TW202337470A - 用於縮減肝臟體積之瑞美替隆 - Google Patents

用於縮減肝臟體積之瑞美替隆 Download PDF

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Abstract

本揭露描述一種縮減硬變或非硬變個體之肝臟體積之方法，該方法包含投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。本揭露亦描述一種治療有需要之硬變個體之NASH之方法，該方法包含向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。

Description

用於縮減肝臟體積之瑞美替隆
相關申請案
本申請案主張於2021年9月27日申請之美國臨時申請案第63/248,634號之優先權及權益，該臨時申請案之內容以引用之方式併入本文中。
本案有關用於縮減肝臟體積之瑞美替隆。
甲狀腺激素對於正常生長及發育以及對於維持代謝穩態而言是關鍵的。甲狀腺激素之循環位凖受下視丘/垂體/甲狀腺(hypothalamus/pituitary/thyroid，HPT)軸之反饋機制的嚴格調控。導致甲狀腺低能症或甲狀腺高能症的甲狀腺功能障礙清楚地證明，甲狀腺激素對心臟功能、體重、代謝、代謝率、體溫、膽固醇、骨骼、肌肉、及行為發揮了深遠影響。
開發避免甲狀腺高能症及甲狀腺低能症之非所欲效果，同時維持甲狀腺激素之有益效果的甲狀腺激素類似物為患有代謝疾病諸如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病、及其他病症及疾病諸如肝臟脂肪變性、及非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、動脈粥狀硬化、心血管疾病、甲狀腺低能症、甲狀腺癌、甲狀腺疾病、甲狀腺激素抵抗、及相關病症及疾病之患者之治療開啟了新的途徑。
患有NASH之個體亦可經歷肝臟體積增加，這可歸因於肝臟脂肪增加及由NASH之發炎過程所致之體液滯留。當NASH進展至肝硬化時，隨著肝臟之纖維變性日益增加，肝臟脂肪減少。在肝硬化個體中，由於與門脈高壓相關聯之持續發炎及靜脈充血，肝臟體積仍然增長。縮減硬變個體之肝臟體積對於維持患病肝臟之灌注及逆轉疾病進展而言是重要的。NASH及肝硬化之肝臟體積縮減與肝臟之組織病理學改善相關聯。
肥胖是NASH及肝硬化之共同特徵，由於透過飲食及生活方式改變之體重減輕不足，此患者群體常常被指示進行介入性手術程序(例如，減重手術)。積極尋求在手術之前立即縮減肝臟體積以改善對胃的手術接近。
在一些態樣中，本揭露提供一種縮減個體之肝臟體積之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於縮減個體之肝臟體積。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於縮減個體之肝臟體積之藥品中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防個體之疾病、病症、或疾患之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防個體之疾病、病症、或疾患。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之疾病、病症、或疾患之藥品中之用途。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患是肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪肝、骨病、甲狀腺軸改變(thyroid axis alteration)、動脈粥狀硬化、心血管病症、心搏過速、過動行為、甲狀腺低能症、甲狀腺腫、注意力缺乏過動症、學習障礙、智能不足、聽力喪失、骨齡延遲、神經或精神疾病、或甲狀腺癌。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防個體之NASH (例如，硬變NASH)之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防個體之NASH (例如，硬變NASH)。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之NASH (例如，硬變NASH)之藥劑中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防個體之門脈高壓之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防個體之門脈高壓。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之門脈高壓之藥劑中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供一種調理患有疾病、病症、或病況之個體以供手術(例如，減重手術)之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於調理患有疾病、病症、或疾患之個體以供手術(例如，減重手術)。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於調理患有疾病、病症、或病況之個體以供手術(例如，減重手術)之藥劑中之用途。
瑞美替隆之方法及用途
在一些態樣中，本揭露提供一種縮減個體之肝臟體積之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於縮減個體之肝臟體積。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於縮減個體之肝臟體積之藥劑中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防個體之疾病、病症、或疾患之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防個體之疾病、病症、或疾患。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之疾病、病症、或疾患之藥劑中之用途。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患是肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪肝、骨病、甲狀腺軸改變、動脈粥狀硬化、心血管病症、心搏過速、過動行為、甲狀腺低能症、甲狀腺腫、注意力缺乏過動症、學習障礙、智能不足、聽力喪失、骨齡延遲、神經或精神疾病、或甲狀腺癌。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防個體之NASH (例如，硬變NASH)之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防個體之NASH (例如，硬變NASH)。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之NASH (例如，硬變NASH)之藥劑中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防個體之門脈高壓之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防個體之門脈高壓。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之門脈高壓之藥劑中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供一種調理患有疾病、病症、或病況之個體以供手術(例如，減重手術)之方法，該方法包含(例如，以治療有效量)向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於調理患有疾病、病症、或疾患之個體以供手術(例如，減重手術)。
