TW202402795A - 整合素ａ５ｂ１抑制劑用於治療肺高血壓及心臟衰竭的用途 - Google Patents

整合素ａ５ｂ１抑制劑用於治療肺高血壓及心臟衰竭的用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供用於治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法及組成物，其包含投與整合素α5β1抑制劑。本文亦提供治療或預防肺高血壓、肺動脈高血壓(PAH)、右心室衰竭、心臟衰竭及纖維化的方法。

Description

整合素a5b1抑制劑用於治療肺高血壓及心臟衰竭的用途
纖維連接蛋白(Fn)係一種細胞外基質蛋白，在組織發育、重塑及疾病(諸如高血壓及心臟衰竭)期間，該細胞外基質蛋白經由細胞表面整合素受體(纖維連接蛋白結合的整合素(例如a5b1))協調複雜的細胞黏附及信號傳導。心臟衰竭(HF)係一種致衰弱的疾病，其中心臟的功能異常導致身體組織及器官的灌流低而不足。高血壓造成罹病率及死亡率高的多種有害影響，包括心臟衰竭。高血壓的一種形式係肺動脈高血壓(PAH)。PAH係一種罕見但損毀性極大的疾病，其中由於肺部血管的血管收縮及重塑，因此通常較低的肺部動脈壓變得升高。血管收縮及血管重塑增加了心臟右側的工作負荷，引起右側心臟肥大、纖維化，最終引起心臟衰竭。
當前療法包括靶向Ca通道或內皮素受體的血管擴張劑。需要治療肺高血壓、PAH、心臟衰竭及相關疾病的新穎方法。
本發明部分地基於以下發現：整合素信號傳導可促進細胞增殖及抗細胞凋亡，導致肺部小動脈及動脈(PAs)血管重塑。在右心室(RV)中，整合素信號傳導導致適應不良性肥厚及纖維化，此可經由肺高血壓引起RV衰竭。本文所提供之α5β1抑制劑(例如小分子化合物及抗體)的用途係逆轉PAs血管重塑且預防RV功能異常。
如本文所述，a5b1抑制不僅維持心輸出量，而且預防RV的適應不良。因此，本發明提供治療高血壓或心臟病症的方法，高血壓或心臟病症包括但不限於心臟衰竭、RV衰竭(例如由於中隔缺陷或瓣膜性逆流所致之RV容量超負荷引起的RV衰竭)、由於其他WHO組之肺高血壓或流出阻塞(諸如肺動脈狹窄)所致的RV壓力超負荷，及由於梗塞、心率不齊或纖維化所致的RV心肌病。
本發明提供一種使用整合素α5β1抑制劑(例如小分子化合物及抗體)治療牽涉到α5βl功能之疾病的方法。在一個態樣中，本發明提供一種治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法，其包含投與整合素α5β1抑制劑。
在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)組為特徵。
在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓及WHO第5組肺高血壓。
在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)分類系統為特徵。在一些實施例中，該疾病係以基於心臟功能的WHO功能分類為特徵。在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓。在一些實施例中，該疾病係心臟衰竭或右心室衰竭。
在一些實施例中，該疾病係纖維化。在一些實施例中，該疾病係心臟纖維化。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之肺動脈高血壓(PAH)的方法，包含投與整合素α5β1抑制劑。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係Fab、單鏈Fv (scFv)、單域抗體(VHH)、一或多種CDR、可變重鏈(VH)、可變輕鏈(VL)、Fab樣雙特異性抗體(bsFab)、單域抗體連接的Fab (s-Fab)、抗體或其組合。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係抗體藥物結合物(ADC)。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係抗體。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5的抗體。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素β1的抗體。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係抗CD29/β1整合素/ITGB1單株抗體。在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑抗體係抗CD29/β1整合素/ITGB1單株抗體OS2966。在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑抗體與OS2966競爭結合整合素。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5β1雜二聚體的抗體。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其選自由伏洛昔單抗(volociximab)(M200)、PF-04605412及MINT1526A組成之群。在一些實施例中，抗體係伏洛昔單抗(M200)。在一些實施例中，抗體係PF-04605412。在一些實施例中，抗體係MINT1526A。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與選自由以下組成之群的抗體競爭結合整合素：伏洛昔單抗(M200)、P1D6、PF-04605412、MINT1526A、BMA5、BMB5、BMC5、HA5、JBS5、LS-C509074、LS-C24758、1D9、22B5、24C7、2D2、3C2.2A8、3C5、5B11、MOR04055、MOR04624、P8D4、MOR04974、MOR04977、SG/19、及18C12。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與抗α5β1抗體殖株339.1競爭結合整合素。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體3C5或5B11。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與選自3C5及5B11之抗體競爭結合整合素。3C5及5B11係WO2010072740A2中所述的整合素α5β1抗體，該文獻以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，α5β1抗體係抗整合素α5 (CD49e)抗體殖株mAb16。在一些實施例中，α5β1抗體係與抗整合素α5 (CD49e)抗體殖株mAb16競爭結合整合素的抗體。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係結合整合素α5β1的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素β1的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5β1雜二聚體的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (I)， 其中： R 1係氫或OMe； R 2係C 1-4烷基，其視情況經C 1-4烷氧基取代；且 R 3係C 1-4烷基或C 3-5環烷基。
在一些實施例中，R2係甲基或乙基。
在一些實施例中，R3係甲基、乙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中，R1係氫。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自： (II)、 (III)、 (IV)及 (V)。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係式(II)化合物。 (II)
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係經由吸入、經口、靜肺內、皮下、鼻內、經皮、腹膜內、肌肉內或肺內投與。在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係經由吸入投與。
在一些實施例中，本文所述之治療方法進一步包含向個體投與其他療法。在一些實施例中，治療方法包含將整合素α5β1抑制劑與一或多種其他療法組合投與。在一些實施例中，治療方法進一步包含向個體投與整合素α5β1抑制劑及第二療法。在一些實施例中，治療方法進一步包含向個體投與整合素α5β1抑制劑及兩種其他療法。
在一些實施例中，其他療法係選自由以下組成之群：抗凝劑、利尿劑、洋地黃糖苷、鈣離子通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑、類前列腺素、類前列腺素受體促效劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激因子及/或手術。
在一些實施例中，其他療法係氧氣、華法林(Warfarin)、呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、美托拉宗(metolazone)、螺內酯(spironolactone)、胺氯吡脒(amiloride)、地高辛(Digoxin)、硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)、胺氯地平(amlodipine)、安立生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)、馬西替坦(macitentan)、西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、曲前列環素(treprostinil)、瑞司瓜特(riociguat)、司西帕格(selexipag)、手術、肺動肺內膜切除術及/或心房中隔造口術。
在一些實施例中，其他療法係馬西替坦(macitentan)及/或他達拉非(tadalafil)。
在一些實施例中，其他療法係SGLT2抑制劑。在一些實施例中，SGLT2抑制劑係達格列淨(dapagliflozin)。
在一些實施例中，投與整合素α5β1抑制劑使肺動脈平滑肌細胞(PASMC)、肺動脈、右心室纖維母細胞(RVFb)、血管纖維母細胞、外膜纖維母細胞、心肌細胞及/或內皮細胞的增殖及/或存活率減小。
在一些實施例中，方法包含投與整合素α5β1抑制劑以調節個體中的生物標記物含量。在一些實施例中，生物標記物係pro-BNP之N端片段(NT)(NT-proBNP)、TNFα、IFNγ、IL-6、IL-8及IL-10。在一些實施例中，生物標記物係腦利尿鈉肽(BNP)或pro-BNP之N端片段(NT)(NT-proBNP)。
在一些實施例中，本文所述之治療方法包含以1 mg至1000 mg之劑量投與整合素α5β1抑制劑。
在一些實施例中，每日投與整合素α5β1抑制劑。在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑一天投與兩次。
在一些實施例中，本發明提供用於治療需要治療之個體之肺高血壓的整合素α5β1抑制劑，包含向個體投與整合素α5β1抑制劑及醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供用於治療需要治療之個體之肺動脈高血壓(PAH)的整合素α5β1抑制劑，包含向個體投與整合素α5β1抑制劑及醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供用於治療需要治療之個體之右心室衰竭的整合素α5β1抑制劑，包含向個體投與整合素α5β1抑制劑及醫藥賦形劑。 定義
為了使本發明可更容易理解，下文首先對某些術語進行定義。以下術語及其他術語之額外定義闡述於通篇說明書中。
「活性劑」及「治療劑」意謂對疾病或疾病病狀發揮預防或治療作用的分子(例如小分子化合物、肽、抗體或抗體片段等)。活性劑不僅可以指單一活性劑，而且可以指兩種或更多種不同活性劑之組合。
「緩解」及「改善」意謂藉以降低病症之徵象或症狀之嚴重度的方法。重要的是，可緩解而非消除徵象或症狀。預期治療有效劑量可降低疾病之徵象或症狀的嚴重度且因此緩解及改善疾病的徵象或症狀。
如本文所用，術語「親和力」係指結合部分(例如整合素α5β1抑制劑)與目標(例如α5β、αvβ1)之間結合相互作用的特徵且指示結合相互作用的強度。在一些實施例中，親和力的量度係以解離常數(K D)表示。在一些實施例中，結合部分對目標具有高親和力(例如K D小於約10 -7M、小於約10 -8M或小於約10 -9M)。在一些實施例中，結合部分對目標具有低親和力(例如K D高於約10 -7M、高於約10 -6M、高於約10 -5M或高於約10 -4M)。
如本文所用，如應用於所關注之一或多個值的術語「大約」或「約」係指數值類似於所述參考值。在某些實施例中，術語「大約」或「約」係指值範圍在任一方向(大於或小於)上落入所述參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小百分比內，除非另有說明或以其他方式自上下文顯而易見(其中此類數字將超出可能值之100%除外)。
如本文所用，術語「抗體」係指一種多肽，其包括至少一個免疫球蛋白可變區，例如提供免疫球蛋白可變域或免疫球蛋白可變域序列的胺基酸序列。舉例而言，抗體可包括重(H)鏈可變區(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變區(本文中縮寫為VL)。在另一實例中，抗體包括兩個重(H)鏈可變區及兩個輕(L)鏈可變區。術語「抗體」涵蓋抗體之抗原結合片段(例如單鏈抗體、Fab、F(ab') 2、Fd、Fv及dAb片段)以及完整抗體，例如IgA、IgG、IgE、IgD、IgM類型(以及其亞型)的完整免疫球蛋白。免疫球蛋白之輕鏈可為κ或λ型。
「組合療法」及「共療法」意謂第一種活性劑與至少第二種不同活性劑作為特定治療方案之一部分投與，旨在由至少兩種活性劑的共同作用提供有益作用。該組合的有益作用可包括但不限於治療劑組合所產生的藥物動力學或藥效學共同作用。治療劑組合投與可在限定的時段(例如數分鐘、數小時、數天或數週，此視所選組合而定)內進行。在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係經由吸入投與。不希望組合療法涵蓋將兩種或更多種不同治療劑作為各別單一治療方案之一部分投與，此投與偶然地且任意地成為本發明之組合療法。組合療法包括依序投與至少兩種不同治療劑，其中在不同時間投與各治療劑；以及基本上同時投與至少兩種不同治療劑。基本上同時投與可以藉由例如向個體投與具有固定比率之各種治療劑的單個膠囊或各種治療劑的各別膠囊來達成。依序或基本上同時投與各治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)經口途徑、靜肺內途徑、肌肉內途徑，及經由黏膜組織直接吸收。可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與兩種不同治療劑。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜肺內注射投與，而組合中之第二治療劑可經口投與。或者，例如，所有治療劑可藉由吸入、經口投與或所有治療劑可藉由靜肺內注射投與。除非另有說明，否則治療劑投與順序並非關鍵。
組合療法亦包括將如上文所述之不同治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或物理療法)進一步組合投與。在組合療法包含非藥物療法的情況下，非藥物療法可在任何適合時間執行，只要治療劑與非藥物療法組合之共同作用達成有益效果。舉例而言，在適當情況下，當非藥物療法在時間上遠離治療劑的投與時(可能隔數日或甚至數週)，仍達成有益效果。
「化合物」意謂一種分子且不僅涵蓋指定的分子實體，而且涵蓋其醫藥學上可接受的藥理學活性類似物(若化合物為活性劑或藥物)，包括(但不限於)活性代謝物、醯胺、結合物、酯、水合物、多晶型物、前藥、鹽、溶劑合物及其他此類衍生物、類似物，包括氘化類似物及含有放射性原子或其他標記部分的類似物，及相關化合物。在一些實施例中，化合物係小分子化合物。
