TW202345789A - 精神作用醫藥及其用於治療精神及神經病狀及病症之用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於精神作用醫藥，其包括2C-B、甲基酮、MBDB、其各別代謝物、異構物、鏡像異構物、同質異晶物及類似物（2C系列及卡西酮）；其製備、調配物、中間物、投與途徑、給藥及時程，用於精神及神經病狀及病症之醫療用途。

Description

精神作用醫藥及其用於治療精神及神經病狀及病症之用途

本發明係關於精神作用醫藥，其包括甲基酮、2C-B、MBDB、其各別代謝物、異構物、鏡像異構物、同質異晶物及類似物（2C系列及卡西酮（cathinone））；其製備、調配物、中間物、投與途徑、給藥及時程，用於醫療用途，以及用於精神及神經病狀及病症。

典型致幻劑為一類混合血清素激導性、去甲腎上腺素激導性及多巴胺激導性調節化合物，一般具有民族植物學來源。此等異質藥劑具精神作用且可改變感知、情緒及許多其他認知及生理過程。人類學研究表明其在古代近東、地中海盆地及中美洲範圍內之社會中的儀式用途。在1943年由Albert Hofmann發現且合成色胺類似物麥角酸-N,N-二乙胺（LSD）之後，隨後進行了數十年之有前景的臨床開發及治療探索。然而，整個類別之化合物受主流科學界限制，例如在美國，受限於1970年之「管制物品法（Controlled Substances Act）」且表徵為「不具有醫療用途」。

神經精神病症，諸如難治性憂鬱症、纖維肌痛及創傷後精神壓力障礙（PTSD）之發病率正在增長，且一直缺乏有意義地影響患者生活的新治療。解離性麻醉劑氯胺酮（ketamine），亦即其鏡像異構物艾斯氯胺酮（esketamine），在2019年以速開朗（Spravato）首次經批准用於重度憂鬱症（MDD）及/或自殺傾向。截至2021年5月，致幻醫藥有三種FDA突破性療法指定：針對PTSD之3,4-亞甲二氧基甲基安非他命（MDMA）以及針對難治性憂鬱症（TRD）及MDD兩者之神奇蘑菇（psilocybin）。愈來愈認識到當前藥理學干預之有效性有限，以及需要新的精神作用醫藥而無提供者密集安全性及監測問題，或接受現有藥品（諸如選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）及其他藥物類別）之患者的禁忌。

一項在嚴重PTSD患者中研究MDMA（3,4-亞甲二氧基-N-甲基安非他命）之3期試驗展現可接受功效及安全概況。最近已有證據表明神奇蘑菇在重度憂鬱症（MDD）中之功效。神奇蘑菇為由超過200種蘑菇物種產生之精神作用生物鹼，有一些證據表明其具有快速起效抗憂鬱劑特性。在最近的神奇蘑菇臨床試驗中，MDD患者之治療需要自單次劑量至每月劑量不等，但具有類似功效及安全性。雖然神奇蘑菇及MDMA為不具有其他治療選項之患者提供希望，但據估計其僅可使5-10%之有需要患者受益。

鑑別重新打開關鍵期之操縱一直為轉化神經科學優先考慮。咸信許多神經精神疾病狀態在發育上與「關鍵期」之關閉相關，關鍵期為生命期之早期間隔，此時神經系統對適當迴路組織及學習所需之健康（或有害）環境刺激更敏感。即使當恢復最佳狀況時，關鍵期之關閉亦限制腦之適應能力。5-羥基色胺（5-HT）血清素受體家族之促效劑，包括MDMA、DMT及南美仙人掌毒鹼（mescaline），提高催產素（其涉及社會功能且動物模型表明其可打開皮質功能之關鍵窗）含量，從而允許學習新的行為反應。依核（NAc）中之此等催產素受體經由中縫背核之中型多棘神經元中的5-HT _1B受體活化，阻斷5-HT _1B受體阻止社會獎勵學習。

南美仙人掌毒鹼（3,4,5-三甲氧基苯乙胺）係現代合成苯乙胺2-CB（2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺）之古老前驅物，衍生自原生於墨西哥及西南德克薩斯之皮約特仙人掌（peyote cactus）的冠部鈕狀物（crown-button）。在一個甲基化步驟之後，南美仙人掌毒鹼與兒茶酚胺信號傳導分子多巴胺及去甲腎上腺素非常類似；其精神作用特性可源於此結構相似性。大部分新穎精神作用化合物仍屬於熟悉神經化學型類別，且與其典型前身具有重疊藥理學。存在已久的假設為此等藥劑，尤其苯烷胺，對超過50種神經傳遞質受體子類別中之兩種受體最具選擇性：5-HT _2A及5-HT _2C。

MBDB（N-甲基-1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-胺基丁烷）為MDMA之α-乙基同系物，在二十世紀八十年代多個藥物化學組合成該物質。MBDB為「放心藥（entactogen）」類別之原型成員，當前在美國並非I類（Schedule I），其組合減弱單胺受體處結合之兩個結構特徵：N-甲基化及α-乙基化。MBDB快速變為娛樂性藥物，與MDMA及其他合成卡西酮一起作為「搖頭丸（Ecstasy）」丸劑之組分併入。在與MBDB相關之多種藥物過量死亡的兩個回溯性報告（其中亦量測酒精及大麻含量）中，量測到0.435及1.2 mg/L之血液濃度。在MDMA過量死亡之整合分析中，可直接歸因於單獨的MDMA之毒性作用之77例死亡中之13例量測到血液濃度在0.478-53.9 mg/L範圍內，其與假定毒性MBDB含量相當。此外，在動物模型中，每12小時IP注射(±)-MBDB.HCl（25 mg/kg），持續4天，(±)-MDMA.HCl（20 mg/kg）用於比較。基於5-HT/5-HIAA吸收位點之損失，此研究中採用之多劑量方案在治療後2週明顯破壞皮質及海馬中55%-60%之血清素激導性末梢，而未顯著改變兒茶酚胺或其代謝物。此等結果展示在多次MBDB給藥之後，與血清素激導性功能相關之指數出現降低。此神經毒性作用略小於在行為等效MDMA劑量之情況下發現的作用。

合成卡西酮，諸如甲基酮（3,4-亞甲二氧基-N-甲基卡西酮）為精神運動興奮劑，其藉由改變血清素、多巴胺及去甲腎上腺素之質膜運輸蛋白的功能發揮其作用。個別卡西酮對三種單胺神經傳遞質路徑中之各者的效力可不同。天然存在之卡西酮係一種結構上類似於安非他命之生物鹼，最初自東非及阿拉伯半島人群嚼食之恰特草（ Catha edulis）或阿拉伯茶（khat）植株的新鮮葉片提取。卡西酮之合成結構修飾已產生多種「設計者」衍生物，其通常經由非法分銷作為「浴鹽（bath salt）」出售。此等卡西酮衍生物（在化學上分類為β-酮安非他命）包括甲基酮、乙基酮、丁基酮、甲氧麻黃酮及3,4-亞甲基二氧吡咯戊酮（MDPV），且在人類多巴胺運輸蛋白處協同作用。卡西酮及其他相關類別之苯乙胺均表現為中樞神經系統（CNS）興奮劑；然而，卡西酮之效力通常比對應的苯乙胺類似物低，因為β-酮基產生穿越血腦障壁之能力較低的更具極性的分子。

甲基酮對囊泡單胺運輸蛋白2（VMAT2）之親和力比MDMA之親和力低約13倍。然而，存在一些混合證據：在小鼠運動活動模型中針對原生質膜及囊泡單胺運輸蛋白之分析發現甲基酮為比MDMA更強效的5-HT及多巴胺吸收抑制劑。在大鼠中腹膜內投與之後，甲基酮在15-30分鐘內達到腦及血清濃度峰值，半衰期為約1-2小時。相比之下，視所使用之動物模型及給藥條件而定，MDMA之半衰期在5-7小時範圍內。

在人類中，SSRI亦歸因於受質競爭削弱或阻止MDMA之治療效果：諸如血壓（BP）升高及體溫過高之副作用部分歸因於MDMA與血清素載體之相互作用。當考慮用作快速起效抗憂鬱劑或增強療法時，此為另一重要考慮因素。先前研究已發現MDMA使用與憂鬱及焦慮症狀之間的關聯。鑒於選擇使用MDMA之人出現預先存在的精神問題，評估MDMA與憂鬱症之間的因果關係或聯繫的困難增加。整合分析偵測到MDMA使用與自我報告之憂鬱症狀之間的關聯。MDMA代謝之藥物遺傳變化範圍亦提高相當大數量之患者的憂鬱症風險。

用以解決MDMA之心理影響的動物研究在大鼠中測試10 mg/kg劑量持續10天；類焦慮行為之量測，諸如開放空間（open-field）步行指示3個月後焦慮表型增加。連續2天在4小時內向大鼠給與4次5 mg/kg之MDMA劑量，減弱強迫游泳測試中之反應（主動及被動）且增加不動長達MDMA暴露後12週，表明可能長期負面行為變化。氟西汀（fluoxetine）處理逆轉MDMA誘導之出現測試中之焦慮及強迫游泳測試中之不動持續時間，但未展現對社會互動測試之影響。此研究亦分析5-HT及其代謝物5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）之死後含量，其中兩者在經MDMA處理之大鼠的皮質區域中減少。氟西汀處理對經MDMA預處理之大鼠的5-HT含量無很大影響，但在所檢查之所有腦部位中顯著降低5-HIAA含量。此可解釋為MDMA誘導之5-HT慢性耗乏，導致焦慮或憂鬱表型。

其他機制包括急性MDMA誘導之5-HT自血清素激導性末梢釋放，以及5-HT再吸收之抑制，其導致5-HT及5-HIAA兩者之明顯耗乏。此已在人類死後腦組織中以及自腦脊髓液（CSF）量測活體內報導。遵循憂鬱症之單胺理論，此資料令人沮喪，但研究在某種程度上經混淆：證據突出顯示急性與慢性MDMA藥理學之間的差異。雖然急性情況下，MDMA起作用以提高5-HT可用性，暗示快速起效抗憂鬱劑特性及對情緒之正向改變，但此短暫效果可伴有5-HT之後續耗乏。存在支持以將治療性使用之劑量耗乏5-HT儲存的軼事類型人類經驗。

腦組織及CSF中降低的5-HT及其代謝物之含量亦解釋為指示經活體內評估，MDMA具有神經毒性。附帶言之，低血清素運輸蛋白（SERT）密度亦與憂鬱症相關。考慮到動物文獻中降低的SERT密度，簡單解釋為人類中重複暴露於MDMA，即使是以中等量，亦導致使皮質受神經支配之5-HT神經元末梢受損。此外，與此等變化相關的情緒、認知及衝動控制的改變可有助於維持MDMA使用。

MDMA之神經毒性資料中之此等及其他差異仍未解決，使得不大可能探索MDMA作為主流抗憂鬱劑；尤其當5-HT神經傳遞質迴路牽涉到憂鬱症病理生理學及MDMA神經毒性兩者時。在最近的PTSD 2期MDMA試驗中，存在125 mg及150 mg之劑量下作為不良事件記錄的憂鬱症病例，其中一些在長期隨訪期間持續。亦記錄焦慮及嚴重自殺意念。並且在其進展至3期之前，已探索MDMA具有作為快速起效抗憂鬱劑之潛在功效的假設。然而，MDMA、神奇蘑菇及所提及之其他典型致幻劑在到達數億罹患難治性神經精神疾病之人方面具有至少以下限制： 1） 安全性 ：鑒於其強血清素促效作用，歸因於血清素症候群之風險，其在接受SSRI及許多其他精神藥品之患者中禁忌。此將阻止許多（若非大多數）罹患神經精神疾病之患者獲取此等藥劑。此外，MDMA在長期使用之情況下導致多種形式之心律不整及擴張型心肌症，潛在地導致心室震顫及心搏停止，且在預先存在的節律異常或肺病中禁忌。 2） 組合 ：患有難治性病症之患者通常已嘗試SSRI/血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI）/三環抗憂鬱劑（TCA）/等。使患者中斷SSRI及其他抗憂鬱藥品花費最少6週。因此，開發使有害相互作用降至最低且在治療效果方面增加的精神作用類似物對於有需要之患者將為令人信服的益處。若自精神作用藥品中受益最多之人受其過去或當前治療方案阻礙，則將為不幸的。 3） 照護提供 / 易用性 ：精神作用治療理想地自己在家或在最小監督下投與。獲取MDMA及神奇蘑菇受各投與需要之時間量、提供者及安全保姆時間小時數以及訓練及核發執照要求限制。除製備及整合心理療法階段之外，MDMA及神奇蘑菇亦具有長給藥階段（長達8小時）。同樣地，藉由IV輸注之氯胺酮需要3-4小時臨床問診以及醫師投與及監督，伴隨深度心理療法。 4） 患者合意性 ：許多患者不願意經歷用如神奇蘑菇及MDMA之典型致幻劑及放心藥進行治療。對於此等治療，臨床結果可依賴於通常具有挑戰性、不適或恐怖的深刻主觀經驗。

因此，需要CNS藥品，包括抗憂鬱劑及PTSD治療，其具有主流潛力、更佳安全性及功效、更快起效概況、更少藥物相互作用及/或在組合療法中更有效。美國成人中任何精神疾病（AMI）之盛行率大於5000萬，代表＞20%之人口。疾病負擔與有效治療之間的缺口正在加寬。不管不良效應如何，威博雋（Wellbutrin）（丁胺苯丙酮），一種非典型三重再吸收抑制劑（去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，菸鹼受體拮抗劑），仍為最廣泛開處方的抗憂鬱劑之一（2018年有2400萬張處方）。丁胺苯丙酮通常輔助SSRI使用，且其亦已展示與舍曲林（sertraline）及氟西汀相比，在治療與憂鬱症相關之焦慮方面具有正面結果。據報導，除治療恐慌症之其他藥品以外，丁胺苯丙酮在藥品仿單標示外使用。然而，丁胺苯丙酮副作用包括第一妊娠期兒童先天性心臟缺陷之幾率提高＞23%，以及一系列神經性副作用，諸如焦慮、腹痛、激躁、失眠、頭痛/偏頭痛、噁心/嘔吐、便秘、震顫、眩暈、過度出汗、視力模糊、心搏過速、意識模糊、皮疹、敵意、心律不整及聽覺障礙。

因此，需要可解決此等及其他限制及/或到達更大範圍具有神經精神病理學之患者的新精神藥理學藥劑。此類神經精神病理學包括許多難以治療的情緒、焦慮及人格障礙，諸如憂鬱症及PTSD，以及：纖維肌痛、自殺意念、物質使用障礙（SUD）、飲食障礙、邊緣型人格障礙（BPD）及其他人格障礙、強迫症（OCD）、緩和療護/臨終焦慮、存在性痛苦、慢性疼痛症候群、身體畸形、恐懼症、自閉症成人之社交焦慮及甚至睡眠調節。

在一個態樣中，本文提供在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之甲基酮（3,4-亞甲二氧基-N-甲基卡西酮）。在一些實施例中，甲基酮劑量在0.08-4 mg/kg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量在0.8-5 mg/kg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量在0.8-30 mg/kg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量在5-250 mg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量小於50 mg。在一些實施例中，甲基酮劑量在5-50 mg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量小於25 mg。在一些實施例中，甲基酮劑量在5-25 mg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量在50-350 mg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量在50-500 mg範圍內。在一些實施例中，甲基酮劑量在50-1,000 mg範圍內。在一些實施例中，投與甲基酮之初始劑量（例如50-500 mg），其隨後在30分鐘至4小時後藉由投與第二甲基酮劑量（例如額外25-250 mg甲基酮）來加強。在一些實施例中，投與甲基酮，例如以單次劑量或根據前述給藥時程，一週一次或每週兩次或更多次（至多每天給藥）或一天兩次或三次。在一些實施例中，甲基酮以延長釋放或持續釋放調配物形式投與，例如以達成本文所揭示之給藥方案，且根據彼等患者中所治療之適應症以設定時程向患者釋放50 mg至1 g。在一些實施例中，個體有自殺傾向。在一些實施例中，神經精神疾病係難治性的。在一些實施例中，甲基酮與用於神經精神疾病之額外療法組合使用。在一些實施例中，額外療法為心理療法。在一些實施例中，額外療法包含向個體投與一或多種額外精神作用劑。在一些實施例中，額外精神作用劑選自由以下組成之群：選擇性血清素再吸收（SSRI）、三環抗憂鬱劑（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI）、血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑（SDNRI）及抗焦慮劑。在一些實施例中，神經精神疾病為憂鬱症。在一些實施例中，憂鬱症選自由以下組成之群：侵擾性情緒失控症；重度憂鬱症，單次發作及復發；持續性憂鬱症（輕鬱症）；經前情緒低落症；物質/藥品誘導之憂鬱症；歸因於另一醫學病狀之憂鬱症；其他特指憂鬱症；非特指憂鬱症；及其組合。在一些實施例中，神經精神疾病為創傷後精神壓力障礙（PTSD）。在一些實施例中，神經精神疾病為急性精神壓力障礙。在一些實施例中，神經精神疾病為纖維肌痛。在一些實施例中，神經精神疾病為情緒障礙。在一些實施例中，神經精神疾病為焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病為飲食障礙。在一些實施例中，神經精神疾病為人格障礙（PD）。在一些實施例中，人格障礙選自由以下組成之群：邊緣型人格障礙（BPD）、回避型人格障礙（AvPD）、反社會人格障礙（AsPD）、分裂病性人格障礙、其他焦慮及恐慌產生障礙、特定人格障礙、衝動障礙、性別認同障礙、性倒錯、其他性障礙、其他成人人格及行為障礙、非特指成人人格及行為障礙、歸因於已知生理病狀之人格及行為障礙。在一些實施例中，患有PD之個體亦患有憂鬱症。

在另一態樣中，本文提供在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀的方法，其包含：向個體投與治療有效量之2C-B（4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺）。在一些實施例中，2C-B劑量在0.08-4 mg/kg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量在0.8-5 mg/kg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量在0.8-30 mg/kg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量在5-250 mg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量小於50 mg。在一些實施例中，2C-B劑量在5-50 mg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量小於25 mg。在一些實施例中，2C-B劑量在5-25 mg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量在50-350 mg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量在50-500 mg範圍內。在一些實施例中，2C-B劑量在50-1,000 mg範圍內。在一些實施例中，投與2C-B之初始劑量（例如50-500 mg），其隨後在30分鐘至4小時後藉由投與第二2C-B劑量（例如額外25-250 mg 2C-B）來加強。在一些實施例中，投與2C-B，例如以單次劑量或根據前述給藥時程，一週一次或每週兩次或更多次（至多每天給藥）或一天兩次或三次。在一些實施例中，2C-B以延長釋放或持續釋放調配物形式投與，例如以達成本文所揭示之給藥方案，且根據彼等患者中所治療之適應症以設定時程向患者釋放50 mg至1 g。在一些實施例中，神經精神疾病為身體症狀障礙症。在一些實施例中，身體症狀障礙症選自由以下組成之群：疾病焦慮症、轉化症（功能性神經症狀障礙症）、影響其他醫學病狀之心理因素、人為疾患、其他特指身體症狀及相關障礙症、非特指身體症狀及相關障礙症及其組合。在一些實施例中，神經精神疾病為纖維肌痛。在一些實施例中，神經精神疾病為憂鬱症。在一些實施例中，憂鬱症選自由以下組成之群：侵擾性情緒失控症；重度憂鬱症，單次發作及復發；持續性憂鬱症（輕鬱症）；經前情緒低落症；物質/藥品誘導之憂鬱症；歸因於另一醫學病狀之憂鬱症；其他特指憂鬱症；非特指憂鬱症；及其組合。在一些實施例中，神經精神疾病為創傷後精神壓力障礙（PTSD）。在一些實施例中，神經精神疾病為急性精神壓力障礙。在一些實施例中，神經精神疾病為情緒障礙。在一些實施例中，神經精神疾病為焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病為飲食障礙。在一些實施例中，個體有自殺傾向。在一些實施例中，神經精神疾病係難治性的。在一些實施例中，2C-B與用於神經精神疾病之額外療法組合使用。在一些實施例中，額外療法為心理療法。在一些實施例中，額外療法包含向個體投與一或多種額外精神作用劑。在一些實施例中，額外精神作用劑選自由以下組成之群：SSRI、TCA、MAOI、SNRI、SDNRI及抗焦慮劑。

