TW202341170A

TW202341170A - 用於雙特異性骨髓瘤治療之數位醫療夥伴(digital medicine companion)

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Publication number: TW202341170A
Application number: TW111149447A
Authority: TW
Inventors: 提摩西道佛堤; 亞當菲茲葛瑞德; 丹尼斯漢卡克; 卡洛琳Ｊ洪安; 阿杉胡達; 安東尼藍布羅; 普里堤雷瑪強卓安; 索羅孟雷維奇; 喬許華瑞斯曼; 歐佛瓦克斯
Original assignee: 美商輝瑞大藥廠
Priority date: 2021-12-23
Filing date: 2022-12-22
Publication date: 2023-10-16
Also published as: WO2023119208A1

Abstract

本文中所揭示之實施例可提供用於預測及減輕骨髓瘤病患之雙特異性抗體治療(例如輝瑞之埃納妥單抗(Elranatamab))之副作用的數位醫療支援。副作用可能包括細胞介素釋放症候群(cytokine release syndrome；CRS)、感染(例如敗血症)、神經毒性(例如周邊神經病變)、血細胞減少症(例如嗜中性白血球減少症)等。此等副作用可基於從病患穿戴式裝置被動收集之資料、病患輸入於健康照護應用程式之資料及諸如驗血資料之其他資料來預測。經訓練之機器學習模型可用於預測該等副作用。由於可在副作用發作之前對其進行預測，因此主動介入對於改善骨髓瘤病患之健康照護結果可能係可行的。

Description

用於雙特異性骨髓瘤治療之數位醫療夥伴(DIGITAL　MEDICINE　COMPANION)

本文中呈現之主題係關於用於監測骨髓瘤治療之系統及方法。具體地，用於監測與骨髓瘤之治療相關聯之副作用(諸如細胞介素釋放症候群)之系統及方法。

骨髓瘤亦稱為多發性骨髓瘤，係一種漿細胞癌。癌性漿細胞可能會快速生長及排擠正常細胞，諸如紅血球、血小板及其他白血球。骨髓瘤治療之形式包括雙特異性抗體。雙特異性抗體一次可接合兩個不同目標：抗體之一臂可直接結合於癌細胞上之特異性抗原且另一臂可活化來自免疫系統之病患自身的T細胞及使此等T細胞靠近癌細胞，並將癌細胞殺死。然而，雙特異性抗體治療可能存在副作用：病患通常在雙特異性抗體治療的前48小時內可能具有發展性細胞介素釋放症候群(CRS)之可能性，且在雙特異性抗體治療後亦可出現其他狀況，諸如感染(例如敗血症)、神經毒性(例如周邊神經病變)及血細胞減少症(例如嗜中性白血球減少症)。

針對雙特異性抗體治療之常規副作用管理既浪費也不充分。舉例而言，習知CRS管理涉及在雙特異性抗體治療之一個療程之後最少住院48小時。然而，雙特異性抗體治療(輝瑞之埃納妥單抗)之臨床試驗發現，僅50%至70%之病患會經歷一些CRS。更具體地，約25%-35%會經歷1級CRS，25%-35%會經歷2級CRS，且30%-50%完全不會經歷任何CRS。僅2級CRS，亦即僅25%-35%之病患可能需要醫院級介入。習知地，所有病患均必須留在醫院以便觀測任何CRS之發作。因此，65-75%之病患住院係浪費的，亦即25%-35%發展1級CRS之病患僅需要輕度介入且30-50%病患未出現任何CRS。

此外，針對其他狀況，諸如感染、神經毒性、血細胞減少症等之習知副作用管理係基於偶發性臨床接觸——病患與臨床醫師面對面時間有限。偶發性臨床接觸僅提供病患之狀況之不完整圖像，往往基於來自病患之帶偏差之資訊(例如，回憶偏差)。因此，習知臨床接觸無法及時地充分偵測風險。例如，骨髓瘤病患——尤其在雙特異性抗體治療之後——可能具有減弱之免疫系統，可能使其容易感染，諸如敗血症。已發現感染為死亡之主要原因，對於患有三種頑抗性多發性骨髓瘤之病患尤其如此。早期介入對於減輕感染可能大體上係有效的，然而，偶發性臨床接觸可能不足以偵測感染之發作及引導此類早期介入。

神經毒性及相關周邊神經病變可能發展自其他骨髓瘤藥物，例如蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物(IMiD)，此類骨髓瘤藥物大體上在雙特異性抗體治療之前服用。因為此等疾病之發作未必快速且劇烈，所以對於病患可能不存在足夠數目之臨床接觸以報告相對較輕症狀給臨床醫師。即使存在多次臨床接觸，但病患可能未必(例如，歸因於回憶偏差)報告此等相對較輕症狀。血細胞減少症可能會出現在整個雙特異性抗體治療方案中。血細胞減少症對病患強加額外負擔，因為其需要頻繁血液檢測來鑑別。對於骨髓瘤病患，頻繁血液檢測典型地可能不方便，可能需要多次造訪實驗室。偶發性臨床接觸及偶發性血液檢測不足以及時偵測血細胞減少症。

在一些實施例中，本發明係關於一種用於骨髓瘤之雙特異性抗體治療之數位醫療夥伴。本發明進一步係關於預測與雙特異性抗體治療相關聯之副作用及主動地管理所預測副作用。

舉例而言，機器學習模型可用於預測在雙特異性抗體治療(例如輝瑞之埃納妥單抗)之後病患發展CRS之可能性。為此，可以關於雙特異性抗體治療收集來自病患之健康照護資料——由病患主動地輸入資料於一應用程序上及/或被動地由裝置獲取健康照護資料。亦可收集其他資料，諸如驗血資料。資料之收集期可開始於治療之前的預定時間(例如自前幾天開始)。使用所收集之資料，機器學習模型可輸出病患發展CRS之可能性且可為臨床醫師儀錶板生成通知。基於產生CRS之可能性，通知可提供病患是應該留在醫院還是可出院進行居家監測之臨床決策支援。

另外地或可替代地，可預測且主動地管理與雙特異性抗體治療相關聯之其他副作用。居家接受監測之病患可在健康照護應用程式(例如，安裝在智慧型手機上)中主動地輸入健康照護資料。諸如穿戴式裝置及隱形感測器之其他裝置可被動地收集健康照護資料。另外，居家血液監測系統(例如，郵寄至病患家之血液採集套組)可提供血液相關資料。機器學習模型使用此等不同類型之所收集資料，可預測病患是否可能會產生副作用，諸如CRS、神經毒性或血細胞減少症。基於預測，一或多個警示通知可發送至病患面之介面(例如，用以鼓勵病患聯繫其臨床醫師)及/或臨床醫師介面(例如，用以鼓勵臨床醫師聯繫其病患)。

在一個實施例中，可提供一種經電腦實施之方法。該方法可包括：在治療之前，檢索病患按病患運算裝置執行之指定應用程式上輸入的第一健康資料；在治療之前，檢索由指定穿戴式裝置被動收集的第二健康資料；針對第一健康資料及第二健康資料運用機器學習模型以判定病患是否可能會在治療之後經歷細胞介素釋放症候群；及回應於病患可能會經歷細胞介素釋放症候群之判定，觸發臨床醫師儀錶板上之通知。

在另一實施例中，可提供另一種經電腦實施之方法。該方法可包括：在治療之後，檢索由病患按病患運算裝置執行之指定應用程式上輸入的第一健康資料；在治療之後，檢索由指定穿戴式裝置被動收集的第二健康資料；針對第一健康資料及第二健康資料運用機器學習模型以判定病患是否可能會經歷不良健康狀況；及回應於病患可能會經歷不良健康狀況之判定，觸發臨床醫師儀錶板上之通知。

在又一實施例中，提供一種系統。該系統可包括一或多個處理器；及非暫態儲存媒體，其儲存電腦程式指令，該等電腦程式指令在由該一或多個處理器執行時引起系統執行包含以下步驟之操作：在按病患運算裝置執行之指定應用程式上，檢索經受雙特異性抗體治療之病患輸入的第一健康資料；檢索由病患穿戴之指定穿戴式裝置被動收集的第二健康資料；針對第一健康資料及第二健康資料運用機器學習模型以判定病患是否可能會經歷不良健康狀況；及回應於病患可能會經歷不良健康狀況之判定，觸發一或多個通知。