「劑型」意謂投與個體(典型地為獸醫學所關注之人類或動物，其罹患待治療之疾病或病狀)的醫藥組成物之任何形式。「劑量」係指活性劑之量。「單位劑型」係指含有固定量之活性劑的劑型。單一錠劑或膠囊為單位劑型。可投與多個單位劑型以提供治療有效劑量。劑型可包括劑型組合。
「有效量」及「治療有效量」係指足以達成所需治療作用之活性劑的無毒量。
「整合素抑制劑」或「整合素α5β1抑制劑」或「VLA5抑制劑」係指一種分子，其可結合至整合素α5 (ITGA5)且具有α5β1整合素及/或ITGA5抑制活性。在一些實施例中，抑制活性包含抑制α5β1整合素及/或ITGA5結合至平滑肌細胞、纖維母細胞、星形細胞、肌纖維母細胞、外被細胞及/或間葉來源的其他細胞。在一些實施例中，抑制活性包含抑制平滑肌細胞、纖維母細胞、星形細胞、肌纖維母細胞、外被細胞及/或間葉來源之其他細胞的遷移。在一些實施例中，抑制活性包含抑制平滑肌細胞、纖維母細胞、星形細胞、肌纖維母細胞、外被細胞及/或間葉來源之其他細胞的分化。在一些實施例中，抑制活性包含抑制細胞外基質合成及/或沈積。
如本文所用，「K D」係指解離常數，其自K d與K a之比率(亦即，K d/K a)獲得且以莫耳濃度(M)表示。K D值可使用此項技術中沿用已久的方法測定，例如使用表面電漿子共振或使用生物感測器系統，諸如Biacore®系統。
如本文所用，「肺動脈高血壓(PAH)」係指一種罕見的疾病，其中由於肺血管的血管收縮及重塑，因此通常較低的肺動脈壓力變得升高。此繼而增加了心臟右側的工作負荷，引起右側心臟肥大、纖維化，最終引起心臟衰竭。
如本文所用，「肽」係指包含多個胺基酸的肽或多肽。術語「肽」與「多肽」可互換使用。胺基酸序列或其變異體可為較大肽(亦即，N端及/或C端已藉由一或多個額外胺基酸延長的肽)的一部分。本發明之肽的胺基酸序列或其變異體亦可在N端及/或C端經修飾，較佳包含N端及/或C端延長基團。或者，該胺基酸序列或其變異體在N端及/或C端經延長。
「醫藥學上可接受」意謂不為生物學上非所需的，亦即，材料可併入投與患者之醫藥組成物中，而不引起任何非所需的生物作用或不以有害方式與含有其之組成物之任何其他組分相互作用。當術語「醫藥學上可接受」用於指醫藥載劑或賦形劑時，其暗示該載劑或賦形劑已符合毒理學及製造測試所要求之標準或其包括在由美國食品及藥物管理局(the U.S. Food and Drug administration)所起草的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂藉由製備其酸或鹼鹽而產生的活性劑衍生物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。醫藥學上可接受之鹽包括當存在於母化合物中的酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽包括相同鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶型(多晶型物)，如本文所定義。
如「藥理學活性」衍生物或類似物中的「藥理學活性」(或「活性)」係指衍生物或類似物具有類型與母化合物相同、程度大約相等的藥理學活性。
「預防(Preventing)」及「預防(prevent)」意謂總體上避免臨床明顯疾病進展的發生，或減緩有風險之個體之臨床前明顯疾病階段的發生。預防包括預防性治療有發生疾病之風險的個體。
如本文所用，「選擇性結合」、「選擇性地結合」、「特異性結合」或「特異性地結合」係指相對於結合部分及目標，結合部分優先與目標締合，而不與非目標的實體締合。結合部分與非目標之間可能會發生某種程度的非特異性結合。在一些實施例中，若相較於結合部分與非目標的結合，結合部分與目標之間的結合大於2倍、大於5倍、大於10倍或大於100倍，則結合部分選擇性地結合目標。在一些實施例中，若結合親和力小於約10 -5M、小於約10 -6M、小於約10 -7M、小於約10 -8M或小於約10 -9M，則結合部分選擇性地結合目標。
「徵象」意謂疾病適應症且包括可被醫生、護士或其他健康照護專業人員觀測到的病狀。
如本文所用，「小分子」係指具有相對較低分子量之分子，不論天然存在或人工產生(例如經由化學合成)。較佳小分子的生物活性在於其在動物中，較佳在哺乳動物中，更佳在人類中產生局部或全身作用。在某些較佳實施例中，小分子係藥物且小分子稱為「藥物分子」或「藥物」或「治療劑」。小分子可具有小於或等於約5 kDa的MW。在其他實施例中，藥物分子具有小於或等於約1.5 kDa的MW。
如本文所用，術語「個體」意謂需要診斷、預後或治療之任何個體。舉例而言，個體可為哺乳動物，例如人類或非人類靈長類動物(諸如猿、猴、紅毛猩猩或黑猩猩)、犬、貓、天竺鼠、兔、大鼠、小鼠、馬、牛或乳牛。
「有需要之個體」係指適於用活性劑治療的人類或其他哺乳動物。有需要之個體可患有疾病或出現疾病的風險相對於一般人群增強。
「症狀」意謂疾病、病痛或損傷之徵象或其他適應症。症狀可由經歷症狀的個體或包括非健康照護專業人員在內的其他人感覺到或注意到。
如本文所用，術語「治療有效量」係指以適於任何醫學治療之合理效益/風險比賦予所治療個體治療作用之治療性分子(例如本文所述之整合素a5b1抑制劑)的量。治療作用可為客觀的(亦即，可藉由一些測試或標記物量測)或主觀的(亦即，個體明示作用或感覺到作用)。特定而言，「治療有效量」係指治療性分子或組成物的一種量，其有效治療、改善或預防特定疾病或病狀，或展現可偵測的治療或預防作用，諸如改善疾病相關症狀、預防或延遲疾病發作及/或亦減輕疾病症狀之嚴重度或頻率。治療有效量可利用可包含多次單位劑量之給藥方案投與。對於任何特定治療性分子而言，治療有效量(及/或有效給藥方案內之適當單位劑量)可變化，此例如視投與途徑、與其他醫藥劑之組合而定。此外，任何特定個體之特定治療有效量(及/或單位劑量)可視多種因素而定，包括所治療之病症及病症嚴重度；所用特定醫藥劑之活性；所用特定組成物；個體之年齡、體重、總體健康狀況、性別及膳食；所用特定治療性分子之投與時間、投與途徑及/或排泄或代謝速率；治療持續時間；以及醫學技藝中熟知之類似因素。
「治療(Treating)」或「治療(treat)」描述出於對抗疾病、病狀或病症之目的，對患者之管理及照護，且包括投與活性劑以緩解疾病、病狀或病症之症狀或併發症，或消除疾病、病狀或病症。
「肺高血壓(PH)」包括共有平均肺動脈壓≧25 mm Hg之定義成分的疾病。PH已分類且已分成以世界衛生組織(WHO)為特徵的5組及5類。在一些實施例中，肺高血壓係WHO功能I類肺高血壓、WHO功能II類肺高血壓、WHO功能III類肺高血壓、WHO功能IV類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)。在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓及WHO第5組肺高血壓。
本發明提供用於治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法及組成物，其包含投與整合素α5β1抑制劑。在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)組為特徵。
在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓及WHO第5組肺高血壓。
在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)分類系統為特徵。在一些實施例中，該疾病係以基於心臟功能的WHO功能分類為特徵。在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓。在一些實施例中，與增強之整合素α5β1表現或活性相關的疾病係心臟衰竭或右心室衰竭。
由於針對肺高血壓之當前療法有限，因此對用於治療、穩定、預防及/或延遲肺高血壓之其他或替代療法存在明顯關注及需求。已開發出多種方法以便獲得用於治療肺高血壓的更有效及/或低毒性藥物。然而，此等方法仍存在嚴重副作用，且所得藥物通常展現短半衰期及低生物利用率。
本發明尤其提供用於治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法及組成物。許多正常生理及疾病過程需要將細胞與其他細胞及/或細胞外基質接觸。細胞-基質及細胞-細胞黏附係經由若干蛋白質家族調節，包括整合素、選擇素、鈣黏素及免疫球蛋白，且促進多種正常細胞功能，諸如增殖、遷移、分化或存活。細胞黏附亦為一系列病變的關鍵，且因此對細胞黏附相互作用的藥理學破壞可提供治療性干預機制。整合素超家族成員黏附分子在急性及慢性疾病狀態(諸如癌症、發炎疾病、中風及神經變性病症)中起重要作用。因此，整合素代表複雜的生物學領域。
細胞表面受體的整合素超家族係由在結構及功能上相關的多種表面醣蛋白形成，其中各種受體作為非共價連接之α與β亞單元的20雜二聚體存在。已在哺乳動物中鑑別出至少18種不同的α亞單元及8種β亞單元，已知其形成超過24種不同受體。各種整合素經由呈線性的25個黏附模體與限定的胞外配位體(包括細胞外基質蛋白，諸如纖維連接蛋白、玻璃黏連蛋白、膠原蛋白及細胞表面分子，諸如VCAM、ICAM及PECAM)發生特異性相互作用。
整合素α5βl (a5b1或α5 β1)係由α5 (a5或α5)及βl (b1或β1)亞單元構成。a5亞單元與β1亞單元形成特異性二聚體且廣泛表現於大部分組織中。整合素a5b1幾乎完全經由與纖維連接蛋白的相互作用(經由短的精胺酸-甘胺酸-30天冬胺酸(RGD)黏附模體結合)來調節細胞黏附。然而，內皮細胞及血小板可經由a5bl結合至纖維蛋白。a5b1與纖維連接蛋白的相互作用在生理病理性血管生成及血管完整性方面發揮重要作用。儘管內皮細胞表現多種整合素，但a5b1對於活體外臨時基質上之內皮細胞的存活、抑制細胞凋亡及促進增殖具有重要作用。腫瘤血管及肺高血壓患者中的a5b1表現上調。與受體-配位體對的關鍵功能角色一致，在傷口癒合期間，腫瘤組織中的a5b1配位體纖維連接蛋白亦上調。
如本文中所展現，藉由阻斷α5β1活性或抑制α5β1纖維連接蛋白結合來抑制整合素α5β1有效地預防及治療肺高血壓、PAH、心臟衰竭及右心室衰竭。本發明提供抑制該相互作用的多種化合物(例如小分子化合物及抗體)。該等化合物在本文中一般稱為「整合素a5b1抑制劑」。
在以下章節中詳細描述本發明之各種態樣。章節的使用不意欲限制本發明。各章節可適用於本發明之任何態樣。在本申請案中，除非另外陳述，否則「或」的使用意謂「及/或」。 肺高血壓
肺高血壓(PH)係以增加的肺動脈壓為特徵的症候群。PH在血液動力學上定義為收縮性肺動脈壓大於30 mm Hg或平均肺動脈壓的評價大於25 mm Hg。See Zaiman等人, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 33:425-31 (2005)。另外，由於壓力增加，因此PH損傷肺大動脈與小動脈。最小血管之壁變厚且不再能夠正常地在血液與肺之間轉移氧氣及二氧化碳。在時間上，肺高血壓導致肺動脈變厚及血液流過之通道變窄。一旦產生肺高血壓，則心臟右側更努力工作以進行代償；然而，增加之努力使其變得擴大及增厚。通常以靜止狀態存在之平滑肌及內皮細胞的增殖導致血管重塑與肺血管內腔閉塞。此造成肺壓漸進性上升，因為血液被泵送通過的內腔面積減小。由於血液傾向於在心室及腿部彙集，因此右心室擴大使個體處於肺栓塞之風險中。若彙集的血液中形成凝塊，則凝塊最終可行進至且澱積於肺中。壓力漸進性上升亦對右心室施加額外工作負荷，右心室最終衰竭且導致此等患者過早死亡。
肺動脈由於PH而發生多種病理性變化。肺血管的持久血管收縮及結構重塑為PH的基本特徵。肺血管平滑肌細胞經歷正常收縮表型向合成表型的表型轉變，引起細胞生長及基質沈積。組織學檢查肺高血壓患者的組織樣品顯示內膜增厚以及平滑肌細胞肥大，尤其是直徑＜100 m的彼等血管。另外，異常平滑肌細胞通常過度表現可能在PH發展中起作用的內皮素及血清素轉運蛋白。
肺高血壓之最常見症狀起初為施力後呼吸短促。一些人在施力後感到頭暈或疲勞，且普遍出現絞痛樣胸痛。由於身體組織未接收到足夠氧氣，因此全身無力為另一問題。潛在肺病可引起其他症狀，諸如咳嗽及喘鳴。由於體液可自靜脈漏出且進入組織中，因此會出現水腫，尤其是腿部水腫，此表示已出現肺原性心臟病。一些存在肺高血壓的人患有結締組織病症，尤其是硬皮病。當人們出現肺高血壓與結締組織病症兩種病狀時，通常在肺高血壓症狀出現之前發生雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)，有時早發生長達數年。
一些肺高血壓類型的治療通常針對潛在肺病。當前，可供PH患者利用的治療選項係靶向引起血管收縮的細胞功能異常。諸如類前列腺素、磷酸二酯酶-5抑制劑及內皮素受體拮抗劑之療法主要藉由引起肺血管擴張而起作用。血管擴張劑，諸如鈣離子通道阻斷劑、氧化氮及前列環素，通常對與硬皮病、慢性肝病及HIV感染相關之肺高血壓有幫助。相比之下，尚未證實此等藥物對因潛在肺病而出現肺高血壓的人有效。對於因未知病因而出現肺高血壓的大部分人而言，血管擴張劑(諸如前列環素)顯著降低肺動脈血壓。經由手術植入皮膚之導管以靜肺內給與之前列環素改善生活品質、增加存活期且降低肺移植的急迫性。不幸的是，許多患者對此等療法反應不佳或隨時間推移對其停止反應。彼時唯一剩餘的選項為單肺或雙肺移植以治療PH。儘管一些證據表明可利用的療法對血管重塑存在二次影響，但當前不存在靶向PAH中之異常細胞增殖的療法。
在一些實施例中，肺高血壓係肺靜脈高血壓(PVH)。在一些實施例中，PVH歸因於左側心臟衰竭。在一些實施例中，肺高血壓係與呼吸系統病症及/或低氧症相關的肺高血壓。在一些實施例中，肺高血壓係歸因於慢性血栓性及/或栓塞疾病的肺高血壓。在一些實施例中，肺高血壓係其他的肺高血壓。在一些實施例中，其他肺高血壓與以下有關：類肉瘤病、嗜伊紅血球性肉芽腫、組織細胞增多症X、肺淋巴管肌瘤病，或肺血管壓迫(例如腺病、腫瘤或纖維縱隔炎)。在一些實施例中，肺高血壓與慢性阻塞性肺病(COPD)相關。在一些實施例中，肺高血壓與肺纖維化相關。在一些實施例中，肺高血壓與心臟纖維化相關。在一些實施例中，肺高血壓係早期肺高血壓或晚期肺高血壓。
在一些實施例中，個體罹患肺靜脈高血壓(PVH)。在一些實施例中，PVH歸因於左側心臟衰竭。在一些實施例中，個體罹患呼吸系統病症及/或低氧症。在一些實施例中，個體罹患慢性血栓性及/或栓塞疾病。在一些實施例中，個體罹患類肉瘤病、嗜伊紅血球性肉芽腫、組織細胞增多症X、肺淋巴管肌瘤病，或肺血管壓迫(例如歸因於腺病、腫瘤或纖維縱隔炎)。在一些實施例中，個體罹患慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，個體罹患肺纖維化。在一些實施例中，個體罹患心臟纖維化。在一些實施例中，個體罹患早期肺高血壓或晚期肺高血壓。
在一些實施例中，肺高血壓的一或多種症狀得到改善。在一些實施例中，延遲肺高血壓。在一些實施例中，預防肺高血壓。在一些實施例中，本文所提供之治療方法降低肺壓。在一些實施例中，本文所提供之治療方法抑制且/或減少肺動脈的異常細胞增殖。
在一些實施例中，肺高血壓係以世界衛生組織(WHO)組為特徵。
在一些實施例中，肺高血壓係WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓及WHO第5組肺高血壓。
在一些實施例中，肺高血壓係以世界衛生組織(WHO)分類系統為特徵。在一些實施例中，肺高血壓係以基於心臟功能的WHO功能分類為特徵。在一些實施例中，肺高血壓的特徵為WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓。
在一些實施例中，個體罹患以世界衛生組織(WHO)組為特徵的肺高血壓。
在一些實施例中，個體罹患WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓或WHO第5組肺高血壓。
在一些實施例中，個體罹患以世界衛生組織(WHO)分類系統為特徵的疾病。在一些實施例中，個體罹患以基於心臟功能的WHO功能分類為特徵的疾病。在一些實施例中，個體罹患分類為WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓的肺高血壓。
在一些實施例中，肺高血壓與肺毛細血管血管瘤病相關。 肺動脈高血壓 (PAH)