在另一態樣中，本文提供在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀的方法，其包含：向個體投與治療有效量之MBDB（N-甲基-1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-胺基丁烷）。在一些實施例中，MBDB劑量在0.08-4 mg/kg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量在0.8-5 mg/kg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量在0.8-30 mg/kg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量在5-250 mg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量小於50 mg。在一些實施例中，MBDB劑量在5-50 mg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量小於25 mg。在一些實施例中，MBDB劑量在5-25 mg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量在50-350 mg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量在50-500 mg範圍內。在一些實施例中，MBDB劑量在50-1,000 mg範圍內。在一些實施例中，投與MBDB之初始劑量（例如50-500 mg），其隨後在30分鐘至4小時後藉由投與第二MBDB劑量（例如額外25-250 mg MBDB）來加強。在一些實施例中，投與MBDB，例如以單次劑量或根據前述給藥時程，一週一次或每週兩次或更多次（至多每天給藥）或一天兩次或三次。在一些實施例中，MBDB以延長釋放或持續釋放調配物形式投與，例如以達成本文所揭示之給藥方案，且根據彼等患者中所治療之適應症以設定時程向患者釋放50 mg至1 g。在一些實施例中，神經精神疾病為憂鬱症。在一些實施例中，憂鬱症選自由以下組成之群：侵擾性情緒失控症；重度憂鬱症，單次發作及復發；持續性憂鬱症（輕鬱症）；經前情緒低落症；物質/藥品誘導之憂鬱症；歸因於另一醫學病狀之憂鬱症；其他特指憂鬱症；非特指憂鬱症；及其組合。在一些實施例中，神經精神疾病為焦慮症。在一些實施例中，焦慮症選自由以下組成之群：廣泛性焦慮症；恐慌症；恐慌發作；恐懼焦慮症；疾病焦慮症；解離性、壓力相關、似體形其他非精神病性精神障礙；急性壓力反應；短暫適應反應；神經衰弱；心理生理性異常；強迫症；對嚴重壓力之反應及適應障礙；分離焦慮症；間歇性陣發性焦慮；選擇性緘默症；特定畏懼症；社交焦慮症（社會畏懼症）；市集畏懼症；物質/藥品誘導之焦慮症；歸因於另一醫學病狀之焦慮症；妊娠及分娩焦慮；產前（分娩前）妊娠焦慮；產後焦慮；動物型恐懼症；蜘蛛恐懼症；其他動物型恐懼症；自然環境型恐懼症；雷雨恐懼；血液恐懼；注射及輸注恐懼；其他醫療照護恐懼；受傷恐懼；境遇型恐懼症；幽閉恐懼症；懼高症；其他非特指焦慮症；身體變形症；儲物症；拔毛癖（拔毛症）；表皮脫落（摳皮症）；及其組合。在一些實施例中，個體有自殺傾向。在一些實施例中，神經精神疾病係難治性的。在一些實施例中，神經精神疾病為創傷後精神壓力障礙（PTSD）。在一些實施例中，神經精神疾病為急性精神壓力障礙。在一些實施例中，神經精神疾病為纖維肌痛。在一些實施例中，MBDB與用於神經精神疾病之額外療法組合使用。在一些實施例中，額外療法為心理療法。在一些實施例中，額外療法包含向個體投與一或多種額外精神作用劑。在一些實施例中，額外精神作用劑選自由以下組成之群：SSRI、TCA、MAOI、SNRI、SDNRI及抗焦慮劑。

本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式實例及圖式變得顯而易知。然而，應理解，實施方式及特定實例雖然指示較佳實施例，但僅以說明方式給出，因為對熟習此項技術者而言多種改變及修改將自此實施方式變得顯而易知。

諸位發明人將甲基酮鑑別為適用於治療CNS病症之藥劑。甲基酮（3,4-亞甲二氧基-N-甲基卡西酮；亦稱為「βk-MDMA」）為合成迷幻移情（empathogenic）卡西酮及MDMA之緊密結構類似物，但半衰期縮短＞50%。在2010年美國DEA將其置於I類受限狀態之後，不存在其功效或安全概況之FDA登記臨床試驗。甲基酮及MDMA於類似安非他命，且為5-HT ₂家族血清素受體之促效劑。使用大鼠腦突觸體之活體外釋放分析展現甲基酮為質膜單胺運輸蛋白及受體之非選擇性受質。

甲基酮充當混合再吸收抑制劑/釋放劑，且與MDMA相比，對血清素運輸蛋白之親和力低3倍，但對去甲腎上腺素及多巴胺運輸蛋白之親和力相似。此減弱的血清素激導性路徑主導地位為未預期其作為抗憂鬱劑之功效的一種原因。另外，安非他命，包括MDMA或合成卡西酮（如甲基酮）之「失落」效應包括劇烈憂鬱及疲勞。甲基酮在大鼠中產生5-HT及血清素運輸蛋白5-HTT含量之廣泛耗乏，類似於憂鬱神經狀態。在使用甲基酮之人類中亦報導憂鬱症。其他不良效應包括焦慮、厭食症、失現實感/人格解體、短期記憶受損、精神病、幻覺、自殺觀念、易怒、動機抑制、思維減速、覺醒、不自主震顫、睡中磨牙、牙關緊閉（jaw clenching/trismus）以及手及步態不穩定。

綜合而言，動物及人類資料未指出甲基酮作為CNS病症（包括憂鬱症及PTSD）之治療的潛在醫療用途。出人意料地，甲基酮（在其合成卡西酮類別中具有（最）低5-HT促效作用）將適用於諸位發明人所鑑別之對當前標準照護無反應、難治、禁忌或反對之患者的適應症。此將包括單獨投與甲基酮，或投與甲基酮與SSRI、TCA、MAOI、SNRI、SDNRI或抗焦慮劑，諸如苯二氮平類、β-阻斷劑、α-阻斷劑及丁螺環酮之組合。

諸位發明人發現甲基酮具有作為CNS藥品之主流潛能，包括作為抗憂鬱劑或作為PTSD之治療或作為抗焦慮劑。與其他治療相比，甲基酮具有優於當前療法及開發中之其他療法的優點：更佳功效安全比、更快起效概況、更少藥物相互作用、更有效組合療法、個體或團體心理療法中更頻繁的輔助。甲基酮在較長階段或長期使用之後亦引起較少副作用，不同於SSRI耐受之症狀，因為大比例患者之功效減弱。SSRI耐受之症狀包括疲勞、動機喪失、疲倦、睡眠障礙、不寧腿症候群、易怒及憂鬱情緒。

諸位發明人進一步將2C-B（2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺）鑑別為適用於治療以下及提供以下之症狀緩解的藥劑：身體症狀障礙症（SSD）、憂鬱症、PTSD及其他中樞神經系統（CNS）疾病，但尤其纖維肌痛，一種廣泛肌肉骨骼痛症候群，伴有疲勞、睡眠、記憶及情緒障礙症狀。纖維肌痛之治療，諸如SNRI度洛西汀（duloxetine）及米那普侖（milnacipran），通常被其潛在危害超過，且僅少數纖維肌痛患者可經歷顯著症狀緩解而無不良事件。

2C-B為據報導作為5-HT _2A受體部分促效劑具有有限功效的精神作用苯乙胺，但吾人假定其適用於牽涉5-HT _2A之病理生理學。活體外及活體內模型表明其充當混合5-HT _2A拮抗劑，以及5-HT _2B及5-HT _2C部分促效劑（特定表現於V層新皮質錐狀細胞之頂端樹突上的受體）。歸因於其不利特徵及濫用可能性，其為1類藥物，因為經由毒理學研究，大量住院治療與2C-B攝入相關聯。

自投與劑量自10至20 mg不等之2C-B之有經驗藥物使用者的人類開放標記研究未發現嚴重不良效應。在高於20 mg之劑量下，2C-B使用者報告更多欣快症、萬花筒視覺及知覺扭曲。

慢性精神病症通常具有難治性症狀之共同核心，該等症狀經由可藉由心理療法進一步調節之複雜藥理效應而對精神作用醫藥有利地起反應。患者經歷多種共存症狀，其彼此相關、具有獨立或並行時間維度或嚴重程度分級且可具有共有潛在機制。叢集亦可視為「症狀內在表現型」，其經由腦迴路及神經傳遞質之神經生物學相關因素橫跨症候群及病症。

在不希望受理論束縛的情況下，諸位發明人假設2C-B經由急性身體轉化現象學及持久精神作用藥理及生理效應概況而具有治療SSD、憂鬱症、焦慮、PTSD及共病病狀之令人信服的神經生物學基本原理。包括纖維肌痛之SSD通常為排除診斷，具有不確定生物學或醫學原因之慢性身體症狀。DSM-5中SSD下之命名實體為疾病焦慮症/疑病症、功能性神經/轉化症、疼痛障礙（纖維肌痛分類於其下）、身體變形症及「非特指型」似體形障礙。其通常與情緒及情感障礙共病，該等障礙可包括情緒紊亂叢集及神經心理學不適叢集。纖維肌痛患者可用處於1-24 mg範圍內之較低劑量的2C-B，及與CNS病症之其他精神作用藥品的組合成功治療。

諸位發明人進一步將MBDB（N-甲基-1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-胺基丁烷）鑑別為適用於治療廣泛範圍焦慮症及提供廣泛範圍焦慮症之症狀緩解的藥劑，或鑑別為抗憂鬱劑。動物及人類資料未指出MBDB作為CNS病症之治療或其他方式的潛在醫療用途。在受控環境中監督下自投與劑量自100至300 mg不等之MBDB的實驗藥物使用者未發現嚴重不良效應。概言之，MBDB可用作抗焦慮劑，且此治療效果可使用諸如GAD-7或廣泛性焦慮症嚴重程度量表（GADSS）之量測可靠地評估。

本文所列之疾病、病狀及病症描述於美國精神病協會（American Psychiatric Association）公開之精神障礙診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders；DSM-5）或世界衛生組織公開之國際疾病分類（International Classification of Diseases；ICD）中。

精神疾病（illness）、病狀、疾病（disease）或病症包括但不限於以下及定義範圍內之所有中間ICD-10編碼： F01-F09歸因於生理病狀之精神障礙。 F01血管性失智症；F02分類於別處之其他疾病中的失智症；F03非特指失智症；F04歸因於已知生理病狀之健忘障礙；F05歸因於已知生理病狀之譫妄；F06歸因於已知生理病狀之其他精神障礙；F07歸因於已知生理病狀之人格及行為障礙；F09歸因於已知生理病狀之非特指精神障礙。 F10-F19歸因於精神作用物質使用之精神及行為障礙 F10酒精相關障礙；F11類鴉片相關障礙；F12大麻相關障礙；F13鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑相關障礙；F14古柯鹼相關障礙；F15其他興奮劑相關障礙；F16迷幻劑相關障礙；F17尼古丁依賴；F18吸入劑相關障礙；F19其他精神作用物質相關障礙。咖啡鹼相關障礙、咖啡鹼中毒、咖啡鹼戒斷、其他咖啡鹼誘導之障礙、物質相關障礙、非物質相關障礙、賭博障礙、神經認知障礙、譫妄、其他特指譫妄、非特指譫妄、重度及輕度神經認知障礙、重度神經認知障礙、輕度神經認知障礙、歸因於阿茲海默氏症（Alzheimer's Disease）之重度或輕度神經認知障礙、重度或輕度額顳葉型神經認知障礙、路易體重度或輕度神經認知障礙、重度或輕度血管性神經認知障礙、歸因於創傷性腦損傷之重度或輕度神經認知障礙、物質/藥品誘導之重度或輕度神經認知障礙、歸因於HIV感染之重度或輕度神經認知障礙、歸因於普里昂疾病（Prion Disease）之重度或輕度神經認知障礙、歸因於帕金森氏症（Parkinson's Disease）之重度或輕度神經認知障礙、歸因於亨丁頓舞蹈症（Huntington's Disease）之重度或輕度神經認知障礙、歸因於另一醫學病狀之重度或輕度神經認知障礙、歸因於多種病源學之重度或輕度神經認知障礙、非特指神經認知障礙 F20-F29精神分裂症、分裂病性、妄想及其他非情緒精神病症 F20精神分裂症；F21分裂病性障礙；F22妄想障礙；F23短期精神病症；F24共有型精神病症；F25精神分裂感情型障礙；F28非歸因於物質或已知生理病狀之其他精神病症；F29非歸因於物質或已知生理病狀之非特指精神病。 F30-F39情緒[情感]障礙 F30躁狂發作；F31躁鬱症；F32重度憂鬱症，單次發作；F33重度憂鬱症，復發性；F34持續性情緒[情感]障礙；F39非特指情緒[情感]障礙。 侵擾性情緒失控症、持續性憂鬱症（輕鬱症）、經前情緒低落症、物質/藥品誘導之憂鬱症、歸因於另一醫學病狀之憂鬱症、其他特指憂鬱症、非特指憂鬱症、難治性憂鬱症。 F40-F48焦慮、解離性、壓力相關、似體形其他非精神病性精神障礙 F40恐懼焦慮症；F41其他焦慮症；F42強迫症；F43對嚴重壓力之反應及適應障礙；F44解離及轉化症；F45似體形障礙；F48其他非精神病性精神障礙。 焦慮症：分離焦慮症、選擇性緘默症、特定畏懼症、社交焦慮症（社會畏懼症）、恐慌症、恐慌發作（特別註明）、市集畏懼症、廣泛性焦慮症、物質/藥品誘導之焦慮症、歸因於另一醫學病狀之焦慮症、其他特指焦慮症、強迫症、身體變形症、儲物症、拔毛癖（拔毛症）、表皮脫落（摳皮）症、物質/藥品誘導之強迫症及相關障礙、歸因於另一醫學病狀之強迫症及相關障礙、其他特指強迫症及非特指相關障礙 創傷及壓力源相關障礙：反應性依戀障礙、脫抑制社會參與障礙、創傷後精神壓力障礙、急性精神壓力障礙、其他特指創傷及壓力源相關障礙、非特指創傷及壓力源相關障礙，身體症狀及相關障礙症：身體症狀障礙症、疾病焦慮症、轉化症（功能性神經症狀障礙症）、影響其他醫學病狀之心理因素、人為疾患、其他特指身體症狀及相關障礙症、非特指身體症狀及相關障礙症，餵食及飲食障礙：異食癖、反芻障礙、回避性/限制性食物攝入障礙、神經性厭食症、貪食症、神經性暴食症、其他特指餵食及飲食障礙、非特指餵食及飲食障礙 睡眠-覺醒障礙：失眠症、過度嗜睡症、發作性睡病、呼吸相關睡眠障礙、阻塞性睡眠呼吸中止、呼吸不足、中樞性睡眠呼吸中止、睡眠相關之換氣不足、晝夜節律睡眠-覺醒障礙、異睡症、非快速眼動睡眠喚醒障礙、夢遊、睡眠驚恐、夢魘症、快速眼動睡眠行為症、不寧腿症候群、物質/藥品誘導之睡眠障礙、其他特指失眠症、非特指失眠症、其他特指過度嗜睡症、非特指過度嗜延泄睡症、其他特指睡眠-覺醒障礙、非特指睡眠-覺醒障礙，性功能障礙：延泄、勃起障礙、女性性高潮障礙、女性性興趣/興奮障礙、骨盆性器疼痛/插入障礙、男性性慾望不足障礙、早洩、物質/藥品誘導之性功能障礙、其他特指性功能障礙、非特指性功能障礙、性別不安、性別不安、其他特指性別不安、非特指性別不安 F50-F59與生理紊亂及身體因素相關之行為症候群 F50飲食障礙；F51非歸因於物質或已知生理病狀之睡眠障礙；F52非歸因於物質或已知生理病狀之性功能障礙；F53與產褥期相關之精神及行為障礙，未分類於別處；F54與分類於別處之病症或疾病相關之心理及行為因素；F55非精神作用物質之濫用；F59與生理紊亂及身體相關之非特指行為症候群。 F60-F69成人人格及行為障礙 F60特定人格障礙；F63衝動障礙；F64性別認同障礙；F65性倒錯；F66其他性障礙；F68其他成人人格及行為障礙；F69非特指成人人格及行為障礙。 破壞性、衝動控制及品行障礙：對立違抗性障礙、陣發性暴怒障礙、品行障礙、反社會人格障礙、縱火癖、盜竊癖、其他特指破壞性、衝動控制及品行障礙、非特指破壞性、衝動控制及品行障礙 人格障礙、一般人格障礙、叢集A人格障礙、妄想型人格障礙、類分裂性人格障礙、分裂病性人格障礙、叢集B人格障礙、反社會人格障礙、邊緣型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、叢集C人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙、強迫性人格障礙、其他人格障礙、歸因於另一醫學病狀之人格變化、其他特指人格障礙、非特指人格障礙、進一步研究之病狀、輕型精神病症候群、憂鬱發作伴隨短持續時間輕躁症、持續性複雜哀慟障礙、遊戲障礙、與產前酒精暴露相關之神經行為障礙、自殺行為障礙、非自殺性自傷 F70-F79智能障礙 F70輕度智能障礙；F71中度智能障礙；F72重度智能障礙；F73深度智能障礙；F78其他智能障礙；F79非特指智能障礙 F80-F89廣泛性及特定發展障礙 F80特定言語及語言發展障礙；F81特定學習技能發展障礙；F82特定運動功能發展障礙；F84廣泛性發展障礙；F88其他心理發展障礙；F89非特指心理發展障礙。神經發展性障礙、智能障礙、智能障礙（智能發展障礙）、整體發展遲緩、非特指智能障礙（智能發展障礙）、溝通障礙、語言障礙、語音障礙（先前稱為音韻障礙）、兒童期初發型語暢障礙（口吃）、社交（語用）溝通障礙、非特指溝通障礙、泛自閉症譜系障礙、泛自閉症譜系障礙、注意力不足/過動症、注意力不足/過動症、其他特指注意力不足/過動症、非特指注意力不足/過動症、特定學習障礙、特定學習障礙、運動障礙、發展協調障礙、刻板運動障礙、抽動障礙、妥瑞氏症（Tourette's Disorder）、持續性（慢性）運動或發聲抽動障礙、短暫性抽動障礙、其他特指抽動障礙、非特指抽動障礙、其他神經發展性障礙、其他特指神經發展性障礙、非特指神經發展性障礙 F90-F98發病通常發生於兒童期及青春期之行為及情緒障礙。 F90注意力不足過動症；F91品行障礙；F93特發於兒童期之情緒障礙；F94特發於兒童期及青春期之社會功能障礙；F95抽動障礙；F98其他發病通常發生於兒童期及青春期之行為及情緒障礙。