相關申請案本申請案主張於2021年12月23日申請之美國臨時申請案第63/293,492號之優先權，該美國臨時申請案已以全文引用之方式併入本文中。

本文中所揭示之實施例可提供用於預測及減輕骨髓瘤病患之雙特異性抗體治療(例如輝瑞之埃納妥單抗)之副作用的數位醫療支援。副作用可包括細胞介素釋放症候群(CRS)、感染(例如敗血症)、神經毒性(例如周邊神經病變)、血細胞減少症(例如嗜中性白血球減少症)等。此等副作用可基於來自病患穿戴式裝置及/或隱形物之被動收集之資料、病患輸入於健康照護應用程式之資料及諸如驗血資料之其他資料來預測。經訓練之機器學習模型可用於預測該等副作用。由於可在副作用發作之前對其進行預測，因此主動介入對於改善骨髓瘤病患之健康照護結果可能係可行的。

預測可用於醫院內觀測及居家監測環境。例如，致使雙特異性抗體治療及關於雙特異性抗體治療之投與所收集的健康照護資料可用於預測病患是否可能會發展CRS。預測可支援關於病患是可出院進行居家監測(例如，由於CRS之低可能性)還是病患應該留在醫院接受觀測(例如，由於CRS之高可能性)的臨床決定。在居家監測期間，一或多種疾病狀況之預測可基於被動收集之資料、病患輸入之資料及/或諸如驗血資料之其他資料來進行。若預測到不良狀況，則可觸發警示通知至病患及/或臨床醫師以便及時介入以減輕不良狀況。

圖1顯示採用本發明之一或多個實施例的例示性操作環境100之方塊圖。應理解，本文中所描述之此佈置及其他佈置僅作為實例給出。除了圖1及其他圖式中所示之彼等佈置及元件以外或替代圖1及其他圖式中所示之彼等佈置及元件，可使用其他佈置及元件(例如，機器、介面、功能、次序以及功能之群組)，且為清楚起見，某些元件可一起省略。另外，本文中所描述之許多元件係可以離散或分散式組件實施或與其他組件結合且在任何合適的組合及位置中之功能性實體。本文中所描述之各種功能或操作係由包括硬體、韌體、軟體及其組合之一或多個實體執行。舉例而言，一些功能可由執行儲存於記憶體中之指令的處理器進行。

如圖所示，操作環境100可包括病患面之使用者裝置102a-102n (統稱為裝置102或通常稱為裝置102)、血液監測裝置110、伺服器106、電子健康記錄(EHR)系統104、網路110、醫院裝置140、資料儲存器150及臨床醫師使用者裝置108。亦應理解，裝置之單數或複數描述在解釋時僅為清楚起見且不應視為限制性的。舉例而言，伺服器106可包括多個伺服器，且臨床醫師使用者裝置108可包括多個使用者裝置。操作環境100中之不同裝置可經由網路110互連。

病患面之使用者裝置102可包括病患可與之互動的任何類型之運算裝置及/或感測裝置。操作環境100中所示之非限制性實例可包括智慧手錶102a、行動裝置102b (例如，智慧型手機)、其他智慧型感測器102c (例如，智慧型環、隱形感測器，諸如運動感測器等)、健身追蹤器102d及其他病患面之使用者裝置102n (例如，平板電腦、膝上型電腦、桌上型電腦、智慧喇叭、智慧家庭系統等)。病患面之使用者裝置102可被動地收集或主動地提示病患輸入與雙特異性抗體治療相關聯之副作用之管理相關聯的資料。

例如，智慧手錶102a可具有多個感測器以被動地收集來自病患之資料。多個感測器可包括加速計、陀螺儀及/或可追蹤病患之身體活動的其他類型之運動感測器。智慧手錶102a可進一步包括用以偵測生物參數的感測器，諸如體溫、心率、血糖濃度、血氧飽和濃度及/或任何其他類型的生物參數。生物參數可藉由智慧手錶102a連續地及/或週期性地收集——例如，在無病患明確地涉及到收集中的情況下——且提供至操作環境中之其他組件(例如，伺服器106)。

行動裝置102b可由病患使用以便主動地輸入健康相關資料。例如，行動裝置102d可為具有健康照護應用程式之智慧型手機，例如安裝於其中之電子病患報告結果(ePRO)應用程式。健康照護應用程式可提示病患輸入健康相關資料。舉例而言，健康照護應用程式可生成推播通知讓病患輸入關於病患在給定時間點時感覺如何的資料。提示可為「您今天上午感覺如何？」且病患可輸入「我感覺很好。」健康照護應用程式亦可顯示警示通知，其可在操作環境100判定存在CRS、血細胞減少症、嗜中性白血球減少症等之可能風險時產生。另一類型之警示通知可為當病患之當前疾病行為顯著偏離已建立之基線行為時由健康照護應用程式顯示。作為回應，健康照護應用程式可進一步允許病患與臨床醫師同步地或非同步地通訊。

其他感測器102c可包括諸如以下之裝置：智慧型環、皮膚貼片、可攝入感測器及/或任何其他類型之身體附接或非身體附接感測器(大體上稱作隱形物或隱形裝置/感測器)。其他感測器102c可偵測生物或非生物資料。舉例而言，其他感測器102c可包括量測病患之體溫的智慧織物。作為另一實例，其他感測器102c可包括量測居家溫度及/或濕度之智慧型家用感測器。作為又一實例，其他感測器102c可包括可偵測/量測房間內之移動的運動感測器。其他病患裝置102n可包括與病患相關聯之任何其他類型之裝置。舉例而言，其他病患裝置102n可包括平板電腦、膝上型電腦、桌上型電腦及/或與病患相關聯且連接至網路110之任何其他運算裝置。

血液監測裝置110可包括可收集及分析病患之血液樣本的任何種類之血液監測裝置及/或服務。例如，血液監測裝置110可包括郵寄到家之血液採集套組，該血液採集套組可允許病患抽取血液及將套組送回至實驗室進行血液分析。在其他情況下，血液監測裝置110可包含郵寄到家之血液採集套組，該血液採集套組可自身執行至少一部分血液分析及提供在病患面之裝置102及/或伺服器106之一或多者處之分析的結果。血液監測裝置110應進一步理解為包括由臨床醫師在實驗室環境中或在家庭訪視環境中使用的監測裝置。因此，用於收集病患血液樣本及分析生物參數之樣本的任何類型之技術及/或服務應視為在本發明之範圍內。藉由血液監測裝置110量測之生物參數的實例可包括白血球計數，其中較低白血球計數可指示血細胞減少症之發作。

網路110可包括任何種類之通訊網路。舉例而言，網路110可包括支援諸如TCP/IP之協定的分封交換網路。網路110亦可包括支援有線及無線電話兩者之電路交換網路。因此，網路110可包括如下組件，諸如電線、無線發射器、無線接收器、信號中繼器、信號放大器、交換器、路由器、通訊衛星及/或任何其他類型之網路及通訊裝置。網路110之一些非限制性實例可包括區域網路(LAN)、都會區網路(MAN)、諸如網際網路之廣域網路(WAN)等。此等網路僅為網路110之幾個實例，且在操作環境100之不同組件之間的任何種類之通訊鏈路應視為在本發明之範圍內。

伺服器106可包括可提供訓練及運用一或多個機器學習模型及/或建立及運用統計分析模型之分析功能性的任何類型之運算裝置。舉例而言，伺服器106可以訓練預測CRS進展之預測模型，例如，接受雙特異性抗體治療之病患是否會出現CRS，及/或接受雙特異性抗體治療之病患將出現CRS之可能性程度。可使用監督式訓練方法在經標記實況資料之情況下來訓練預測模型。預測模型可包括例如回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。可訓練相同預測模型或另一預測模型以判定病患是否會出現其他不良健康狀況。

上文所描述之基於機器學習之預測模型僅為實例且其他統計模型應被視為在本發明之範圍內。舉例而言，伺服器106亦可基於持續收集之縱向健康照護資料建立分析模型，其中分析模型可指示基線健康照護行為。當接收新健康照護資料時，伺服器106可比較所接收資料與分析模型(例如，相對於基線健康照護行為)以判定新健康照護資料是否顯示與基線健康行為之顯著偏差。伺服器106亦可例如向病患及/或臨床醫師生成一或多個警示通知，指示病患有可能出現一或多種不良狀況(例如，CRS、血細胞減少症、嗜中性白血球減少症等)及/或病患之健康行為已經顯著偏離基線行為。

電子健康記錄(EHR) 104可儲存病患之健康記錄。健康記錄可包括例如病患之持續狀況(例如骨髓瘤)、處方藥物、臨床接觸之概述及/或與病患相關聯之任何其他健康照護相關資料。在一些實施例中，EHR 104可以藉由健康照護提供實體(例如醫院系統)維持。

資料儲存器150可以包括儲存從操作環境100內各種來源所收集的資料之任何種類資料庫。舉例而言，資料儲存器150可儲存被動地及主動地自病患面之裝置102收集的資料。資料儲存器150亦可儲存自血液監測裝置110收集之資料。另外，資料儲存器150可儲存來源於EHR 104之資料。因此，資料儲存器150應理解為於操作環境100中儲存任何種類之資料。

