的任何劑量水平添加佇列，以更好地瞭解安全性、PK或PD。藉由QD或BID方案遞送總日劑量。 **劑量水平-1表示以下劑量：在該劑量下，如果由於觀察到DLT，起始劑量不被允許作為下一佇列的選項，則視需要地入組新佇列。
生物標誌物
生物標誌物分析用於探究化合物I作為單一藥劑在分子和細胞水平上的作用以及確定標誌物的變化如何與暴露和臨床結果相關。另外，視需要地探索了功效的潛在預測標誌物以及對作為單一藥劑的化合物I的耐藥機制。
在適當的eCRF和申請表上輸入生物標誌物樣本的確切收集日期和時間。提供了生物標誌物樣本的收集、處理和運輸的詳細說明。在限定的訪視/時間點收集樣本。生物標誌物樣本類型和收集描述於表2中。 [表2]. 生物標誌物樣本收集計畫
樣本類型 訪視 / 時間點 大致體積 標誌物 目的
檔案腫瘤樣本（用於當地測試的相同活組織檢查）和相關病理學報告 篩選 1 FFPE塊（較佳的是）或20個新切割的組織切片（4 µm厚） 藉由下一代DNA定序得到的癌症相關基因（包括NFE2L2、KEAP1、CUL3） 確認NFE2L2/KEAP1/CUL3改變狀態
支持潛在的CDx測定法開發
新獲得的腫瘤活組織檢查 篩選 2C1D22 （給藥後 ± 3天，理想情況下2-6小時） 3-6次藉由空芯針活組織檢查 藉由下一代DNA定序得到的癌症相關基因（包括NFE2L2、KEAP1、CUL3） 確認NFE2L2/KEAP1/CUL3改變，並進行生物標誌物探索，以尋找響應的潛在預測標誌物。 支持潛在的CDx測定法開發（如果檔案樣本不可用）
基因表現（例如，AKR1C3、KARS、EGR1、ATF3、DDIT3）    響應和藥效學的潛在預測標誌物
AKR1C3的蛋白表現
總轉錄本分析；免疫和癌症相關基因的表現
免疫相關標誌物（例如，PD-L1、CD8）的蛋白表現
用於cfDNA的血液樣本 篩選 EOT 每次訪視10 mL cfDNA中的DNA定序 評估cfDNA作為腫瘤突變評估的替代物，並探索響應和耐藥的潛在生物標誌物
用於CDx開發的血液樣本 篩選 20 mL 突變分析 （例如，NFE2L2、KEAP1、CUL3） 潛在的CDx測定法開發
1.如果可用，提交用於本地確定突變狀態的相同檔案樣本進行中央確認。如果不可用，提交另一檔案樣本。在每種情況下，都會收集相應的去識別化病理學報告的副本。 2.視需要在篩選時提交在最後一次全身治療後和進入研究前3個月內收集的近期活組織檢查。樣本應符合實驗室手冊中詳細說明的規格。在這種情況下，還視需要地收集相應的去識別化病理學報告的副本。 注意：在收集生物標誌物和藥物動力學血液樣本的日期和時間點，首先抽取PK樣本。
如果安全且在醫學上可行，則在篩選和治療時強制收集新獲得的治療前和治療中成對腫瘤樣本。
如果在最後一次全身治療後和進入研究前3個月內收集的最近活組織檢查可用，則視需要地在篩選時提交該最近活組織檢查，而不是新獲得的活組織檢查。如果在新的活組織檢查程序後進行篩選時接收到不充分的腫瘤樣本（例如，發現具有低腫瘤內容物或不足的剩餘組織），則視需要地要求最近的活組織檢查進行表8-13中所述之分析。在這兩種情況下，最近的活組織檢查都符合實驗室手冊中提供和詳細說明的規格。還視需要地提交相應的去識別化病理學報告的副本。
當進行空芯針活組織檢查時，在篩選時和治療後訪視時都要求通過3-6次腫瘤活組織檢查。將治療中活組織檢查安排在C1D22的±3天視窗內，理想情況下在治療給藥後2-6小時；將採樣的日期和時間記錄在eCRF中。基於新出現的數據視需要地調整治療中活組織檢查（C1D22）的時機。關於治療中腫瘤活組織檢查的時機由研究者決定。
在可能的程度上，從同一腫瘤病灶收集腫瘤活組織檢查。
研究者盡最大努力記錄活組織檢查部位的病灶位置和尺寸（基線和治療時）。將該資訊記錄在eCRF中。
如果可用，在篩選時提交用於本地測試的相同檔案腫瘤活組織檢查，以回顧性確認與NFE2L2、KEAP1和CUL3改變相關的本地數據，這可支持潛在的伴隨診斷（CDx）測定法開發。還視需要地要求相應的去識別化病理學報告的副本。在最後一次全身治療後和進入研究前3個月內收集的強制的篩選活組織檢查或最近的活組織檢查也視需要地用於在中央實驗室回顧性地確認NFE2L2/KEAP1/CUL3突變狀態（如果檔案樣本不可用）和用於使用中央IHC測定法進行AKR1C3表現分析。視需要地對檔案和新獲得的腫瘤樣本進行遺傳改變分析，並且視需要地支持潛在的CDx測定法開發。
收集新獲得的成對腫瘤樣本用於測試化合物I直接在腫瘤中的PD作用（例如，ATF3、EGR1、DDIT3、AKR1C3、KARS的表現）並評估AKR1C3和/或KARS表現是否是響應的潛在預測因子。還視需要地探究了總轉錄本分析以及另外的免疫或癌症相關基因的表現。AKR1C3的蛋白質表現用於支持劑量擴展組2中的亞組分析，並且視需要地也在劑量遞增和劑量擴展組1中對其進行測試。視需要地藉由IHC或使用被認為合適的另外的技術來測量免疫生物標誌物（包括但不限於PD-L1和CD8）的表現和定位。
在篩選和EOT時收集血液以進行cfDNA的序列分析。該分析探索了新出現突變、現有突變和耐藥突變的存在以及在不同時間點腫瘤和cfDNA中潛在的腫瘤突變負荷，並探究了它們與臨床響應和腫瘤耐藥性發展的關係。