如本文所用，神經疾病、病狀、疾病或病症包括但不限於以下及定義範圍內之所有中間ICD-10編碼： G00-G09中樞神經系統發炎疾病 G00細菌性腦膜炎，未分類於別處；G01分類於別處之細菌性疾病中之腦膜炎；G02分類於別處之其他感染性及寄生蟲疾病中之腦膜炎；G03歸因於其他及非特指原因之腦膜炎；G04腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎；G05分類於別處之疾病中之腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎；G06顱內及脊椎內膿腫及肉芽腫；G07分類於別處之疾病中之顱內及脊椎內膿腫及肉芽腫；G08顱內及脊椎內靜脈炎及血栓性靜脈炎；G09中樞神經系統發炎疾病之後遺症。添加排除：某些起源於圍產期之病狀（P04-P96）、某些感染性及寄生蟲疾病（A00-B99）、妊娠、分娩及產褥期併發症（O00-O9A）、先天性畸形、變形及染色體異常（Q00-Q99）、內分泌、營養及代謝疾病（E00-E88）、損傷、中毒及外部原因之某些其他後果（S00-T88）、腫瘤（C00-D49）、症狀、徵象及異常臨床及實驗室發現，未分類於別處（R00-R94）。 G10-G14主要影響中樞神經系統之全身性萎縮症 G10亨丁頓舞蹈症；G11遺傳性共濟失調；G12脊髓性肌肉萎縮症及相關症候群；G13分類於別處之疾病中之主要影響中樞神經系統之全身性萎縮症；G14小兒麻痹症後症候群 G20-G26錐體外及運動障礙 G20帕金森氏症；G21繼發性帕金森氏症；G23其他基底神經節退化性疾病；G24肌肉緊張不足；G25其他錐體外及運動障礙；G26分類於別處之疾病中之錐體外及運動障礙 G30-G32其他神經系統退化性疾病 G30阿茲海默氏症；G31其他神經系統退化性疾病，未分類於別處；G32分類於別處之疾病中之其他神經系統退化性疾病 G35-G37中樞神經系統脫髓鞘疾病 G35多發性硬化症；G36其他急性播散性脫髓鞘；G37其他中樞神經系統脫髓鞘疾病 G40-G47間歇性及陣發性病症 G40癲癇及復發性癲癇發作；G43偏頭痛；G44其他頭痛症候群；G45暫時性腦缺血發作及相關症候群；G46腦血管疾病中之腦血管症候群；G47睡眠障礙 G50-G59神經、神經根及神經叢病症 G50三叉神經病症；G51面部神經病症；G52其他顱神經病症；G53分類於別處之疾病中之顱神經病症；G54神經根及神經叢病症；G55分類於別處之疾病中之神經根及神經叢受壓；G56上肢單神經病變；G57下肢單神經病變；G58其他單神經病變；G59分類於別處之疾病中之單神經病變。添加排除：當前創傷性神經、神經根及神經叢病症、身體區域神經痛NOS（M79.2）、神經炎NOS（M79.2）、妊娠周邊神經炎（O26.82）、脊神經根炎NOS（M54.1） G60-G65多發性神經病變及其他周邊神經系統病症 G60遺傳性及特發性神經病變；G61發炎性多發性神經病變；G62其他及非特指多發性神經病變；G63分類於別處之疾病中之多發性神經病變；G64其他周邊神經系統病症；G65發炎性及中毒性多發性神經病變之後遺症 G70-G73肌神經連結部及肌肉疾病 G70重症肌無力及其他肌神經病症；G71原發性肌肉病症；G72其他及非特指肌病；G73分類於別處之疾病中之肌神經連結部及肌肉疾病 G80-G83腦性麻痹及其他麻痹症候群 G80腦性麻痹；G81半身麻痹及半身輕癱；G82截癱（後體輕癱）及四肢麻痹（四肢癱瘓）；G83其他麻痹症候群。 G89-G99其他神經系統病症 G89疼痛，未分類於別處；G90自主神經系統病症；G91腦積水；G92中毒性腦病；G93其他腦病症；G94分類於別處之疾病中之其他腦病症；G95其他及非特指脊髓疾病；G96其他中樞神經系統病症；G97神經系統之手術中及手術後併發症及病症，未分類於別處；G98未分類於別處之其他神經系統病症；G99分類於別處之疾病中之其他神經系統病症。

如本文所用，「難治性憂鬱症」（TRD）為針對此處定義為包括但不限於以下之所有相關術語、管理方法等的簡寫符號：無反應者憂鬱症、難治性憂鬱症、部分反應憂鬱症、最佳化策略、轉換策略、組合策略、增強策略、丁胺苯丙酮、米氮平（mirtazapine）、米安舍林（mianserine）、鋰、甲狀腺激素、第二代抗精神病藥（SGA）、多巴胺促效劑、拉莫三淨（lamotrigine）、精神興奮劑、右甲嗎喃（dextromethorphan）、右羥嗎喃（dextrorphan）、氯胺酮、ω-3脂肪酸、品多洛爾（pindolol）、性類固醇及糖皮質激素藥劑。管理方法包括治療策略，諸如：（1）自無效抗憂鬱劑轉換為來自類似或不同類別之新型抗憂鬱劑；（2）將當前抗憂鬱方案與來自不同類別之第二抗憂鬱劑組合；及（3）用自身不視為抗憂鬱劑之第二藥劑加強當前抗憂鬱方案。

如本文所用，術語「降低（reduce）」、「減少（decrease）」、「減輕（lessen）」及類似術語意謂減少至少約10%、約15%、約20%、約25%、約35%、約50%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%或更多。

如本文所用，術語「提高（improve）」、「增加（increase）」、「增強（enhancet）」及類似術語指示增加至少約10%、約15%、約20%、約25%、約50%、約75%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%、約500%或更多。

如本文所用，術語「結合（binds/binding）」或文法等效物係指組合物對彼此具有親和力。「特異性結合（specific binding）」為其中結合在兩個分子之間具有選擇性。特異性結合之特定實例為抗體與抗原之間發生的結合。通常，當解離常數（KD）小於約1×10 ^-5M或小於約1×10 ^-6M或1×10 ^-7M時，特異性結合可與非特異性結合區分。特異性結合可例如藉由ELISA、免疫沈澱、共沈澱、具有或不具有化學交聯、雙雜交分析及其類似者偵測。適當對照可用於區分「特異性」結合與「非特異性」結合。

在一個實施例中，多種其他治療劑可用於與本文所提供之組合物及方法一起投與。

本文所提供之精神作用化合物可用於各種治療目的。在一個實施例中，向個體投與化合物以治療神經精神疾病。出於本文所提供之組合物及方法之目的，「個體（subject）」包括人類及其他動物，較佳哺乳動物且最佳人類。因此，本文所提供之化合物具有人類療法及獸醫學應用兩者。在另一實施例中，個體為哺乳動物，且在又一實施例中，個體為人類。本文中之「病狀（condition）」或「疾病（disease）」意謂可藉由投與包含本文所提供之化合物之醫藥組合物改善的病症。

本文所描述之方法及組合物可用於預防神經精神疾病，以及改善神經精神疾病之徵象及/或症狀。用以指代治療個體之神經精神疾病的術語「治療（treating/treatment）」包括：預防、抑制或改善個體之神經精神疾病，以及減輕或改善神經精神疾病之徵象或症狀。治療目標可併入指標，諸如DSM-5嚴重程度量表之改善，以量測恢復力及生活品質是否增強，以及正向認知效價系統之參與，及負向效價之對應降低。

熟習此項技術者應理解，包含投與本文所提供之精神作用化合物以治療及/或預防如本文所描述之一或多種適應症的治療及/或預防方法亦包括：本文所提供之精神作用化合物用於製造用於治療及/或預防如本文所描述之一或多種適應症之藥劑的用途；及本文所提供之精神作用化合物用於治療及/或預防如本文所描述之一或多種適應症的用途。

在一些實施例中，在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀之方法包含向個體投與治療有效劑量之本文所提供之精神作用化合物。在一些實施例中，在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀之方法包含在受控環境中向個體投與治療有效劑量之本文所提供之精神作用化合物，其中該個體提供有心理支持。

術語「約（about）」或「大致（approximately）」意謂在如由一般熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差範圍內，其將部分取決於如何量測或測定該值，亦即量測系統之限制。舉例而言，「約」可意謂依據此項技術中之實務，在1個或1個以上標準差之範圍內。替代地，當參考諸如量、持續時間、濃度及其類似者之可量測值時，可涵蓋自指定值±20%或±10%、更佳±5%、甚至更佳±1%或±0.5%且再更佳±0.1%的變化，此係因為此等變化適合於執行所揭示之方法。

考慮用於本文所提供之精神作用化合物及方法的醫藥組合物。藉由將具有所需純度之該化合物與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑以凍乾調配物或水溶液形式混合，製備本文所提供之組合物及方法的調配物以供儲存。可接受載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑（諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；氯化苄烷銨；氯化苯索銨；苯酚、丁醇或苯甲醇）；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚）；低分子量（少於約10個殘基）多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、或山梨糖醇；甜味劑及其他調味劑；填充劑，諸如微晶纖維素、乳糖、玉米及其他澱粉；結合劑；添加劑；著色劑；成鹽相對離子，諸如鈉離子；金屬錯合物（例如Zn-蛋白質錯合物）；及/或非離子界面活性劑或聚乙二醇（PEG）。在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物呈水溶性形式，諸如以醫藥學上可接受之鹽形式存在，其意欲包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物學有效性且並非生物學或其他方面不合需要之彼等鹽，其用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」包括衍生自無機鹼之彼等鹽，諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及其類似物。尤其較佳為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。待用於活體內投與之調配物較佳為無菌的。此容易藉由經由無菌過濾膜之過濾或其他方法來實現。

用於本文所提供之精神作用化合物之調配物的醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於：稀釋劑，例如微晶纖維素、澱粉、甘露糖醇、無水磷酸氫鈣或二氧化矽、碳酸鈣、微晶纖維素及滑石之共混合物；崩解劑，例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉；黏合劑，例如聚維酮、共聚維酮或羥基丙基纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉；助滑劑，例如膠態二氧化矽；及膜衣，例如Opadry II白色或基於PVA之棕色Opadry II。

本文所提供之精神作用化合物亦可包覆於藉由包括但不限於以下之方法製備的微膠囊中：凝聚技術、界面聚合（例如使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊）、膠體藥物遞送系統（例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊）及巨乳液。可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)）、聚乳酸、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物（其為由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德（leuprolide acetate）構成之可注射微球）及聚-D-(-)-3-羥丁酸)，其為基於微球之遞送系統，由併入至聚-DL-乳酸交酯-共-乙交酯（PLG）之基質中的所需生物活性分子構成。

較佳呈無菌水溶液形式之包含本文所提供之精神作用劑的醫藥組合物之投與可以多種方式進行，包括但不限於經口、皮下、靜脈內、鼻內、耳內、經皮、局部（例如凝膠、油膏、洗劑、乳膏等）、腹膜內、肌內、肺內、經陰道、非經腸、經直腸或眼內。如此項技術中已知，醫藥組合物可視引入方式相應地調配。

在一些實施例中，醫藥調配物為口服劑型。在一些實施例中，醫藥調配物為非經腸劑型。在一些實施例中，醫藥組合物包含錠劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物包含乾粉。在一些實施例中，醫藥組合物包含溶液。在一些實施例中，在實質上相同時間向個體投與超過一種劑型。在一些實施例中，個體可以一個錠劑或膠囊投與全部治療劑量。在一些實施例中，治療劑量可分在多個錠劑或膠囊中。

在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量可在約1 mg至約100 mg範圍內。舉例而言，劑量可為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量在約0.1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg或約5 mg至約30 mg之間。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量為約1 mg、約10 mg或約25 mg。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量在約0.001 mg至約1 g範圍內。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量在約100 mg至約250 mg範圍內。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量為約25 mg。

在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物每天投與。在一些實施例中，精神作用化合物一天投與兩次。在一些實施例中，精神作用化合物一天投與三次。在一些實施例中，精神作用化合物每隔一天投與。在一些實施例中，精神作用化合物每三天投與。在一些實施例中，精神作用化合物每四天投與。在一些實施例中，精神作用化合物每五天投與。在一些實施例中，精神作用化合物每週投與。在一些實施例中，精神作用化合物每隔一週投與。在一些實施例中，精神作用化合物每三週投與。在一些實施例中，精神作用化合物每月投與。

在一些實施例中，每天投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與兩次約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與三次約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一天投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三天投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每四天投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每五天投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每週投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一週投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三週投與約5 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每月投與約5 mg精神作用化合物。

在一些實施例中，每天投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與兩次約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與三次約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一天投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三天投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每四天投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每五天投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每週投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一週投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三週投與約25 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每月投與約25 mg精神作用化合物。

在一些實施例中，每天投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與兩次約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與三次約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一天投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三天投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每四天投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每五天投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每週投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一週投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三週投與約50 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每月投與約50 mg精神作用化合物。

在一些實施例中，每天投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與兩次約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與三次約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一天投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三天投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每四天投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每五天投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每週投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一週投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三週投與約100 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每月投與約100 mg精神作用化合物。

在一些實施例中，每天投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與兩次約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與三次約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一天投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三天投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每四天投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每五天投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每週投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一週投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三週投與約150 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每月投與約150 mg精神作用化合物。

在一些實施例中，每天投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與兩次約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與三次約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一天投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三天投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每四天投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每五天投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每週投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一週投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三週投與約200 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每月投與約200 mg精神作用化合物。

在一些實施例中，每天投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與兩次約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，一天投與三次約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一天投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三天投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每四天投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每五天投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每天投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每週投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每隔一週投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每三週投與約250 mg精神作用化合物。在一些實施例中，每月投與約250 mg精神作用化合物。

在一些實施例中，投與初始劑量之本文所提供之精神作用化合物，其隨後在30分鐘至4小時後藉由投與第二劑量之精神作用化合物來加強。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約30分鐘投與。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約60分鐘投與。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約90分鐘投與。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約120分鐘投與。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約150分鐘投與。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約180分鐘投與。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約210分鐘投與。在一些實施例中，加強劑量在初始劑量之後約240分鐘投與。

在一些實施例中，加強劑量為初始劑量之量的10%至100%。在一些實施例中，加強劑量與初始劑量之量相同。在一些實施例中，加強劑量為初始劑量之量的約一半。在一些實施例中，此給藥時程每天進行。在一些實施例中，此給藥時程一天進行兩次。在一些實施例中，此給藥時程一天進行三次。在一些實施例中，此給藥時程每隔一天進行。在一些實施例中，此給藥時程每三天進行。在一些實施例中，此給藥時程每四天進行。在一些實施例中，此給藥時程每五天進行。在一些實施例中，此給藥時程每週進行。在一些實施例中，此給藥時程每隔一週進行。在一些實施例中，此給藥時程每三週進行。在一些實施例中，此給藥時程每月進行。

在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量可在約1 mg/kg至約100 mg/kg範圍內。舉例而言，劑量可為約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量在約0.1 mg/kg至約100 mg/kg、約1 mg/kg至約50 mg/kg或約5 mg/kg至約30 mg/kg之間。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量為約1 mg/kg、約10 mg/kg或約25 mg/kg。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量在約0.001 mg/kg至約1 g/kg範圍內。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量在約100 mg/kg至約250 mg/kg範圍內。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物的劑量為約25 mg/kg。

在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物例如以單次劑量投與或每週投與一或多次（至多每天兩次或甚至一天三次）。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物根據本文所提供之給藥時程投與。在一些實施例中，本文所提供之精神作用化合物以延長釋放或持續釋放調配物形式投與，例如以達成本文所揭示之給藥方案，且根據彼等患者中所治療之適應症以設定時程向患者釋放50 mg至1 g。

在一個實施例中，術語「個體」係指需要針對病狀或其後遺症之療法或易患病狀或其後遺症之哺乳動物（包括人類）。個體可包括狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬、大鼠及小鼠及人類。術語「個體」不排除所有方面均正常之個體。

在一些實施例中，個體為男性。在一些實施例中，個體為女性。在一些實施例中，女性個體為懷孕或產後的。個體可為老齡個體、兒童個體、青少年個體、年輕成年個體或中年個體。在一些實施例中，個體小於約18歲。在一些實施例中，個體為至少約18歲。在一些實施例中，個體為約5-10、約10-15、約15-20、約20-25、約25-30、約30-35、約35-40、約40-45、約45-50、約50-55、約55-60、約60-65、約65-70、約70-75、約75-80、約85-90、約90-95或約95-100歲。

除非上下文另外清楚地指示，否則如本文中所使用，單數形式「一（a/an）」及「該」包括複數個提及物。舉例而言，術語「一分子」亦可包括複數個分子。

除非上下文另外明確指示，否則提及特定數值至少包括該特定值。當表示值範圍時，另一實施例包括自一個特定值及/或至另一個特定值。此外，參考範圍中陳述的值包括彼範圍內的每一個值。所有範圍均為包括性及可組合的。

如本文所用，片語「及/或」應理解為意謂如此結合之要素之「任一者或兩者」，亦即一些情況中聯合地存在且在其他情況中不聯合地存在的要素。使用「及/或」列出的多個要素應以相同方式解釋，亦即，如此結合之「一或多個」要素。可視情況存在除藉由「及/或」子句特定地標識之要素之外之其他要素，無論與特定地標識之彼等要素相關或無關均如此。因此，作為非限制性實例，提及「A及/或B」，在結合諸如「包含」之開放式措辭使用時，在一個實施例中，可僅指A（視情況包括除B外之要素）；在另一實施例中，可僅指B（情況包括除A外之要素）；在另一實施例中，可指A與B（情況包括其他要素）；等。

如本文所用，「或」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同之含義。舉例而言，當在清單中分離各項時，「或」或「及/或」應解釋為包括性的，亦即，不僅包括多個要素或要素清單中之至少一者，而且包括超過一者，及視情況存在的其他未列項。只有指示截然相反的術語，諸如「中之僅一者」或「中之恰好一者」或當在實施例中使用時「由……組成」將指包括多個要素或要素清單中之恰好一個要素。一般而言，當置於排他性術語，諸如「任一」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之恰好一者」之前時，如本文所用之術語「或」應僅解釋為表明排他性替代方式（亦即「一者或另一者但非二者」）。

如本文所用，片語「至少一個」在提及一或多個要素之清單時，應該理解為意謂選自要素清單之任一或多個要素中的至少一個要素，但不一定包括要素清單內具體所列之每一個要素中之至少一者且不排除要素清單中之任何要素組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指代之要素清單內特定標識之要素外的要素，無論與彼等特定標識之要素相關或不相關。因此，作為一非限制性實例，「A及B中之至少一者」（或等效地「A或B中之至少一者」或等效地「A及/或B中之至少一者」）在一個實施例中可指至少一個（視情況包括多於一個）A而不存在B（且視情況包括除了B以外的要素）；在另一實施例中，指至少一個（視情況包括多於一個）B而不存在A（且視情況包括除了A以外的要素）；在又一實施例中，指至少一個（視情況包括多於一個）A及至少一個（視情況包括多於一個）B（且視情況包括其他要素）；等等。

除非上下文另外指示，否則尤其意欲本文所描述之各種特徵可以任何組合使用。

本文中所引用之任何專利、專利申請公開案或科學出版物以全文引用的方式併入本文中。

呈現以下實例以便更充分說明本發明之較佳實施例。然而，其決不應解釋為限制本發明之廣泛範疇。 實例 實例 1 ： 甲基酮、 2C-B 及 MBDB 對小鼠中恐懼消除可塑性及樹突架構之影響