臨床醫師使用者裝置108可為顯示臨床醫師儀錶板之任何種類之運算裝置。臨床醫師使用者裝置108之非限制性實例可包括行動電話(例如，智慧型手機)、平板電腦、膝上型電腦、桌上型電腦及/或任何其他類型之運算裝置。臨床醫師儀錶板可顯示資訊(例如，人口統計資訊、位置資訊)及/或與各種病患相關聯之一或多個警示。

圖2顯示根據本發明之若干實施例可執行本文中所描述之一或多個功能的例示性運算裝置200之方塊圖。運算裝置200僅為適合計算環境之一個實例且並不意欲提出關於本發明之實施例的使用範圍或功能性之任何限制。運算裝置200亦不應被解譯為具有與所例示組件之任一者或組合相關的任何相依性或要求。

本發明之實施例可描述於電腦碼或機器可使用指令之一般情境中，該電腦碼或機器可使用指令包括由諸如個人資料助理之電腦或其他機器、智慧型手機、平板PC或諸如智慧手錶之其他手持型或穿戴式裝置所執行之電腦可使用指令或電腦可執行指令，諸如程式模組。大體上，程式模組包括常式、程式、物件、組件、資料結構及其類似者，係指可執行特定任務或實施特定資料類型之碼。本發明之實施例可在多種系統組態中實踐，包括手持裝置、消費性電子產品、通用電腦或其他專業運算裝置。本發明之實施例亦可在分散式運算環境中實踐，其中任務係藉由經通訊網路鏈接之遠端處理裝置執行。在分散式運算環境中，程式模組可位於本端及遠端電腦儲存媒體兩者中，包括記憶體儲存裝置。

運算裝置200可包括可直接或間接耦接以下實例裝置之匯流排210：記憶體212、一或多個處理器214、一或多個演示組件216、一或多個輸入/輸出(I/O)埠218、一或多個I/O組件220及電源222。運算裝置200之一些實施例可進一步包括一或多個無線電224。匯流排210表示其可為一或多個匯流排(諸如位址匯流排、資料匯流排或其組合)。儘管圖2之各種區塊係為清楚起見與線條顯示，但此等區塊係表示邏輯組件且不一定為實際組件。例如，吾人可將諸如顯示裝置之演示組件216視為I/O組件。此外，處理器214可具有其記憶體。此外，未在諸如「工作站」、「伺服器」、「膝上型電腦」或「手持裝置」之此等類別之間進行區分，因為此等類別全部涵蓋於圖2之範圍內且與「運算裝置」有關。

運算裝置200可包括各種電腦可讀媒體。電腦可讀媒體可為可由運算裝置200存取且可包括揮發性及非揮發性、可移動及不可移動媒體之任何可用媒體。藉助於實例而非限制，電腦可讀媒體可包含電腦儲存媒體及通訊媒體。電腦儲存媒體可包括以任何方法或技術所實施之用於儲存資訊，諸如電腦可讀指令、資料結構、程式模組或其他資料之揮發性及非揮發性、可移動及不可移動媒體。電腦可讀媒體之一些非限制性實例可包括RAM、ROM、EEPROM、快閃記憶體或其他記憶體技術、CD-ROM、數位多功能光碟(DVD)或其他光碟儲存器、卡式磁帶、磁帶、磁碟儲存器或其他磁性儲存裝置，或可用於儲存所要資訊且可由運算裝置200存取之任何其他媒體。通訊媒體可體現電腦可讀指令、資料結構、程式模組或經調變資料信號中之其他資料，諸如載波或其他傳輸機構且包括任何資訊遞送媒體。術語「經調變資料信號(modulated data signal)」可指具有其特徵集合中的一或多者的信號，或以使得編碼信號中之資訊之方式改變的信號。作為實例而非限制，通訊媒體可包括諸如有線網路或直接有線連接之有線媒體及諸如聲、RF、紅外線及其他無線媒體之無線媒體。以上中之任一者的組合亦應包括於電腦可讀媒體之範圍內。

記憶體212可包括呈揮發性及/或非揮發性記憶體形式之電腦儲存媒體。記憶體212可為可移動、不可移動或其組合。用於記憶體212之硬體裝置的一些非限制性實例包括固態記憶體、硬碟、光碟機等。

運算裝置200可包括自諸如記憶體212或I/O組件220之各種實體讀取資料的一或多個處理器214。演示組件216可向使用者或其他裝置演示資料指示。例示性演示組件可包括顯示裝置、喇叭、列印組件及其類似組件。

I/O埠218可允許運算裝置200邏輯上耦接至其他裝置，包括I/O組件220，其中可構建一些I/O組件。I/O組件220之非限制性實例可包括麥克風、搖桿、遊戲控制器、衛星接收碟、掃描器、列印機或無線裝置。I/O組件220可提供處理空中手勢、語音或由使用者產生之其他生理輸入的自然使用者介面(NUI)。在一些情況下，輸入可傳輸至適當網路元件用於進一步處理。NUI可實施以下之任何組合：語音辨識、觸控及手寫筆辨識、面部辨識、生物辨識、在螢幕上及靠近螢幕之手勢辨識、空中手勢、頭部及眼睛追蹤，及與運算裝置200上之顯示相關聯的觸控辨識。運算裝置200可裝備有相機，諸如立體相機系統、紅外線相機系統、RGB相機系統以及此等之組合，用於手勢偵測及辨識。另外，運算裝置200可裝備有允許運動之偵測的加速計或陀螺儀。

運算裝置200之一些實施例可包括一或多個無線電224(或類似無線通訊組件)。無線電可傳輸及接收無線電或無線通訊。運算裝置200可為經調適以經由各種無線網路接收通訊及媒體的無線終端機。運算裝置200可經由無線協定通訊，諸如分碼多重存取(「CDMA」)、全球行動通訊系統(「GSM」)或分時多重存取(「TDMA」)以及其他，以與其他裝置通信。無線電通訊可為短程連接、長程連接或短程及長程無線電通訊連接兩者之組合。

圖3顯示操作環境300之例示性架構的方塊圖，其中可採用本文中所揭示之一或多個實施例。所示架構可由圖1中所示之操作環境100之一或多個組件/裝置(例如，圖2中所示之運算裝置200)實施。然而，應理解，所示之架構僅為實例，且具有其他的、替代的或較少數目個組件之實例及架構亦應視為在本發明之範圍內。應進一步理解，示為單個組件或複數個組件之組件亦僅為實例：單個組件可包括相同組件或多個構成子組件之多個迭代，且複數個組件之功能性可藉由單個組件達成。

操作環境300可用於經受雙特異性抗體治療(例如輝瑞之埃納妥單抗)之病患之連續或幾乎連續數位監測且視需要觸發警示通知至病患及/或臨床醫師。此外，操作環境300可提供病患與臨床醫師之間的無縫及連續連接性。此連續或幾乎連續監測可允許與雙特異性抗體治療相關聯之副作用的主動管理——機器學習模型可預測一或多種狀況之發作且因此可促進臨床醫師對彼等狀況之早期介入。操作環境300可進一步用於臨床決策支援，例如在雙特異性抗體治療療程之後是否讓病患出院以便居家監測或是否讓病患留在醫院環境中以便觀測。為實施此等功能及其他功能，操作環境300可包括病患面之裝置(例如，穿戴式裝置302a、病患使用者裝置302b、其他感測器302c等)以收集來自病患之健康照護資料及其他資料，以向病患及/或臨床醫師提供警示通知，及以促進臨床醫師與病患之間的通訊。自病患面之裝置及其他來源(例如血液監測資料源340)收集之資料可儲存於儲存器370中(例如，作為個體記錄380)。分析組件(例如CRS預測器350、疾病惡化追蹤器360)可使用所儲存資料及其他資料來預測CRS及/或追蹤與骨髓瘤之雙特異性抗體治療相關聯之副作用(例如感染、神經毒性、血細胞減少症等)的進展。基於分析，警示通知可發送至臨床醫師(例如經由臨床醫師使用者裝置308)。操作環境300之組件可經由網路310互連。

關於病患面之裝置302，此等裝置可包括例如穿戴式裝置302a、病患使用者裝置302b及其他感測器302c。穿戴式裝置302a可包括任何種類之穿戴式裝置：非限制性實例包括智慧手錶、健身追蹤器、智慧型環等。在一些實施例中，穿戴式裝置302a可包括健康照護應用程式322。穿戴式裝置302a或安裝於其上之任何應用程式(例如，健康照護應用程式322)可為操作環境300內的醫療指定組件。健康照護應用程式322可安裝於穿戴式裝置302a上的電腦程式來收集健康照護資料，在一些情況下執行所收集資料的預處理，及將資料傳輸至病患使用者裝置302b或遠端伺服器(例如，實施CRS預測器350、疾病惡化追蹤器360及/或儲存器370中之一或多者的伺服器)。特別地，健康照護應用程式322可與穿戴式裝置之作業系統介合(例如，經由API調用)以自感測器324收集資料。