在一個態樣中，本發明提供一種治療肺動脈高血壓(PAH)的方法，包含投與整合素α5β1抑制劑(例如本文所揭示之小分子化合物及抗體)。PAH的特徵為肺血管阻力漸進式增加，導致右心室超負荷，最終導致心臟衰竭。PAH引起肺動脈(PA)漸進式阻塞及順應性降低，導致右心室(RV)衰竭及過早死亡。如同癌細胞，PA平滑肌細胞(PASMC)及內皮細胞(PAEC)展現擴大的增殖及抗細胞凋亡，作為對細胞外基質(ECM)重塑所引起之PA硬度增加的反應。整合素信號傳導可促進PAH-PASMC及PAH-PAEC增殖及抗細胞凋亡，引起PA血管重塑，同時引起RV的適應不良性肥大及纖維化，經由PAH導致RV衰竭。本發明部分地基於以下發現：a5b1整合素抑制可逆轉PA血管重塑且預防PAH的RV功能異常。
PAH為涉及肺血管之所有層的慢性病症。在PAH中，血管收縮、肺血管壁的結構變化(血管重塑)及血栓症引起肺血管阻力增加。內皮的結構及功能變化引起內皮功能異常。血管收縮因子(例如內皮素)增加及血管擴張能力降低(例如較少的前列環素)引起血管收縮及肺血管阻力增加。尋求解決血管收縮的當前療法可減緩PAH的進展或使臨床症狀改善有限的時間，但其尚未證實可大幅度降低總體PAH罹病率及死亡率。此等療法不影響肺血管的潛在結構變化 - 血管重塑。
PAH中發生的血管重塑係以涉及許多細胞類型(包括內皮細胞、平滑肌細胞及纖維母細胞)的增殖性及阻塞性變化為特徵。血管重塑本身可體現為例如平滑肌細胞增殖及肥大所致的肺血管中膜增厚、平滑肌細胞及/或肌纖維母細胞形成新生內膜，及/或形成叢狀病變，該等叢狀病變由內皮細胞、平滑肌細胞、淋巴球及肥大細胞的局域化增殖組成。血管重塑引起血管內腔阻塞，導致肺高血壓。需要解決PAH之增殖方面的療法。
在一些實施例中，肺高血壓係肺動脈高血壓(PVH)。在一些變化形式中，PAH係特發性PAH。在一些變化形式中，PAH係家族性PAH。在一些變化形式中，PAH與新生兒的持續肺高血壓相關。在一些變化形式中，PAH與肺靜脈閉塞疾病相關。
在一些實施例中，肺高血壓與肺病相關。在一些實施例中，肺病係特發性肺纖維化(IPF)或間質性肺炎(IIP)。IPF為特發性間質性肺炎(IIP)的一種類型，特發性間質性肺炎又為間質性肺病(亦稱為瀰漫性實質性肺病(DPLD))的一種類型。間質性肺病涉及肺泡上皮、肺毛細血管內皮、基底膜、血管周圍及淋巴管周圍組織。特發性間質性肺炎的其他形式包括非特異性間質性肺炎(NSIP)、落屑性間質性肺炎(DIP)及急性間質性肺炎(AIP)。間質性肺病之已知病因的實例包括類肉瘤病、過敏性肺炎、肺蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)組織細胞增多症、石綿沉著病及膠原蛋白血管疾病，諸如硬皮病及類風濕性關節炎。
因此，在一些實施例中，個體罹患肺病，諸如特發性肺纖維化(IPF)或間質性肺炎(IIP)。在一些實施例中，個體罹患特發性間質性肺炎(IIP)、瀰漫性實質性肺病(DPLD)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、落屑性間質性肺炎(DIP)或急性間質性肺炎(AIP)。在一些實施例中，個體罹患類肉瘤病、過敏性肺炎、肺蘭格漢氏細胞組織細胞增多症、石綿沉著病或膠原蛋白血管疾病，諸如硬皮病或類風濕性關節炎。
肺纖維化為肺中形成或出現多餘纖維狀結締組織。 心臟衰竭 (HF)
在一個態樣中，本發明提供一種治療心臟衰竭(HF)的方法，包含投與整合素α5β1抑制劑(例如本文所揭示之小分子化合物及抗體)。心臟衰竭係指以心臟不能向身體泵送適當的血液供應為特徵的任何病狀。心輸出量不足以滿足身體需求的生理狀態，或僅在較高充盈壓力下才滿足身體需求的生理狀態。HF存在多種潛在病因，包括心肌梗塞、冠狀動脈疾病、瓣膜疾病、高血壓及心肌炎。慢性心臟衰竭與神經激素活化及自主控制的變化相關。儘管此等代償性神經激素機制在正常生理環境下向心臟提供寶貴的支持，但其亦在HF的發展及後續進展中扮演基本角色。
舉例而言，針對HF中之血流減少的身體主要代償機制之一係增加腎臟所保留之鹽及水的量。保留鹽及水，而非經由尿液將其排出，使血流中的血容量增加且有助於維持血壓。然而，較大的血容量亦引起心臟肌肉(尤其是心室)擴大。隨著心臟腔室擴大，壁厚減小且心臟收縮減弱，導致心臟功能螺旋式下降。另一種代償機制係動脈系統的血管收縮，其使血壓上升以有助於維持充分的灌流，從而增加心臟必須泵送的負荷。
在射出分率(EF)低的心臟衰竭中，心臟高壓起因於身體試圖維持周邊充分灌流所需的高壓。然而，隨著心臟由於此類高壓而弱化，病症變得加重。左心房壓力可超過25 mmHg，在此階段，血液流體流經肺循環系統時滲出或自肺毛細血管流出而進入肺間質性空間且進入肺泡，引起肺淤血，且若未治療，則導致急性肺水腫症候群及死亡。 右心室衰竭
在一個態樣中，本發明提供一種治療右心室(RV)衰竭的方法，包含投與整合素α5β1抑制劑(例如本文所揭示之小分子化合物及抗體)。在一些實施例中，RV衰竭起因於RV容量超負荷。在一些實施例中，RV容量超負荷歸因於中隔缺陷或瓣膜逆流。在一些實施例中，RV壓力超負荷歸因於其他WHO組之肺高血壓或流出阻塞。在一些實施例中，RV衰竭歸因於肺動脈狹窄。
在一個態樣中，本發明提供一種治療RV心肌病的方法，其包含投與整合素α5β1抑制劑(例如本文所揭示之小分子化合物及抗體)。在一些實施例中，RV心肌病歸因於梗塞、心率不齊或纖維化。
在一些實施例中，a5b1抑制(例如使用整合素α5β1抑制劑)維持心輸出量。在一些實施例中，a5b1抑制預防RV之適應不良。在一些實施例中，投與α5β1抑制劑使得肥大及/或纖維化改善。在一些實施例中，投與α5β1抑制劑預防肥大及/或纖維化。 整合素抑制劑
整合素為介導細胞-細胞及細胞-基質相互作用的醣蛋白跨膜受體家族。整合素為具有兩種不同鏈(α及β亞單元)的雜二聚體。已描述哺乳動物中存在十八種α亞單元及八種β亞單元。
整合素α5β1係由亞單元ITGA5 (整合素α5)及整合素β1構成。若干整合素結合至纖維連接蛋白。整合素α5ß1對纖維連接蛋白具有選擇性，原因在於其相互作用需要纖維連接蛋白的第9個與第10個II型重複序列(FNIII-9與FNIII-10)。α5ß1整合素的表現主要發生於血管及結締組織中。不僅在腫瘤血管中的表現顯著增強，而且在多種癌症類型(包括大腸、乳房、卵巢、肺及腦瘤)之腫瘤細胞本身中的表現顯著增強。其另外以不同程度表現於多種細胞類型中，包括纖維母細胞、造血細胞、免疫細胞、平滑肌細胞及上皮細胞。亦觀測到α5β1整合素高度表現於纖維化組織中，諸如肺纖維化。
在組織中，正常纖維母細胞僅以4至5%的低群體存在。然而，在纖維化期間，其增殖且可佔器官質量的80至90%。纖維化組織中的肌纖維母細胞產生大量的細胞外基質蛋白，致使組織疤痕化且喪失功能。抑制肌纖維母細胞可抵制此等過程。整合素促進細胞增殖、存活、肥大性生長及纖維化。如本文所述，整合素抑制可調節此等關鍵成分，導致肺高血壓(例如PAH)進展。
本發明提供用於治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法，其包含投與整合素α5β1抑制劑。
在一個態樣中，本發明提供用於治療需要治療之個體之與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的整合素α5β1抑制劑，包含向該個體投與整合素α5β1抑制劑及醫藥賦形劑。
在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)組為特徵。
在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓及WHO第5組肺高血壓。
在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)分類系統為特徵。在一些實施例中，該疾病係以基於心臟功能的WHO功能分類為特徵。在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓。
在一些實施例中，該疾病係心臟衰竭或右心室衰竭。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之肺動脈高血壓(PAH)的方法，包含投與整合素α5β1抑制劑。 整合素 α5β1 小分子抑制劑
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係結合整合素α5β1的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素β1的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5β1的小分子化合物。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (I)， 其中： R 1係氫或OMe； R 2係C 1-4烷基，其視情況經C 1-4烷氧基取代；且 R 3係C 1-4烷基或C 3-5環烷基。
在一些實施例中，R2係甲基或乙基。
在一些實施例中，R3係甲基、乙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中，R1係氫。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自： 、 、 ，及 。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係化合物SMi：
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係α5β1與αvβ1之雙重抑制劑(例如MRT)。 整合素 α5β1 抗體抑制劑
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係Fab、單鏈Fv (scFv)、單域抗體(VHH)、一或多種CDR、可變重鏈(VH)、可變輕鏈(VL)、Fab樣雙特異性抗體(bsFab)、單域抗體連接的Fab (s-Fab)、抗體或其組合。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係抗體。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5的抗體。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素β1的抗體。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5β1的抗體。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其選自由伏洛昔單抗(M200)、PF-04605412及MINT1526A組成之群。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體伏洛昔單抗(M200)。
抗體伏洛昔單抗(M200)包含重鏈胺基酸序列SEQ ID NO:  1： QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTISGFSLTDYGVHWVRQPPGKGLEWLVVIWSDGSSTYNSALKSRMTIRKDNSKSQVFLIMNSLQTDDSAMYYCARHGTYYGMTTTGDALDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
抗體伏洛昔單抗(M200)包含輕鏈胺基酸序列SEQ ID NO: 2： QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSNYLHWYQQKPGSAPNLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYLRSPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體M200。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與M200競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體PF-04605412。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與PF-04605412競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基。
在一些實施例中，抗體係WO2009100110A1中所述的整合素α5β1抗體，該文獻以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與WO2009100110A1中所述的整合素α5β1抗體競爭結合整合素且/或結合相同的抗原決定基。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體22B5。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與22B5競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體24C7。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與24C7競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體1D9。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與1D9競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體2D2。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與2D2競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體MINT1526A。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體18C12或衍生自18C12的抗體。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體h18C12.v6.1.5。
例示性整合素α5β1抗體描述於WO2010111254A1中，該文獻以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與WO2010111254A1中所述的整合素α5β1抗體競爭結合整合素且/或結合相同的抗原決定基。
在一些實施例中，抗α5β1抗體包含VL域，其包含：含有TL-S/T-S/P/T-Q/N-H-F/S-T/I-Y-K/T-I-G/D/S的CDR-L1、含有L/I-N/T-S-D/H/S-G/S-S/L/T-H/Y-N/K/Q/I-K/T-G/A-D/S/V的CDR-L2、含有G/A-S/A/Y-S/Y-Y-S/A/Y-S/Y/T-GY-V/I的CDR-L3；及VH域，其包含：含有GFTFS-N/A-RW-I/V-Y的CDR-H1、含有GIKTKP-N/A/T-I/R-YAT-E/Q-YADSVKG的CDR-H2及含有L/V-TG-M/K-R/K-YFDY的CDR-H3。
在一些實施例中，整合素α5β1抗體與包含以下之抗體競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基：VL域，其包含：含有TL-S/T-S/P/T-Q/N-H-F/S-T/I-Y-K/T-I-G/D/S的CDR-L1、含有L/I-N/T-S-D/H/S-G/S-S/L/T-H/Y-N/K/Q/I-K/T-G/A-D/S/V的CDR-L2、含有G/A-S/A/Y-S/Y-Y-S/A/Y-S/Y/T-GY-V/I的CDR-L3；VH域，其包含：含有GFTFS-N/A-RW-I/V-Y的CDR-H1、含有GIKTKP-N/A/T-I/R-YAT-E/Q-YADSVKG的CDR-H2，及含有L/V-TG-M/K-R/K-YFDY的CDR-H3。
在一些實施例中，整合素α5β1抗體包含VL域，其包含：含有TLSSQHSTYTI的CDR-L1、含有LNSDSSHNKGSGIPD的CDR-L2、含有AAYYAYGYV的CDR-L3；及VH域，其包含：含有GFTFSARWIY的CDR-H1、含有GIKTKPAIYATEYADSVKGRFT的CDR-H2，及含有LTGMKYFDY的CDR-H3。