實驗研究中之關鍵問題為化合物之短半衰期如何轉化為長期行為變化。一種似乎合理的機制為神經可塑性。實際上，投與精神作用化合物可藉由強化突觸連接或增加突觸連接之數目來驅動腦中神經架構中之持續修改。然而，支持此觀點之當前證據主要來自對培養神經元之研究。仍然未知哺乳動物腦中精神作用化合物所誘導之神經可塑性的程度，及突觸重塑是否發生於神經精神病症所牽涉的腦區。

在此研究中，在嚙齒動物活體內模型中比較多種精神作用醫藥之效果。測試多種條件，包括3種所關注精神作用化合物（甲基酮、2C-B及MBDB），在長期暴露組與未處理組（例如伊米帕明（imipramine）或其他抗憂鬱劑/抗焦慮劑）中，陽性對照（例如另一抗憂鬱劑/抗焦慮劑）及媒劑對照（鹽水）。精神作用化合物之劑量反應曲線藉由量測小鼠之頭部抽搐反應來表徵。亦確定投與單次劑量之各化合物對恐懼消除行為的可塑性增強效應。隨後，使用2光子成像顯微術確定投與單次劑量之各化合物對樹突棘之密度及周轉的縱向效應（Shao LX等人Neuron. 2021年6月25日:S0896-6273(21)00423-2. doi: 10.1016/j.neuron.2021.06.008.）。 確定 C57BL/6J 小鼠中之劑量反應曲線

確定與小鼠行為相關之劑量範圍係重要的。為了構築劑量反應曲線，在成年6-8週齡C57BL/6J小鼠中針對3種精神作用化合物（甲基酮、2C-B、MBDB）之一系列劑量定量頭部抽搐反應，其中每個條件測試40隻小鼠。簡言之，將動物置放於消音小室內之競技場（arena）中。競技場經近紅外燈光照明。所有競技場內之小鼠的運動由安裝在頂部之高速攝影機同時捕獲。各動物接受一種化合物之5劑中之1劑的腹膜內注射，其中劑量範圍基於文獻選擇。將小鼠隨機指派至組中。在投與之後記錄視訊約10分鐘。在研究之子集中，記錄視訊長達2小時以繪製時間過程。對於分析，由對實驗條件不知情之實驗者對頭部抽搐進行計數。此等實驗用於告知待用於進一步研究之劑量。 確定甲基酮、 MBDB 及 2C-B 對 恐懼消除可塑性之影響

神經可塑性可促進情緒學習之改變。恐懼消除為一種行為，其中重複暴露於相關恐懼學習刺激可降低恐懼反應之強度，且其可與此等化合物在減少焦慮或恐懼方面之作用機制相關。新穎苯乙胺可增強恐懼消除之程度為未知的。此處，在成年小鼠中在4種條件（鹽水、甲基酮、2C-B、MBDB）下投與藥物之後確定恐懼消除率，其中每種條件測試10隻小鼠。簡言之，各小鼠接受音調-電擊配對（第1天），接著在隨後一天其接受化合物之單次投與（以先前研究所告知之劑量），30分鐘後再暴露於恐懼相關刺激（第2天）。在第3天，藉由使小鼠再暴露於恐懼制約設備中之相關音調來測試恐懼消除學習。恐懼消除充當改善精神病症中之焦慮及恐懼相關行為的模型，且可用於鑑別可與迷幻效應分離的行為效應。潛在可塑性增強之迴路機制隨後在雙光子成像實驗中解決。 確定對樹突重塑之長期影響

雖然已展示精神作用化合物可促進神經可塑性，但此等實驗研究不同化合物如何誘導不同程度之結構重塑。此處，在成年小鼠中針對5種條件（鹽水、氯胺酮、甲基酮、2C-B、MBDB）確定內側額葉皮質中之樹突棘周轉，其中每種條件測試5隻小鼠。簡言之，使用Thy1-GFP-M基因轉殖小鼠，因為皮質錐體神經元之稀疏子集表現增強的綠色螢光蛋白，從而允許視覺化其樹突架構。各小鼠接受化合物之單次投與（以上文確定之劑量；對於氯胺酮，10 mg/kg）。使用雙光子顯微鏡，對遠端頂端簇分支中之樹突棘進行成像，且追蹤樹突棘持續7個階段，距投與當天-3、-1、1、3、5、7及約30天。對相同組之棘進行縱向成像使得可確定樹突棘之數量密度，以及周轉動力學，包括棘形成及消除速率，以及指示新的功能性突觸成熟的保持持久之新形成棘的分率。此等結果提供關於多種精神作用化合物之資料以證明其治療神經精神疾病的適合性。 實例 2 ：神經精神疾病之斑馬魚模型

斑馬魚由於其與哺乳動物之生理（神經解剖學、神經內分泌、神經化學）及基因同源性、穩健表型以及高通量基因及化學基因篩選中的價值，因此對於開發重度憂鬱症、焦慮及疼痛障礙之有效實驗模型以發現新穎治療劑而言係理想的。行為測試方法（諸如趨避、認知及社會範式）在斑馬魚中可用，且適用於鑑別斑馬魚回應於生理、基因、環境及/或精神藥理學改變之類憂鬱指數。另外，斑馬魚對常用處方精神作用藥物之高敏感性支持此模型用作藥理學研究及藥物篩選之工具。成年及幼體斑馬魚兩者具有充分表徵之基因體，廣泛用於各種精神作用醫藥之活體內篩選。 斑馬魚蛇根素鹼（ Reserpine ）誘導之憂鬱症模型

作為單胺運輸蛋白之特異性抑制劑，蛇根素鹼已知耗乏單胺神經傳遞質（經液相層析質譜儀分析證實）且引起游泳距離及平均速度減小（活動減退），以及對視覺及聲音刺激之反應降低。蛇根素鹼在成年斑馬魚及幼體中均誘導類憂鬱行為；此用作影響此等類絕望狀態之藥物（諸如甲基酮、2C-B及MBDB）之分析。一種相機演算法，方向梯度直方圖（Histogram of Oriented Gradient；HOG），分析斑馬魚群之憂鬱及活動減退行為以達成對於人類觀測者而言不可能的精確性。 斑馬魚焦慮症模型

包括焦慮、恐懼及刺激依賴學習之許多行為可早在自由游泳幼體階段評估，而如成群及定向攻擊性之社會行為隨著年齡增長而出現。依序或組合進行若干焦慮測試，包括抬高式十字迷津、新槽、明暗箱及開放空間測試。已知抗焦慮藥物（諸如苯二氮平類）用作陽性對照以評估藥物對潛水及探索行為、趨觸性、高度活躍游泳、停住不動、不穩定游泳或成魚避免明亮區域（趨暗性）及幼魚避免黑暗區域之水準的影響。 實例 3 ：神經精神疾病之嚙齒動物模型

此實例呈現用於展現本文所描述之精神作用化合物之功效的若干神經及精神病狀之嚙齒動物模型。靈長類動物及嚙齒動物模型傳統上用於研究迷幻藥物作用之細胞機制及神經迴路。 憂鬱症：強迫游泳測試（ FST ）

強迫游泳測試（FST）為經典且最常用的篩選具有類抗憂鬱劑活性之化合物的臨床前行為分析，且具有高預測及表面效度（Porsolt等人(1977) Nature 266:730；Borsini及Meli (1988) Psychopharmacology 94:147）。FST之前提為當大鼠被置放於充滿水之圓筒中時，其最初將嘗試逃脫，但隨時間推移將變得不動。此不動增加反映行為絕望，從而對類憂鬱狀態進行模型化。廣泛範圍抗憂鬱治療已展示持續縮短不動時間，觀測到游泳或攀爬之增加分別與血清素激導性或去甲腎上腺素激導性活性相關（Detke等人(1995) Psychopharmacology 121:66）。 焦慮：開放空間測試（相對於周邊在中心花費的時間）

此行為分析亦廣泛用作焦慮范式，利用嚙齒動物對照亮開放空間之先天性恐懼，假定該等空間誘導恐懼或焦慮。嚙齒動物在測試期間花費較多時間抱緊開放空間之壁，且此等效應與潛在腦區及機制相關。

方法 ：量測連續光束中斷及/或相對於開放空間之周邊在中心花費的時間之視訊追蹤。亦量測諸如在測試階段持續時間內行進之距離及走動活動（水平及豎直）的參數。

結果 ：抗焦慮劑（諸如安定）增加在開放空間之中心花費的時間（及/或行進之距離）而不依賴於運動變化，用作陽性對照以評估藥劑對此等參數之影響。 焦慮：抬高式十字迷津

此行為分析廣泛用作焦慮範式，基於嚙齒動物對潛在危險環境之非制約反應：假定迷津高度、發光度及開放空間誘導恐懼或焦慮，且與潛在腦區及機制相關。

方法 ：視訊追蹤在迷津開放臂中相對於閉合臂中花費的時間，在接合點處開始持續5分鐘。其他行為學參數包括站立、探頭、伸展姿勢。

結果 ：抗焦慮劑（諸如安定）增加開放臂活動（持續時間及/或進入）中花費的時間而不減少運動，用作陽性對照以評估藥劑對此等參數之影響。 改良型蓋勒 - 賽夫特（ Geller Seifter ）衝突測試

在多個可變間隔固定比率（食物；食物+電擊）加強時程下，訓練大鼠按壓槓桿獲取食物。此任務一般展現類抗焦慮劑化合物（諸如安定）之良好預測效度，該等化合物增加懲罰反應（亦即，在懲罰期間拮抗反應抑制）。其亦展現對抗焦慮劑之選擇性，在其他類別中明顯無影響，且可用諸如丁胺苯丙酮之陽性對照評估MBDB之抗焦慮效果。 纖維肌痛：蛇根素鹼誘導之肌痛模型

蛇根素鹼（1 mg/kg/s.c.）投與3天以模擬慢性廣泛疼痛及複雜症狀。

方法 ：在強迫游泳測試（FST）之前60分鐘投與度洛西汀（30 mg/kg，p.o.），隨後在FST之前1天使大鼠暴露於LDI：單次劑量γ輻射（0.5 Gy）。

結果 ：蛇根素鹼顯著增加FST中之不動時間，且減少大腦皮質中5-羥基色胺、多巴胺及去甲腎上腺素之量。其亦提高腦組織中丙二醛及一氧化氮含量且降低麩胱甘肽含量。單獨或與度洛西汀組合之LDI完全拮抗蛇根素鹼誘導之纖維肌痛，如量測參數所評估。 纖維肌痛：酸 - 鹽水模型

經由酸注射（pH 4.0）快速誘導觸摸痛、痛覺過敏及其他相關類纖維肌痛症狀學。一旦經誘導，則動物顯示對機械及內臟刺激之高敏感性。症狀在誘導後持續最少14天，允許隨時間推移進行評估，及與媒劑及陽性對照（例如丁基原啡因（buprenorphine））進行比較。 實例 4 ：甲基酮病例系列

此實例係基於臨床心理學家在門診治療環境中以單一或多個給藥階段經口投與甲基酮之32個敍述之病例系列。病例系列由兩個資料集（第1組及第2組）構成： ●   第1組：健康群體之4個病例敍述，其提供關於以單一給藥階段投與甲基酮之安全性及耐受性的資訊。 ●   第2組：28個病例敍述，其提供來自基線評估具有所關注診斷（PTSD或MDD）之連續患者的功效及安全性資訊。使用基線時臨床整體評估-嚴重程度（Clinical Global Impression-severity；CGI-S）及臨床整體評估-改善（Clinical Global Impression-improvement；CGI-I）（如下文更詳細地描述），與第一次甲基酮給藥之前建立之基線CGI-S相比，評估第2組之給藥後功效。亦在來自治療後第2組之患者子集中評估CGI-S量表。在單一給藥階段之後評估第2組之任何觀測到或報告的安全事件。 臨床整體改善量表臨床整體評估（CGI）量表包括2個組分：CGI-S（「嚴重程度」）及CGI-I（「改善」）。 CGI-S 準則1 = 正常-完全無疾病，過去七天不存在病症之症狀 2 = 邊緣型精神疾病-輕微或疑似病理學 3 = 輕度疾病-明顯確定之症狀，社會及職業功能具有極小（若存在）痛苦或困難 4 = 中度疾病-導致明顯但中度的功能障礙或痛苦之明顯症狀；症狀水準可能需要藥物治療 5 = 顯著 疾病-明顯損害社會/職業功能或導致侵入水準之痛苦的侵入症狀 6 = 嚴重疾病-破壞性病理、行為及功能頻繁受症狀影響，可能需要其他人幫助 7 = 在疾病最嚴重之患者中-病理顯著干擾許多生活功能；可能住院 CGI-I 準則1 = 極大改善-幾乎全部較佳；良好功能水準；極小症狀；代表極實質性變化 2 = 很大 改善-明顯較佳，症狀顯著減少；功能水準提高，但一些症狀保留 3 = 最低限度地改善-稍微較佳，症狀有很少或無臨床上有意義的減輕。代表基本臨床狀態、照護水準或功能能力之變化極小 4 = 無改變-症狀保持基本不變 5 = 最低限度地惡化-略微惡化，但可能為臨床上無意義的；可代表基本臨床狀態或功能能力之變化極小 6 = 很大惡化-臨床顯著症狀增加及功能減弱 7 = 極大惡化-症狀嚴重惡化及功能喪失 結果

基線人口統計資料： 第1組及第2組之人口統計資料呈現於表1中。 表 1 ：基線人口統計資料

	第1組 N=4	第2組 N=28	PTSD N=20	MDD N=8	總計 N= 32
性別 男性（n，%） 女性（n，%）	3 (75) 1 (25)	12 (43) 16 (57)	8 (40) 12 (60)	4 (50) 4 (50)	15 (47) 17 (53)
人種 白種人 亞洲人	4 (100) 0	26 (93) 2 (7)	18 (95) 2 (5)	8 (100) 0	30 (94) 2 (6)
年齡 平均值 中值 IQR Min, Max 範圍	42.5 41 56 28, 60 32	45.9 47 21.5 22, 78 56	46.9 43 20.5 25, 78 53	43.3 48 29 22, 76 54	45.4 45 23.3 22, 78 56
年齡群體 18 - ＜ 65歲 ≥ 65歲	4(100) 0	24 (86) 4 (14)	17 (85) 3 (15)	7 (88) 1 (13)	28 (88) 4 (13)

縮寫：CGI-S=臨床整體評估-嚴重程度；IQR=四分位距；Max=最大值；MDD=重度憂鬱症；Min=最小值；PTSD=創傷後精神壓力障礙

第1組由4名年齡在28至60歲範圍內之健康成年個體（3名男性及1名女性）構成，該等個體以群組設置（3名個體）或個別地（1名個體）在單次投與中投與甲基酮。第1組傾向於具有較高比例之較年輕男性個體，且均為白種人。先前甲基酮經歷在兩名個體中未知且在另外兩名個體（一名男性及一名女性）中證實。

第2組由28名在門診環境中治療之PTSD或MDD患者構成。應注意，MDD群體中所包括之一名患者具有第I型躁鬱症之主要診斷。總體而言，男性及女性在第2組內得到充分代表且在PTSD及MDD子集內展示類似比例。

總體及PTSD及MDD子集中年齡18至＜65歲之年齡群體超過85%，總資料集及PTSD及MDD子集中老年患者（≥65歲）子集較小。第2組之總體年齡範圍在22至78歲之廣泛範圍內（平均45.9歲），在PTSD及MDD子集中分佈類似。 第 2 組基線疾病特徵 主要診斷

總體而言，第2組中所包括之患者大部分[28名患者中之20名，（71%）]具有PTSD之主要診斷，且29%具有MDD或躁鬱症之主要診斷（7名MDD；1名躁鬱症）。然而，20名患有PTSD之患者中之10名（50%）亦具有MDD或憂鬱症之次要診斷（6名MDD；4名憂鬱症），總體64.2%具有MDD或憂鬱症之主要或次要診斷。 先前 / 伴隨療法

對於第2組之PTSD子集，2名患者或更多患者報告之最常見先前/伴隨療法按降序為SSRI（14名患者）、談話療法（7名患者）、呼吸療法（breath work）（4名患者）、認知及行為療法及未指定抗憂鬱劑（各4名患者）。大部分患者在初始甲基酮給藥階段之前已中斷其各別療法。在PTSD子集內，5名患者用SSRI或其他抗憂鬱劑類別進行伴隨療法，且此等患者中之4名具有CGI 1或2之改善量值。治療方案如下： ●   氟西汀20-40 mg ●   氟西汀（劑量未指定） ●   氟西汀及丁胺苯丙酮（劑量未指定） ●   草酸西酞普蘭（escitalopram）（劑量未指定） ●   丁胺苯丙酮（劑量未指定） o       拉莫三淨（劑量未指定）在6個階段中之第一個之後中斷。 o       患者具有凖致幻體驗，但未指定此發生於哪一階段，如以下更詳細地描述。

對於第2組之MDD子集，2名患者或更多患者報告之最常見先前/當前療法按降序為SSRI（3名患者）、談話療法（各3名患者）、心理療法（2名患者）及抗癲癇劑（2名患者）。大部分患者在初始甲基酮給藥階段之前已中斷其各別療法。僅單一患者在甲基酮給藥時用未指定劑量之草酸西酞普蘭、可那氮平（clonazepam）、拉莫三淨及普萘洛爾（propranolol）進行伴隨療法，其在10個甲基酮階段之第五階段之後遞減。改善量值為CGI-I 2且未報告安全事件。 基線疾病嚴重程度

第2組之基線疾病嚴重程度（CGI-S）展示於表2及 圖 2中。基線CGI-S範圍為4至7且85.7%之患者具有基線CGI-S 5或6，其中在PTSD及MDD子集兩者中比例類似。 表 2 根據 CGI-S 之第 2 組基線疾病嚴重程度

	PTSD N=20	MDD N=8	總計 N=28
CGI-S 4 5 6 7	2 11 5* 2*	1 2 5 0	3 13 10* 2*

縮寫：CGI-S=臨床整體評估-嚴重程度；MDD=重度憂鬱症；PTSD=創傷後精神壓力障礙 *包括於類別「6」中之一名患者具有基線CGI-S「6+」，且類別7中之一名患者具有基線CGI-S「6或7」 基線症狀清單

圖 1展示包括於第2組中之28名患者中之2名或更多名發生的症狀之基線症狀清單。最常見症狀包括失眠（12名患者）、失樂症（10名患者）、憤怒（9名患者）及夢魘/夜驚（7名患者）。 甲基酮劑量及方案 第 1 組

第1組中之3名男性在單一階段期間以群組設置給藥，總甲基酮劑量為790 mg，以甲基酮280 mg接著190 mg、190 mg及130 mg加強劑量之方案投與。對於一名女性健康志願者，總劑量為870 mg，以甲基酮250 mg接著220 mg、200 mg及200 mg加強劑量投與。 第 2 組

只有包括甲基酮給藥之階段視為給藥階段。注意到一些患者在標註階段外繼續用甲基酮進行群組療法，但在甲基酮給藥階段之後評估CGI-I相比於基線之改善量值。

在兩個病例中，一個作為初始階段，且一個作為第二階段，MDMA作為單一藥劑投與。在重複甲基酮給藥階段之一個病例中，初始階段包括在甲基酮給藥之後30分鐘投與3公克蘑菇。