感測器324可包括可連續地或定期地收集來自穿戴著穿戴式裝置302a之病患之資料的任何類型之感測器。例如，感測器324可包括生物感測器，諸如用以量測體溫之溫度感測器(應理解，溫度感測器可為非生物的且可量測環境溫度)、心率監測器、用以在由病患提示時收集心電圖資料的心電圖感測器、葡萄糖監測器、汗液監測器、血氧飽和濃度監測器、血壓監測器及/或任何其他類型生物感測器。感測器324亦可包括用以判定方向性移動之加速計、用以偵測方向之陀螺儀，及/或收集位置或移動資料之任何其他類型之感測器。此等感測器324可由健康照護應用程式322觸發(例如，經由API調用穿戴式裝置302a的作業系統)以收集對應資料。替代地，穿戴式裝置302a可不具有健康照護應用程式322且觸發可自病患使用者裝置302b (例如，自其健康照護應用程式332)接收或經由網路310遠端接收。在其他實施例中，穿戴式裝置302a自身可連續地或定期地活化感測器324且可將所收集感測器資料傳遞至健康照護應用程式324 (及/或健康照護應用程式332或經由網路310連接之遠端裝置)。藉由感測器324收集之生物資料及移動資料可統稱為或通常稱作健康照護資料(或健康資料)。

換言之，感測器324可被動地收集健康照護資料，亦即沒有病患之主動參與。舉例而言，因為感測器324在穿戴式裝置302a內且因此連續附接至病患，所以感測器324可監測病患之生物資料及/或身體移動。健康照護資料之此被動收集不需要病患對自身進行連續關注且因此負擔較小。

病患使用者裝置302b可包括病患所用的任何種類之運算裝置。例如，病患使用者裝置302b可包括行動電話，諸如智慧型手機、平板電腦裝置、膝上型電腦、桌上型電腦及/或任何其他類型之運算裝置。健康照護應用程式332(例如ePRO)可安裝在病患使用者裝置302b上。健康照護應用程式332應理解為包括獨立應用程式(例如，智慧型手機應用程式)或基於網路之應用程式(例如，使用瀏覽器存取)。應進一步理解，健康照護應用程式332亦可為醫療處方。健康照護應用程式332可為病患提供介面(例如，圖形使用者介面)以檢視警示通知、與臨床醫師通訊及/或主動地輸入健康照護資料(例如，病患在特定時間點感覺如何)。

作為一個實例，健康照護應用程式332可用以基於由穿戴式裝置之感測器324所收集之資料來收集關於預測之其他資訊。舉例而言，使用被動收集之資料，疾病惡化追蹤器360可預測雙特異性抗體治療之副作用之發作。例如，與已建立之基線相比，穿戴式裝置302a之感測器324可量測較少身體移動；且疾病惡化追蹤器360可預測神經毒性之發作。回應於此預測，警示通知(例如，藉由通訊輔助器368)可發送至健康照護應用程式332。警示通知可為例如「我們已偵測到較低活動程度。您感覺疲勞嗎？」且提示病患回應。對於回應，健康照護應用程式332可提供選項，諸如「極其疲勞」、「中度疲勞」或「感覺不疲勞」。作為另一實例，穿戴式裝置302a之感測器324可量測到低於常見心率。回應於此判定，伺服器可將另一警示通知傳輸至健康照護應用程式332。警示通知可包括例如「我們已偵測到較低心率。您感覺眩暈嗎？」且提示病患回應。對於回應，健康照護應用程式332可提供選項，諸如「極其眩暈」、「中度眩暈」或「不眩暈」。此僅為病患之警示通知之幾個實例且其他類型之警示通知亦應視為在本發明之範圍內。

除對應於警示通知之提示以外，健康照護應用程式332可請求使用者週期性(例如，無資料輸入之觸發)輸入健康照護資料。舉例而言，健康照護應用程式332可提示病患輸入其每天上午、白天及晚上感覺如何。主動輸入之資料的其他非限制性實例包括體溫(若不可由穿戴式裝置302a之感測器324收集)、腸運動、經歷之疼痛程度、壓力程度、焦慮程度、處方藥物之攝取時間、運動活動(若未由穿戴式裝置302a捕獲)、所觀測到之雙特異性抗體治療的副作用及/或任何其他類型之健康照護資料。

除警示通知以外，健康照護應用程式332亦可提供病患與臨床醫師之間的雙向連接性。病患與臨床醫師之間的雙向連接性可藉由CRS預測器之通訊輔助器358或疾病惡化追蹤器360之通訊輔助器368之一或多者促進。雙向連接性可允許病患與臨床醫師建立任何同步時間(例如，語音或視訊呼叫)或非同步時間(例如，訊息交換)。雙向連接性可回應於警示通知而發起。舉例而言，疾病惡化追蹤器360可預測血細胞減少症之發作，且對應通訊輔助器368可能已產生提供於健康照護應用程式332上之警示。當病患選擇警示通知(例如，通知標記)時，健康照護應用程式可提供一介面以供病患發起與臨床醫師之通訊會話(例如，傳訊或呼叫臨床醫師)。舉例而言，病患可經由健康照護應用程式332自身提出問題且臨床醫師之回應可顯示於健康照護應用程式332內。亦可利用雙向連接性以向病患提供教材。在一些實施例中，教材可包括基於認知行為療法(CBT)之行為修正鼓勵材料。此等材料可基於由穿戴式裝置302a被動收集、由病患使用者裝置302b主動收集及由疾病惡化追蹤器360分析之健康照護資料而提供給病患。基於CBT之材料可呈音訊、視訊及/或文字形式且鼓勵病患在經受雙特異性抗體治療時對食物、休息及運動、壓力管理及/或與維持良好生活品質相關聯之任何其他度量做出更健康的選擇。

病患使用者裝置302b中之感測器334可包括任何類型之感測器，諸如心率感測器(例如，當病患將病患使用者裝置302b靠近身體時)、葡萄糖監測器(例如，使用紅外線相機)、加速計、陀螺儀等。大體上，任何類型之生物及/或移動感測器應視為在本發明之範圍內。例如，在病患使用者裝置302b係行動裝置(例如智慧型手機)的情況下，病患使用者裝置302b亦可使用感測器334監視使用者之移動。感測器334可偵測病患全天所走步數及/或病患全天所執行之其他活動(例如，運動)。換言之，感測器334亦可用於被動地收集病患之移動資料。在一些實施例中，感測器334可實現主動資料收集。舉例而言，感測器334可包括紅外線相機且病患使用者裝置302b可提示病患保持其手指握住相機以偵測諸如血糖濃度、血氧飽和濃度等之生物屬性。在另一實例中，感測器334可包括心率感測器，將其靠近病患身體時，可以量測病患之心率。

相機336可包括病患可以用來拍攝健康照護相關圖像之光學相機。圖像可關於相關身體部位，例如顯示皮膚狀態之病患之手的圖像。圖像可發送至儲存器370及/或提供給臨床醫師。臨床醫師可將圖像用於診斷目的(例如，以確定特定副作用是在改善還是惡化)及/或用於治療目的(例如，以確定是否調整病患正在服用之藥物的劑量)。

其他感測器302c可為量測病患之一或多種生物或身體屬性的任何種類之感測器。其他感測器302c之一實例可為可攝入感測器，其可量測雙特異性抗體治療及/或其他關聯處方藥物對腸活動之影響。另一實例可為貼片感測器，其可附接至皮膚以量測此類皮膚溫度及/或貼片感測器所附接之身體部位的移動。感測器302c可進一步包括血壓監測器，其可將量測值通訊至病患使用者裝置302b或操作環境300內的任何其他裝置。感測器302c之其他實例可包括智慧型織物、智慧型帶、皮下感測器等。此等僅為感測器之幾個實例且任何類型之身體穿戴式或非身體穿戴式感測器應被視為在本發明之範圍內。非身體穿戴式感測器可稱為隱形物或隱形感測器/裝置。

血液監測資料源340可為任何種類之血液分析裝置或系統。例如，血液監測資料源340可包括居家血液採集套組。居家血液採集套組可郵寄至病患家中且由病患使用以收集待傳送至實驗室之血液樣本。實驗室轉而可執行血液分析(例如，測定白血球計數)且經由網路310向操作環境300之其他組件(例如，儲存器370)提供分析資料。在其他實施例中，家庭收集套組與病患使用者裝置302b組合可具有一些血液分析能力——例如，套組中之分析組件可與病患使用者裝置302b連接以提供量測資料。