在一些實施例中，整合素α5β1抗體與包含以下之抗體競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基：VL域，其包含：含有TLSSQHSTYTI的CDR-L1、含有LNSDSSHNKGSGIPD的CDR-L2、含有AAYYAYGYV的CDR-L3；及VH域，其包含：含有GFTFSARWIY的CDR-H1、含有GIKTKPAIYATEYADSVKGRFT的CDR-H2，及含有LTGMKYFDY的CDR-H3。
在一些實施例中，抗α5β1抗體包含VL域，其包含：含有TLSSQHSTYTIG的CDR-L1、含有LNSDSSHNKGS的CDR-L2、含有AAYYAYGYV的CDR-L3；及VH域，其包含：含有殘基GFTFSARWIY的CDR-H1、含有殘基GIKTKPAIYATEYADSVKG的CDR-H2，及含有殘基LTGMKYFDY的CDR-H3。
在一些實施例中，整合素α5β1抗體與包含以下之抗α5β1抗體競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基：VL域，其包含：含有TLSSQHSTYTIG的CDR-L1、含有LNSDSSHNKGS的CDR-L2、含有AAYYAYGYV的CDR-L3；及VH域，其包含：含有殘基GFTFSARWIY的CDR-H1、含有殘基GIKTKPAIYATEYADSVKG的CDR-H2，及含有殘基LTGMKYFDY的CDR-H3。
在一些實施例中，整合素α5β1抗體係選自表1中所述的抗體。在一些實施例中，整合素α5β1抗體與表1中所述的抗α5β1抗體競爭結合整合素且/或結合相同抗原決定基。
表1. 例示性抗α5β1抗體
   LCDR1 LCDR2 LCDR3 HDCR1 HCDR2 HCDR3
18C12 TLSSQHSTYTI G LNSDGSHNKGD GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v1.1 TLSSQHSTYTI G LNSDGSHNKGD GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v3 TLSSQHSTYTI G LNSDGSHNKGD GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v6 TLSSQHSTYTI G LNSDGSHNKGD AAYYAYGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMKYFDY
h18C12.v6.1.Lam3 TLSSQHSTYTI G LNSSGSHNKGS AAYYAYGYV GFTFSARWIY GIKTKPAIYATEYADSVKG LTGMKYFDY
h18C12.v6.2.Lam3 TLSSQHSTYTI G LNSSGSHNKGS AAYYAYGYV GFTFSARWIY GIKTKPAIYATEYADSVKG LTGMKYFDY
h18C12.v6.1.5 TLSSQHSTYTI G LNSDSSHNKGS AAYYAYGYV GFTFSARWIY GIKTKPAIYATEYADSVKG LTGMKYFDY
h18C12.v7 TLSSQHSTYTIG LNSDGSHNKGD GYSYYSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v9 TLSSQHSTYTIG LNSDGSHNKGD GSSYSTGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v15 TLSPQHFTYKID LNSDGSHNKGD GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v16 TLSSNHSIYTIS LNSDGSHNKGD GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v28 TLSSQHSTYTIG LNSDGSHNKGD GASYSSGYI GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG VTGMRYFDY
h18C12.v30 TLTTQHSTYTIG LNSDGSHNKGD GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v51 TLSSQHSTYTIG LNSDGSHNKGD GSSYSSGYV GFTFSNRWVY GIKTKPTRYATQYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v54 TLSSQHSTYTIG INSDGSHKKGV GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v70 TLSSQHSTYTIG LTSHGLHQKGV GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
h18C12.v78 TLSSQHSTYTIG LNSDSTYITAV GSSYSSGYV GFTFSNRWIY GIKTKPNIYATEYADSVKG LTGMRYFDY
22B5 RASQSVSSYLA DASNRAT QQRSNWPLT SSSYWG SIYYSG RNYNNPSLKS RHYYGSGSSYYYY DLDV
24C7 RASQSVSNYLA DASNRAT QQRTNWPYT SSYAMH VISF DGSNKNYADSVKG EYWGTYYYGMDV
1D9 RASQSVSSYLA DASNRAT QQRSNWPRT STYAMH VISY DGSNKYYADSVKG RESPPIYYYYGMDV
2D2 RASQSVNSYLA DASNRAT QQRSNWPRT SSYAMH VISF DGSTKYYADSVKG EYWGTYYY GTDV
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體3C5或5B11。在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與選自3C5及5B11之抗體競爭結合整合素。3C5及5B11係WO2010072740A2中所述的整合素α5β1抗體，該文獻以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，抗體係整合素α5β1抗體，其與選自由以下組成之群的抗體競爭結合整合素：伏洛昔單抗(M200)、P1D6、PF-04605412、MINT1526A、BMA5、BMB5、BMC5、HA5、JBS5、LS-C509074、LS-C24758、1D9、22B5、24C7、2D2、3C2.2A8、3C5、5B11、MOR04055、MOR04624、P8D4、MOR04974、MOR04977、SG/19及18C12 (例如殖株h18C12.v2.1或h18C12.v6.1.5)。
在一些實施例中，整合素抑制劑結合至α5β1。在一些實施例中，整合素抑制劑係廣譜整合素抑制劑。在一些實施例中，整合素抑制劑結合至α5β1及一或多種整合素。
在一些實施例中，α5β1整合素抑制劑係選自表2。 表 2. 例示性整合素抑制劑
分子
非抗體抑制劑
ATN-161
JSM6427
ATX-107
GLPG0187
SJ749
THR-687
抗體抑制劑
伏洛昔單抗(M200)
PF-04605412
MINT1526A (RG-7594)
治療方法
本發明提供一種治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法，其包含投與整合素α5β1抑制劑。在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)組為特徵。
在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓及WHO第5組肺高血壓。
在一些實施例中，該疾病係以世界衛生組織(WHO)分類系統為特徵。在一些實施例中，該疾病係以基於心臟功能的WHO功能分類為特徵。在一些實施例中，該疾病係肺高血壓、WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓。
在一些實施例中，該疾病係持久/復發性慢性血管栓塞肺高血壓(CTEPH)(WHO第4組)。在一些實施例中，該疾病係肺動脈高血壓(PAH)(WHO第1組)。
在一些實施例中，患者患有持久/復發性慢性血管栓塞肺高血壓(CTEPH)(WHO第4組)(在手術治療之後)，或不可手術治療的CTEPH。在一些實施例中，患者患有肺動脈高血壓(PAH)(WHO第1組)。
在一些實施例中，投與療法以改善運動能力及WHO功能分類。在一些實施例中，投與療法以改善運動能力、改善WHO功能分類及延遲臨床惡化。
在一些實施例中，該疾病係心臟衰竭或右心室衰竭。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之肺動脈高血壓(PAH)的方法，包含投與整合素α5β1抑制劑。
在一些實施例中，整合素α5β1抑制劑係經口、靜肺內、皮下、鼻內、經皮、腹膜內、肌肉內或肺內投與。
亦提供一種治療罹患纖維化或纖維化相關病症之個體的方法，包含向該個體投與治療有效量之本發明整合素α5β1抑制劑。如本文所用，術語「纖維化」係指一種病狀，其特徵為細胞外基質組分沈積於皮膚或器官(包括肺、腎臟、心臟、肝臟、皮膚及關節)中，產生疤痕組織。該術語亦指疤痕組織的形成過程。
在一些實施例中，纖維化相關病症係可因纖維化而發生或與纖維化相關的病症或病狀。在一些實施例中，纖維化及/或纖維化相關病症係選自由以下組成之群的疾病或病狀：腎纖維化、肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、皮膚纖維化、膽纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、胰纖維化、骨髓及/或骨髓纖維化、肝或腎移植之後的再灌注損傷、間質性肺病(ILD)、囊腫纖維化(CF)、動脈粥樣硬化、全身性硬化症、骨硬化、椎間盤突出及其他脊髓損傷、纖維黏液瘤、纖維肌痛、關節炎、再狹窄。肺纖維化包括特發性肺纖維化及硬皮病肺纖維化。 治療劑量
在一些實施例中，治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法包含以1 mg/kg至1000 mg/kg之劑量投與整合素α5β1抑制劑。
在一些實施例中，劑量為至少2 mg/kg、至少4 mg/kg、至少6 mg/kg或至少8 mg/kg。在一些實施例中，劑量為至少10 mg/kg、至少20 mg/kg、至少30 mg/kg、至少40 mg/kg、至少50 mg/kg、至少60 mg/kg、至少70 mg/kg、至少80 mg/kg、至少90 mg/kg或至少100 mg/kg。在一些實施例中，劑量為至少200 mg/kg、至少300 mg/kg、至少400 mg/kg、至少500 mg/kg、至少600 mg/kg、至少700 mg/kg、至少800 mg/kg、至少900 mg/kg或至少1000 mg/kg。 心臟功能參數
為了確定本發明療法之功效，可評估各種終點參數，例如A5B1含量、肺血管阻力(PVR)、平均肺動脈壓(PAP)、心臟指數(CI)、平均肺毛細血管楔壓(PCWP)、右心房壓力(RAP)、六分鐘行走距離(6 MWD)、腦利尿鈉肽(BNP)含量、肺擴散容量(DLCO)及死亡或存活。參見Chung等人, Chest (2010), 138(6):1383-1394。
PVR常用作確定PAH之治療功效的終點參數。個體PVR ＞240 dyn·sec/cm5指示輕度PAH。個體PVR為600-800 dyn·sec/cm5指示中度至重度PAH。使用本發明之方法及組成物治療之後，個體PVR降低130 dyn·sec/cm5或更多指示治療有效。舉例而言，A5B1抑制劑投與患有PAH的個體使得PVR降低180-350 dyn·sec/cm5指示治療有效。
平均肺動脈壓(PAP)亦用作確定PAH之治療功效的終點參數。未患PAH之個體具有約15至24 mmHg範圍內的平均PAP。患有輕度PAH的個體具有約25至30 mmHg的平均PAP (例如休息時＞25 mmHg或運動時30 mmHg)。患有重度PAH的個體具有大於30 mmHg的PAP，例如40至70 mmHg或60至70 mmHg。治療之後，PAP降幅大於1.5 mmHg指示治療有效。在一些實施例中，治療引起PAP降幅大於5、10、20、40或50 mmHg，指示治療有效。
心臟指數(CI)亦用作確定PAH之治療功效的終點參數。低CI或降低的CI指示心臟衰竭。舉例而言，2.5 L/min/m2或更小的CI指示PAH或心臟衰竭。治療之後，大於0.3 L/min/m2的CI增幅指示治療有效。
平均肺毛細血管楔壓(PCWP)可用作確定PAH之治療功效的終點參數。小於或等於18 mmHg (例如小於或等於10 mmHg)的平均PCWP指示個體患有PAH。在治療之後，大於0.5 mmHg的平均PCWP增幅指示治療有效。
右心房壓力(RAP)亦用作確定PAH之治療功效的終點參數。未罹患PAH的個體具有0至8 mmHg的正常RAP。8 mmHg或更大的RAP指示PAH。罹患重度PAH的個體具有約20 mmHg的RAP。在治療之後，大於0.5 mmHg的降幅指示治療有效。
六分鐘行走距離(6 MWD)用作確定PAH之治療功效的終點參數。患有CTD-PAH之患者的平均6 MWD為約300 m。治療之後，6 MWD增加25 m或更大或大於10%增幅指示治療有效。舉例而言，在治療之後，1000 m或更大的6 MWD指示治療有效。
腦利尿鈉肽(BNP)用作確定PAH之治療功效的終點參數。BNP為心臟衰竭惡化的靈敏標記物，且為PAH患者死亡率之預測因子。正常BNP含量＜100 pg/mL，例如30至90 pg/mL。較高BNP含量指示心臟衰竭惡化。約100至200 pg/mL (例如160 pg/mL或更高)的BNP含量指示早期心臟衰竭。約200至1000 pg/mL的BNP含量指示真實的心臟衰竭。CTD-PAH患者的平均BNP含量為約430 pg/mL。在治療之後，BNP含量的任何降低指示治療有效。
N端原腦利尿鈉肽(NT-proBNP)：可再現、非侵入性參數適用於患有PAH的以下患者。BNP產生於心臟的心室中且在PPH/IPAH中升高。BNP含量最近已顯示與PPH/IPAH患者的功能障礙密切相關且與肺血液動力學變化及右側心臟衰竭的程度匹配。BNP含量在縱向上與研究過程中所作的功能評估相關。使用識別位於pro-BNP (1至108)之N端區段(1至76)中之抗原決定基的多株抗體、藉由夾心免疫分析(Elecsys分析儀，Roche Diagnostics, Manheim, 德國)量測血漿NT-pro-BNP。
肺擴散容量(DLCO)或CO擴散容量亦用作確定PAH之治療功效的終點參數。DLCO量測一氧化碳(CO)擴散穿越膜的能力。未罹患PAH的個體具有大於80%的正常DLCO。罹患PAH之個體具有小於80%、小於65%或小於45%的異常DLC。在治療之後，% DLCO的任何增加指示治療有效。
在一些實施例中，投與整合素α5β1抑制劑調節個體中的生物標記物含量，其中生物標記物係選自由以下組成之群組：存活素、PCNA、Ki67及磷脂結合蛋白V。 SoC 及組合療法
如本文所述，治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法(包含投與整合素α5β1抑制劑)可包括組合療法，其中將整合素a5b1抑制劑與一或多種經批准用於治療PH、PAH、心臟衰竭或右心室衰竭之藥物組合投與需要治療之患者。
美國或歐盟(EU)當前已批准用於治療PH、PAH、心臟衰竭及右心室衰竭的藥物包括經口投與的PDE-5抑制劑：西地那非(Revatio)及他達拉非(Adeirca)；雙重內皮素-1A受體拮抗劑(ERA)：波生坦(Tracleer)、安立生坦(在美國為Letairis；國際上為Volibris)。患有更晚期疾病的患者通常用前列環素或前列環素類似物治療，諸如每天吸入多次而給予的伊洛前列素(iloprost)(Ventavis)或曲前列環素(treprostinil)(Tyvaso)；靜肺內連續輸注而給予的依前列醇(epoprostenol)(Flolan/Veletri)或曲前列環素(Remodulin)；或亦以皮下連續輸注使用的曲前列環素。西地那非的靜肺內注射已批准用於當前被指定醫囑、但暫時不能經口服用西地那非的患者。吸入性一氧化氮(INOmax)已批准用於新生兒之PAH持久性肺高血壓(PPHN)的新生兒形式。因此，根據本發明，此等藥物中之任一者與整合素a5b1抑制劑的組合療法適用於治療PAH或本文所揭示之病症。