在篩選時收集另外的血液樣本以支持針對基因（包括但不限於NFE2L2、KEAP1和CUL3）的潛在的CDx測定法開發。 AKR1C3 表現和抗腫瘤活性
為了根據RECIST v1.1探索基線AKR1C3表現與抗腫瘤活性、特別是與ORR的關係，對來自劑量擴展組2的患者數據進行邏輯迴歸模型擬合。評分（H-評分）用於量化患者的AKR1C3暴露。
假設具有高AKR1C3表現值的患者與較高的響應概率相關，針對各個AKR1C3 H評分值（例如，H評分 = 0、50、150、250）及其90%信賴區間呈現根據擬合模型的響應概率估計值。特別關注AKR1C3濃度最高（H評分 ≥ 250）的患者。
視需要地對以相同劑量治療且其基線AKR1C3表現可用的所有患者進行額外分析，包括來自遞增部分和劑量擴展組1的患者的所有數據。視需要地考慮針對特定患者組（例如，鱗狀患者）的亞組分析。
無
[圖1]係示出針對各種腫瘤類型的樣本計算的H評分的圖，該等腫瘤類型包括：非小細胞肺癌（「NSCLC」）（腺癌和鱗狀細胞癌亞型）、前列腺癌（「前列腺」）和肝細胞癌（「HCC」）。還示出了來自攜帶NFE2L2/KEAP1突變的NSCLC、HCC和頭頸癌（「H&N」）患者腫瘤的臨床試驗活組織檢查的H評分。示出了指定H評分大於250（總分300）的樣本和臨床試驗活組織檢查的百分比。
[圖2]係用於確定AKR1C3依賴性KARS抑制劑給藥的臨床試驗的臨床試驗研究設計的示意圖。
[圖3]係示出在篩選/基線期間和在臨床試驗的治療期間用於確定AKR1C3依賴性KARS抑制劑給藥的安全性和功效評估的設計的示意圖。
無

Claims (108)

  1. 一種鑒定受試者以用以下項進行治療的方法：式 (I) 的化合物： (I)， 其中 為單鍵或雙鍵； Z在 為單鍵時為OH；或在 為雙鍵時為O； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2和鹵代； R 2a和R 2b各自獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基和鹵代； 每個R 3獨立地選自由以下組成之群組：H和鹵代； R 4選自由以下組成之群組：芳基；包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至6員雜芳基；以及包含1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的9至10員稠合雙環雜芳基；其中前述基團中之任一個視需要地被一或多個R 6取代； R 5選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 0-C 4)烷基OR 8、(C 1-C 4)烷基(C 3-C 10)環烷基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 3)炔基、(C 1-C 4)烷基N(R 10) 2； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、OH、芳基、3至6員雜環、5至6員雜芳基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基N(R 8) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 7、N(R 8)S(O) m (C 1-C 6)烷基、N(R 8)S(O) m (C 3-C 6)環烷基、OP(O)(OH) 2、(C 0-C 3)烷基(CO)NHR 11、(C 0-C 3)烷基OR 7和(C 3-C 10)環烷基；其中每個R 6在不為鹵代、OH或OP(O)(OH) 2時視需要地被一至三個R 9取代；或兩個相鄰的R 6與它們所附接的原子一起形成5至7員雜環或(C 5-C 8)環烷基； 每個R 7和R 8獨立地選自由以下組成之群組：H或視需要地被一至三個R 9取代的(C 1-C 6)烷基； 每個R 9獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、-OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、OP(O)(OH) 2、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)炔基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵代(C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基S(O) m (C 1-C 6)烷基、鹵代(C 1-C 6)烷氧基、視需要地被側氧基（=O）取代的3至6員雜環、(C 0-C 4)烷基S(O) m N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基(CO)R 