28個病例中之8例中發生單一階段，此等病例中之兩例無加強劑。在其餘病例中，發生多個階段，且加強劑量在全部或一些剩餘患者（26個病例報告）中使用，其中多個加強劑量在15名患者中之一些或全部階段中使用。各階段之甲基酮總劑量最小範圍為100 mg至690 mg且最大範圍為180 mg至1020 mg。各階段之最大總劑量在3名患者中之僅四個階段中超過500 mg [甲基酮劑量加上加強劑量]。甲基酮劑量範圍為100至270 mg，且加強劑量之總累積劑量範圍為50 mg至880 mg，但僅在兩名患者中之兩個階段中超過370 mg。個別甲基酮加強劑量之最小範圍為50 mg至240 mg且最大範圍為80 mg至250 mg。 安全性 第 1 組

對於第1組中之所有4名個體，未觀測到或報告不良效應或後遺效應。注意到所有3名男性能夠行走、泡茶且無醉酒徵象。 第 2 組

在第2組中所包括之病例中之大部分（28個病例中之25例；89.3%）中，甲基酮給藥具有良好耐受性且未報告安全事件。一個病例報告包括在不包括甲基酮之第一階段中投與117 mg MDMA之後焦慮增加的不良事件，且該事件發生在後續階段中任何甲基酮給藥之前且在以130 mg總劑量（80 mg+50 mg加強劑）甲基酮給藥之情況下不復發。在3名患者（均≥65歲）中，甲基酮給藥之後報告不良事件如下： I.            病例報告A： 75歲男性，具有PTSD之主要診斷，且有心房震顫病史並裝有起搏器，在使用甲基酮150 mg及150 mg加強劑（投與之最高劑量）之第五階段期間在醫藥消退時出現頭昏眼花。該事件不視為嚴重的且不需要干預。先前總劑量範圍為100-250 mg。曾在家用未知劑量投與進行負面再給藥（rechallenge）（亦即，重複甲基酮給藥）。 II.         病例報告B： 70歲男性，具有PTSD之主要診斷及憂鬱症之次要診斷，在單一階段期間投與甲基酮690 mg（200 mg接著加強劑量250 mg及240 mg），在該階段期間未經歷任何不良事件，但在該階段之後報告不眠及食慾不振之不良事件，認為此係由於甲基酮之模擬效應。 III.       病例報告C： 78歲男性，具有PTSD之主要診斷及焦慮之次要診斷，有「良好調節之心血管問題」病史，在5個階段內投與甲基酮，各階段總劑量在100至300 mg範圍內（100-150 mg甲基酮以及0至150 mg加強劑），報告凖致幻體驗，但未提供劑量及其他細節。無需干預。 功效

由於第1組由健康志願者組成，因此報告由PTSD及MDD患者組成之第2組的功效。 改善量值 CGI-I 及達到初始改善之時間

在用甲基酮治療之後，所有患者達成至少最低限度改善（CGI-3或更佳）。第2組中所包括之28個病例的最高觀測改善量值展示於表3及 圖 3中。在86%之患者[PTSD子集之16/20患者（80%）及MDD子集之8/8患者（100%）]中達成CGI-I 1或2，對應於與基線CGI-S相比「很大改善」或「極大改善」。另外，在幾乎90%之患者（28名患者中之25名）中，在第一甲基酮階段觀測到初始改善。另外兩個病例分別在第2及第3階段之後經歷初始改善，且一個病例需要10個以上階段以達到初始改善。 表 3 改善量值

CGI-I	病例數（N = 28 ）
1	11*
2	13
3	4
4	0
5	0
6	0
7	0

縮寫：CGI-I=臨床整體評估-改善 *一個病例評級為CGI-I「1/2」且包括於類別「1」中 反應持久性

在第2組之PTSD子集內，16個病例敍述包括關於持久性之資訊。一個病例報告無持久效果，且15個病例敍述報告持久效果（在該等病例中之12例中持續6個月或更長時間，在一個病例中限於3個月，且在2個病例中未知）。在具有未知長度持久反應之病例之一中，敍述陳述「在第4個甲基酮給藥階段之後個體不再符合疾病條件」。

在第2組之MDD子集內，8個病例敍述中之6者包括關於持久性之資訊。一個病例報告無持久效果，且其餘5個病例報告持久效果，注意到該持久效果在2名患者中為2年，在1名患者中為5年，且在2名患者中未知，但在1名患者中報告為「在13個階段之後穩定」且在另一患者中報告為「持續」。 CGI-S 之變化

治療後CGI-S僅在5個病例中報告，如表4中所示，包括注意到達成穩定CGI-S 1之一名患者。注意到一個病例有時達成CGI-S1。在不包括治療後CGI-S評分之另外5個病例敍述中，據報告，患者在治療後不再符合診斷條件且此等病例中之5例達成CGI-I 1。 表 4 最大治療後 CGI-S 變化

病例ID #	治療前基線CGI-S	最佳CGI-S	CGI-S自BL之最大變化
2	6	2	-4
3	5	2*	-3
6	6	3	-3
7	5	1	-3
21	7	4	-3

結論

總體而言，在單一或多個階段中以單次給藥及/或加強劑量投與之甲基酮具有良好耐受性。在18歲或＜65歲之健康志願者或成年患者中未報告安全事件。在3名老年患者中報告短暫安全事件，其在高劑量下發生且在再給藥時不復發。此等事件之一包括凖致幻體驗，其在每2,000次甲基酮投與中之約5-6次中發生。

PTSD子集中之大部分患者（90%）及MDD子集中之大部分患者（88%）具有5或更大的基線CGI-S（「顯著」或「嚴重」疾病），其中2名PTSD患者處於CGI-S 7之最嚴重類別（亦即，在「疾病最嚴重之患者」中）。儘管如此，第2組在86%之總體患者[PTSD子集之16/20患者（80%）及MDD子集之8/8患者（100%）]中具有1或2之改善量值，對應於與基線CGI-S相比「很大改善」或「極大改善」。 實例 5 ： 甲基酮用於治療 PTSD 之用途的臨床證據 ： 長期隨訪之病例系列

PTSD為致衰弱且通常慢性的精神病症，其特徵在於一系列症狀，包括侵入性記憶、令人痛苦的夢、解離反應、對創傷相關刺激之生理反應性及回避、負向認知及情緒、乏力、覺醒增加、睡眠受損、認知功能障礙、易怒、風險行為及臨床上顯著的痛苦及功能障礙。據估計，70%之世界人口已暴露於創傷，且儘管恢復力為常態而非例外，但大致6%之創傷暴露個體罹患PTSD。PTSD之估計盛行率在人際暴力之後為20%，在戰鬥暴露退伍軍人中為25%，在強姦倖存者中為50%，且在某些難民群體中高達86%。PTSD為公認的自殺風險因素，使自殺風險比一般人群增加6至29倍。

可用的藥物療法選項有限。選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）代表第一線藥理學治療；帕羅西汀（paroxetine）及舍曲林為唯一經FDA批准的治療PTSD之藥品。然而，不管其已建立之功效如何，此等治療為次佳的。其為延遲起效之緩慢起效抗憂鬱劑（SAAD），大部分患者在至少4週（且通常長達8週）連續治療後才展示顯著效果。此潛伏期顯然令人不安，因為其顯著提高自殺自傷以及其他潛在破壞性行為的風險。即使當最佳遞送時，40%之患者不對SSRI起反應，且僅約20%至30%達成緩解，且與安慰劑之差異量值在10%至20%範圍內。在患有慢性及複雜PTSD之個體（諸如退伍軍人）中，對此等藥品之無反應率或部分反應率與平民患者群體相當或更差。此外，許多分類為『治療反應者』之人仍有症狀且繼續過著受限的生活。

聚焦於創傷之心理療法亦在PTSD治療方面展示一定功效，且鑒於藥物療法中之已知限制，通常為所選擇的第一線干預。長期暴露（PE）及認知加工療法（CPT）為黃金標準治療，但獲得經適當訓練之治療師受到限制，且有效療法需要就患者而言使自身暴露於創傷相關記憶及經歷伴隨痛苦的意願。黃金標準心理療法結果研究中之流失率在17%至55.8%範圍內，且無反應可高達50%。不管治療模態如何，令人不安的症狀通常即使在分類為治療反應者之患者中亦持續。在退伍軍人事務（Veterans Affairs；VA）醫療中心環境中治療之退伍軍人中，功效差距亦可能尤其顯著，可能至少部分歸因於此等患者之複雜性，該等患者通常具有顯著精神及醫學共病及重複長期創傷暴露。因此，迫切需要鑑別治療PTSD之快速起效新穎策略，描繪治療作用之下的機制，及關鍵地，建立可預測治療反應之基線標記。

最近，若干安慰劑對照臨床試驗已證明在投與兩至三個劑量之亞甲二氧基甲安非他命（MDMA）以及結構式（manualized）心理療法之後，藉由臨床醫師投與之DSM-5之PTSD量表（CAPS-5）所量測，對PTSD有急性及持久有益臨床效果。此等穩健持久臨床效果最近在大型3期臨床試驗中得到複製。第二個3期臨床試驗當前正在進行，且有利臨床結果可使MDMA輔助心理療法步入正軌以待FDA批准。

3,4-亞甲二氧基-N-甲基卡西酮（甲基酮；亦稱為MDMC、βk-MDMA及M1）為結構上與MDMA相關之快速起效同感藥（RAE）。最近的觀測自然研究比較經口投與甲基酮及MDMA在具有兩種化合物先前暴露史之健康參與者中的急性藥理及生理效應。雖然該等化合物在機理上可能相似，但相對於MDMA，甲基酮產生較不強烈的原型精神興奮劑及迷幻移情效應，包括減輕的欣快症、醉酒、類興奮劑效應，及認知及身體感知變化，以及增加的社交能力。急性藥理效應之顯著差異可部分由其血清素（5-HT）受體親和力之差異解釋。甲基酮對5-HT _2A之親和力顯著低於MDMA，且在5-HT _1A處具有部分促效劑活性，MDMA不具有該活性。甲基酮亦相對於MDMA對5-HT _2C具有較弱拮抗效應，MDMA具有部分促效活性。甲基酮亦抑制或逆轉多巴胺、去甲腎上腺素及血清素之單胺再吸收運輸蛋白，此增加此等神經傳遞質之細胞外濃度。

此實例呈現對來自先前實例之21名患者（來自先前實例中論述之PTSD子集的20名患者，加上一名來自該實例之經錯誤表徵且隨後確定具有PTSD之主要診斷的患者）的更詳細分析，該等患者具有PTSD之主要診斷，伴隨一系列精神共病，在門診環境中用甲基酮進行臨床治療。患者未給與結構化心理療法結合甲基酮治療，其不同於強調結構式致幻劑輔助心理療法模型之重要性的MDMA近期研究。此等特徵，以及甲基酮之短作用持續時間及較不顯著急性心理及生理效應，使其成為臨床用於治療PTSD之有吸引力的藥劑。 材料及方法

檔案臨床資料獲自21名具有PTSD之主要診斷的患者，其接受至少一次經口甲基酮投與作為門診精神環境中之專用照護的一部分。未揭露受保護健康資訊且未自患者獲得關於使用其檔案資料之同意。病例敍述自作為例行臨床工作之一部分收集之資料系統地彙編。診斷由有經驗的臨床醫師使用半結構化訪談確認。基線症狀嚴重程度使用臨床整體評估量表-嚴重程度（CGI-S）評估。症狀改善在給藥之後使用臨床整體評估量表-改善（CGI-I）評估。患者在其甲基酮給藥階段之後針對任何觀測到或報告之安全事件進行評估。因為此等病例敍述自例行臨床護理記錄回溯性地檢查，且未在研究中預期性地收集，所以用於評估PTSD症狀之更特定經驗證評級量表不可用。另外，隨訪不同，其中隨訪長度在一週（病例2）至15年（病例16）範圍內。 表 5 ：人口統計資料、臨床特徵及對治療之反應

ID	年齡（歲） / 性別（ M/F ）	共病	先前治療	伴隨藥物	跨所有階段之總甲基酮劑量範圍 （ mg ）	所觀測之給藥階段數	治療持續時間	基線 CGI-S	峰值 CGI-I （自基線 CGI-S 起之時間）
2	62/M	第II型躁鬱症；GAD；SCZ；失眠；SI	心理療法；精神療法；奧氮平（olanzapine）；喹硫平（quetiapine）；文拉法辛（venlafaxine）；鴉片劑	拉莫三淨；魯拉西酮（lurasidone）HCl；可那氮平；安非他命、右旋安非他命、普萘洛爾	550	1	1個階段	7	1 （1週）
3	75/M	帕金森氏症；心血管診斷；心房震顫；起搏器	CBT、呼吸療法、催眠、未指定SSRI	-	100至300	5	＞18個月	5	1（11個月）
4	49/M	MDD；GAD；社會畏懼症；SI；失眠	談話療法；CBT；體驗療法（氯胺酮）；氟西汀	-	250至620	4	10個月	7	1 （10個月）
5	54/M	飲食障礙（UNSP）；失眠	談話療法；CBT；支援團體；SSRI（草酸西酞普蘭）	草酸西酞普蘭	150至350	3	11個月	5	3 （11個月）
6	38/F	MDD；BPD；SI	居家臨床療法，包括團體療法；呼吸療法；談話療法	-	400至500	4	2年	6	1 （16個月）
7	52/F	GAD	約5年談話療法 2次體驗治療，各持續4週（擁抱及尖叫+原始療法）	-	150至410	6	1-2個月	5	1（1個月）
8	46/F	N/A	未指定SSRI	-	230	1	1個階段	4	2（第1階段）
9	25/F	MDD；GAD； SI	氟西汀＜60 mg	-	360	1	1個階段	6	1（第1階段）
10	70/M	MDD	未指定SSRI	-	690	1	1個階段	5	2（第1階段）
11	33/F	MDD；GAD；暴食症；SI	談話療法；CBT；整體自療呼吸法（holotropic breathwork）；身體經驗創傷療法（somatic experiencing）；住院治療；未指定SSRI	氟西汀	310至460	3	5個月	6	1（5個月）
12	78/M	UNSP焦慮症;失眠	未指定抗憂鬱劑	丁胺苯丙酮*拉莫三淨	100至300	5	2年	5	2（2個月）
13	40/M	MDD；焦慮症；SI；失眠	威博雋；未指定SSRI、影響精神藥物及未指定發作性睡病藥	未指定SSRI	330	1	1個階段	5	2（第1階段）
14	36/F	失眠	未指定睡眠藥品	-	220	1	1個階段	5	1（第1階段）
15	38/F	物質成癮；SI；失眠	酒精及麻醉劑濫用去毒；伴侶諮詢；未指定SSRI	-	470	1	1個階段	6	2（第1階段）
16	28/M	MDD；UNSP人格障礙	整體自療呼吸法；每週療法；未指定SSRI	-	310至1020	未知	3年，間隔15年，接著2年	6	3（各階段之後2-3天，但不久之後復發）
17	38/F	N/A	未指定SSRI	-	300至330	12+	1.5-2年	4	3（10個階段之後，＞ 1年）
18	25/M	N/A		未指定影響精神藥物	150	1	1個階段	5	3（第1階段）
19	58/F	MDD；UNSP焦慮	若干住院治療；每週療法階段；未指定SSRI組合療法	-	250至400	5	10個月	5	2（8個月）
20	59/F	MDD	談話療法；冥想、未指定SSRI、娛樂性致幻劑	-	180至400	3	9個月	5	1（9個月）
21	58/F	MDD；UNSP焦慮；社會畏懼症；SI	先前住院治療；多種精神模態；多種藥品	-	100	1	1個階段	7	2（第1階段）
22	38/F	N/A	住院治療；未指定SSRI	-	250至360	4	3.5年	5	2（1年）

*病例12：基於病例敍述，丁胺苯丙酮為先前藥品還是伴隨藥品係未知的。 縮寫：BPD：邊緣型人格障礙；CBT：認知行為療法；F：女性；GAD：廣泛性焦慮症；M：男性；MDD：重度憂鬱症；NR：未報告；PTSD：創傷後精神壓力障礙；SCZ：精神分裂症；SSRI：選擇性血清素再吸收抑制劑；SNRI：血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑；SI：自殺意念；UNSP：非特指 結果

甲基酮在PTSD及憂鬱症狀兩者中產生急性及持久改善，而無任何顯著的持續不良效應。臨床資料呈現於表5中。十二名患者（57%）為女性；19名（90%）為白人。平均年齡為47.6歲（範圍：25至78）。所有21名患者之基線CGI-S評分範圍在4與7之間（亦即，中度至重度疾病；參見 圖 4）。六名患者（28.6%）在甲基酮給藥時伴隨SSRI或其他影響精神的療法。此為值得注意的，因為最近在PTSD中進行之MDMA試驗需要患者不接受其他影響精神藥品，因為SSRI抗憂鬱劑已展示歸因於受質競爭減弱MDMA之治療效果。不管過去及/或進行中的心理及藥理治療如何，所有患者均經歷致衰弱症狀。先前療法包括：SSRI/SNRI（n=14；66.7%）、支持性非結構化療法（n=8；38%）、結構化認知及行為療法（n =4；19%）及未指定抗憂鬱療法（n =3；14.3%）。

所有21名患者在甲基酮治療之後達成至少最低限度改善（CGI-I 1、2或3），其中17名達成CGI-I 1（極大改善，9名患者）或2（很大改善，8名患者；參見 圖 4）。即使對於僅接受單次劑量甲基酮之患者（n=9），亦觀測到此趨勢，其中8名患者（89%）達成CGI-I評分1或2。對於具有多個甲基酮給藥階段之患者（n=12），83%（n=10）之患者中在初始階段之後注意到初始改善；另外一名患者在第二階段之後經歷改善。

對21名患者中之17名捕獲關於臨床效果之持久性的資訊。一名個體報告無持久效果（亦即，症狀嚴重程度幾乎立即返回至基線），且16名被告持久效果（11名患者中＞六個月），且各一名患者分別報告三個月、兩個月及一週之持續效果。在不包括持久性資訊之四個病例敍述之一中，由治療組確定，患者在第4個甲基酮給藥階段（基線評估之後10個月）之後「不再符合疾病（亦即，PTSD）條件」。

給藥概述 ：甲基酮經口投與。其他藥品在甲基酮治療期間不改變。在許多病例中，在初始劑量之後1小時投與額外加強劑量之甲基酮以延長治療窗且使臨床反應最佳化。在若干病例中，繼續治療，且在一些病例中，劑量在後續階段進一步遞增（參見表5）。對於19名患者，在一或多個階段中包括加強劑量。起始劑量在100與270 mg之間，且此等劑量以及加強劑量基於臨床判斷選擇。

安全性 ：甲基酮一般具有良好耐受性，且無患者由於不良事件而中斷治療。在21名患者中之三名中注意到總共四個不良事件（一名患者中有兩個不良事件）；無一者視為嚴重，且無一者需要醫學干預。75歲男性，有穩定心房震顫（裝有起搏器）及帕金森氏症病史，在其以300 mg總劑量（150 mg接著150 mg之加強劑量，其為此患者投與之最高劑量）使用甲基酮之第五階段大約結束出現頭昏眼花。此症狀快速消退，且個體在出院時感覺良好，無其他不良效應。70歲男性在單一給藥階段期間投與甲基酮690 mg（200 mg接著250 mg及240 mg之加強劑量），在該階段期間未經歷任何不良事件，但在該階段之後的夜晚報告不眠及食慾不振。此等症狀截至第二天已消退。78歲男性在一個治療階段期間報告瞬間重曆其境樣（flashback-like）體驗。此患者參與5個給藥階段，各階段之總甲基酮劑量在100至300 mg範圍內。