在一些實施例中，第二療法係選自由以下組成之群：抗凝劑、利尿劑、洋地黃糖苷、鈣離子通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑、類前列腺素、類前列腺素受體促效劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激因子及/或手術。
在一些實施例中，第二療法係氧氣、華法林、呋喃苯胺酸、布美他尼、苄氟甲噻嗪、美托拉宗、螺內酯、胺氯吡脒、地高辛、硝苯地平、地爾硫卓、尼卡地平、胺氯地平、安立生坦、波生坦、馬西替坦、西地那非、他達拉非、依前列醇、伊洛前列素、曲前列環素、瑞司瓜特、司西帕格、手術、肺動肺內膜切除術及/或心房中隔造口術。
在一些實施例中，第二療法係馬西替坦及/或他達拉非。
Flolan (前列環素類似物)係已批准之PAH療法，但使用起來(靜肺內)極其繁瑣且不方便，且存在獨特的安全問題。因此，Flolan通常備用於存在嚴重功能狀況或快速進展性PAH的患者。患者每天必須在無菌條件下將藥物復原若干次。藥物可作為凍乾製劑獲得，其需溶解於鹼性緩衝液中。由於其半衰期短(3至5分鐘)及穩定性(在室溫下為8小時)，因此Flolan在經由中央靜脈導管、經由以腰袋形式穿戴的便攜式泵浦(CADD泵浦，Smith's Medical MD, St. Paul, Minn.)連續輸注給予的同時必須維持在冷藏狀態。2008年，FDA亦批准了一種新穎的依前列醇連續靜肺內調配物，其在室溫下、在稀釋之後穩定長達24小時且可在使用之前、在冰箱溫度下儲存長達5天(GeneraMedix Inc., Liberty Corner, N.J.)。2009年，GeneraMedix Inc.將此調配物出售給Actelion，Actelion於2010年4月開始售賣藥物(以商品名Veletri市售)。2010年後期，Veletri標籤被擴展以允許製備在使用之前、在冰箱溫度下存放長達7天的藥劑或在室溫下存放長達48小時的藥劑。因此，在本發明之一個實施例中，將整合素a5b1抑制劑與依前列醇之任何已批准形式組合投與以治療PAH。
Remodulin (前列環素類似物的皮下連續輸注形式)一般不用作初始療法，原因在於其費用、遞送途徑及有限的功效。2004年，FDA及加拿大衛生部(Health Canada)批准了靜肺內Remodulin調配物用於不能耐受皮下形式的PAH II-IV類疾病患者。2006年早期，FDA擴展了Remodulin標籤以包括需要換掉Flolan的患者。2009年，United Therapeutics的吸入性曲前列環素調配物(Tyvaso)獲得FDA批准。因此，在本發明之一個實施例中，整合素a5b1抑制劑與曲前列環素組合投與以治療PAH。
Ventavis (伊洛前列素)(經由吸入投與的前列環素類似物)亦作為呈靜肺內調配物形式的Ilomedine在歐盟的若干成員國市售。在歐盟，吸入性伊洛前列素的標籤侷限於患有特發性PAH及功能III類症狀的患者。相比之下，美國的標籤較寬：患有PAH (不論病因學)及III或IV類症狀的患者。其需要一天投與6至9次。因此，在本發明之一個實施例中，將整合素a5b1抑制劑與伊洛前列素之任何已批准形式組合投與以治療PAH。
2001年，非選擇性ERA Tracleer (波生坦)成為第一種口服PAH療法且在美國僅可經由特殊集中式獲取計劃獲得，原因在於其(可逆)肝臟損傷、致畸性、睪丸萎縮及男性不育的風險顯著。Tracleer治療係由以下組成：62.5 mg初始劑量，每天兩次，歷時4週；隨後為125 mg維持劑量，每天兩次。首先向存在PAH及中度或重度功能狀況(WHO III、IV類)的患者指定Tracleer。2008年(歐盟)及2009年(美國)，標籤擴展至輕度症狀(功能II類)的患者。因此，在本發明之一個實施例中，將整合素a5b1抑制劑與波生坦之任何已批准形式組合投與以治療PAH。
安立生坦為口服選擇性ERA受體拮抗劑，其在美國由Gilead Sciences市售(Letairis)且在其他地區由GlaxoSmithKline市售(Volibris)，用於WHO II或III類症狀患者的每日一次治療，以改善運動能力且延遲臨床惡化。如同波生坦，安立生坦的副作用類別為致畸性、睪丸損傷、男性生育力降低及貧血。因此，在本發明之一個實施例中，將整合素a5b1抑制劑與安立生坦之任何已批准形式組合投與以治療PAH。
劑量為20 mg、每天三次的口服PDE-5抑制劑Revatio (西地那非)在美國已批准用於治療PAH (WHO I組)以改善運動能力及延遲臨床惡化，不論功能分類或病因學。歐盟標籤侷限於改善PAH患者的運動能力，該PAH為特發性的或與膠原蛋白血管疾病及功能III類狀況相關。2009年，FDA批准了Revatio的靜肺內注射給予形式(10 mg，一天3次)，用於不能經口服用調配物的患者。2010年5月，歐盟批准Revatio為用於治療年齡1歲至17歲之PAH兒科患者的口服懸浮液(由20 mg錠劑混配而成)。因此，在本發明之一個實施例中，將整合素a5b1抑制劑與西地那非之任何已批准形式組合投與以治療PAH。
在美國，每日一次40 mg的口服PDE-5抑制劑Adeirca (他達拉非)被指定用於改善PAH (WHO I組)患者的運動能力，不論病因學或功能分類(藥品說明書)。歐盟標籤侷限於具有功能II及III類狀況的患者。他達拉非在PAH患者中具有長半衰期(35小時)(美國藥品說明書)，亦已顯示伴隨波生坦有益於PAH患者。
因此，治療患者的方法可涉及投與至少一種其他活性劑，亦即，除整合素a5b1抑制劑之外的活性劑。其他活性劑可為例如血管擴張劑，諸如前列環素、依前列醇及西地那非；內皮素受體拮抗劑，諸如波生坦；鈣通道阻斷劑，諸如胺氯地平、地爾硫卓及硝苯地平；抗凝血劑，諸如華法林；利尿劑、類前列腺素(例如前列環素或PGI2)、用於治療與過度活化B細胞或功能異常B細胞相關之疾病的藥物，諸如利妥昔單抗；及/或V型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
當本發明方法涉及組合療法時(亦即，其中第二藥劑(諸如血管擴張劑)與整合素a5b1抑制劑共投與)，藥劑可分開投與、同時投與或在一天的不同時間投與，或其可以單一組成物投與。因此，本發明提供新穎的醫藥調配物，其中將整合素a5b1抑制劑與上文所論述之活性劑之一及彼等調配物之單位劑型組合。
在本發明之組合療法中，各藥劑可以「速釋」方式或以「控釋放方式」投與。當另一種活性劑為例如血管擴張劑時，含有兩種活性劑(亦即，整合素a5b1抑制劑與血管擴張劑)的任何劑型可提供血管擴張劑的速釋或控釋，及整合素a5b1抑制劑的速釋或控釋。
作為一般實例，每天投與一次的本發明組合劑型可以含有約1 mg至約1000 mg範圍內之整合素a5b1抑制劑，該整合素a5b1抑制劑呈控釋(例如持續釋放)或速釋形式，及西地那非的速釋形式或控釋形式，其中另一種活性劑係以提供如上指定之整合素a5b1抑制劑與西地那非重量比的量存在或以如上指定之整合素a5b1抑制劑與西地那非之重量比存在。在本發明之其他調配物中，可屬於或可不屬於同類藥物(例如血管擴張劑)的兩種或更多種其他活性劑可以組合形式、連同整合素a5b1抑制劑一起存在。在此類情況下，相對於僅使用單一額外藥劑時所需要之量，所存在之個別其他活性劑中之任一者或每一者的有效量一般將減少。
如上文所論述，其他活性劑亦可為與整合素a5b1抑制劑一起投與或與整合素a5b1抑制劑及血管擴張劑一起投與的V型磷酸二酯酶抑制劑。V型磷酸二酯酶抑制劑之實例包括但不限於阿伐那非(avanafil)、西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、紮普司特(zaprinast)、雙吡大莫(dipyridamole)、伐地那非(vardenafil)及酸加成物或其醫藥學上可接受之其他鹽。西地那非為極佳實例。在一個例示性實施例中，整合素a5b1抑制劑與選自由阿伐那非、他達拉非及西地那非組成之群的V型磷酸二酯酶抑制劑共投與，且整合素a5b1抑制劑化合物之日劑量如上針對單治療劑療法所明示。
在一個實施例中，血管擴張劑係選自西地那非、阿伐那非、他達拉非、紮普司特、雙吡大莫、伐地那非、波生坦及其醫藥學上可接受之鹽。
如上文所論述，其他活性劑亦可為內皮素受體拮抗劑，例如波生坦、西他生坦(sitaxsentan)或安立生坦，其中波生坦為例示性活性劑。
本發明之醫藥組成物為含有活性劑的醫藥調配物，其以與預定投藥途徑相容之方式調配。考慮多種途徑，包括但不限於經口、肺、吸入、舌下、鼻內、非經腸、皮內、經皮、外用、經黏膜、皮下、靜肺內、肌肉內、腹膜內、口頰、直腸及其類似途徑。如本文所用，術語「非經腸」意欲包括皮下、靜肺內及肌肉內注射。
一般而言，本發明之醫藥調配物製備成經口投與及適於每天一次(QD)投與的速釋形式。某種調配物適於患者鼻內投與。
本發明之某些醫藥調配物包含整合素a5b1抑制劑或其鹽及一或多種醫藥學上可接受(經州或聯邦管制機構批准用於人類，或列於美國藥典、歐洲藥典中)之賦形劑或載劑。如本文所用，術語賦形劑或載劑廣泛地指與調配物中之活性劑組合使用的生物非活性物質。賦形劑可用作例如助溶劑、穩定劑、稀釋劑、惰性載劑、防腐劑、黏合劑、崩解劑、包衣劑、調味劑或著色劑。較佳地，選擇至少一種賦形劑以使得調配物具備一或多種有益的物理特性，諸如活性劑的增強之穩定性及/或溶解性。如本文所述，整合素a5b1抑制劑或其鹽為適用於本發明之調配物的例示性活性劑。
適合賦形劑之實例包括某些惰性蛋白質，諸如白蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如天冬胺酸(其可替代地稱為天冬胺酸)、麩胺酸(其可替代地稱為麩胺酸鹽)、離胺酸、精胺酸、甘胺酸及組胺酸；脂肪酸及磷脂，諸如烷基磺酸鹽及辛酸鹽；界面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯；非離子界面活性劑，諸如TWEEN®、PLURONICS®或聚乙二醇(PEG)；碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖、海藻糖及糊精，包括環糊精；多元醇，諸如甘露糖醇及山梨糖醇；螯合劑，諸如EDTA；及成鹽相對離子，諸如鈉。
用於遞送的溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、聚山梨醇酯、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼(諸如鹽酸或氫氧化鈉)調節pH。此等製劑可圍封於由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
在一些實施例中，本發明之醫藥調配物含有複數個包含整合素a5b1抑制劑活性劑的脂質體或微粒。在各種實施例中，整合素a5b1抑制劑之醫藥調配物為包含固體顆粒(例如脂質體或微粒)的散劑，其適於經由吸入投與。固體顆粒包含活性劑、載劑、視情況存在的界面活性劑及視情況存在的其他接受者。散劑可藉由任何便利方法製備。製備方法之一實例為將含有活性劑(及其他組分)之溶液噴霧乾燥成包含載體化合物的散劑。另一實例為將包含最終散劑之所有組分的溶液冷凍乾燥。
適用於本發明之調配物中的脂質體在此項技術中已知。舉例而言，適合的脂質體包括重量比為約5:10:1的膽固醇、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)及PEG-DSPE。在一些實施例中，脂質體調配物包含約0.1至25% (例如0.1%、1%、5%、10%或20% (w/w))的磷脂，諸如二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)及1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)。在一些實施例中，脂質體調配物包含約0.5至20% (例如1%、5%或10% (w/w))的親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。在一些實施例中，脂質體調配物包含約10至35%胺基酸，諸如L-白胺酸。
適用於本發明之調配物中的微粒在此項技術中已知。舉例而言，微粒係由一或多種親水性聚合物形成，諸如聚乙烯吡咯啶酮(例如PVP-10)、聚乙烯醇(例如PVA-30)、聚乙酸乙烯酯或泊洛沙姆(Poloxamer)(例如泊洛沙姆-188)。在一些實施例中，微粒調配物包含約70至85 wt%聚乙烯醇(例如PVA-30)、約5至15% PVP (例如PVP-10)、1-5%泊洛沙姆(例如泊洛沙姆-188)、0-10% L-白胺酸及約0.5-10%整合素a5b1抑制劑化合物(例如5%)。在一些實施例中，調配物適於經由呼吸道投與。
適用於本發明方法中之整合素a5b1抑制劑的醫藥調配物可製備成液體或固體，諸如經口投與的散劑、錠劑、丸劑或膠囊。本發明之液體調配物可採取諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在一個實施例中，調配物係水溶液。在另一個實施例中，將最終調配物凍乾。在一些實施例中，整合素a5b1抑制劑被調配成吸入。
在各種實施例中，本發明之調配物包含濃度為0.25 wt%至100 wt%、或0.25wt%至50 wt%、或0.8 wt%至25 wt%、或1 wt%至10%、或1.5 wt%至5 wt%的整合素a5b1抑制劑。在某些實施例中，整合素a5b1抑制劑化合物係以約0.5 wt%至約5 wt%之濃度調配。在某些實施例中，整合素a5b1抑制劑化合物係以約0.25 wt%至約10 wt%之濃度調配。
本發明亦提供藥包或套組，其包含一或多個填充有整合素a5b1抑制劑之固體或液體調配物的容器。在一個特定實施例中，調配物為整合素a5b1抑制劑之散劑調配物。在各種實施例中，整合素a5b1抑制劑係以至少約0.5 wt%之濃度調配且調配物適於經由吸入遞送至人類。
本發明亦提供整合素a5b1抑制劑之調配物用於製造供治療有需要之個體之PAH或本文所揭示之病症的用途。一般而言，醫藥調配物為無菌的。
一般而言，劑型(例如可吸入劑型)使得本發明之化合物(例如整合素a5b1抑制劑)在延長的時段內自劑型持續釋放(亦即，逐漸釋放)至患者身體，典型地使血藥含量在約4至約12小時範圍內的時段內、典型地在約6至約10小時範圍內的時段內保持基本恆定。在一尤其較佳實施例中，含有本發明化合物(例如整合素a5b1抑制劑)之劑型經鼻投與之後，血藥含量非常平緩地增加，以致直至至少4至6小時已過去才達到峰值血液含量，血藥含量的增加速率大約呈線性。另外，在較佳實施例中，在持續釋放時段的末期，血液含量同樣平緩地降低。
儘管本發明之醫藥組成物較佳調配成用於吸入，例如調配成生理鹽水中的溶液、乾粉或氣溶膠，但其他投與模式亦適合。舉例而言，可舌下、經口、非經腸、經皮、經由植入的儲槽、經黏膜(例如直腸或陰道，較佳使用含有除活性劑之外之賦形劑(諸如栓劑蠟)的栓劑)投與。經黏膜投與亦涵蓋經尿道投與，如例如Place等人的美國專利第5,242,391號、第5,474,535號及第5,773,020號所述。
視預定的投藥模式而定，醫藥調配物可為固體、半固體或液體，諸如錠劑、膠囊、囊片、液體、懸浮液、乳液、栓劑、顆粒、丸粒、珠粒、散劑或類似物，較佳呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。適合的醫藥組成物及劑型可使用習知方法製備，該等習知方法已知於醫藥調配領域中且描述於相關教材及文獻中，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)。對於具有口服活性的彼等化合物而言，通常較佳為口服劑型，且包括錠劑、膠囊、囊片、溶液、懸浮液及糖漿，且亦可包含可囊封或可不囊封的複數個顆粒、珠粒、散劑或丸粒。較佳口服劑型為錠劑及膠囊。
在實施例中，就容易投藥及劑量均一性而言，將本發明之組成物調配成單位劑型可尤為有利。如本文所用，術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的實體不連續單元。亦即，將組成物調配成各含有預定「單位劑型」數量之活性劑以及所需醫藥載劑的不連續劑量單元，該數量經計算可產生所需的治療作用。本發明之單位劑型的規格視欲遞送之活性劑的獨特特徵而定。可藉由參考各成分的常用劑量及投與方式來進一步確定劑量。應注意，在一些情況下，兩個或更多個個別劑量單元的組合提供治療有效量之活性劑，例如一起服用的兩個錠劑或膠囊可提供治療有效劑量的整合素a5b1抑制劑，使得各錠劑或膠囊的單位劑型為治療有效量的大約50%。