血液監測資料源340可進一步包括其他類型之來源，諸如實驗室、醫生辦公室，及/或用於收集及分析血液樣本之任何類型之設備及/或機構。不管其類型，血液監視資料源340可將所量測資料提供至操作環境300內之其他組件(例如，經由網路310)。

如上文所描述，藉由穿戴式裝置302a、病患使用者裝置302b、其他感測器302c及血液監視資料源340之一或多者被動地或主動地收集之資料可由操作環境中之其他組件經由網路310接收。網路310可包括任何種類之通訊網路。舉例而言，網路310可包括支援諸如TCP/IP之協定的分封交換網路。網路310亦可包括支援有線及無線電話兩者之電路交換網路。因此，網路310可包括諸如電線、無線發射器、無線接收器、信號中繼器、信號放大器、交換器、路由器、通訊衛星及/或任何其他類型之網路及通訊裝置的組件。網路310之一些非限制性實例可包括區域網路(LAN)、都會區網路(MAN)、諸如網際網路之廣域網路(WAN)等。此等僅為幾個實例，且在操作環境之不同組件之間的任何種類之通信鏈路應視為在本發明之範圍內。

自病患面之裝置(例如，穿戴式裝置302a、病患使用者裝置302b、其他感測器302c等)及其他來源(例如血液監視資料來源340)接收之資料可儲存於儲存器370中。儲存器370可包括任何種類之儲存技術，諸如硬碟儲存器、固態儲存器、資料伺服器儲存器等。儘管出於解釋清楚起見而顯示單一儲存器370，但儲存器370應被理解為包括多個地理上分佈之組件。例如，儲存器370可分佈於多個資料中心當中且併入多個層次的異地互援(redundancies)。

在一些實施例中，儲存器370可儲存含有對應病患之資料的個體記錄380。換言之，個體記錄380可與病患相關聯。然而，應理解，資料之基於此個體記錄380之組織僅為實例且不應視為限制性的。任何種類之資料組織(例如，關係、物件定向)應視為在本發明之範圍內。

如圖所示，病患之個體記錄380可包括概況/健康資料(例如電子健康記錄(EHR)資料) 381、感測器資料382、病患輸入之資料383、情境資料384及歷史事件日誌385。然而，此僅為個體記錄380內之資料件類型的一些實例；且其他的、替代的或較少資料件類型亦應視為在本發明之範圍內。此外，本文中所示之離散資料類型亦僅為實例，且資料類型可包括其他資料類型之態樣。例如，概況/健康資料可併入歷史事件日誌385。

概況/健康資料381可包括對應病患之電子健康記錄。因此，概況/健康資料381可包括人口統計資訊、全面病史、家族病史、過敏、持續狀況、臨床接觸之記錄、臨床醫師之其他記錄、處方藥物、實驗室結果及/或病患之任何其他類型之健康照護資料。例如，概況/健康資料381可包括關於使用雙特異性抗體之治療方案的資訊及投與雙特異性抗體之任何觀測之副作用。在一些實施例中，概況/健康資料381可源自來自其他實體的儲存器370。舉例而言，概況/健康資料381可由健康照護提供實體(例如，醫院)管理，且操作環境300可自健康照護提供實體檢索資料。

感測器資料382可為來自病患面之感測器，諸如穿戴式裝置302a之感測器324、病患使用者裝置302b之感測器334及/或其他感測器302c的資料。因此，感測器資料382可包括來自生物感測器(例如，心率監測器、脈衝血氧感測器)、移動感測器(例如，加速計及/或陀螺儀)及/或任何其他類型之感測器的資料。感測器資料382可與收集資料時之時戳相關聯地儲存。時戳可允許操作環境300全天偵測病患之活動及狀況。如本文中所使用，感測器資料382大體上應理解為包括任何種類之被動收集之資料(例如，由穿戴式裝置被動地偵測之移動)或由病患與感測器主動地接合捕獲之資料(例如，病患將其手指置放在紅外線相機上以量測各種生物屬性)。

病患輸入之資料383可以包括病患主動輸入之任何種類的資料(例如，經由健康照護應用程式332)。因此，病患輸入之資料383可包括病患關於其在特定時間點感覺如何(例如「疲勞」、「憂鬱」、「良好」等)之輸入。作為另一實例，病患輸入之資料383可包括病患對由健康照護應用程式332提供之各種警示通知之回應。病患輸入之資料383可進一步包括未由感測器(例如感測器324、感測器334及/或感測器302c)捕獲之其他生物資料。舉例而言，此生物資料可包括藉由具有操作環境300內之主動使用者接合運行之裝置(例如，外部血壓監測器)捕獲之血糖濃度、血氧飽和濃度、血壓等。如同感測器資料382，病患輸入之資料383亦可使用時戳組織。換言之，時戳可用於關聯感測器資料382及病患輸入之資料383。

情境資料384可包括可向感測器資料382及/或病患輸入之資料383提供更多情境的任何種類之資訊。例如，情境資料可包括來自血液監控資料源340之資料。作為另一實例，情境資料可包括關於病患之地理資訊(例如，病患常駐之國家之區域)、關於類似於該病患之群組之疾病狀況的資訊。大體上，在操作環境300內產生其他資料點的任何類型之資訊應視為情境資料384。如同感測器資料382及病患輸入之資料383，情境資料384亦可帶時戳，使得此等三種類型之資料可在進一步分析期間在時間上相關聯(例如，藉由CRS預測器350及/或疾病惡化追蹤器360)。

歷史事件日誌385可包括與病患相關聯之事件的記錄。舉例而言，歷史事件日誌385可包括關於臨床接觸、處方填充及再填充之其他資訊，及/或與管理雙特異性抗體治療之副作用相關聯的任何其他類型之事件。歷史事件日誌385亦可帶時戳使得此等日誌可與感測器資料382、病患輸入之資料383或情境資料384之一或多者在時間上相關。

分析組件(例如CRS預測器350及疾病惡化追蹤器360)可使用儲存器370中之個體記錄380(及/或其他類型之資料)以產生/訓練一或多個機器學習模型(及/或任何其他類型之分析模型)，且隨後運用經訓練模型用於預測CRS發作及/或與雙特異性抗體治療相關聯之其他副作用之發作之一或多者。

CRS預測器350可預測經受雙特異性抗體治療之病患中之CRS的可能性。此種預測可基於使用預測模型352，該預測模型可藉由模型訓練器354訓練並藉由模型佈建者356運用。預測模型可包括例如回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。

模型訓練器354可使用訓練資料集來訓練預測模型。為此，模型訓練器354可包括可檢索訓練資料集、預處理訓練資料集及使用訓練資料以使用例如監督式或非監督式訓練方法之一或多者訓練預測模型352之電腦程式指令。在使用監督式訓練方法之實例訓練中，模型訓練器354可檢索經標記訓練資料集。標記可能是人類基於過去的觀測結果完成的。舉例而言，經標記資料集可能具有一組健康照護資料輸入之集合(諸如藉由穿戴式感測器、隱形感測器等被動地收集的數據)，透過積極參與病患收集對患者用戶裝置之應用程式及/或實驗室結果之資料(例如，血檢結果)。此等輸入與所觀測輸出可能具有相關聯——例如，若與第一輸入集相關聯之病患出現CRS，彼資料可由人類標記為與CRS相關聯。類似地，若與第二輸入集相關聯之病患未產生CRS，則對應資料可由人類標記為不與CRS相關聯。

因此，使用經標記資料集(例如，當向輸出之實況提供該等輸入時)，模型訓練器354可訓練預測模型352。然而，應理解，監督式訓練方法僅為一種方法且不應視為限制性的。模型訓練器354可使用其他方法，例如用以訓練模型之非監督式訓練方法。

儘管預測模型352在本文中描述為機器學習模型，但應理解，預測模型352可包括統計模型。對於統計模型，模型訓練器354可充當模型產生器以產生統計模型。統計模型可用於預測輸入變數之哪些組合(例如，來自各種來源之健康照護資料)可能更可能產生「CRS」輸出；且輸入變數之哪些組合可能更可能產生「無CRS」輸出。

應理解，模型訓練器354可連續地訓練預測模型352。舉例而言，若實況可用於預測(例如，實況可指示預測是正確還是不正確)，則模型訓練器354可使用此類正確或不正確預測來連續地訓練預測模型352且在預測模型352上進行改良。