患者報告 ：患有難治性PTSD之62歲男性患者（表5中ID=病例2），其接受甲基酮結合進行中的SSRI治療，在第一個給藥階段之後注意到「[其]問題似乎正在消失，且在頭腦中感覺的消失可能比實際更多……[且]用甲基酮治療如同新的『希望之窗』，使自殺的想法變得愚蠢且不必要」。在單一甲基酮階段之後PTSD症狀快速且持續減少之後，他表示有興趣逐漸減少其SSRI，因為SSRI不再需要。另一患者，患有難治性PTSD及共病廣泛性焦慮症之52歲女性患者（表5中ID=病例7）將一個階段描述為「內心小女孩之治癒」。她表示認識到「PTSD將不再統治[其]生活。[她]為該內心的孩子而存在，且她與[她]溝通，且[他們]已治癒[其PTSD]」。 討論

在具有PTSD之主要診斷、高共病率及先前治療嘗試的此患者病例系列中，藉由CGI-I所量測，甲基酮產生快速症狀改善。大部分（90%）具有5或更大的基線CGI-S（「顯著」或「嚴重」疾病），其中3名患者處於CGI-S 7之類別（亦即，在「疾病最嚴重之患者」中）。大部分（81%）患者達成根據CGI-I對應於「很大改善」或「極大改善」之評分（ 圖 4）。此等效果類似於最近MDMA結合結構式心理療法針對PTSD之對照臨床試驗中發現之效果，其中在嚴重疾病、複雜及難治患者中觀測到快速且穩健的改善。

甲基酮在寬劑量範圍（100至1,020 mg）內一至十次投與情況下具有良好耐受性。在三名較年長患者（70歲及以上）中報告數個不良事件；此等不良事件為輕度且不需要干預。無患者由於不良事件而中斷甲基酮治療。值得注意的是，此等不良事件中無一者發生於接受伴隨SSRI療法之患者中。

優勢及侷限性 ：此為在PTSD患者中投與甲基酮之第一次報告。此病例系列提供甲基酮在PTSD之藥理學治療中具有效用的證據。然而，此等資料具有某些侷限性。此等參與者經臨床治療；此報告之資料自臨床記錄之檢閱回溯性地收集。給藥及隨訪可變，且不存在隨機化、對照或對治療條件不知情。此外，樣本缺乏多樣性及在可變隨訪期期間進行的心理療法及藥品調整可能影響臨床病程。此報告之優勢為樣本之複雜性，其有助於概括性。儘管有此等侷限性，但複雜患者群體中之此等病例敍述構成甲基酮治療PTSD之功效的第一個臨床證據。

甲基酮尚未受到與MDMA相同的文化或臨床關注，可能歸因於其較輕度且較短的精神藥理學效應（例如欣快症、迷幻移情效應）。然而，此等「較溫和」效應可能對不適於用MDMA之更強烈的急性心理及生理效應治療的一些患者尤其有幫助。 實例 6 ： FST 中之甲基酮 ： 對憂鬱症、焦慮及 PTSD 之影響

在此實例中，研究甲基酮是否可在大鼠FST中產生快速起效類抗憂鬱劑效果，且原型選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）氟西汀用作抗憂鬱劑對照。 方法

動物：到達時體重180-200 g之雄性史泊格多利（Sprague Dawley）大鼠（Charles River Laboratories）用於此研究，該研究在Melior Discovery（Exton, PA）進行。使大鼠在測試之前適應其居住籠至少一週，維持在12小時光/暗循環之受控環境中，每個籠不超過2隻大鼠。動物隨意獲取食物及水，且隨機指派至處理組。動物使用及程序根據經IACUC委員會、Melior標準操作程序（SOP）及Transcend Therapeutics批准之已建立的方案。

強迫游泳測試（FST）：在FST試驗中，將大鼠置放於充滿水之圓形塑膠玻璃容器中，無逃脫手段。水溫維持在22℃至25℃且針對每隻動物有所變化。在適應期之後，對大鼠不活動（未能掙扎）、活動、游泳時間及攀爬時間進行計時。第1天由15分鐘適應試驗組成，且第2天（24小時後）由5分鐘測試組成。採用時間取樣程序，其中每5秒觀測動物且針對不動、游泳或攀爬評分。在FST中測試之前23.5、5及1小時，投與氟西汀（10 mg/kg，IP，Sigma Aldrich）或0.9%無菌鹽水媒劑（媒劑3×組）。在FST測試之前30分鐘，投與甲基酮（5、15或30 mg/kg，IP；Cayman Chemical）或0.9%鹽水媒劑（媒劑1×組）。實驗者對處理不知情。

結合研究：使用標準方案進行放射性配位體結合，分別使用[ ³H]西酞普蘭、[ ³H]WIN35428及[ ³H]尼索西汀（nisoxetine）針對血清素（5HT）、多巴胺（DA）及去甲腎上腺素（NE）運輸蛋白。使用標準方案在大鼠腦突觸體中進行放射性標記5HT、NE及DA吸收及釋放研究。

統計分析：測試之各參數（不動、游泳或攀爬）之資料表示為平均值±SEM。組之間的差異藉由單因子變異數分析及事後杜凱氏檢定確定，其中p值小於0.05指示統計顯著差異。 結果及結論

單次劑量甲基酮在大鼠FST中產生穩健、劑量依賴性且快速起效類抗憂鬱劑反應（ 圖 5）。值得注意的是，一般需要2至3次注射SSRI抗憂鬱劑以在FST中引發行為反應，此由當前研究中在測試之前接受3次劑量氟西汀之氟西汀對照組所表明（ 圖 5）。然而，在FST中測試之前30分鐘經單次劑量甲基酮處理之大鼠展示不動的非常顯著減少（ 圖 5A）。值得注意的是，與接受鹽水媒劑之大鼠相比，在測試之前30分鐘投與單次劑量甲基酮（5、15或30 mg/kg，IP）分別使不動減少54%、99%或96%（p＜0.0001）。中及高劑量甲基酮顯著增加游泳（ 圖 5B）。攀爬僅在最低劑量之甲基酮下增加，反映此劑量水準下去甲腎上腺素激導性受體活性之募集（ 圖 5C）。

中及高劑量甲基酮之效果的量值（99%及96%降低）顯著大於氟西汀（56%， 圖 5A）。此等資料亦證明甲基酮勝過其他致幻藥物。氯胺酮投與之先前報導展示不動減少30%（Hibicke等人(2020) ACS Chem. Neurosci 11:864）、25-55%（Yang等人(2013) Ups J Med Sci 118:3）或60%（Tizabi等人(2012) Neuroscience 213:72）（由Weston等人(2021) Frontiers in Psychiatry 12: 659052綜述）。LSD及神奇蘑菇已展示分別使FST中之不動減少38%及67%（Hibicke, 2020）。已報導MDMA（5或10 mg/kg）分別使史泊格多利大鼠之不動減少45%及78%（Majumder等人(2011) Behav Pharmacol 22:758），但在福林德斯敏感性品系（Flinders Sensitive Line）大鼠（一種憂鬱症之遺傳模型）中具有更穩健的效果（分別45%及93%，同上）。結合研究證實5HT、NE及DA運輸蛋白處之甲基酮結合。

概言之，在FST，一種對抗憂鬱藥物具有公認特異性及選擇性的典型行為分析中，甲基酮產生比SSRI氟西汀更穩健的類抗憂鬱劑反應。此測試中甲基酮之效果的量值亦超過文獻中在野生型大鼠中測試之其他致幻劑及抗憂鬱劑的量值（ 圖 6）。儘管其結構類似於MDMA，但甲基酮對單胺運輸蛋白結合、吸收及釋放展示不同效果。

綜合而言，此等結果展示甲基酮在治療憂鬱症及抗憂鬱劑有效之其他CNS病症中的效用，該等病症包括但不限於創傷後精神壓力障礙（PTSD）、情緒障礙、焦慮症、強迫症（OCD）及纖維肌痛。 實例 7 ： FST 中之 2C-B ： 對憂鬱症、焦慮及 PTSD 之影響

在此實例中，研究2C-B是否可在大鼠強迫游泳測試（FST）中產生快速起效類抗憂鬱劑效果，且原型選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）氟西汀用作抗憂鬱劑對照。 方法

動物：到達時體重180-200 g之雄性史泊格多利大鼠（Charles River Laboratories）用於此研究，該研究在Melior Discovery（Exton, PA）進行。使大鼠在測試之前適應其居住籠至少一週，維持在12小時光/暗循環之受控環境中，每個籠不超過2隻大鼠。動物隨意獲取食物及水，且隨機指派至處理組。動物使用及程序根據經IACUC委員會、Melior標準操作程序（SOP）及Transcend Therapeutics批准之已建立的方案。

強迫游泳測試：在FST試驗中，將大鼠置放於充滿水之圓形塑膠玻璃容器中，無逃脫手段。水溫維持在22℃至25℃且針對每隻動物有所變化。在適應期之後，對大鼠不活動（未能掙扎）、活動、游泳時間及攀爬時間進行計時。第1天由15分鐘適應試驗組成，且第2天（24小時後）由5分鐘測試組成。採用時間取樣程序，其中每5秒觀測動物且針對不動、游泳或攀爬評分。在FST中測試之前23.5、5及1小時，投與氟西汀（10 mg/kg，IP，Sigma Aldrich）或0.9%無菌鹽水媒劑（媒劑3×組）。在FST測試之前30分鐘，投與2C-B（2.5、10或20 mg/kg，IP，Cayman Chemical）或0.9%鹽水媒劑（媒劑1×組）。實驗者對處理不知情。

統計分析：測試之各參數（不動、游泳或攀爬）之資料表示為平均值±SEM。組之間的差異藉由單因子變異數分析及事後杜凱氏檢定確定，其中p值小於0.05指示統計顯著差異。 結果及結論

單次中或高劑量2C-B注射在大鼠FST中產生快速起效類抗憂鬱劑反應，而在最低劑量下無效果（ 圖 7）。通常，需要2至3次注射SSRI抗憂鬱劑以在FST中引發行為反應，此由當前研究中在測試之前接受3次劑量氟西汀之氟西汀對照組所表明（ 圖 7）。值得注意的，在FST中測試之前30分鐘接受單次劑量2C-B之大鼠展示不動之統計顯著減少（ 圖 7A）且伴隨游泳之顯著增加（ 圖 7B），與血清素激導性活性一致。中及高劑量2C-B之效果的量值（分別為50%及53%）幾乎與氟西汀對照組（56%）相同。僅在接受2C-B之高劑量組中顯著減少攀爬（ 圖 7C），但對此結果之解釋不清楚。

概言之，在FST，一種對抗憂鬱藥物具有公認特異性及選擇性的典型行為分析中，2C-B產生量值與SSRI氟西汀相當的較快起效類抗憂鬱劑反應。此等結果展示2C-B在治療憂鬱症及抗憂鬱劑有效之其他CNS病症中的效用，該等病症包括但不限於創傷後精神壓力障礙（PTSD）、焦慮症、強迫症（OCD）及纖維肌痛。 實例 8 ： 先前選擇性血清素再吸收抑制劑 （ SSRI ） 處理不干擾甲基酮在大鼠強迫游泳測試中之功效

實例6展示甲基酮在強迫游泳測試（FST）中產生快速穩健劑量依賴性類抗憂鬱劑效果，其量值大於此模型中測試之任何其他抗憂鬱劑。選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）為多種中樞神經系統（CNS）病症，包括創傷後精神壓力障礙（PTSD）、重度憂鬱症（MDD）、焦慮症、強迫症（OCD）及纖維肌痛之第一線治療。MDMA輔助心理療法處於治療PTSD之臨床試驗中，其中警告SSRI抑制MDMA輔助療法之功效（Feduccia等人(2021) Psychopharmacology 238:581）。若患者需要MDMA輔助療法，則其將需要停止接受其SSRI治療。由於SSRI需要歷時多週之逐漸減少停藥期，因此在患者可開始MDMA治療之前可能需要相當長的停藥時段。此對最嚴重受影響PTSD個體構成後勤及安全風險兩者。由於SSRI阻止MDMA輔助心理療法之臨床功效，因此在此實例中，研究先前投與原型SSRI氟西汀是否影響FST中對甲基酮之行為反應。 方法

動物：到達時體重180-200 g之雄性史泊格多利大鼠（Charles River Laboratories）用於此研究，該研究在Melior Discovery（Exton, PA）進行。使大鼠在測試之前適應其居住籠至少一週，維持在12小時光/暗循環之受控環境中，每個籠不超過2隻大鼠。動物隨意獲取食物及水，且隨機指派至處理組。動物使用及程序根據經IACUC委員會、Melior標準操作程序（SOP）及Transcend Therapeutics批准之已建立的方案。

藥物處理：在FST中測試之前23.5、5及1小時，投與氟西汀（10 mg/kg，IP，Sigma Aldrich）或0.9%無菌鹽水媒劑。在FST測試之前30分鐘，投與甲基酮（5或15 mg/kg，IP；Cayman Chemical）或0.9%鹽水媒劑（ 圖 8A）。對照動物接受單獨的氟西汀、單獨的甲基酮或鹽水媒劑。較低劑量之甲基酮（5 mg/kg）受到關注，因為其在FST中產生次大反應，從而允許潛在偵測可在任一方向上發生之不動的變化。

強迫游泳測試：在FST試驗中，將大鼠置放於充滿水之圓形塑膠玻璃容器中，無逃脫手段。水溫維持在22℃至25℃且針對每隻動物有所變化。在適應期之後，對大鼠不活動（未能掙扎）、活動、游泳時間及攀爬時間進行計時。實驗者及評分者對處理組不知情。第1天由15分鐘適應試驗組成，且第2天（24小時後）由5分鐘測試組成。採用時間取樣程序，其中每5秒觀測動物且針對不動、游泳或攀爬評分。

統計分析：測試之各參數（不動、游泳或攀爬）之資料表示為平均值±SEM。組之間的差異藉由單因子變異數分析及事後杜凱氏檢定確定，其中p值小於0.05指示統計顯著差異。 結果及結論

三個先前劑量之氟西汀對回應於單次劑量甲基酮之不動無影響（相對於媒劑，不動減少62%； 圖 8B；F _(4,31)=17.05，p＜0.0001）。與實例6之結果一致，與媒劑相比，氟西汀及甲基酮（5 mg/kg）兩者分別使不動減少60%（p＜0.001）及71%（p＜0.0001）。值得注意的是，與媒劑相比，利用較高劑量之甲基酮（15 mg/kg）的組合處理使不動減少95%（p＜0.0001），此與實例6一致。

甲基酮顯著增加攀爬行為（ 圖 8C；F _(4,31)=5.786，p＜0.01）且氟西汀顯著增加游泳行為（ 圖 8D；F _(4,31)=6.063，p＜0.01），分別與去甲腎上腺素激導性及血清素激導性活性一致。

概言之，研究利用SSRI（氟西汀）之先前處理，且其不影響大鼠FST中對甲基酮之行為反應。此等發現將甲基酮與MDMA區分開，且表明不同於MDMA，SSRI不干擾甲基酮之行為功效。由於SSRI為包括PTSD之許多CNS病症的第一線治療，因此此等發現尤其令人鼓舞，因為其表明患者可在服用甲基酮的同時繼續服用SSRI，而無需擔憂功效降低。 實例 9 ： 甲基酮、 2-CB 及 MBDB 在創傷後精神壓力障礙 （ PTSD ） 小鼠模型中之效應

缺乏恐懼消除記憶為患者中PTSD之特徵（Wicking等人(2016) Neurobiology of Learning and Memory 136:116）。SSRI抗憂鬱劑，類似於批准用於治療PTSD之兩者（亦即，帕羅西汀及舍曲林），防止恐懼記憶類化且增強消除（Pedraza等人(2019) Transl Psychiatry 9:53）。恐懼消除之增強亦可構成MDMA作為PTSD治療之有益效果的基礎。（Feduccia及Mithoefer (2018) Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry84(A部分), 221-228）。

有效PTSD治療促進創傷記憶與患者之恐懼反應之間的解離，使創傷記憶之線索引起較少恐懼反應。此在小鼠恐懼消除範式中經模型化（參見 圖 9A），其歷時3天進行。在第1天（恐懼制約），小鼠經訓練以獲得「創傷記憶」，亦即使制約刺激（CS，音調）與非制約刺激（US，足部電擊）相關聯。在第2天（消除訓練），藉由在新穎環境中呈現CS 6次（不伴隨US）來訓練小鼠忘記創傷記憶關聯。在第3天（消除回憶），「詢問」小鼠音調（CS）是否仍引發恐懼反應，此藉由在呈現音調時停住不動所花費的時間來量測。較少停住不動時間意謂較佳消除回憶。改善消除回憶之藥物減少第3天之停住不動時間，且因此展示作為PTSD治療之潛能。

用MDMA之研究展示在恐懼制約之後，在消除訓練之前30分鐘投與MDMA（7.5 mg/kg）增強消除回憶，其量測為與經鹽水注射之對照相比停住不動減少35%（Young等人(2015) Transl Psychiatry 5:e634）。

使用如 圖 9A中所描繪之實驗設計，結果展示與鹽水對照相比，甲基酮（30 mg/kg）顯著增強恐懼消除回憶幾乎60%（ 圖 9B）。因為對運動活動之影響可能混淆對此等結果之解釋，所以值得注意的是，在測試階段持續時間，組之間在所記錄的運動方面不存在差異（ 圖 9C）。

使用與 圖 9A中所概述之實驗設計類似的實驗設計，亦在PTSD之恐懼消除模型中測試MBDB。給與單次MBDB注射（5 mg/kg，IP）之小鼠在第2天之第一次消除訓練試驗時展示改善的消除獲取（ 圖 10A），且伴隨第2天時小但顯著的運動活動增加（ 圖 10B）。 實例 10 ： 先前選擇性血清素再吸收抑制劑 （ SSRI ） 處理不干擾甲基酮在大鼠強迫游泳測試中之功效

開放空間測試（OFT）利用嚙齒動物對開放空間之先天性恐懼來評估類焦慮行為。在開放空間之中心花費較多時間反映抗焦慮（anxiolytic/anti-anxiety）效果。

與經媒劑處理之對照相比，在測試之前30分鐘投與之單次甲基酮劑量（5或15 mg/kg，IP）顯著增加在開放空間之中心花費的時間（ 圖 11A）。亦在OFT中量測運動活動。與媒劑對照相比，5 mg/kg甲基酮劑量無效果，但在15或30 mg/kg甲基酮劑量情況下，運動活動顯著增加（ 圖 11B）。 實例 11 ： 在大鼠強迫游泳測試中 ， 兩次或三次低劑量之甲基酮產生與單次較高劑量相當的穩健類抗憂鬱劑效果。

此研究研究了重複低劑量之甲基酮在強迫游泳測試（FST）中是否具有類抗憂鬱劑效果，及彼等反應與展示在FST中具有最大效果之單次較高劑量相比如何。結果闡明對甲基酮之穩健類抗憂鬱劑反應係歸因於C _max還是AUC。

方法 ：使用到達時體重180-200 g之雄性史泊格多利大鼠（Charles River Laboratories）。使大鼠在測試之前適應其居住籠至少一週，維持在12小時光/暗循環之受控環境中，每個籠不超過2隻大鼠。動物隨意獲取標準嚙齒動物食物及水，且隨機指派至處理組。