可使用標準的錠劑加工程序及設備製造錠劑。較佳為直接壓錠及造粒技術。除活性劑之外，錠劑通常將含有醫藥學上可接受之非活性載劑材料，諸如黏合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、界面活性劑、著色劑及其類似物。
膠囊為本發明之彼等化合物(例如整合素a5b1抑制劑)的另一種口服劑型，其具有口服活性，在此情況下，含有活性劑的組成物可以液體或固體(包括微粒，諸如顆粒、珠粒、散劑或丸粒)形式囊封。適合的膠囊可為硬或軟膠囊，且通常由明膠、澱粉或纖維素材料製成，其中較佳為明膠膠囊。兩段式硬明膠膠囊較佳經密封，諸如用明膠帶或類似物密封。參見例如本文較早引述的Remington:  The Science and Practice of Pharmacy，該文獻描述用於製備囊封醫藥的材料及方法。
必要時，可調配成口服劑型(不論錠劑、膠囊、囊片或微粒)，以便提供本發明化合物(例如整合素a5b1抑制劑)的控釋，且在一較佳實施例中，本發明調配物為控釋型口服劑型。
一般而言，如一般技術者將瞭解，持續釋放型劑型係藉由將活性劑分散於可逐漸水解之材料(諸如親水性聚合物)基質中或藉由用此類材料包覆含有藥物的固體劑型來調配。適用於提供持續釋放型包衣或基質的親水性聚合物包括例如：纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯及羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物及共聚物，其較佳由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯及其類似物形成，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸乙酯之共聚物；以及乙烯基聚合物及共聚物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
非經腸投與之根據本發明的製劑包括水性及非水性無菌溶液、懸浮液及乳液。可注射水溶液含有活性劑的水溶性形式。非水性溶劑或媒劑之實例包括脂肪油，諸如橄欖油及玉米油；合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；低分子量醇，諸如丙二醇；合成親水性聚合物，諸如聚乙二醇、脂質體及其類似物。非經腸調配物亦可含有佐劑，諸如增溶劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑及穩定劑，且水性懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及聚葡萄糖。藉由併入滅菌劑、經由細菌截留過濾器過濾、照射或加熱使得可注射調配物無菌。其亦可使用無菌可注射介質製成。活性劑亦可呈乾燥(例如凍乾)形式，其在即將經由注射投與之前可用適合媒劑復水。
亦可使用習知的經皮藥物遞送系統、穿過皮膚投與活性劑，其中活性劑包含於層疊結構內，該層疊結構充當貼附至皮膚的藥物遞送裝置。在此類結構中，藥物組成物包含於上背襯層下的層或「儲層」中。層疊結構可含有單一儲層，或其可含有多個儲層。在一個實施例中，儲層包含在藥物遞送期間用於將系統貼附至皮膚之醫藥學上可接受之接觸黏著材料的聚合物基質。或者，含有藥物的儲層及皮膚接觸黏著層係作為各別的不同層存在，其中位於儲層下方的黏著層在此情況下可為如上文所述的聚合物基質，或其可為液體或水凝膠儲層，或可採取一些其他形式。經皮藥物遞送系統可另外含有皮膚穿透增強劑。
除先前描述的調配物之外，亦可將活性劑調配為儲槽式製劑用於活性劑的控釋，較佳為延長之時段內的持續釋放。此等持續釋放劑型通常藉由植入投與(例如皮下或肌肉內投與或藉由肌肉內注射投與)。
本發明的某些化合物或活性劑能夠進一步形成鹽。本發明之範圍內亦考慮了所有此等形式。
本發明化合物亦可製備成酯，例如醫藥學上可接受之酯。舉例而言，化合物中之羧酸官能基可轉化成其相應酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。另外，化合物中的醇基可轉化成其相應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
本發明的某些化合物亦可製備成前藥，例如醫藥學上可接受之前藥。術語「前藥(pro-drug)」與「前藥(prodrug)」在本文中可互換使用且係指活體內釋放活性母藥之任何化合物。由於前藥已知可增強醫藥的諸多所需品質(例如溶解性、生物利用率、製造等)，因此本發明的化合物可以前藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋本發明所主張之化合物之前藥、其遞送方法及含有其之組成物。「前藥」意欲包括當此類前藥投與個體時活體內釋放本發明之活性母藥的任何共價鍵結載劑。本發明中之前藥係藉由修飾存在於化合物中的官能基來製備，使得修飾在常規操作中或活體內裂解為母化合物。前藥包括本發明化合物，其中羥基、胺基、硫氫基、羧基或羰基鍵結至可活體內裂解的任何基團，分別形成自由羥基、自由胺基、自由硫氫基、自由羧基或自由羰基。
前藥之實例包括(但不限於)本發明化合物及其類似物中之羥基官能基之酯(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)；羧基官能基之酯(例如乙酯、嗎啉基乙醇酯)；胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、希夫鹼(Schiff base)及烯胺酮；酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯，參見Bundegaard, H., Design of Prodrugs, 第1-92頁, Elesevier, New York-Oxford (1985)。
根據多種因素選擇利用化合物的給藥方案，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療之病狀的嚴重度；投藥途徑；患者之腎或肝功能；以及所用特定化合物或其鹽。熟練的一般醫師或獸醫可容易確定及指定為了預防、抵抗或阻滯病狀進展所需之藥物的有效量。
在一些實施例中，組成物適於吸入。在一個實施例中，組成物為用於治療PAH或本文所揭示之病症的可吸入調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含整合素a5b1抑制劑及複數個顆粒，其中複數個顆粒為複數個包含1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[胺基(聚乙二醇)](PEG-DSPE)的脂質體或複數個包含親水性聚合物的微粒。在一個實施例中，組成物適於吸入；在一個實施例中，組成物為用於治療PAH或本文所揭示之病症的可吸入調配物。 組成物
本文所述之醫藥組成物可以多種不同方式投與。實例包括經由口服、鼻內、直腸、外用、腹膜內、靜肺內、肌肉內、皮下、真皮下、經皮、鞘內及顱內方法投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據本發明之肽或根據本發明之多聚體(較佳為肽)且含有醫藥學上可接受之載劑。經口投與時，活性成分可以固體劑型(諸如膠囊、錠劑及散劑)或以液體劑型(諸如酏劑、糖漿及懸浮液)投與。
根據本發明之醫藥組成物包含至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。適合載劑之實例例如包含匙孔血藍蛋白(KLH)、血清白蛋白(例如BSA或RSA)及卵白蛋白。在一些實施例中，該適合載劑為溶液，例如生理鹽水。可併入錠劑、膠囊及其類似物中之賦形劑實例為以下：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如微晶纖維素；崩解劑，諸如玉米澱粉、預膠凝化澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式修改劑量單元之實體形式。舉例而言，錠劑可用蟲膠、糖或兩者包覆包衣。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑，諸如櫻桃或橙味香料。根據本發明之醫藥組成物較佳適於人類用途。
注射用的無菌組成物可根據習知製藥實務如下調配：將本發明之整合素a5b1抑制劑溶解或懸浮於注射用的媒劑中，諸如水或天然存在之植物油，如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪媒劑，如油酸乙酯或類似物。亦可併入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑及其類似物。
外用投與的組成物亦可根據習知製藥實務調配。如本文所用，「外用投與」係指施加至身體表面，諸如皮膚或黏膜，以局部地治療由微生物或寄生蟲感染引起的病狀。適於外用投與的調配物實例包括(但不限於)乳膏、凝膠、軟膏、洗劑、泡沫、懸浮液、噴霧劑、氣溶膠、粉末氣溶膠。外用藥劑可為上表皮藥劑，此意謂其直接施加至皮膚。外用藥劑亦可為吸入藥劑，例如施加至呼吸道的黏膜上皮，或施加至除皮膚之外的組織表面，諸如滴眼劑施加至結膜，或滴耳劑置於耳中。針對外用投與而調配的該醫藥組成物較佳包含至少一種適於外用施藥的醫藥賦形劑，諸如乳化劑、稀釋劑、保濕劑、防腐劑、pH調節劑及/或水。 實例
以下實例描述製備且實施本發明的一些較佳方式。然而，應瞭解此等實例僅出於說明之目的且不希望限制本發明之範圍。 實例 1 ：整合素 α5β1 抑制劑減弱 hPASMC 在纖維連接蛋白上的增殖
此實例證明整合素α5β1抑制劑對活體外hPASMC的活體外影響。PAH患者源肺動脈平滑肌細胞中所表現之人類整合素的RNA表現係利用NanoString偵測整合素目標測定(圖1)。
評價抗體整合素α5β1抑制劑以確定整合素α5β1抑制劑(例如P1D6抗體或M200抗體)是否可減弱增殖。將細胞以每孔3000個細胞接種於經纖維連接蛋白塗佈的96孔盤中。次日添加整合素α5β1抑制劑療法且監測增殖長達5天。經抗整合素a5b1抗體M200 (圖2A)及P1D6 (圖2B)處理的表現整合素之hPASMC展現減少的增殖。a5b1的選擇性抑制使得hPASMC增殖減少大約70%。
如圖3中所示，經P1D6處理之hPASMC的增殖僅使纖維連接蛋白塗覆盤減少，表明阻斷a5b1之增殖的抑制具有纖維連接蛋白依賴性。
對P1D6執行劑量反應實驗，以確定P1D6的細胞特異性範圍。PAH-PASMC在纖維連接蛋白塗覆盤上用10 µg/ml、20 µg/ml及40 µg/ml劑量之P1D6處理。每48小時更換培養基且在48、72及120小時評估功效標記物。圖4A-4C顯示例示性西方墨點分析，在暴露於纖維連接蛋白塗覆盤上之P1D6之後的第72小時，其量測PAH-PASMC中之p-FAK (圖4B)及PCNA (圖4C)表現量。
根據Fb塗覆盤上的增殖及細胞凋亡來評估整合素α5β1抑制劑(MRT、SMi、P1D6或M200)。圖5A-5C顯示經整合素α5β1抑制劑(MRT、SMi、P1D6或M200)處理之PAH-PASMC的例示性增殖(Ki67)及細胞凋亡(磷脂結合蛋白V)。
PAH-PASMC在Fb塗覆盤上用0.25 µM、1 µM及4 µM的整合素α5β1抑制劑SMi處理。藉由西方墨點分析評價細胞，以測定hPASMC中之ITGα5、ITGαV、ITGβ1、P-FAK、MCM2、PLK1、p-ERK、ERK、PCNA及存活素表現量(圖6A-6B)。如圖7A-7C中所示，SMi處理以劑量依賴性方式減弱增殖並增強細胞凋亡。
大鼠初代心肌細胞用50 µM、100 µM或200 µM苯腎上腺素(PE)處理。藉由西方墨點(圖21A)測定ITGα5、ITGαV、ITGβ1、ITGβ3、ITGβ5表現。經100 µM PE處理的細胞同時暴露於0.25 µM、1 µM及4 µM的整合素α5β1抑制劑SMi。如圖21B及21C中所示，抑制α5β1可預防PE誘導之成年大鼠心肌細胞肥大。
根據纖維連接蛋白結合整合素的表現來評估PAH患者樣品。如圖20A-20D中所示，相較於對照，來自PAH患者之剝離PA、分離PASMC、分離PAEC及失代償RV中的某些整合素之表現發生顯著變化。人類PAH-RVFb用0.25 µM、1 µM及4 µM的整合素α5β1抑制劑SMi處理。SMi的藥理學抑制展現，整合素α5β1使PAH-RVFb增殖及活化以劑量依賴性方式減少。(圖22A及22B)。 實例 2 ：整合素 α5β1 抑制劑在蘇根 - 低氧症動物模型中的活體內功效
此實例展現整合素α5β1抑制劑單獨及與照護標準(SoC)療法組合在蘇根/低氧症(SuHx)誘導之PAH大鼠模型中的功效。α5β1的廣譜藥理學抑制單獨或與照護標準的組合使得確立有PAH之Su/Hx大鼠的血液動力學及血管重塑改善。
動物在第0天注射20 mg/kg蘇根5416且經受3週的低氧條件(10%氧氣)。第3週及第5週，在整合素α5β1抑制劑處理開始時執行超音波心動描記術。第5週結束時執行右側心臟導管插入術。收集組織用於分析。
如圖8中所示，藉由對EVG、αSMA、PCNA及C3C的例示性組織學染色，SMi展現蘇根/低氧(SuHx)誘導之PAH大鼠的血管重塑。SMi及/或血管擴張劑SoC (例如馬西替坦(Maci)及他達拉非(Tada))處理使心輸出量改善(圖9A)，量測心搏出量(圖9B)、中值細胞壁厚度(圖9C)、血管重塑(圖9D)、增殖(圖9E)及細胞凋亡(圖9F)。點線指示疾病窗口。
如圖10A-10C中所示，SMi及/或SoC (例如馬西替坦(Maci)及他達拉非(Tada))處理使SuHx大鼠的肥大及纖維化減少。 整合素 α5β1 抑制使 SuHx 動物的心臟功能改善
為了確定SMi對α5β1的選擇性，如上文所述製備SuHx動物且用α5β1/αvβ1雙重抑制劑(MRT)處理。將動物分成以下組： 1)     非SuHx媒劑PO BID (n=5) 2)     SuHx + 媒劑 PO BID (PBS) (n=10) 3)     SuHx + MRT 60 mpk PO BID (n=10) 4)     每天SuHx + 1 mg/Kg馬西替坦 + 10 mg/Kg他達拉非(n=10) 5)     每天SuHx + MRT 60 mpk PO BID + 1 mg/Kg馬西替坦 + 10 mg/Kg他達拉非(n=10)
根據EVG染色、中值細胞壁厚度、平均肺動脈壓、心輸出量及右心室面積變化分率所展現的改善之心臟功能血管重塑，評估經MRT處理之SuHx大鼠。 肺動脈高血壓 (PAH) 之蘇根 / 低氧 (SuHx) 小鼠模型中的整合素 α5β1 抗體抑制劑
如上文所述製備經SuHx處理的小鼠且用整合素α5β1抗體抑制劑(例如抗小鼠整合素α5β1殖株339.1)或SMi處理。抗小鼠整合素α5β1殖株339.1描述於Bhaskar, V., Zhang, D., Fox, M.等人, A function blocking anti-mouse integrin α5β1 antibody inhibits angiogenesis and impedes tumor growth in vivo. J Transl Med 5, 61 (2007). doi.org/10.1186/1479-5876-5-61)中，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。
小鼠在第0天、第7天及第14天注射20 mg/kg蘇根5416 (血管內皮生長因子受體抑制劑)且經受3週的低氧條件(10%氧氣)。第3週(例如第21天)及第5週結束時，在整合素α5β1抑制劑處理開始時執行超音波心動描記術。第5週結束時執行右側心臟導管插入術。收集組織用於分析，如圖24A中所概述。
根據EVG染色、中值細胞壁厚度、平均肺動脈壓、心輸出量及右心室面積變化分率所展現的改善之心臟功能血管重塑，評估經抗整合素α5β1抗體處理之SuHx大鼠。量測心臟功能，包括改善的心輸出量及心搏出量。量測其他特徵，包括中值細胞壁厚度、血管重塑、增殖及細胞凋亡。
將小鼠分成以下處理組及對照組： ●對照組(n=5) ●媒劑PO BID (n=10) ●SMi 100 mpk PO BID (n=10) ●馬西替坦15 mpk PO BID (n=15) ●IgG同型對照10 mpk IP (每週3次)(n=15) ●339.1 10 mpk IP (每週3次) (n=15) ●339.1 10 mpk IP +馬西替坦15 mpk PO BID (n=15)