模型佈建者356可為軟體模組，使用經訓練預測模型352以根據接收之輸入資料預測CRS之可能性。例如，可接收經受雙特異性抗體治療之病患的新健康照護資料。新健康照護資料可包括例如自穿戴式裝置302a被動收集之資料、在病患接合情況下自病患使用者裝置302b收集之資料、自其他感測器302c收集之資料、自血液監測資料源340收集之資料等。健康照護資料可包括例如心率、皮膚溫度、血壓、血氧飽和濃度等。當此健康照護資料饋送至經訓練預測模型352中時，預測模型可輸出CRS之可能性。可能性可表達為機率性輸出，例如85%可能出現CRS及15%不可能出現CRS。替代地或另外，可能性可以二元分類表示，例如，「有可能出現CRS」及「不可能出現CRS」。二元分類可由基礎機率性輸出驅動且可使用臨限值。舉例而言，當機率性輸出超越「55%有可能出現CRS」臨限值時，二元分類會輸出「有可能出現CRS」。臨限值可調整，因為預測模型352不斷訓練及改進。

通訊輔助器358可基於指示CRS之較高可能性之經訓練預測模型352生成一或多個通知。通知可提供至臨床醫師儀錶板342。在一些情況下，通知可提供病患出現CRS之機率性可能性。在其他情況下，通知可為病患是否有可能出現CRS之二元輸出。儀錶板應用程式342可顯示病患之概況/健康資料381之視圖且通知可呈現於該視圖中。除了至臨床醫師儀錶板342之通知之外，通訊輔助器358可將另一通知傳輸至在病患使用者裝置302b上運行的健康照護應用程式332。向病患之通知可能未必指示CRS之可能性，而是僅指示臨床醫師將隨訪健康照護事項。此等通知中之一或多者亦可在病患與臨床醫師之間建立雙向連接性。

基於預測模型352之輸出及至臨床醫師儀錶板應用程式342之後續通知，臨床醫師可判定病患是可出院以便居家監測還是應留在醫院以便觀測。例如，臨床醫師可判定具有出現CRS之較高可能性的病患應留在醫院且具有出現CRS之較低可能性的病患可出院以便居家監測。

居家監測可由疾病惡化追蹤器360驅動，其可為操作環境360內所提供之另一類型之分析。大體上，疾病惡化追蹤器可使用預測模型362(及/或統計模型)來判定接受居家監測之病患是否會產生副作用，諸如CRS、感染、神經毒性、血細胞減少症等。為此，疾病惡化追蹤器360可使用模型訓練器364來訓練預測模型362、運用預測模型362之模型佈建者366及通訊輔助器368以基於預測模型362之輸出生成一或多個通知及/或建立雙向連接性。

模型訓練器364可包括可自儲存器(例如，概況/健康資料381、歷史事件日誌385等)檢索長期資料之電腦程式指令。此類長期資料可用於訓練預測模型362(及/或生成分析模型)。預測模型應理解為包括任何類型之機器學習模型，諸如回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。模型訓練器364可使用監督式訓練方法，例如運用經標記輸出資料來訓練預測模型362。然而，應理解，非監督式方法亦可用於補充監督式訓練方法。

在一些實施例中，模型生成器364可生成用於個別病患之模型(例如，訓練預測模型或生成分析模型)。舉例而言，模型生成器364可檢索個別病患之長期資料且隨後建立基線作為對應經訓練預測模型362。基線可包括例如正常程度之身體活動、生物資料(例如血氧飽和濃度等)、病患報導之感覺(例如「感覺疲勞」)。因此，此等屬性之正常程度之合併可建立為以經訓練預測模型362或所生成分析模型形式之基線。在運用階段，新接收之健康照護資料可對照基線比較以判定是否存在與所建立基線之顯著量之偏差。

在一些實施例中，模型生成器364可生成群體水準基線。舉例而言，模型生成器364可根據某些準則，例如年齡、性別、地理位置、種族等，檢索病患群體之長期資料。模型生成器364分析所收集資料，可建立以經訓練預測模型362(及/或統計模型)形式之群體水準基線。模型佈建者366可隨後使用群體水準基線以判定個別病患之狀況是否已顯著地偏離正常程度。

通訊輔助器368可促進病患與病患之間的通訊，例如藉由使用健康照護應用程式332及儀錶板應用程式342。例如，當分析模型362判定狀況之狀態已顯著偏離正常且病患可能會出現副作用(例如，感染)時，通訊輔助器368會將第一警示通知傳輸至病患(例如，顯示於病患使用者裝置302b之病患使用者裝置332上)且將第二警示通知傳輸至臨床醫師(例如，顯示於臨床醫師使用者裝置308之儀錶板應用程式342上)。此等警示中之一或多者可具有通訊提示。舉例而言，向病患之第一警示可具有「向我的醫生發送一條訊息。」提示。至臨床醫師之第二警示可為「聯絡病患A。他可能出現了感染。」。回應於此等提示，可在健康照護應用程式332與儀錶板應用程式342之間打開異步(例如，經由文字訊息交換)或同步(例如，經由音訊/視訊聊天)通訊通道。除了此種雙向連接性以外，臨床醫師亦可能能夠執行其他行動，諸如開具藥物、提供教材及/或執行任何其他類型之病患護理行動。

儀錶板應用程式342可呈現於臨床醫師使用者裝置308上，該臨床醫師使用者裝置可為由臨床醫師使用之任何種類之使用者裝置。臨床醫師使用者裝置308之非限制性實例可包括行動電話(例如智慧型手機)、平板電腦、膝上型電腦、桌上型電腦等。儀錶板應用程式342可為已安裝單獨應用程式或可經由瀏覽器存取之基於網路之應用程式。儀錶板應用程式342可顯示個體病患之疾病進展。舉例而言，儀錶板應用程式342可顯示示出生物資料(例如，血氧飽和濃度)如何隨時間推移而改變的圖表。儀錶板應用程式亦可為病患之健康的其他態樣，例如壓力程度及焦慮程度等。儀錶板應用程式342可進一步顯示針對病患開具之藥物。大體上，儀錶板應用程式342可顯示在操作環境300中所治療及監測之病患的任何類型之臨床資料及通知。

圖4顯示根據本發明之若干實施例訓練用於CRS預測之預測模型之例示性方法400的流程圖。例示性方法400可由一或多個運算裝置(例如，如在操作環境100中所使用之運算裝置200)實施。應理解，圖4中所示之方法400及本文中所描述之步驟僅為說明性的且具有其他的、替代的或較少數目個步驟之方法應視為在本發明之範圍內。

在步驟402處，可檢索長期訓練輸入資料集。長期訓練資料集包括可能已得到雙特異性抗體治療之病患群體之健康照護資料。健康照護資料可包括舉例而言被動地自穿戴式裝置所收集之生物資料(例如溫度、血氧飽和濃度、心率、血壓)、經由安裝於病患裝置上之應用程式中有關病患所收集之資料、來自實驗室分析(例如驗血)之資料以便於引導直至雙特異性抗體治療療程及約雙特異性抗體治療療程。另外，長期訓練輸入資料集可包括其他資訊，諸如病患之人口統計資訊、病史、家族病史及/或可能影響雙特異性抗體治療之任何其他健康照護屬性。在此步驟檢索之資料集可用作訓練預測模型之輸入。

在步驟404處，可檢索標記資料集。標記資料集可大體上指示與長期訓練輸入資料集相關聯之病患是否實際上出現CRS。因此，標記資料集可來自各種來源。舉例而言，標記資料集可來源於病患之電子健康記錄(例如圖3中所示之EHR 381)。在一些實施例中，在步驟404處檢索之標記資料集可用於手動地標記在步驟402處檢索之長期訓練輸入資料集。

因此，長期訓練輸入資料集與標記資料集之合併可提供在步驟406中訓練預測模型之經標記訓練資料集。使用經標記訓練資料集，可使用監督式訓練方法來訓練預測模型。舉例而言，各訓練迭代可生成輸出，該輸出可與期望輸出(例如，如由標記所示)比較，且反向傳播技術可用以改進預測模型使得預測模型生成更接近於期望輸出之輸出。預測模型之一些非限制性實例可包括回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。

此訓練預測模型之方法僅為實例且其他方法亦應視為在本發明之範圍內。例如，可使用非監督式訓練方法來訓練預測模型。在其他實例中，預測模型可為統計模型，且步驟406可使用所檢索資料集建立統計模型。因此，用於生成預測模型或建立統計模型之任何類型的資料分析應視為在本發明之範圍內。

圖5顯示根據本發明之一些實施例將經訓練預測模型用於CRS預測之例示性方法500的流程圖。例示性方法500可由一或多個運算裝置(例如，如在操作環境100中所使用之運算裝置200)實施。應理解，圖5中所示之方法500及本文中所描述之步驟僅為說明性的且具有其他的、替代或較少數目個步驟之方法應視為在本發明之範圍內。