在無菌鹽水媒劑中調配甲基酮HCl（5-15 mg/kg），隨後進行腹膜內投與。對照動物接受鹽水媒劑。給藥時程及實驗設計之示意圖可見於 圖 12A中。

FST由對處理組不知情的實驗者根據標準方案且基於「改良型FST」程序（Slattery及Cryan (2012) Nat Protoc , 7:1009）進行及評分。簡言之，將大鼠置放於圓形塑膠玻璃容器（29.2 cm直徑，49.5 cm高度）中，該容器用水填充至30 cm深度，因此大鼠無法藉由觸摸槽底部而支撐自身。水維持在22℃至25℃且為每隻動物進行更換。第1天（訓練）由15分鐘適應試驗組成，且第2天（測試，24小時後）由5分鐘測試組成。採用時間取樣程序，其中在測試階段持續時間每5秒觀測動物（60次計數或5分鐘）且針對不動（定義為未能掙扎）、游泳（定義為圍繞槽之圓周運動）或攀爬（定義為向上逃脫行為）評分。資料表示為5分鐘測試階段不動、游泳或攀爬所花費的時間百分比（例如，不動計數之數目除以60）。

結果 ：與上文所展示一致，甲基酮對不動產生快速且穩健的類抗憂鬱劑效果（F _{( 5 , 32 )}=17.67，p＜0.0001）。對攀爬（F _{( 5 , 32 )}=17.67，p＜0.0001）及游泳（F _{( 5 , 32 )}=17.67，p＜0.0001）具有伴隨的顯著效果。特定言之，10及15 mg/kg甲基酮之單次劑量在FST中產生穩健類抗憂鬱劑效果，顯著減少不動時間（ 圖 12B）。與先前實驗相比，當前實驗設計（ 圖 12A）中重複IP注射所引起之額外壓力可能係5 mg/kg及10 mg/kg組中整體增加之不動的原因。

值得注意的是，兩次或三次5 mg/kg劑量亦顯著減少不動。2×5與10 mg/kg組或3×5與15 mg/kg組之間分別不存在顯著差異，表明甲基酮之類抗憂鬱劑效果歸因於AUC而非C _max。使用異速生長劑量縮放法，大鼠中之5 mg/kg劑量與人類中50 mg之近似人類劑量相關，在最近的臨床研究中在該劑量下不存在可偵測副作用（Poyatos等人(2022) Int J Mol Sci , 23:14636）。此等結果支持較低重複劑量之甲基酮產生有益效果，同時潛在地減少副作用。 實例 12 ： 甲基酮在基於 β - 抑制蛋白之篩選中在 168 種不同 GPCR 處不展示促效劑 / 拮抗劑活性。

為鑑別與一系列已知GPCR或孤兒GPCR目標之可能相互作用，使用DiscoverX GPCR抑制蛋白篩選以研究甲基酮在168種GPCR處之活性。使用兩種濃度之甲基酮（1及10微莫耳），在基於活體外β-抑制蛋白之篩選中確定下文所列之受體處的促效劑或拮抗劑活性。

方法 ：PathHunter細胞株根據標準程序自冷凍儲備液擴增。將細胞以總體積20 µL接種於白壁384孔微量盤中且在測試之前在37℃下培育適當時間。

對於促效劑測定，將細胞與樣品一起培育以誘導反應。在分析緩衝液中進行樣品儲備液之中間稀釋以產生5×樣品。將五微升5×樣品添加至細胞中且在37℃或室溫下培育90至180分鐘。媒劑濃度為1%。

對於拮抗劑測定，將細胞與拮抗劑一起預培育，接著以EC ₈₀濃度進行促效劑激發。在分析緩衝液中進行樣品儲備液之中間稀釋以產生5×樣品。將五微升5×樣品添加至細胞中且在37℃或室溫下培育30分鐘。媒劑濃度為1%。將五微升含6×EC ₈₀促效劑之分析緩衝液添加至細胞中且在37℃或室溫下培育90或180分鐘。

經由單次添加12.5或15 μL（50% v/v）PathHunter偵測試劑混合物，隨後在室溫下培育一小時，產生分析信號。在信號產生之後藉由用於化學發光信號偵測之PerkinElmer Envision ^TM儀器讀取微量盤。

使用CBIS資料分析套件（ChemInnovation, CA）分析化合物活性。對於促效劑模式分析，使用下式計算活性百分比：活性%=100% × (測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/(平均MAX對照配位體-媒劑對照之平均RLU)。

對於拮抗劑及負異位模式分析，使用下式計算抑制百分比：抑制%=100% × (1-(測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/(EC ₈₀對照之平均RLU-媒劑對照之平均RLU))。

藉由充當促效劑之化合物活化GPCR將引起β-抑制蛋白募集至目標GPCR的增加。為了確定化合物是否可能充當促效劑，活性應＞30%。藉由充當配位體結合之拮抗劑的化合物抑制GPCR活化將引起β-抑制蛋白募集至目標GPCR的減少。為了確定化合物是否可能充當拮抗劑以抑制活化，應觀測到＞50%抑制。

結果 ：在1及10微莫耳濃度下，甲基酮在所測試之168種GPCR中之任一者處不符合促效劑或拮抗劑活性之準則。此等資料表明甲基酮對單胺運輸蛋白SERT、DAT及NET具有極高特異性，且似乎不與基於β-抑制蛋白之篩選中的所選已知GPCR或孤兒GPCR目標相互作用。 實例 13 ： MBDB 在強迫游泳測試 （ FST ） 中產生快速且穩健類抗憂鬱劑效果。

MBDB為MDMA之α-乙基類似物。此研究測試MBDB在大鼠強迫游泳測試（FST）中是否具有類抗憂鬱劑效果。FST為一種經典行為測試，40多年來一直用於篩選具有類抗憂鬱劑效果的藥物。所有類別之抗憂鬱劑，包括血清素激導性抗憂鬱劑、三環抗憂鬱劑及甚至更快速起效的抗憂鬱劑（如氯胺酮）已展示在FST中減少不動，與類抗憂鬱劑效果一致。此外，作用於血清素及去甲腎上腺素系統之藥物在FST中分別增加游泳及攀爬行為。因此，亦量測彼等行為以獲得對類抗憂鬱劑行為反應之潛在機制的深刻理解。

方法 ：使用到達時體重180-200 g之雄性史泊格多利大鼠（Charles River Laboratories）。使大鼠在測試之前適應其居住籠至少一週，維持在12小時光/暗循環之受控環境中，每個籠不超過2隻大鼠。動物隨意獲取標準嚙齒動物食物及水，且隨機指派至處理組。

在無菌鹽水媒劑中調配MBDB（15-45 mg/kg），隨後進行腹膜內投與。對照動物接受鹽水媒劑。

FST由對處理組不知情的實驗者根據標準方案且基於「改良型FST」程序進行及評分。簡言之，將大鼠置放於圓形塑膠玻璃容器（29.2 cm直徑，49.5 cm高度）中，該容器用水填充至30 cm深度，因此大鼠無法藉由觸摸槽底部而支撐自身。水維持在22℃至25℃且為每隻動物進行更換。第1天（訓練）由15分鐘適應試驗組成，且第2天（測試，24小時後）由5分鐘測試組成。採用時間取樣程序，其中在測試階段持續時間每5秒觀測動物（60次計數或5分鐘）且針對不動（定義為未能掙扎）、游泳（定義為圍繞槽之圓周運動）或攀爬（定義為向上逃脫行為）評分。資料表示為5分鐘測試階段不動、游泳或攀爬所花費的時間百分比（例如，不動計數之數目除以60）。

結果 ：MBDB在所有測試劑量（15-30 mg/kg）下顯著減少不動（F _{( 3 , 24 )}=55.0，p＜0.0001）（ 圖 13A）。攀爬僅在最高劑量下顯著減少（ 圖 13B）（F _{( 3 , 24 )}=5.649，p＜0.01），但游泳在所有測試劑量下穩健地增加（ 圖 13C）（F _{( 3 , 24 )}=42.503，p＜0.001）。此等結果表明MBDB具有穩健類抗憂鬱劑活性。此外，因為FST中之游泳行為增加與血清素激導性活性提高有關，所以此資料亦表明MBDB主要經由其對血清素系統之作用發揮其類抗憂鬱劑活性。 實例 14 ： 評估甲基酮在治療 PTSD 中之用途的先驅研究。

對於患有PTSD之參與者，甲基酮係一種新的且潛在有效的治療選項。此先驅研究之目的為評估甲基酮在患有PTSD之成年參與者中的安全性、耐受性及功效。研究係分兩個部分進行。A部分開放標記，登記至多15名患有PTSD之可評估參與者。完成A部分後，將開始B部分之登記，該部分為雙盲、安慰劑對照的，且登記至多64名患有PTSD之可評估參與者。

目標及指標 ：此為兩部分研究，其中A部分聚焦於安全性作為主要目標，且B部分聚焦於功效作為主要目標。因此，研究之各部分具有如下表中所呈現之獨立目標及指標。

A 部分
目標	指標
主要
評估在4週內每週投與之口服甲基酮在患有PTSD之參與者中的安全性及耐受性。	●      TEAE之發生率及嚴重程度。 ●      AESI之發生率及嚴重程度。 ●      HR、SBP、DBP及溫度之變化。 ●      ECG之臨床顯著變化。 ●      臨床實驗室參數（臨床化學、血液學及尿分析）相對於基線之變化。
次要
評估甲基酮在治療PTSD症狀方面的功效。	CAPS-5相對於基線之平均變化（在1週內評估之總嚴重程度評分）
評估甲基酮對患有PTSD之參與者的睡眠品質、功能障礙、治療滿意度、生活品質及身體功能的影響。	以下量表相對於基線之平均變化： ●      CGI-S ●      MADRS ●      SDS ●      PCL-5 ●      PGI-S ●      BDI-II ●      WEMWBS ●      PSQI 在以下量表上改善之參與者百分比： ●      PGI-C ●      CGI-I
探索
評估甲基酮在患有PTSD之參與者中的急性及持續主觀及生理效應	●      MEQ-30 ●      5D-ASC ●      PTGI

B 部分
目標	指標
主要
評估甲基酮在治療PTSD症狀方面的功效。	CAPS-5中相較於安慰劑相對於基線之平均變化。
次要
評估甲基酮與安慰劑相比對患有PTSD之參與者的睡眠品質、功能障礙、治療滿意度、生活品質及身體功能的影響。	以下量表中相較於安慰劑相對於基線之平均變化： ●      CGI-S ●      MADRS ●      SDS ●      PCL-5 ●      PGI-S ●      BDI-II ●      WEMWBS ●      PSQI    在以下量表上改善之參與者百分比： ●      PGI-C ●      CGI-I
評估在4週內每週投與之口服甲基酮與安慰劑相比在患有PTSD之參與者中的安全性及耐受性。	●      TEAE之發生率及嚴重程度 ●      AESI之發生率及嚴重程度 ●      在各給藥階段期間HR、SBP、DBP及溫度之變化 ●      ECG之臨床顯著變化 ●      臨床實驗室參數（臨床化學、血液學及尿分析）相對於基線之變化
探索
評估甲基酮在患有PTSD之參與者中的急性及持續主觀及生理效應	相較於安慰劑，以下量表之影響： ●      PTGI ●      MEQ-30 ●      5D-ASC

縮寫：5D-ASC=5維意識狀態改變；AE=不良事件；AESI=特別受關注之不良事件；BDI-II=貝克憂鬱量表第二版（Beck Depression Inventory-II）；DBP=舒張壓；CAPS-5=臨床醫師投與之DSM-5之PTSD量表；CGI-I=改善之臨床整體評估；CGI-S=嚴重程度之臨床整體評估；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（Columbia Suicide Severity Rating Scale）；DBP=舒張壓；ECG=心電圖；HR=心跳速率；MADRS=孟艾氏憂鬱量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale）；MEQ-30=神秘體驗調查表-30項；PCL-5=DSM-5之PTSD檢核表；PGI-C=變化之患者整體評估；PGI-S=嚴重程度之患者整體評估；PSQI=匹茲堡睡眠品質量表（Pittsburgh Sleep Quality Index）；PTGI=創傷後成長量表；PTSD=創傷後精神壓力障礙；SDS=席漢失能量表（Sheehan Disability Index）；SBP=收縮壓；TEAE=治療引發不良事件；WEMWBS=沃里克-愛丁堡積極心理健康量表（Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale）。 總體設計

簡要概述 ：此為評估甲基酮對PTSD症狀之管理的兩部分研究。A部分為在至多15名患有PTSD之可評估參與者中的開放標記、非對照評估，以評估早期安全性及功效且確認包括於研究之盲法部分（B部分）中的程序。完成A部分後，B部分之登記將在至多64名參與者中開始。除在B部分中包括安慰劑組之外，B部分與A部分相同。

A部分中之開放標記治療為： ●   在各劑量階段期間，甲基酮150 mg，在初始投與之後90（±10）分鐘投與100 mg加強投與。

B部分為對甲基酮之PTSD症狀管理的隨機分入、雙盲、平行組、安慰劑對照評估。

登記包括至多79名可評估參與者（A部分中至多15名且B部分中至多64名）；在B部分，最初登記40名可評估參與者，進行期間分析以確定是否需要更大樣本大小。各參與者存在4個計劃劑量階段。B部分中之參與者以1:1隨機分入兩個研究治療組，且在研究持續時間之各每週劑量階段接受隨機分組治療。

B部分中之兩個盲法研究治療組為： ●   在各劑量階段期間，甲基酮150 mg，在初始投與之後90（±10）分鐘投與100 mg加強投與。 ●   在各劑量階段期間各時間點（初始+加強）之匹配安慰劑。

對於A部分及B部分中之各參與者，研究由以下組成： ● 篩選期 （ 第 - 28 天至第 - 4 天 ）：知情同意、合格性評估及合格參與者之登記。 ● 基線 / 準備階段 （ 第 - 3 天至第 - 1 天 ）：基線評估、合格性確認及產生登記確認之準備心理教育階段。 ● 治療期 （ 第 1 天至第 24 天 ）：四個每週劑量階段，以及相關遠端階段。劑量階段持續至少8小時，或直至所有效應（身體及心理）已消退（無論哪個更長）。各劑量階段之後為給藥後1天安全電話呼叫及給藥後2天功效評估。出於品質及訓練目的視訊記錄各給藥期。可審查視訊以確保導師遵循導師訓練。 ● 隨訪期 （ 第 29 天至第 64 天 ）：在最終研究藥物投與後1、2、3及6週進行針對安全性及功效之隨訪。另外，最終研究藥物投與後1、2及3週存在導師指導之反思階段。在第57天（±2天）經由電話聯繫參與者進行隨訪。 ● 中斷 ：要求過早中斷之參與者返回進行額外訪視以重複6週研究結束（EOS）訪視。

完成自篩選至EOS訪視之所有研究訪視之各參與者的預期參與持續時間為至多16週。 研究參與者：

年齡在18至65歲之間（包括端點）的醫學健康成年參與者。參與者必須符合精神障礙診斷與統計手冊第五版（DSM 5）當前中度至重度PTSD診斷準則，在篩選時具有至少6個月之症狀持續時間，此藉由簡明國際神經精神訪談（MINI）7.0.2、CAPS-5及DSM-5之生命事件檢核表（LEC-5）評估，且必須具有至少一種PTSD治療（心理療法或藥理治療）失敗。

另外，參與者不能具有任何其他DSM-5病症之主要診斷，此藉由MINI 7.0.2版評估，或具有基於研究人員之臨床判斷將使參與者不適合研究的任何病史、身體或心理症狀、藥物治療或其他相關發現。 治療持續時間：

A部分及B部分之治療持續時間相同：四週，作為每週給藥（第1天、第8天[±1天]、第15天[±1天]及第22天[±1天]）。 資料監測：

資料及安全監測委員會（DSMB）之目標為審查安全資料（A部分及B部分），審查期間分析報告及提供關於增加B部分之樣本大小之可取性的建議。

DSMB會議排定在A部分中8名參與者已完成第29天隨訪之後進行，或若參與者提早退出（安全性試運行階段）則在EOS之後進行，及在A部分登記結束時進行一次。

對於B部分，DSMB會議以大約20名參與者（每治療組10名）之間隔進行。排定至少兩次DSMB會議。在20名參與者已完成第29天隨訪之後，或若參與者提早退出則在EOS之後，第一次DSMB會議亦包括期間功效報告以確定樣本大小是否適當。已完成第29天隨訪，或若參與者提早退出則EOS（樣本大小評估）。若預期超過40名參與者參與，則在至少40名參與者已有機會完成研究之後進行第二次DSMB會議。若需要，則可進行臨時DSMB會議。

期間分析聚焦於CAPS-5資料且僅用於樣本大小評估。對於療效或無效不存在停止規則。 劑量及投與途徑：

各劑量階段期間，參與者在劑量前禁食2小時且直至初始投與之後2小時。甲基酮（或B部分中之匹配安慰劑）在第1天、第8天（±1天）、第15天（±1天）及第22天（±1天）經口投與。給與150 mg甲基酮（或B部分中之匹配安慰劑）之初始投與，之後為在90（±10）分鐘後的100 mg甲基酮（或B部分中之匹配安慰劑）之加強投與。 評估準則：

安全性經由不良事件（AE）報告、監測AESI、12導聯ECG、生命徵象、身體檢查及臨床實驗室評估來評估；自殺意念及行為使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）評估。

功效經由評估PTSD症狀及生活品質之若干心理評估及量表評估。

另外，對睡眠品質、治療滿意度及致幻效應進行評估。 統計分析：

安全參數使用A部分及B部分之敍述統計列出及概述。

列出個別參與者之所有功效指標資料。所有連續功效指標亦藉由敍述統計（n、算術平均值、標準差[SD]、中值、最小值及最大值）按研究部分、總體及按治療（對於B部分）及研究時段概述。所有類別功效指標均藉由敍述統計（n，百分比）概述。

對於A部分，呈現自基線至各時間點之變化以及成對 t檢定p值。

用於重複量測之混合模型擬合所選功效指標以分析B部分之治療之間的差異。該模型包括治療作為固定效應，而訪視及訪視治療為混合效應。包括基線值（若適用）作為共變數，且參與者作為隨機效應。分析使用0.1之α。 實例 15 ： 甲基酮以與 MDMA 不同之方式結合至血清素運輸蛋白 （ SERT ） 。

MDMA在其中心位點（亦即，血清素及血清素激導性抗憂鬱劑結合之處）以及異位位點結合至血清素運輸蛋白（SERT）（Islas等人(2021) Heliyone07784；Islas及Scior (2022) Molecules 27:2977）。假設MDMA與SERT之異位結合構成其超生理學增加的突觸前血清素釋放及耗乏，以及已描述於患者及動物模型中之SSRI抗憂鬱劑干擾的基礎（Feduccia等人(2021) Psychopharmacology 238:581；Callaway等人(1990) J Pharmacol Exp Ther, 254:456；Geyer (1994) Neuropsychopharmacology 10:768S）。

為了測試甲基酮在SERT處正位還是異位起作用，在存在或不存在甲基酮之情況下檢查具有一系列濃度[ ³H]5HT之血清素（5HT）吸收。若高濃度[ ³H]5HT超覆甲基酮之影響，則將指示競爭性（亦即，正位）抑制。換言之，甲基酮將使K _d右移（亦即，增加其值），但使B _max不受影響。在兩種濃度之甲基酮存在下，用[ ³H]5HT運行三個熱飽和曲線。

圖 14中所示之結果指示，在SERT處與甲基酮之相互作用為競爭性的，因為K _d由甲基酮右移。另外，隨著5HT濃度增加，由甲基酮進行之抑制被超覆，且因此不存在B _max降低。