10、(C 0-C 4)烷基(CO)OR 10、(C 0-C 4)烷基NR 10S(O) m (C 1-C 6)烷基、(C 0-C 4)烷基OR 10、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2、(C 0-C 4)烷基CN、(C 0-C 4)烷基N(R 10) 2和(C 0-C 4)烷基(CO)N(R 10) 2； 每個R 10獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)烷基、或3至6員雜環，其中該3至6員雜環視需要地被以下項中之一或多個取代：(C 1-C 6)烷基和側氧基（=O）； 每個R 11選自由以下組成之群組：H、視需要地被一至四個R 12取代的4至6員雜環、視需要地被一至四個R 12取代的(C 3-C 6)環烷基、視需要地被鹵代取代的(C 0-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基(C 1-C 3)烷基、視需要地被一至三個R 12取代的CH 2-芳基、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基或(C 2-C 6)炔基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基和(C 2-C 6)炔基中之每一個視需要地被一或多個R 13取代； 每個R 12獨立地選自由以下組成之群組：OH、(C 1-C 3)烷氧基、NH 2或視需要地被一或多個OH取代的(C 1-C 3)烷基； 每個R 13獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、OH、胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 3)烷氧基和C(O)-(C 3-C 8)環烷基； m為0、1或2；並且 n為0、1或2， 或其藥學上可接受的鹽， 該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平，其中升高的AKR1C3水平將該受試者鑒定為需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者。
  2. 一種選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者的方法，該方法包括確定受試者樣本中的AKR1C3水平，其中升高的AKR1C3水平將該受試者鑒定為需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者。
  3. 一種治療受試者的方法，該方法包括： a.     確定受試者樣本中的AKR1C3水平，其中升高的AKR1C3水平將該受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；以及 b.     向該受試者投與有效量的該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
  4. 一種治療受試者的方法，該方法包括向該受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在所述投與之前，受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
  5. 一種用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法，其中受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之方法，其中該式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中該式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中該受試者樣本包括該受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該細胞係癌細胞。
  10. 如請求項9所述之方法，其中該癌細胞係腫瘤細胞。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該腫瘤細胞選自由以下組成之群組：肺癌腫瘤細胞、非小細胞肺癌腫瘤細胞、肺腺癌腫瘤細胞、肺鱗狀細胞癌細胞、膀胱腫瘤細胞、宮頸腫瘤細胞、食管腫瘤細胞、頭頸腫瘤細胞、腎腫瘤細胞和肝腫瘤細胞。
  12. 如請求項8所述之方法，其中該細胞係肺細胞。
  13. 如請求項8所述之方法，其中該流體選自由以下組成之群組：血液、血漿和淋巴液。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之方法，其中該受試者被診斷患有選自由以下組成之群組的疾病或障礙：非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、膀胱癌、宮頸癌、食管癌、頭頸癌、腎癌和肝癌。