如圖24B-24G中所示，抗α5β1小鼠抗體(抗體339.1)在表型上複製SMi的心臟及血管改善。此等結果證實，a5β1在PAH中起關鍵作用且整合素α5β1抑制劑可用於治療PAH。
a5b1抑制劑在SuHx動物之右心室中的穩定作用展現為RVSP及TAPSE的降低、心肌細胞肥大的改善及心臟纖維化的減少。用a5b1抑制劑處理引起心輸出量顯著增強，表明右心臟的功能改善。 實例3：整合素α5β1抑制劑在MCT研究中的活體內功效
此實例展現化合物SMi處理在野百合鹼(MCT)大鼠模型中的功效。
將MCT動物分成如下研究組： (1) 非MCT媒劑，口服，一天兩次(BID)(n=6) (2) MCT + PBS媒劑，口服，一天兩次(BID)(n=8) (3) MCT + SMi，100 mpk，口服，BID (n=8)
藉由皮下注射投與MCT (60 mg/kg)。使動物暴露於媒劑或SMi處理2週。執行血液、RV及肺分析。評估細胞對EVG、αSMA、PCNA及C3C的表現。如圖11中所示，經SMi處理的動物顯示野百合鹼(MCT)大鼠肺高血壓模型的血管重塑改善。圖12A-12D顯示SMi處理MCT大鼠的例示性結果。量測閉塞評分(圖12A)、血管重塑(圖12B)、細胞凋亡(圖12C)及增殖(圖12D)。
為了測試SMi對心臟功能的影響，存在心臟缺陷的MCT動物如下用SMi或西地那非處理：(1)非MCT媒劑，PO BID；(2) MCT + 媒劑，PO BID；(3) MCT + SMi 100 mg/Kg PO BID；(4) MCT + 西地那非10 mg/Kg PO BID；(5) MCT + 西地那非30 mg/Kg PO BID；(6) MCT + 西地那非100 mg/Kg PO BID。在此研究中未誘導肺高血壓表型(MCT引起血管與心臟損傷)。第14天至第27天投與SMi、媒劑或西地那非處理，一天兩次 。第0天、第14天及手術當天(第28天)對所有動物的疾病進展進行超音波心動圖監測。第0天、第14天及第28天獲取血液樣品。
測定肺動脈最大速度、心輸出量、心搏出量、右心室前支壁厚及肺動脈加速時間。使用連接至13.0 MHz線性換能器的超音波心動描記儀(型號Vivid E9聯合XDclear Ultrasound，GE Healthcare，美國伊利諾伊州(Illinois, United States))量測肺動脈最大速度(Vmax)、肺動脈速度時間積分(VTI)、肺動脈直徑、心率、右心室前支壁厚及肺動脈加速時間。該等資料用於如下計算心輸出量及心搏出量：
利用下式計算心輸出量(JF Lewis等人, 1984)： 心輸出量= 心率 × VTI ((肺動脈直徑 2x 3.1416)/4)
心搏出量係使用下式計算： 心搏出量 = 心輸出量/心率
觀測到SMi在此MCT模型中使心輸出量大幅增加，表明心臟受益與對肺阻力的影響無關。SMi處理藉由a5b1抑制使得心臟直接改善，此獨立於其對肺小動脈的逆重塑作用。 整合素 α5β1 抑制劑與 SoC 在 MCT 動物中的組合療法
MCT動物用SMi單獨或與SoC療法組合(馬西替坦(1mg/kg) + 他達拉非(10mg/kg)，每天)處理。將MCT動物分成如下研究組： (1) 非MCT媒劑，口服，一天兩次(BID)(n=6) (2) MCT + PBS媒劑，口服，一天兩次(BID)(n=8) (3) MCT + SMi，100 mpk，口服，BID (n=8) (4) MCT + SMi，100 mpk，口服，BID + SoC (馬西替坦(1 mg/kg) + 他達拉非(10 mg/kg)，每天(n=8))。
第0天藉由皮下注射投與MCT (60 mg/kg)。第3週開始，使動物暴露於媒劑或SMi處理2週。(圖23A)執行血液、RV及肺分析。例示性組織學及組織分析展現SMi單獨或與SoC組合使肥大及右心室(RV)纖維化改善(圖15A至15C)。執行右心臟導管插入術且評估動物的RVSP (mmHg)、mPAP (mmHg)及CO (ml/min)(圖23B)。如圖23C中所示，SMi單獨或與Maci (1 mg/kg) + Tada (10 mg/kg)組合處理MCT肺高血壓動物顯示改善的血管重塑。 整合素 α5β1 抑制使 MCT 動物的心臟功能改善
為了確定SMi對α5β1的選擇性，如上文所述製備MCT動物且用α5β1/αvβ1雙重抑制劑(MRT)處理。
如圖14A至14E中所示，SMi與MRT處理的MCT大鼠展現改善的心臟功能血管重塑，如藉由EVG染色(圖14A)、中值細胞壁厚度(圖14B)、平均肺動脈壓(圖14C)、心輸出量(圖14D)及右心室面積變化分率(圖14E)所展現。圖13顯示SMi及MRT之例示性藥物動力學。此等資料表明整合素α5β1抑制促成MCT動物之心臟功能改善。
量測人類及小鼠組織中之a5b1整合素的蛋白質含量，證實a5b1高度表現於人類及小鼠心臟中(圖25A及圖25B)。在藉由苯腎上腺素α-1腎上腺素受體促效劑刺激的經培養心肌細胞中，阻斷a5b1使心肌細胞肥大得到緩解。另外，在患者源心臟纖維母細胞中，阻斷a5b1使纖維母細胞活化減少。活體外系統中的此等實驗進一步展現a5b1抑制對心臟細胞的直接藥理學作用。 MCT 動物中的整合素 α5β1 抗體抑制劑
如上文所述製備MCT動物且用整合素α5β1抗體抑制劑處理。根據EVG染色、中值細胞壁厚度、平均肺動脈壓、心輸出量及右心室面積變化分率所展現的改善之心臟功能血管重塑，評估經抗整合素α5β1抗體處理之MCT大鼠。量測心臟功能，包括量測改善的心輸出量、心搏出量、中值細胞壁厚度、血管重塑、增殖及細胞凋亡。 實例 4 ：整合素 α5β1 抑制劑在 PAB 中的活體內功效
此實例展現化合物SMi在肺動脈環束(PAB)大鼠模型之右心室中的功效。將動物分成如下三個研究組： (1) 對照組/假處理組(n=5) (2) MCT + PBS媒劑，口服，一天兩次(BID)(n=10) (3) PAB + SMi，100 mpk，口服，BID (n=10)
第0天以手術方式對大鼠執行肺動脈收縮。手術之後第4週開始，使動物暴露於媒劑或SMi處理。自手術至第10週執行每週一次的超音波心動描記術。總共10週之後，對動物進行RV導管插入術。執行血液、RV及肺分析。例示性組織學及組織分析展現經SMi處理之肺動脈環束(PAB)大鼠模型的肥大及右心室(RV)纖維化改善(圖16A-16D)。經SMi處理之(PAB)大鼠的代表性超音波心動圖影像顯示於圖17中。
血液動力學及組織收集分析顯示，相較於媒劑對照，使用SMi的整合素α5β1抑制使RV PAB模型的心臟功能隨時間直接改善。心輸出量(圖18A)、心搏出量(圖18B)、三尖瓣環平面收縮性偏移(TAPSE)(圖18C)、S波(圖18D)、右心室面積變化分率(RVFAC)(圖18E)、RVEDD (圖18F)、心臟指數(CI)(圖18G)、壓力梯度(PG)(圖18H)。 右側心臟導管插入術
對PAB大鼠進行右側心臟導管插入術(RHC)(使用標準技術且同時個體處於穩定狀態)。對經SMi處理之PAB大鼠進行右側心臟導管插入術的例示性心臟參數顯示於圖19A至19E中。整合素α5β1抑制劑SMi處理改善了心輸出量、心搏出量、RVSP及RVEPD。 PAB 動物中的整合素 α5β1 抗體抑制劑
如上文所述製備PAB大鼠且用整合素α5β1抗體抑制劑處理。根據EVG染色、中值細胞壁厚度、平均肺動脈壓、心輸出量及右心室面積變化分率所展現的改善之心臟功能血管重塑，評估經抗整合素α5β1抗體處理之PAB大鼠。量測心臟功能，包括量測改善的心輸出量、心搏出量、中值細胞壁厚度、血管重塑、增殖及細胞凋亡。 實例 5 ：整合素 α5β1 抑制劑的表徵
此實例展現篩選及表徵整合素α5β1抑制劑的方法。 細胞黏附分析(CAA)
96孔分析盤用0.625 µg/ml由結構域9及10組成、與麩胱甘肽S-轉移酶融合的經純化之重組人類纖維連接蛋白塗覆，且隨後用1%牛血清白蛋白阻斷。將表現大鼠α5β1的細胞與測試樣品一起培育，該等測試樣品以一系列連續稀釋液製備於96孔深孔盤中。0.1 ml分析混合物由以下組成：100,000個細胞、抗體樣品、50 mM HEPES pH 7.3、150 mM氯化鈉、1 mM氯化鎂、1 mM氯化鈣、1%牛血清白蛋白及10 mM葡萄糖。15分鐘的預培育時間之後，將0.1 ml分析混合物轉移至96孔分析盤中且在室溫下培育盤1小時。使用BlueWasher (Blue Cat Bio)儀器移除未黏附細胞且使用CellTiter Glo (Promega)定量黏附細胞的量。利用4參數非線性回歸分析，分析濃度反應曲線以獲得IC50值。 如表3中所示，a5b1抗體抑制劑(例如P1D6及M200)在阻斷細胞黏附時展現奈莫耳濃度範圍的親和力。 表3：
   P1D6 M200
IC50 (nM) 5.6 6.8
IC50 (ug/ml) 0.84 1
固相(SP)分析
使用固相(SP)分析，經由與自大鼠血漿分離之純化纖維連接蛋白的競爭結合來量測抗體活性。384孔分析盤用2 µg/ml纖維連接蛋白塗覆且隨後用1%牛血清白蛋白阻斷。在各別的384孔盤中，在室溫下，將2 nM經His標記之大鼠α5β1蛋白與測試樣品一起在50 mM HEPES pH 7.3、150 mM氯化鈉、0.5%牛血清白蛋白、1 mM氯化鎂、1 mM氯化鈣及0.05% Tween 20中培育1小時。將20 µl分析混合物轉移至纖維連接蛋白塗覆的分析盤中且在室溫下培育1小時。使用BioTek 405/TS洗盤器、藉由3輪洗滌來移除未結合的組分。添加20 µl與辣根過氧化酶結合的抗6X Histag抗體，在室溫下培育1小時，且藉由3輪洗滌來移除未結合的抗體。使用Quantablue螢光受質(Thermo Fisher)定量與抗6X Histag抗體結合之His標記大鼠α5β1蛋白的量且利用4參數非線性回歸分析，分析濃度反應曲線以獲得IC50值。 配位體結合分析(LBA)
為了在基於細胞之配位體結合分析(LBA)中量測樣品針對α5β1的效力，將表現大鼠α5β1的細胞與測試樣品一起在室溫下、在緩衝液中、以10 µl的體積培育15分鐘，該緩衝液含有50 mM HEPES pH 7.3、150 mM氯化鈉、1%牛血清白蛋白、2 mM氯化錳、2 mM氯化鈣、15 mM葡萄糖、1.5%二甲亞碸及0.025% e780可固定活力染料。將5 µl含有75 nM纖維連接蛋白的50 mM HEPES pH 7.3、150 mM氯化鈉及1%牛血清白蛋白添加至細胞中，該纖維連接蛋白自人類血漿分離且經Dylight 650螢光標記。將樣品在室溫下培育45分鐘，在室溫下用0.8%甲醛固定30分鐘，且用50 mM Tris pH 7.5、150 mM NaCl、1 mM EDTA及1%牛血清白蛋白洗滌。經由流式細胞術量測各細胞之螢光強度。基於780可固定活力染料的染色，將死細胞自進一步的分析中排除。測定各樣品之Dylight 650中值螢光強度且利用4參數非線性回歸分析，分析濃度反應曲線以獲得IC50值。 表4：整合素α5β1抗體抑制劑的配位體結合
ID LBA IC50 (nM) LBA Emax CAA IC50 (nM) CAA Emax SP IC50 (nM) Biocare KD (nM) 組序
mAb002 5.24 99% 1.52 99.90% 4.6 N/D 第1組
mAb003 5.36 99% 1.14 99.40% 8.5 39.7 第1組
mAb004 4.46 97% 1.02 96.60% 6.3 3.21 第2組
mAb005 5.13 97% 0.89 95.60% 9.8 7.49 第2組
mAb006 4.96 97% 1.34 96.70% 10.2 8.23 第2組
mAb007 5.18 99% 1.48 98.5% 7.0 27.9 第1組
mAb008 4.18 98% 0.94 94.70% 6.1 6.84 第2組
mAb009 4.11 98% 0.98 96.00% 11.1 9.07 第2組
所列舉的實施例
實施例1：一種治療個體之肺動脈高血壓(PAH)的方法，其包含投與整合素α5β1抑制劑。
實施例2：一種治療與增強之整合素α5β1表現或活性相關之疾病的方法，包含投與整合素α5β1抑制劑。
實施例3：一種治療心臟或肺病之方法，其包含投與整合素α5β1抑制劑。
實施例4：如實施例1至3之方法，其中該疾病係肺高血壓WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓、WHO第5組肺高血壓、WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓。
實施例5：如實施例1至3之方法，如請求項3之方法，其中該疾病係心臟纖維化、心臟衰竭或右心室衰竭。
實施例6：如實施例5之方法，其中該疾病係心臟纖維化。
實施例7：如實施例5之方法，其中該疾病係心臟衰竭。
實施例8：如實施例5之方法，其中該疾病係右心室衰竭。
實施例9：如實施例3之方法，其中該疾病係心臟疾病。
實施例10：如實施例3之方法，其中該疾病係肺病。
實施例11：如前述實施例中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係Fab、單鏈Fv (scFv)、單域抗體(VHH)、一或多種CDR、可變重鏈(VH)、可變輕鏈(VL)、Fab樣雙特異性抗體(bsFab)、單域抗體連接的Fab (s-Fab)、抗體或其組合。
實施例12：如前述實施例中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係抗體。
實施例13：如前述實施例中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5之抗體。
實施例14：如實施例1至12中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素β1的抗體。
實施例15：如前述實施例中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5β1之抗體。
實施例16：如實施例15之方法，其中該抗體係整合素α5β1抗體，其選自由伏洛昔單抗(M200)、PF-04605412及MINT1526A組成之群。
實施例17：如實施例16之方法，其中該抗體係伏洛昔單抗(M200)。
實施例18：如實施例16之方法，其中該抗體係PF-04605412。
實施例19：如實施例16之方法，其中該抗體係MINT1526A。
實施例20：如實施例11之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係整合素α5β1抗體，其與選自由以下組成之群的抗體競爭結合整合素：伏洛昔單抗(M200)、P1D6、PF-04605412、MINT1526A、BMA5、BMB5、BMC5、HA5、JBS5、LS-C509074、LS-C24758、1D9、22B5、24C7、2D2、3C2.2A8、3C5、5B11、MOR04055、MOR04624、P8D4、MOR04974、MOR04977、SG/19及18C12。
實施例21：如實施例1至10中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係結合整合素α5β1之小分子化合物。
實施例22：如實施例1至10中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5之小分子化合物。
實施例23：如實施例1至10中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素β1的小分子化合物。
實施例24：如實施例1至10中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係特異性結合整合素α5β1的小分子化合物。
實施例25：如實施例1至10中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (I)， 其中： R 1係氫或OMe； R 2係C 1-4烷基，其視情況經C 1-4烷氧基取代；且 R 3係C 1-4烷基或C 3-5環烷基。
實施例26：如實施例25之方法，其中R2係甲基或乙基。
實施例27：如實施例25或26之方法，其中R3係甲基、乙基、異丙基或環丙基。
實施例28：如實施例25至27中任一例之方法，其中R1係氫。
實施例29：如實施例25之方法，其中該式(I)化合物選自： (II)、 (III)、 (IV)，及 (V)。