在步驟502，可接收經受雙特異性抗體治療之病患的健康照護資料。在接受治療之前，會向病患提供(例如基於處方)穿戴式裝置(例如智慧手錶)及/或安裝於病患之使用者裝置上的健康照護應用程式。穿戴式裝置可被動地檢索資料，諸如移動、血氧飽和濃度、血壓、心率、體溫等。健康照護應用程式可允許病患創建概況且輸入其他資料，諸如病史。另外，健康照護資料可包括實驗室資料(例如，驗血之結果)。健康照護資料收集可開始於雙特異性抗體之投與之前的預定時間。舉例而言，在雙特異性抗體之投與之前的幾天可向病患提供資料收集裝置(例如，穿戴式裝置、智慧型手機應用程式)，且資料收集可在投與期間及投與之後繼續。

在步驟504處，所接收資料可饋送至經訓練預測模型。可能已使用方法400之步驟訓練預測模型。經訓練預測模型亦應理解為包括任何類型之已建立統計模型。預測模型之一些非限制性實例可包括回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。在一些情況下，可使用統計模型，其中步驟504可包括比較統計(例如，z統計)以判定所接收資料是否顯著更接近可能結果(例如，指示CRS之結果)。然而，應理解，此等僅為實例且其他預測/統計模型應視為在本發明之範圍內。

在步驟506處，預測模型(或統計模型)生成指示CRS之可能性的輸出。CRS之可能性可指示所饋入輸入之與CRS相關聯及不與CRS相關聯的對應機率。例如，輸出可為CRS 90%之機率及CRS 10%之機率。在其他實施例中，輸出可為二元：例如，若機率性可能性超過某一臨限值，則輸出可為可能會CRS及在其他情況下不可能會CRS。

在步驟508處，一或多個通知可基於預測模型之輸出而觸發。例如，若預測模型生成CRS之較高可能性，則可將通知觸發至臨床醫師儀錶板。通知可指示某一病患可能出現CRS。此通知可向臨床醫師提供是讓病患出院以便居家監測還是讓病患留在醫院以便觀測之臨床決策支援。舉例而言，臨床醫師可向具有較低CRS可能性之病患推薦居家監測及向具有較高CRS可能性之病患推薦住院觀察。除了向臨床醫師之通知之外，亦可向病患生成通知。向病患之通知可包括臨床醫師將經由重要臨床資訊聯絡病患。

圖6顯示根據本發明之若干實施例訓練模型以建立基線健康行為之例示性方法600的流程圖。例示性方法600可由一或多個運算裝置(例如，如在操作環境100中所使用之運算裝置200)實施。應理解，圖6中所示之方法600及本文中所描述之步驟僅為說明性的且具有其他的、替代或較少數目個步驟之方法應視為在本發明之範圍內。

在步驟602，可自接受雙特異性抗體治療之一或多個病患接收健康照護資料。健康照護資料可包括自穿戴式裝置(例如，智慧手錶)及/或隱形物被動收集、及/或經由健康照護應用程式(例如，安裝於智慧型手機上)主動收集之資料。被動收集之資料可包括例如生物資料(例如心率)及移動資料。主動收集之資料可包括例如病患之感覺狀態、在服用之處方藥物及/或病患輸入之其他生物資料。另一類型之健康照護資料可包括驗血資料。

因此，所收集之資料可為指示與雙特異性抗體治療相關聯之不同狀況(例如感染)之進展的縱向資料集。因此，此收集可在步驟604處用以訓練模型以建立基線健康行為。基線健康行為可指示例如以下變數之合倂的常態分佈：諸如生物參數、病患之感覺狀態(例如壓力程度及焦慮程度)、病患之活動程度、驗血分析及/或與持續狀況相關聯之任何其他屬性。基線可針對個別病患程度建立及/或可在群體程度建立。經訓練模型之一些非限制性實例可包括例如回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。

在步驟606，可儲存經訓練模型用於與未來健康照護資料比較。由於健康照護資料持續收集，此比較可允許判定未來收集之健康照護資料是在預期分佈範圍內還是明顯偏離預期分佈範圍。與預期分佈範圍之顯著偏差可指示可能需要臨床介入。

圖7顯示根據本發明之若干實施例運用基線模型以判定目前所觀測之狀態是否顯著偏離基線健康行為的例示性方法700之流程圖。例示性方法700可由一或多個運算裝置(例如，如在操作環境100中所使用之運算裝置200)實施。應理解，圖7中所示之方法700及本文中所描述之步驟僅為說明性的且具有其他的、替代或較少數目個步驟之方法應視為在本發明之範圍內。

在步驟702，可以接收病患(例如經受雙特異性抗體治療之病患)之最近的健康照護資料。可被動地例如經由穿戴式裝置或隱形物、主動地例如提示病患在健康照護應用程式中輸入資料，及/或經由諸如血液收集及分析系統之其他系統來收集最近的健康照護資料。可連續地收集此類最近的健康照護資料，因為病患會持續得到監測(例如居家監測)。

在步驟704，可將最新的健康照護資料與已建立基線模型(例如由方法600生成之基線模型)相比較。比較可包括判定最近的健康照護資料是否顯示與已建立基線健康行為(如藉由基線模型所指示)之統計學上顯著偏差。

在步驟706處，一或多個通知可基於該比較而觸發。舉例而言，若判定病患健康照護行為已顯著偏離已建立健康照護行為，則可以將警示通知發送至病患以發起與臨床醫師的同步或非同步通訊。另外或替代地，另一警示通知可發送至臨床醫師以發起與病患之同步或非同步通訊。

圖8A顯示根據本發明之若干實施例針對雙特異性抗體治療之CRS預測的方法流程800a。方法流程800a之步驟可由圖3中所示之操作環境300之任何組件執行。應理解，方法流程800a之步驟僅僅為實例且具有其他的、替代的及較少數目個步驟之方法流程亦應視為在本發明之範圍內。

方法流程800a可開始於步驟802，此時臨床醫師規定數位醫療，病患可下載及開始使用數位醫療。數位醫療可包括穿戴式裝置及/或穿戴式裝置之應用程式、行動裝置之應用程式等。在步驟804處，病患可在開始雙特異性抗體治療之前使用數位醫療預定時間。預定時間可包括例如幾天、若干小時及/或任何其他類型之時間範圍。在步驟806處，病患可進入醫療中心(例如醫院)，接受生命體徵及驗血收集，及被投與雙特異性治療。在步驟808處，分析健康照護資料以判定CRS風險得分(例如，藉由使用經訓練機器學習模型)。在一些實施例中，風險得分在不向病患投與治療之情況下確定(例如在一些情況下可跳過步驟806)。若CRS風險得分高，則病患會留在醫療中心以便治療，如步驟810中所示。然而，若CRS風險低，則病患可在步驟812處出院，且在步驟814處異常結果之情況下經由儀錶板(例如臨床醫師儀錶板)遠端監測及聯繫。居家監測方法流程800b示於圖8B中。

圖8B顯示根據本發明之若干實施例接受雙特異性抗體治療之病患之居家監測的方法流程800b。方法流程800b之步驟可由圖3中所示之操作環境300之任何組件執行。應理解，方法流程800b之步驟僅僅為實例且具有其他的、替代的及較少數目個步驟之方法流程亦應視為在本發明之範圍內。

方法流程800b可以開始於步驟820處(作為方法流程800a之延續)，其中當提示時，患者可以繼續穿戴感測器及使用健康照護應用程式及血液監測。此連續使用可連續收集生命體徵及症狀。若連續收集之資料指示正常進展(例如使用經訓練基線模型)，則在步驟822中之病患可繼續安排遠端隨訪且亦可被投與後續治療劑量。然而，若偵測到異常進展，則臨床醫師在步驟824處會接收指示CRS之早期病徵的儀錶板通知及聯絡病患以便介入。必要時，病患可在步驟826進入醫療中心。

步驟822之後的步驟為步驟828，其中病患可在預期CRS風險期後期中繼續遠端監測生命體徵及預期副作用。若在步驟828中偵測到異常狀況，則方法流程800b可回復至步驟824及步驟826。然而，若在步驟826中偵測到狀況正常，則步驟830中之病患可繼續進行經排程遠端隨訪及基於臨床醫師指導繼續治療。在步驟832處，當病患繼續治療時，臨床醫師具有詳細資料以根據需要追蹤病患進展及滴定投配。

熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之精神或基本特徵之情況下，本發明可以其他特定形式實施。因此，本發明所揭示之實施例在所有方面均視為說明性的且不受限制。本發明之範圍由隨附申請專利範圍而非前述描述指示且在其含義及範圍及等效性內出現的所有變化意欲包涵於其中。