  15. 如請求項1-14中任一項所述之方法，其中該受試者的腫瘤基因組包含NFE2L2、KEAP1和CUL3基因序列中之一或多個的體細胞突變。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之方法，其中該受試者樣本的AKR1C3水平相對於對照AKR1C3水平升高。
  17. 如請求項16所述之方法，其中該對照水平包括對照樣本或對照數據集的AKR1C3水平。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該對照樣本包括選自由以下組成之群組的樣本：該受試者的非癌細胞、該受試者的非癌細胞群、該受試者的非癌組織、該受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織和對照受試者的非癌流體。
  19. 如請求項17所述之方法，其中該對照數據集包含來自選自由以下組成之群組的來源的生物標誌物水平數據：該受試者的非癌細胞、該受試者的非癌細胞群、該受試者的非癌組織、該受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌流體和它們的組合。
  20. 如請求項1-19中任一項所述之方法，其中該AKR1C3水平係AKR1C3的蛋白質水平。
  21. 如請求項1-19中任一項所述之方法，其中該AKR1C3水平係AKR1C3的RNA水平。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該AKR1C3的RNA水平係AKR1C3的mRNA水平。
  23. 如請求項17-22中任一項所述之方法，其中如果該受試者樣本中的該AKR1C3水平係該對照樣本或該對照數據集中的該AKR1C3水平的約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約1500倍或約2000倍，則該受試者需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
  24. 如請求項17-22中任一項所述之方法，其中如果該受試者樣本中的該AKR1C3水平係該對照樣本或該對照數據集中的該AKR1C3水平的至少約1.5倍、至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、至少約1000倍、至少約1500倍或至少約2000倍，則該受試者需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
  25. 如請求項1-2、6-20、23或24中任一項所述之方法，其中所述確定進一步包括執行抗原檢測測定法。
  26. 如請求項25所述之方法，其中該抗原檢測測定法選自由以下組成之群組：西方墨點法測定法、酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、免疫組織化學（IHC）測定法、免疫細胞化學測定法、流動式細胞分析術測定法、免疫沈澱測定法、免疫電泳測定法和免疫電子顯微術測定法。
  27. 如請求項25或26所述之方法，其中該抗原檢測測定法係IHC測定法。
  28. 如請求項25-27中任一項所述之方法，其中執行該抗原檢測測定法包括用AKR1C3抗體探測該受試者樣本。
  29. 如請求項28所述之方法，其中該AKR1C3抗體係抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6。
  30. 如請求項28所述之方法，其中該AKR1C3抗體包含與抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6的CDR序列共用至少80%同一性、至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的CDR序列。
  31. 如請求項28-30中任一項所述之方法，其中該AKR1C3抗體與山葵過氧化酶（HRP）綴合。
  32. 如請求項28-30中任一項所述之方法，其中執行該抗原檢測測定法進一步包括用二抗探測該受試者樣本。
  33. 如請求項32所述之方法，其中所述二抗與HRP綴合。
  34. 如請求項28-33中任一項所述之方法，其中該抗原檢測測定法進一步包括將3,3'-二胺基聯苯胺（DAB）應用於該受試者樣本。
  35. 如請求項27-34中任一項所述之方法，其中所述確定進一步包括產生該受試者樣本的IHC訊息強度評分。
  36. 如請求項35所述之方法，其中如果該受試者樣本的IHC訊息強度評分為0.5或更大、1.0或更大、1.5或更大、2或更大、2.5或更大、2.6或更大、2.7或更大、2.8或更大或2.9或更大，並且該IHC訊息強度評分能夠在0-3的範圍內，則該受試者需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