甲基酮顯然僅結合至SERT之中心位點且不會像MDMA一樣亦異位結合的事實可在機制上解釋為何甲基酮不像MDMA一樣耗乏血清素（Baumann等人(2012) Neuropsychopharmacology 37:1192），且表明安全性改善。此等結果亦可闡明為何SSRI抗憂鬱劑干擾MDMA作用（Feduccia等人(2021) Psychopharmacology 238:581），且不干擾甲基酮（Warner-Schmidt等人(2023年1月10日) Frontiers in Psychiatry）。 實例 16 ： 不同於 MDMA ， 甲基酮不結合至 5HT2B 受體 ， 此為甲基酮在心血管安全方面之正面區分因素。

血清素5HT2B受體之促效劑與介導藥物誘導之心臟瓣膜病強烈相關。事實上，5HT2B促效作用被視為藥物開發中之毒性信號（Cavero等人(2014). Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 69:150）。MDMA已展示為5HT2B受體之非選擇性促效劑（Setola等人(2003) Molecular Pharmacology 63:1223）。在此實例中，藉由競爭性放射性配位體結合測試甲基酮以確定其是否展示對5HT2B受體之任何親和力。

方法 ：人類血清素5HT2B受體膜製劑用於篩選外消旋甲基酮HCl及參考化合物SB204741。將化合物溶解於DMSO（10 mM）中且在-20℃下冷凍儲存。在分析當天，將化合物解凍且用分析緩衝液稀釋至5×最終最大分析濃度（例如，對於10 µM之最終分析濃度稀釋至50 µM）。將人類血清素5HT2B受體膜製劑分成等分試樣。在分析當天，將膜在培育緩衝液中以1:200稀釋。在96孔培養盤中以每孔250 µL之最終體積進行分析。向各孔中添加150 µL膜製劑、50 µL測試化合物、非特異性化合物或單獨的緩衝液，以及50 µL放射性配位體。將培養盤在35℃下在輕微攪拌下培育90分鐘。藉由使用96孔FilterMate™收集器真空過濾至預浸GF/C過濾器上停止培育，接著用冰冷洗滌緩衝液洗滌5次。隨後將過濾器在暖氣流下乾燥，密封於聚乙烯中，添加閃爍混合液，且在Wallac® TriLux 1450 MicroBeta計數器中對放射性進行計數。對於各濃度之藥物，自總結合減去非特異性結合，得到特異性結合。使用Prism®（Graphpad Software Inc）中之非線性曲線擬合常式擬合資料以確定IC ₅₀。隨後使用鄭-普魯薩福方程（ChengPrusoff equation）計算K _i。

結果 ：如 圖 15中所示，甲基酮不展示對5HT2B受體之親和力，其中IC ₅₀=4285 nM且K _i=3749 nM。相比之下，MDMA及其代謝物MDA分別具有500及100 nM之報導K _i值，與甲基酮相比，其對5HT2B受體之親和力大7.5-37倍。

簡言之，此等資料強有力地表明，與MDMA相比，甲基酮提供改善的心血管安全性。

熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之廣義發明理念之情況下，可對上述實施例作出改變。因此，應理解，本發明不限於所揭示之特定實施例，而是意欲涵蓋在所附申請專利範圍所界定之本發明精神及範疇內之修改。

以下圖式形成本說明書之一部分且經包括以進一步證明本發明之某些態樣，其發明內容可藉由參照此等圖式中之一或多者結合本文中呈現之特定實施例的詳細描述而更好地理解。

圖 1展示包括於實例4之第2組中之28名患者中之2名或更多名發生的症狀之基線症狀清單。

圖 2展示實例4之第2組中的基線疾病嚴重程度。

圖 3A-3B展示 （ 圖 3A ）MDD子集及 （ 圖 3B ）PTSD子集中個體之第2組的改善量值。

圖 4A-4B展示實例5之患者的 （ 圖 4A ）基線疾病嚴重程度及 （ 圖 4B ）改善量值。

圖 5A-5C ：甲基酮在強迫游泳測試中具有穩健類抗憂鬱劑效果。定量5分鐘大鼠強迫游泳測試期間花費的 （圖 5A ）不動（F _{(5, 34)}=59.05，p＜0.0001）、 （圖 5B ）游泳（F _{(5, 34)}=28.72，p＜0.0001）或 （圖 5C ）攀爬（F _{(5, 34)}=3.195，p＜0.05）時間。在測試之前24小時，使大鼠游泳15分鐘。在測試之前1、5及23.5小時投與氟西汀（10 mg/kg，IP）。在測試之前30分鐘投與甲基酮（5、15、30 mg/kg，IP）。所有資料均呈現為平均值+/-SEM。單因子變異數分析及事後杜凱氏檢定（Tukey's test）。*相對於媒劑1×組p＜0.05；****相對於媒劑1×組p＜0.0001； ⁺⁺⁺⁺相對於媒劑3×組p＜0.0001；每組N=6-8。

圖 6 ：甲基酮在強迫游泳測試中勝過其他抗憂鬱劑。

圖 7A-7C ：2C-B在強迫游泳測試中具有快速起效類抗憂鬱劑效果。定量5分鐘大鼠強迫游泳測試期間花費的 （圖 7A ）不動（F _{(5, 34)}=17.73，p＜0.0001）、 （圖 7B ）游泳（F _{(5, 34)}=16.49，p＜0.0001）或 （圖 7C ）攀爬（F _{(5, 34)}=4.984，p＜0.001）時間。在測試之前24小時，使大鼠游泳15分鐘。在測試之前1、5及23.5小時投與氟西汀（10 mg/kg，IP）。在測試之前30分鐘投與2C-B（2.5、10、20 mg/kg，IP）。所有資料均呈現為平均值+/-SEM。單因子變異數分析及事後杜凱氏檢定。**相對於媒劑1×組p＜0.01；****相對於媒劑1×組p＜0.0001； ⁺⁺⁺⁺相對於媒劑3×組p＜0.0001； ⁺⁺⁺相對於媒劑3×組p＜0.001，每組N=6-8。

圖 8A-8D ：甲基酮在強迫游泳測試中具有穩健類抗憂鬱劑效果。 （圖 8A ）實驗設計之示意圖。定量5分鐘大鼠強迫游泳測試期間花費的 （圖 8B ）不動（F _(4,31)=17.05，p＜0.0001）、 （圖 8C ）攀爬F _(4,31)=5.786，p＜0.01）或 （圖 8 D ）游泳（F _(4,31)=6.063，p＜0.01）時間。在測試之前24小時，使大鼠游泳15分鐘。在測試之前1、5及23.5小時投與氟西汀（10 mg/kg，IP）。在測試之前30分鐘投與甲基酮（5或15 mg/kg，IP）。所有資料均呈現為平均值+/-SEM。相對於媒劑對照組，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001；相對於氟西汀處理組， ⁺p＜0.05， ⁺⁺p＜0.01； ^a相對於氟西汀處理組p=0.06； ^b相對於媒劑對照組p=0.08。每組N=6-8。

圖 9A-9C ：甲基酮改善PTSD小鼠模型中之恐懼消除回憶。 （圖 9A ）實驗設計之示意圖。在第1天單一CS-US（音調-電擊）配對，接著在新穎情形（情形B）下6次CS呈現。在第2天消除訓練之前30分鐘注射甲基酮或鹽水媒劑。在第3天，對因CS而停住不動（freezing）所花費的時間進行定量。 （圖 9B ）與鹽水相比，甲基酮顯著減少第3天（消除回憶）第一線索期間的停住不動時間（t ₍₂₆₎=2.350，p＜0.05）。 （圖 9C ）在第3天未觀測到運動變化（t ₍₂₆₎=1.073，p＞0.05）。資料為平均值+/-SEM。對於甲基酮組（30 mg/kg，IP）N=12，且對於鹽水對照組N=16。*p＜0.05。

圖 10A-10B ：MBDB改善PTSD小鼠模型中之恐懼消除。在第1天單一CS-US（音調-電擊）配對，接著在新穎情形（情形B）下6次制約刺激（CS）呈現。在第2天消除訓練之前30分鐘注射MBDB或鹽水媒劑。在第2天，對因CS而停住不動所花費的時間進行定量。 （圖 10A ）與鹽水對照相比，MBDB顯著減少第2天第一次消除訓練試驗期間的停住不動時間（t(24)=3.095，p＜0.01）。 （圖 10B ）在第2天MBDB亦誘導運動活動之小但顯著的增加（t(24)=2.874，p＜0.01）。資料為平均值+/-SEM。對於MBDB組（5 mg/kg，IP）N=10，且對於鹽水對照組N=16。**相對於媒劑對照組，p＜0.01。

圖 11A-11B ：甲基酮在開放空間測試中減少焦慮且增加運動。在開放空間進行30分鐘測試之前30分鐘，大鼠接收單次甲基酮注射。 （圖 11A ）在中心所花費的時間展現與經媒劑處理之對照相比甲基酮之抗焦慮效果（F _{(3, 20)}=7.139，p＜0.01）。 （圖 11B ）行進總距離展示在中及高劑量甲基酮之後運動增加（F _(3,20)=6.209，p＜0.01）。資料為平均值+/-SEM。每組N=6。相對於媒劑對照組，*p＜0.05；**p＜0.01。

圖 12A - 12D ：（ 圖 12A）示意圖展示實驗設計。甲基酮或鹽水（媒劑）在標記之時間點投與。展示在5分鐘測試階段期間（ 圖 12B）不動、（ 圖 12C）攀爬或（ 圖 12D）游泳所花費的時間百分比之定量。資料呈現為平均值±SEM。相對於媒劑對照組，**p＜0.01，****p＜0.0001，n.s.=相對於媒劑對照組不顯著（p=0.6）；杜凱氏事後檢定；對於甲基酮組N=6；對於媒劑對照組N=8。

圖 13A - 13C：在FST中測試之前30分鐘投與MBDB或媒劑。展示在5分鐘測試階段期間（ 圖 13A）不動、（ 圖 13B）攀爬或（ 圖 13C）游泳所花費的時間百分比之定量。資料呈現為平均值±SEM。相對於媒劑對照組，**p＜0.01，****p＜0.0001；杜凱氏事後檢定；每組N=7。

圖 14 ：在存在或不存在甲基酮之情況下，大鼠腦突觸體中之[ ³H]5HT吸收。

圖 15 ：[ ³H]5HT與表現5HT2B受體之膜的結合。

Claims (65)

1. 一種在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之甲基酮（3,4-亞甲二氧基-N-甲基卡西酮）。
2. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為憂鬱症。
3. 如請求項2之方法，其中該憂鬱症係選自由以下組成之群：侵擾性情緒失控症；重度憂鬱症，單次發作及復發；持續性憂鬱症（輕鬱症）；經前情緒低落症；物質/藥品誘導之憂鬱症；歸因於另一醫學病狀之憂鬱症；其他特指憂鬱症；非特指憂鬱症；及其組合。
4. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為創傷後精神壓力障礙（PTSD）。
5. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為急性精神壓力障礙。
6. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為人格障礙（PD）。
7. 如請求項6之方法，其中該人格障礙係選自由以下組成之群：邊緣型人格障礙（BPD）、回避型人格障礙（AvPD）、反社會人格障礙（AsPD）、分裂病性人格障礙、其他焦慮及恐慌產生障礙、特定人格障礙、衝動障礙、性別認同障礙、性倒錯、其他性障礙、其他成人人格及行為障礙、非特指成人人格及行為障礙、歸因於已知生理病狀之人格及行為障礙。
8. 如請求項6之方法，其中該個體患有憂鬱症。
9. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為焦慮症。
10. 如請求項9之方法，其中該焦慮症係選自由以下組成之群：廣泛性焦慮症；恐慌症；恐慌發作；恐懼焦慮症；疾病焦慮症；解離性、壓力相關、似體形其他非精神病性精神障礙；急性壓力反應；短暫適應反應；神經衰弱；心理生理性異常；強迫症；對嚴重壓力之反應及適應障礙；分離焦慮症；間歇性陣發性焦慮；選擇性緘默症；特定畏懼症；社交焦慮症（社會畏懼症）；市集畏懼症；物質/藥品誘導之焦慮症；歸因於另一醫學病狀之焦慮症；妊娠及分娩焦慮；產前（分娩前）妊娠焦慮；產後焦慮；動物型恐懼症；蜘蛛恐懼症；其他動物型恐懼症；自然環境型恐懼症；雷雨恐懼；血液恐懼；注射及輸注恐懼；其他醫療照護恐懼；受傷恐懼；境遇型恐懼症；幽閉恐懼症；懼高症；其他非特指焦慮症；身體變形症；儲物症；拔毛癖（拔毛症）；表皮脫落（摳皮症）；及其組合。
11. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為情緒障礙。
12. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為纖維肌痛。
13. 如請求項1之方法，其中該神經精神疾病為飲食障礙。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中甲基酮以5至250 mg之劑量投與。
15. 如請求項1至13中任一項之方法，其中甲基酮以0.08至4 mg/kg之劑量投與。
16. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該甲基酮每週投與超過一次。
17. 如請求項16之方法，其中該甲基酮每週投與一次、每週投與兩次、每週投與三次、每週投與四次、每週投與五次或每週投與六次。
18. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該神經精神疾病係難治性的。
19. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體有自殺傾向。
20. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該甲基酮與用於該神經精神疾病之額外療法組合使用。
21. 如請求項20之方法，其中該額外療法為心理療法。
22. 如請求項20之方法，其中該額外療法包含向該個體投與一或多種額外精神作用劑。
23. 如請求項22之方法，其中該等額外精神作用劑係選自由以下組成之群：選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）、三環抗憂鬱劑（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI）、血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑（SDNRI）及抗焦慮劑。
24. 如請求項23之方法，其中該額外精神作用劑為選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）。
25. 如請求項24之方法，其中該個體與該甲基酮同時服用或繼續服用該SSRI。
26. 如請求項1至13中任一項之方法，其中投與步驟包含投與甲基酮之初始劑量，其隨後在30分鐘至4小時後藉由投與呈該初始劑量之約10%至100%之量的第二甲基酮劑量來加強。
27. 一種在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之2C-B（4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺）。
28. 如請求項27之方法，其中該神經精神疾病為憂鬱症。
29. 如請求項28之方法，其中該憂鬱症係選自由以下組成之群：侵擾性情緒失控症；重度憂鬱症，單次發作及復發；持續性憂鬱症（輕鬱症）；經前情緒低落症；物質/藥品誘導之憂鬱症；歸因於另一醫學病狀之憂鬱症；其他特指憂鬱症；非特指憂鬱症；及其組合。
30. 如請求項27之方法，其中該神經精神疾病為創傷後精神壓力障礙（PTSD）。
31. 如請求項27之方法，其中該神經精神疾病為身體症狀障礙症。
32. 如請求項31之方法，其中該身體症狀障礙症係選自由以下組成之群：疾病焦慮症、轉化症（功能性神經症狀障礙症）、影響其他醫學病狀之心理因素、人為疾患、其他特指身體症狀及相關障礙症、非特指身體症狀及相關障礙症及其組合。
33. 如請求項27之方法，其中該神經精神疾病為纖維肌痛。
34. 如請求項27至33中任一項之方法，其中2C-B以5至250 mg之劑量投與。
35. 如請求項27至33中任一項之方法，其中2C-B以0.08至4 mg/kg之劑量投與。
36. 如請求項27至33中任一項之方法，其中該2C-B每週投與超過一次。
37. 如請求項36之方法，其中該2C-B每週投與一次、每週投與兩次、每週投與三次、每週投與四次、每週投與五次或每週投與六次。
38. 如請求項27至33中任一項之方法，其中該神經精神疾病係難治性的。
39. 如請求項27至33中任一項之方法，其中該個體有自殺傾向。
40. 如請求項27至33中任一項之方法，其中該2C-B與用於該神經精神疾病之額外療法組合使用。
41. 如請求項40之方法，其中該額外療法為心理療法。
42. 如請求項40之方法，其中該額外療法包含向該個體投與一或多種額外精神作用劑。
43. 如請求項42之方法，其中該等額外精神作用劑係選自由以下組成之群：選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）、三環抗憂鬱劑（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI）、血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑（SDNRI）及抗焦慮劑。
44. 如請求項43之方法，其中該額外精神作用劑為選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）。
45. 如請求項44之方法，其中該個體與該2C-B同時服用或繼續服用該SSRI。
46. 如請求項27至33中任一項之方法，其中投與步驟包含投與2C-B之初始劑量，其隨後在30分鐘至4小時後藉由投與呈該初始劑量之約10%至100%之量的第二2C-B劑量來加強。
47. 一種在有需要之個體中治療及/或預防神經精神疾病及/或改善其症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之MBDB（N-甲基-1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-胺基丁烷）。
48. 如請求項47之方法，其中該神經精神疾病為憂鬱症。
49. 如請求項48之方法，其中該憂鬱症係選自由以下組成之群：侵擾性情緒失控症；重度憂鬱症，單次發作及復發；持續性憂鬱症（輕鬱症）；經前情緒低落症；物質/藥品誘導之憂鬱症；歸因於另一醫學病狀之憂鬱症；其他特指憂鬱症；非特指憂鬱症；及其組合。
50. 如請求項47之方法，其中該神經精神疾病為創傷後精神壓力障礙（PTSD）。
51. 如請求項47之方法，其中該神經精神疾病為焦慮症。
52. 如請求項51之方法，其中該焦慮症係選自由以下組成之群：廣泛性焦慮症；恐慌症；恐慌發作；恐懼焦慮症；疾病焦慮症；解離性、壓力相關、似體形其他非精神病性精神障礙；急性壓力反應；短暫適應反應；神經衰弱；心理生理性異常；強迫症；對嚴重壓力之反應及適應障礙；分離焦慮症；間歇性陣發性焦慮；選擇性緘默症；特定畏懼症；社交焦慮症（社會畏懼症）；市集畏懼症；物質/藥品誘導之焦慮症；歸因於另一醫學病狀之焦慮症；妊娠及分娩焦慮；產前（分娩前）妊娠焦慮；產後焦慮；動物型恐懼症；蜘蛛恐懼症；其他動物型恐懼症；自然環境型恐懼症；雷雨恐懼；血液恐懼；注射及輸注恐懼；其他醫療照護恐懼；受傷恐懼；境遇型恐懼症；幽閉恐懼症；懼高症；其他非特指焦慮症；身體變形症；儲物症；拔毛癖（拔毛症）；表皮脫落（摳皮症）；及其組合。
53. 如請求項47至52中任一項之方法，其中MBDB以5至250 mg之劑量投與。
54. 如請求項47至52中任一項之方法，其中MBDB以0.08至4 mg/kg之劑量投與。
55. 如請求項47至52中任一項之方法，其中該MBDB每週投與超過一次。
56. 如請求項55之方法，其中該MBDB每週投與一次、每週投與兩次、每週投與三次、每週投與四次、每週投與五次或每週投與六次。
57. 如請求項47至52中任一項之方法，其中該神經精神疾病係難治性的。
58. 如請求項47至52中任一項之方法，其中該個體有自殺傾向。
59. 如請求項47至52中任一項之方法，其中該MBDB與用於該神經精神疾病之額外療法組合使用。
60. 如請求項59之方法，其中該額外療法為心理療法。
61. 如請求項59之方法，其中該額外療法包含向該個體投與一或多種額外精神作用劑。
62. 如請求項61之方法，其中該等額外精神作用劑係選自由以下組成之群：SSRI、TCA、MAOI、SNRI、SDNRI及抗焦慮劑。
63. 如請求項62之方法，其中該額外精神作用劑為選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）。
64. 如請求項63之方法，其中該個體與該MBDB同時服用或繼續服用該SSRI。
65. 如請求項47至52中任一項之方法，其中投與步驟包含投與MBDB之初始劑量，其隨後在30分鐘至4小時後藉由投與呈該初始劑量之約10%至100%之量的第二甲基酮劑量來加強。