實施例30：如前述實施例中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑經口、靜肺內、皮下、鼻內、經皮、腹膜內、肌肉內或肺內投與。
實施例31：如前述實施例中任一例之方法，其進一步包含向該個體投與第二療法。
實施例32：如前述實施例中任一例之方法，其中該第二療法選自由以下組成之群：抗凝劑、利尿劑、洋地黃糖苷、鈣離子通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑、類前列腺素、類前列腺素受體促效劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激因子及/或手術。
實施例33：如實施例32之方法，其中該第二療法係類前列腺素。
實施例34：如實施例33之方法，其中該類前列腺素係依前列醇或曲前列環素。
實施例35：如實施例32之方法，其中該第二療法係內皮素受體拮抗劑。
實施例36：如實施例35之方法，其中內皮素受體係波生坦、安立生坦、馬西替坦。
實施例37：如實施例32之方法，其中該第二療法係磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑。
實施例38：如實施例37之方法，其中該磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑係西地那非或他達拉非。
實施例39：如實施例32之方法，其中該第二療法係可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激因子。
實施例40：如實施例39之方法，其中該可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激因子係瑞司瓜特。
實施例41：如實施例31或32之方法，其中該第二療法係氧氣、華法林、呋喃苯胺酸、布美他尼、苄氟甲噻嗪、美托拉宗、螺內酯、胺氯吡脒、地高辛、硝苯地平、地爾硫卓、尼卡地平、胺氯地平、安立生坦、波生坦、馬西替坦、西地那非、他達拉非、依前列醇、伊洛前列素、曲前列環素、瑞司瓜特、司西帕格、手術、肺動肺內膜切除術及/或心房中隔造口術。
實施例42：如實施例31之方法，其中該第二療法係馬西替坦及/或他達拉非。
實施例43：如前述實施例中任一例的方法，其中該個體先前已接受肺高血壓療法。
實施例44：如實施例43之方法，其中先前接受的該肺高血壓療法選自由以下組成之群：抗凝劑、利尿劑、洋地黃糖苷、鈣離子通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑、類前列腺素、類前列腺素受體促效劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激因子及/或手術。
實施例45：如前述實施例中任一例之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑使PASMC、纖維母細胞、右心室纖維母細胞(RVFb)、血管纖維母細胞、外膜纖維母細胞、心肌細胞及/或內皮細胞之增殖及/或存活率減少。
實施例46：如前述實施例中任一例之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑引起平均肺動脈壓(mPAP)改善。
實施例47：如前述實施例中任一例之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑引起肺血管阻力(PVR)改善。
實施例48：如前述實施例中任一例之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑引起全身血管阻力(SVR)改善。
實施例49：如前述實施例中任一例之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑引起右心房壓力(RAP)改善。
實施例50：如前述實施例中任一例之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑引起心輸出量(CO)改善。
實施例51：如前述實施例中任一例之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑引起心率(HR)改善。
實施例52：如前述實施例中任一例之方法，其中該α5β1抑制劑經投與以改善運動能力且延遲該疾病之臨床惡化。
實施例53：如前述實施例中任一實施例之方法，其中該α5β1抑制劑及該第二療法經投與以改善運動能力且延遲該疾病之臨床惡化。
實施例54：如前述實施例中任一例之方法，其包含投與該整合素α5β1抑制劑以調節該個體中之生物標記物含量，其中該生物標記物為腦利尿鈉肽(BNP)或pro-BNP之N端片段(NT)(NT-proBNP)、TNFα、IFNγ、IL-6、IL-8或IL-10。
實施例55：如前述實施例中任一例之方法，其進一步包含以1 mg至1000 mg之劑量投與該整合素α5β1抑制劑。
實施例56：如前述實施例中任一例之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係每日投與。
實施例57：一種用於治療需要治療之個體之肺動脈高血壓(PAH)的整合素α5β1抑制劑，包含向該個體投與該整合素α5β1抑制劑及醫藥賦形劑。 等效物及範圍
熟習此項技術者將認識到，或僅使用常規實驗便能夠確定本文所述之本發明特定實施例的許多等效物。不希望本發明之範圍侷限於以上描述，而是如以下申請專利範圍中所闡明。
圖式僅出於說明的目的，而非限制。
圖1顯示PAH患者源肺動脈平滑肌細胞所表現之人類整合素中的RNA表現。
圖2A-2B顯示經抗整合素a5b1抗體M200 (圖2A)及P1D6 (圖2B)處理之hPASMC的例示性增殖。
圖3顯示hPASMC在塑膠盤及纖維連接蛋白塗覆盤上的例示性增殖。
圖4A-4C顯示例示性西方墨點分析，其量測經整合素α5β1抑制劑(P1D6)處理、暴露於纖維連接蛋白Fb塗覆盤之後之第72小時之hPASMC中的p-FAK (圖4B)及PCNA (圖4B)表現量。
圖5A-5C顯示經整合素α5β1抑制劑(MRT、SMi、P1D6或M200)處理之PAH患者源肺動脈平滑肌細胞(PAH-PASMC)在纖維連接蛋白(Fb)塗覆盤上的例示性增殖(Ki67)及細胞凋亡(磷脂結合蛋白V)。
圖6A-6B顯示例示性西方墨點分析，其量測在暴露於0.25 µM、1 µM及4 µM之SMi之後，Fb塗覆盤上之hPASMC中的ITGα5、ITGαV、ITGβ1、p-FAK、存活素、p-ERK/ERK、MCM2、PLK1及PCNA表現量。
圖7A-7C顯示經整合素α5β1抑制劑(SMi)處理之hPASMC在Fb塗覆盤上的例示性增殖(Ki67)及細胞凋亡(磷脂結合蛋白V)。
圖8顯示EVG、αSMA、PCNA及C3C的例示性組織學染色，其展現蘇根(Sugen)/低氧(SuHx)誘導之PAH大鼠中的血管重塑。
圖9A-9F顯示例示性結果，其展現用SMi及/或內皮素受體拮抗劑及PDE5處理之後，SMi在SuHx大鼠中的功效。量測心輸出量(圖9A)、心搏出量(圖9B)、中值細胞壁厚度(圖9C)、血管重塑(圖9D)、增殖(圖9E)及細胞凋亡(圖9F)。點線指示疾病窗口。
圖10A-10C顯示例示性結果，其展現用SMi及/或SoCs (馬西替坦(Macitentan)(Maci)及他達拉非(Tadalafil)(Tada))處理之後，SuHx大鼠的心臟肥大及心臟纖維化減少。
圖11顯示EVG、αSMA、PCNA及C3C之例示性組織學染色，其展現野百合鹼(MCT)大鼠肺高血壓模型的血管重塑。
圖12A-12D顯示SMi處理MCT大鼠的例示性結果。量測閉塞評分(圖12A)、血管重塑(圖12B)、細胞凋亡(圖12C)及增殖(圖12D)。
圖13顯示SMi及MRT處理MCT大鼠的例示性藥物動力學。
圖14A-14E顯示SMi及MRT處理MCT大鼠之後，藉由以下展現的例示性改善之血管及心臟功能：EVG的組織學染色(圖14A)、中值細胞壁厚度(圖14B)、平均肺動脈壓(圖14C)、心輸出量(圖14D)及右心室面積變化分率(圖14E)。
圖15A-15C顯示例示性組織學結果，其展現經SMi及/或SOCs (例如馬西替坦(Maci)及他達拉非(Tada))處理之MCT大鼠的心肌細胞肥大及右心室(RV)纖維化改善。
圖16A-16D顯示研究設計及例示性組織學結果，其展現經SMi處理之肺動脈環束(PAB)大鼠模型的肥大及右心室(RV)纖維化改善。
圖17顯示經SMi處理之PAB大鼠的代表性回音心電儀影像。
圖18A-18H展現SMi達成整合素α5β1抑制，其顯示相較於媒劑對照，RV PAB模型的心臟功能隨時間發生直接改善。心輸出量(圖18A)、心搏出量(圖18B)、TAPSE (圖18C)、S波(圖18D)、RVFAC (圖18E)、RVEDD (圖18F)、CI (圖18G)、PG (圖18H)
圖19A-19E顯示經SMi處理之PAB大鼠之右側心臟導管插入術的例示性心臟參數。
圖20A-20D顯示PAH患者樣品中之纖維連接蛋白結合整合素的例示性表現。
圖21A-21C顯示暴露於SMi處理之後，PE誘導之成年大鼠心肌細胞肥大出現劑量依賴性減輕。
圖22A-22B顯示a5b1抑制對人類PAH-RVFb增殖及活化產生的例示性結果。
圖23A-23C顯示例示性結果，其展現SMi單獨或與SoC (馬西替坦(Maci)及他達拉非(Tada))組合處理MCT大鼠肺高血壓模型之後，確立有PAH之MCT大鼠的血液動力學及血管重塑改善。
圖24A-24G顯示例示性研究設計(圖24A)及結果，其展現整合素α5β1抑制劑(SMi及抗α5β1抗體339.1)在SuHx小鼠中的功效。量測心輸出量(圖24B)、心搏出量(圖24C)、右心室收縮壓(圖24D)、平均肺動脈壓(圖24E)、福爾頓指數(Fulton index)(圖24F)及血管重塑(圖24G)。點線指示疾病窗口。
圖25A-25B顯示人類(圖25A)及小鼠組織(圖25B)中之a5b1整合素的例示性蛋白質含量。
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Claims (20)

  1. 一種治療個體之肺動脈高血壓(PAH)的方法，其包含投與治療有效量之整合素α5β1抑制劑。
  2. 一種治療相關疾病的方法，其包含投與整合素α5β1抑制劑，其中該疾病係肺或心臟疾病。
  3. 如請求項2之方法，其中該疾病係肺高血壓WHO第1組肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO第2組肺高血壓、WHO第3組肺高血壓、WHO第4組肺高血壓、WHO第5組肺高血壓、WHO I類肺高血壓或肺動脈高血壓(PAH)、WHO II類肺高血壓、WHO III類肺高血壓、WHO IV類肺高血壓。
  4. 如請求項2之方法，其中該疾病係心臟纖維化、心臟衰竭或右心室衰竭。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係Fab、單鏈Fv (scFv)、單域抗體(VHH)、一或多種CDR、可變重鏈(VH)、可變輕鏈(VL)、Fab樣雙特異性抗體(bsFab)、單域抗體連接的Fab (s-Fab)、抗體或其組合。
  6. 如請求項5之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係整合素α5β1抗體，其選自由伏洛昔單抗(M200)、PF-04605412及MINT1526A組成之群。
  7. 如請求項5之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係整合素α5β1抗體，其與選自由以下組成之群的抗體競爭結合整合素：伏洛昔單抗(M200)、P1D6、PF-04605412、MINT1526A、BMA5、BMB5、BMC5、HA5、JBS5、LS-C509074、LS-C24758、1D9、22B5、24C7、2D2、3C2.2A8、3C5、5B11、MOR04055、MOR04624、P8D4、MOR04974、MOR04977、SG/19及18C12。
  8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係結合整合素α5β1之小分子化合物。
  9. 如請求項8之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (I)， 其中： R 1係氫或OMe； R 2係C 1-4烷基，其視情況經C 1-4烷氧基取代；且 R 3係C 1-4烷基或C 3-5環烷基。
  10. 如請求項9之方法，其中R2係甲基或乙基。
  11. 如請求項9或10之方法，其中R3係甲基、乙基、異丙基或環丙基。
  12. 如請求項9之方法，其中該式(I)化合物係選自： (II)、 (III)、 (IV)，及 (V)。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該整合素α5β1抑制劑係經口、靜脈內、皮下、鼻內、經皮、腹膜內、肌肉內或肺內投與。
  14. 如請求項1至20中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二療法。
  15. 如請求項14之方法，其中該第二療法選自由以下組成之群：抗凝劑、利尿劑、洋地黃糖苷、鈣離子通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑、類前列腺素、類前列腺素受體促效劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激因子及/或手術。
  16. 如請求項15之方法，其中該第二療法係氧氣、華法林(Warfarin)、呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、美托拉宗(metolazone)、螺內酯(spironolactone)、胺氯吡脒(amiloride)、地高辛(Digoxin)、硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)、胺氯地平(amlodipine)、安立生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)、馬西替坦(macitentan)、西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、曲前列環素(treprostinil)、瑞司瓜特(riociguat)、司西帕格(selexipag)、手術、肺動脈內膜切除術及/或心房中隔造口術。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該整合素α5β1抑制劑使PASMC、纖維母細胞、右心室纖維母細胞(RVFb)、血管纖維母細胞、外膜纖維母細胞、心肌細胞及/或內皮細胞之增殖及/或存活率減少。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其包含投與該整合素α5β1抑制劑以調節該個體中之生物標記物含量，其中該生物標記物為腦利尿鈉肽(BNP)或pro-BNP之N端片段(NT)(NT-proBNP)、TNFα、IFNγ、IL-6、IL-8或IL-10。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其包含以1 mg至1000 mg之劑量投與該整合素α5β1抑制劑。
  20. 一種用於治療需要治療之個體之肺動脈高血壓(PAH)的整合素α5β1抑制劑，包含向該個體投與該整合素α5β1抑制劑及醫藥賦形劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5242391A (en) 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
EP2650017A3 (en) 2008-02-05 2014-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Alpha 5 - beta 1 antibodies and their uses
AU2009331528A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof
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