  37. 如請求項4-20、23或24中任一項所述之方法，其中藉由抗原檢測測定法，該受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
  38. 如請求項37所述之方法，其中該抗原檢測測定法選自由以下組成之群組：西方墨點法測定法、酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、免疫組織化學（IHC）測定法、免疫細胞化學測定法、流動式細胞分析術測定法、免疫沈澱測定法、免疫電泳測定法和免疫電子顯微術測定法。
  39. 如請求項37或38所述之方法，其中該抗原檢測測定法係IHC測定法。
  40. 如請求項37-39中任一項所述之方法，其中該抗原檢測測定法包括用AKR1C3抗體探測該受試者樣本。
  41. 如請求項40所述之方法，其中該AKR1C3抗體係抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6。
  42. 如請求項40所述之方法，其中該AKR1C3抗體包含與抗AKR1C3小鼠單株抗體殖株NP6.G6.A6的CDR序列共用至少80%同一性、至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的CDR序列。
  43. 如請求項40-42中任一項所述之方法，其中該AKR1C3抗體與山葵過氧化酶（HRP）綴合。
  44. 如請求項40-42中任一項所述之方法，其中該抗原檢測測定法進一步包括用二抗探測該受試者樣本。
  45. 如請求項44所述之方法，其中所述二抗與HRP綴合。
  46. 如請求項40-45中任一項所述之方法，其中該抗原檢測測定法進一步包括將3,3'-二胺基聯苯胺（DAB）應用於該受試者樣本。
  47. 如請求項39-46中任一項所述之方法，其中該抗原檢測測定法進一步包括產生該受試者樣本的IHC訊息強度評分。
  48. 如請求項50所述之方法，其中如果該受試者樣本的IHC訊息強度評分為0.5或更大、1.0或更大、1.5或更大、2或更大、2.5或更大、2.6或更大、2.7或更大、2.8或更大或2.9或更大，並且該IHC訊息強度評分能夠在0-3的範圍內，則該受試者需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
  49. 如請求項1-3中任一項所述之方法，其中所述確定包括執行有效確定該受試者樣本的AKR1C3水平的聚合酶鏈反應（PCR）。
  50. 如請求項49所述之方法，其中所述確定進一步包括執行有效確定該受試者樣本的對照標誌物水平的PCR。
  51. 如請求項49或50所述之方法，其中所述確定進一步包括執行有效確定對照樣本的AKR1C3水平的PCR。
  52. 如請求項51所述之方法，其中所述確定進一步包括執行有效確定該對照樣本的對照標誌物水平的PCR。
  53. 如請求項50-52中任一項所述之方法，其中該對照標誌物選自由以下組成之群組：β肌動蛋白或GAPDH。
  54. 如請求項49-53中任一項所述之方法，其中該PCR係定量PCR（qPCR）。
  55. 如請求項49-54中任一項所述之方法，其中該PCR係反轉錄PCR（RT-PCR）。
  56. 如請求項49-55中任一項所述之方法，其中該PCR係反轉錄qPCR（RT-qPCR）。
  57. 如請求項4或5所述之方法，其中藉由有效確定該受試者樣本的AKR1C3生物標誌物水平的PCR，該受試者樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平。
  58. 如請求項57所述之方法，其中該受試者樣本藉由有效確定該受試者樣本的對照標誌物水平的PCR來表徵。
  59. 如請求項57或58所述之方法，其中藉由有效確定對照樣本的AKR1C3水平的PCR，該對照樣本被表徵為具有一定的AKR1C3水平。
  60. 如請求項59所述之方法，其中該對照樣本藉由有效確定該對照樣本的對照標誌物水平的PCR來表徵。
  61. 如請求項58-60中任一項所述之方法，其中該對照標誌物選自由以下組成之群組：β肌動蛋白和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。
  62. 如請求項57-61中任一項所述之方法，其中該PCR係定量PCR（qPCR）。
  63. 如請求項57-62中任一項所述之方法，其中該PCR係反轉錄PCR（RT-PCR）。
  64. 如請求項57-63中任一項所述之方法，其中該PCR係反轉錄qPCR（RT-qPCR）。
  65. 一種鑒定需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療的受試者的方法，該方法包括檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