應注意，術語「包括(including)」及「包含(comprising)」應被解譯為意謂「包括但不限於」。若在申請專利範圍中未明確地闡述，則應將術語「一(a)」解譯為「至少一個」且「該(the/said)」等應解譯為「該至少一個」等。此外，本申請人意欲僅包括明確語言「方法用於(means for)」或「步驟用於(step for)」之申請專利範圍根據35 U.S.C. 112(f)解釋。並不明確包括片語「方法用於(means for)」或「步驟用於(step for)」之申請專利範圍不根據35 U.S.C. 112(f)解釋。

100:操作環境 102a:病患面之使用者裝置，智慧手錶 102b:病患面之使用者裝置，行動裝置 102c:病患面之使用者裝置，其他智慧型感測器 102d:病患面之使用者裝置，健身追蹤器 102n:其他病患面之使用者裝置 104:電子健康記錄(EHR)系統 106:伺服器 108:臨床醫師使用者裝置 110:血液監測裝置，網路 140:醫院裝置 150:資料儲存器 200:運算裝置 210:匯流排 212:記憶體 214:處理器 216:演示組件 218:輸入/輸出(I/O)埠 220:I/O組件 222:電源 224:無線電 300:操作環境 302A:穿戴式裝置 302B:病患使用者裝置 302C:其他感測器 308:臨床醫師使用者裝置 310:網路 322:健康照護應用程式 324:感測器 332:健康照護應用程式 334:感測器 336:相機 340:血液監測資料源 342:儀錶板應用程式 350:CRS預測器 352:預測模型 354:模型訓練器 356:模型運用器 358:通訊輔助器 360:疾病惡化追蹤器 362:預測模型 364:模型訓練器，模型產生器 366:模型佈建者 368:通訊輔助器 370:儲存器 380:個體記錄 381:概況/健康資料 382:感測器資料 383:病患輸入之資料 384:情境資料 385:歷史事件記錄 400:方法 402:步驟 404:步驟 406:步驟 500:方法 502:步驟 504:步驟 506:步驟 508:步驟 600:方法 602:步驟 604:步驟 606:步驟 700:方法 702:步驟 704:步驟 706:步驟 800a:方法流程 802:步驟 804:步驟 806:步驟 808:步驟 810:步驟 812:步驟 814:步驟 800b:方法流程 820:步驟 822:步驟 824:步驟 826:步驟 828:步驟 830:步驟 832:步驟

在結合隨附圖式閱讀例示性實施例及所附申請專利範圍之以下詳細描述之後，對於熟習此項技術者而言本發明之其他目標及優點將變得顯而易知，在隨附圖式中，已使用相同參考數字表示相同元件，且其中：圖1顯示採用本發明之一或多個實施例的例示性操作環境之方塊圖。圖2顯示根據本發明之若干實施例可執行一或多個功能之例示性運算裝置的架構之方塊圖。圖3顯示操作環境之例示性架構的方塊圖，其中可採用本文中所揭示之一或多個實施例。圖4顯示根據本發明之若干實施例訓練用於CRS預測之預測模型的例示性方法之流程圖。圖5顯示根據本發明之若干實施例運用用於CRS預測之預測模型的例示性方法之流程圖。圖6顯示根據本發明之若干實施例生成用於基線健康行為之模型的例示性方法之流程圖。圖7顯示根據本發明之若干實施例比較最近的健康照護資料與基線健康行為的例示性方法之流程圖。圖8A顯示根據本發明之若干實施例針對雙特異性抗體治療之CRS預測的例示性方法流程。圖8B顯示根據本發明之若干實施例接受雙特異性抗體治療之病患之居家監測的例示性方法流程。諸圖係出於說明示例性實施例之目的，但應理解，本發明不限於圖式中所示之佈置及手段。在諸圖中，相同附圖標號標識至少大體上類似之元件。

100:操作環境

102a:病患面之使用者裝置，智慧手錶

102b:病患面之使用者裝置，行動裝置

102c:病患面之使用者裝置，其他智慧型感測器

102d:病患面之使用者裝置，健身追蹤器

102n:其他病患面之使用者裝置

104:電子健康記錄(EHR)系統

106:伺服器

108:臨床醫師使用者裝置

110:血液監測裝置，網路

140:醫院裝置

150:資料儲存器

Claims

一種經電腦實施之方法，其包含：治療前，檢索病患按病患運算裝置執行指定應用程式輸入的第一健康資料；該治療前，檢索由指定穿戴式裝置被動地所收集的第二健康資料；針對該第一健康資料及該第二健康資料運用機器學習模型以判定該病患在該治療後是否可能會經歷細胞介素釋放症候群；以及回應該病患可能會經歷該細胞介素釋放症候群之判定，觸發臨床醫師儀錶板上之通知。
如請求項1之經電腦實施之方法，其進一步包含：藉由使一組病患之經標記資料通過模型，使用監督式方法來訓練該機器學習模型。
如請求項1之經電腦實施之方法，其中該機器學習模型包含以下之至少一者：回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。
如請求項1之經電腦實施之方法，其中該第一健康資料及該第二健康資料係在該治療前週期性地接收達一段預定時間段。
如請求項1之經電腦實施之方法，其中該病患可能會經歷該細胞介素釋放症候群之該判定係在接受該治療後達一段預定時間段。
如請求項1之方法，其中第一資料包含病史、實驗室結果或病患概況之至少一者。
如請求項1之方法，其中第二資料包含溫度、心率、血壓或血氧飽和濃度之至少一者。
如請求項1之方法，其中觸發該臨床醫師儀錶板上之該通知包含將該通知提供至電子健康記錄(electronic health record；EHR)系統。
一種經電腦實施之方法，其包含：治療後，檢索病患按病患運算裝置執行指定應用程式輸入的第一健康資料；該治療後，檢索由指定穿戴式裝置被動地所收集的第二健康資料；針對該第一健康資料及該第二健康資料運用機器學習模型以判定該病患是否可能會經歷不良健康狀況；以及為回應於該病患可能會經歷該不良健康狀況之判定，觸發臨床醫師儀錶板上之通知。
如請求項9之經電腦實施之方法，其進一步包含：藉由使一組病患之經標記資料通過模型，使用監督式方法來訓練該機器學習模型。
如請求項9之經電腦實施之方法，其中該不良健康狀況包含以下之至少一者：細胞介素釋放症候群、感染、神經毒性或血細胞減少症。
如請求項9之經電腦實施之方法，其中該機器學習模型包含以下之至少一者：回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。
如請求項9之經電腦實施之方法，其進一步包含：該治療後，檢索該病患之驗血資料；以及針對該第一健康資料、該第二健康資料及該驗血資料運用該機器學習模型以判定該病患是否可能會經歷不良健康狀況；為回應於判定該病患可能會經歷該不良健康狀況，觸發一或多個通知。
如請求項9之經電腦實施之方法，其中在臨床醫師儀錶板上之該通知包含以下之至少一者：該臨床醫師應聯繫該病患之指示、處方藥物之劑量待調整之指示，或該病患應入院之指示。
如請求項9之經電腦實施之方法，其進一步包含：為回應於判定該病患可能會經歷該不良健康照護狀況，針對該指定應用程式觸發第二通知。
如請求項15之經電腦實施之方法，其中該第二通知包含以下之至少一者：該病患應聯繫該臨床醫師之指示、該病患應在藥房處獲取藥物之指示，或該病患應聯繫緊急服務之指示。
一種系統，其包含：一或多個處理器；以及儲存電腦程式指令之非暫態儲存媒體，該等電腦程式指令當由該一或多個處理器執行時引起該系統執行包含以下步驟之操作：按病患運算裝置執行之指定應用程式，檢索經受雙特異性抗體治療之病患輸入的第一健康資料；檢索由該病患穿戴之指定穿戴式裝置被動地所收集的第二健康資料；針對該第一健康資料及該第二健康資料運用機器學習模型以判定該病患是否可能會經歷不良健康狀況；以及為回應於該病患可能會經歷該不良健康狀況之判定，觸發一或多個通知。
如請求項17之系統，其中該等操作進一步包含：藉由使一組病患之經標記資料通過模型，使用監督式方法來訓練該機器學習模型。
如請求項17之系統，其中該機器學習模型包含以下之至少一者：回歸模型、梯度提昇回歸模型、邏輯回歸模型、隨機森林回歸模型、集成模型、分類模型、深度學習類神經網路、用於深度學習之遞歸類神經網路，或用於深度學習之卷積類神經網路。
如請求項17之系統，其中該一或多個通知包含該指定應用程式之病患通知及臨床醫師儀錶板上之臨床醫師通知之至少一者。