  66. 一種選擇式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療受試者的方法，該方法包括檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
  67. 一種治療受試者的方法，該方法包括： a.     檢測受試者樣本中以下基因中之至少一個的體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3，其中所述檢測將該受試者鑒定為需要用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療；以及 b.     向該受試者投與有效量的該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
  68. 一種治療受試者的方法，該方法包括向該受試者投與有效量的式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在所述投與之前，受試者樣本的特徵在於在以下基因中之至少一個中存在體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
  69. 一種用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療受試者的方法，其中受試者樣本的特徵在於在以下基因中之至少一個中存在體細胞突變：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
  70. 如請求項65-69中任一項所述之方法，其中該式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  71. 如請求項65-70中任一項所述之方法，其中該式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  72. 如請求項65-71中任一項所述之方法，其中該體細胞突變選自由以下組成之群組：該NFE2L2基因序列或其部分的擴增、該KEAP1基因序列或其部分的缺失以及該CUL3基因序列或其部分的缺失。
  73. 如請求項65-71中任一項所述之方法，其中該體細胞突變包括選自由以下組成之群組的突變：無義突變、誤義突變、取代型突變、移碼突變、點突變、插入突變、缺失突變、反轉突變和基因擴增突變。
  74. 如請求項65-71中任一項所述之方法，其中該體細胞突變包括單一核苷酸多型性（SNP）。
  75. 如請求項65-74中任一項所述之方法，其中該受試者樣本包括該受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體。
  76. 如請求項75所述之方法，其中該受試者樣本包括該受試者的細胞、細胞群、細胞裂解物、組織或流體的基因組DNA。
  77. 如請求項75或76所述之方法，其中該細胞係癌細胞。
  78. 如請求項77所述之方法，其中該癌細胞係腫瘤細胞。
  79. 如請求項78所述之方法，其中該腫瘤細胞選自由以下組成之群組：肺癌腫瘤細胞、非小細胞肺癌腫瘤細胞、肺腺癌腫瘤細胞、肺鱗狀細胞癌細胞、膀胱腫瘤細胞、宮頸腫瘤細胞、食管腫瘤細胞、頭頸腫瘤細胞、腎腫瘤細胞和肝腫瘤細胞。
  80. 如請求項75或76所述之方法，其中該細胞係肺細胞。
  81. 如請求項75或76所述之方法，其中該流體選自由以下組成之群組：血液、血漿和淋巴液。
  82. 如請求項65-81中任一項所述之方法，其中該受試者被診斷患有選自由以下組成之群組的疾病或障礙：非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、膀胱癌、宮頸癌、食管癌、頭頸癌、腎癌和肝癌。
  83. 如請求項65-82中任一項所述之方法，其中該體細胞突變在對照樣本或對照數據集中不存在。
  84. 如請求項83所述之方法，其中該對照樣本包括選自由以下組成之群組的樣本：該受試者的非癌細胞、該受試者的非癌細胞群、該受試者的非癌組織、該受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織和對照受試者的非癌流體。
  85. 如請求項84所述之方法，其中該對照樣本包含以下項的基因組DNA：該受試者的非癌細胞、該受試者的非癌細胞群、該受試者的非癌組織、該受試者的非癌流體、該對照受試者的非癌細胞、該對照受試者的非癌細胞群、該對照受試者的非癌組織或該對照受試者的非癌流體。
  86. 如請求項83所述之方法，其中該對照數據集包含來自選自由以下組成之群組的來源的基因組序列數據：該受試者的非癌細胞、該受試者的非癌細胞群、該受試者的非癌組織、該受試者的非癌流體、對照受試者的非癌細胞、對照受試者的非癌細胞群、對照受試者的非癌組織、對照受試者的非癌流體和它們的組合。
  87. 如請求項65-75中任一項所述之方法，其中該受試者樣本的AKR1C3水平係對照樣本或對照數據集的AKR1C3水平的約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約1500倍或約2000倍。
  88. 如請求項65-75中任一項所述之方法，其中該受試者樣本的AKR1C3水平係對照樣本或對照數據集的AKR1C3水平的至少約1.5倍、至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、至少約1000倍、至少約1500倍或至少約2000倍。
  89. 如請求項87或88所述之方法，其中該AKR1C3水平係AKR1C3 mRNA的水平。
  90. 如請求項87或88所述之方法，其中該AKR1C3水平係AKR1C3蛋白的水平。
  91. 如請求項65-67中任一項所述之方法，其中所述檢測包括對該受試者樣本的基因組DNA或mRNA進行定序。
  92. 如請求項91所述之方法，其中所述定序選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序和Heliscope單分子定序。
  93. 如請求項91所述之方法，其中所述定序包括執行聚合酶鏈反應（PCR）。
  94. 如請求項93所述之方法，其中該PCR選自由以下組成之群組：定量PCR（qPCR）、反轉錄PCR（RT-PCR）、反轉錄qPCR（RT-qPCR）和數位PCR。
  95. 如請求項65-94中任一項所述之方法，其中如果所述定序檢測到該受試者樣本中的體細胞突變，則該受試者需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
  96. 如請求項91-95中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括對對照樣本的基因組DNA或mRNA進行定序。
  97. 如請求項91-95中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括將該受試者樣本的所述定序的定序數據與對照樣本或對照數據集的定序數據進行比較。
  98. 如請求項68或69所述之方法，其中藉由對該受試者樣本的基因組DNA或mRNA進行定序，該受試者樣本的特徵在於存在該體細胞突變。
  99. 如請求項95所述之方法，其中所述定序選自由以下組成之群組：外顯子組定序、靶向基因組定序、全基因組定序、單分子即時（SMRT）定序、離子半導體定序、焦磷酸定序、邊合成邊定序、聯合探針錨定合成（cPAS）定序、聯合探針錨定連接技術（cPAL）定序、SOLiD定序、奈米孔定序、Genap Sys定序、Sanger定序、Solexa定序、DNA奈米球定序和Heliscope單分子定序。
  100. 如請求項95所述之方法，其中所述定序包括執行聚合酶鏈反應（PCR）。
  101. 如請求項100所述之方法，其中該PCR選自由以下組成之群組：定量PCR（qPCR）、反轉錄PCR（RT-PCR）、反轉錄qPCR（RT-qPCR）和數位PCR。
  102. 如請求項98-101中任一項所述之方法，其中如果所述定序檢測到該受試者樣本中的體細胞突變，則該受試者需要用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療。
  103. 如請求項98-102中任一項所述之方法，其中藉由對對照樣本的基因組DNA或mRNA進行定序，該對照樣本的特徵在於不存在該體細胞突變。
  104. 如請求項98-102中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括將所述對該受試者樣本的基因組DNA或mRNA進行定序的定序數據與對照樣本或對照數據集的定序數據進行比較。
  105. AKR1C3水平用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途，其中如果受試者的樣本被表徵為具有升高的AKR1C3水平，則用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療該受試者。
  106. 體細胞突變用於選擇受試者以用式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之用途，其中如果受試者的樣本的特徵在於存在該體細胞突變，並且其中在以下基因之一中檢測到該體細胞突變，則用該式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽治療該受試者：NFE2L2、KEAP1或CUL3。
  107. 如請求項105或106所述之用途，其中該式 (I) 的化合物選自由以下組成之群組：6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  108. 如請求項105-107中任一項所述之用途，其中該式 (I) 的化合物係6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
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