在一些態樣中，本揭露提供瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於調理患有疾病、病症、或病況之個體以供手術(例如，減重手術)之藥劑中之用途。 個體之疾病、病症、及疾患
在一些實施例中，個體是人類。
在一些實施例中，個體是硬變的(例如，個體患有肝硬化)。
在一些實施例中，個體是非硬變的(例如，個體未患有肝硬化)。
在一些實施例中，個體之肝臟脂肪之量之特徵在於不多於5% PDFF。
在一些實施例中，個體之肝臟脂肪之量之特徵在於多於5% PDFF。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患是NASH。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患是硬變或非硬變NASH。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患是硬變NASH (例如，與肝硬化相關聯之NASH)。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患是肝臟發炎。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患與肝臟體積增加相關聯。
在一些實施例中，疾病、病症、或疾患是門脈高壓。
在一些實施例中，與未患疾病、病症、或疾患(例如，未患NASH (例如，未患硬變NASH))之可比個體相比，該個體之肝臟體積大至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約150%、或至少約200%。
在一些實施例中，與未患疾病、病症、或疾患(例如，未患NASH (例如，未患硬變NASH))之可比個體相比，該個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)所量測)大至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約150%、或至少約200%。
在一些實施例中，與未患疾病、病症、或疾患(例如，未患NASH (例如，未患硬變NASH))之可比個體相比，該個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)所量測)大至多約200%、至多約150%、至多約100%、至多約90%、至多約80%、至多約70%、至多約60%、至多約50%、至多約40%、至多約30%、至多約20%、至多約10%、或至多約5%。
在一些實施例中，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)所量測)是約50%或更小、約40%或更小、約30%或更小、約25%或更小、約20%或更小、約15%或更小、約10%或更小、約5%或更小、約4%或更小、約3%或更小、約2%或更小、或約1%或更小。
在一些實施例中，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)所量測)是約5%或更小。
在一些實施例中，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)所量測)大於約5%、大於約10%、大於約15%、大於約20%、大於約25%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、或大於約60%。
在一些實施例中，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)所量測)大於約5%。
在一些實施例中，與未患疾病、病症、或疾患(例如，未患門脈高壓)之可比個體相比，該個體之脾臟體積大至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約150%、或至少約200%。 瑞美替隆之投與
在一些實施例中，向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向個體投與包含瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
在一些實施例中，藉由口服投與，向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每天向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每天向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽一次或兩次。
在一些實施例中，每天向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽一次。
在一些實施例中，以約10至約250 mg、約20至約200 mg、約20至約150 mg、約20至約100 mg、約50至約200 mg、或約50至約150 mg之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約250 mg、約500 mg、或約1000 mg之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約60±20 mg、約60±15 mg、約60±10 mg、約60±5 mg、約60±4 mg、約60±3 mg、約60±2 mg、或約60±1 mg (例如，約60 mg)之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約60 mg之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約80±20 mg、約80±15 mg、約80±10 mg、約80±5 mg、約80±4 mg、約80±3 mg、約80±2 mg、或約80±1 mg (例如，約80 mg)之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約80 mg之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約100±20 mg、約100±15 mg、約100±10 mg、約100±5 mg、約100±4 mg、約100±3 mg、約100±2 mg、或約100±1 mg (例如，約100 mg)之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約100 mg之日劑量向個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在無藥物假期之情況下投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在一或多個藥物假期之情況下投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽達約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週、約八週、約九週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、約24週、約25週、約26週、約27週、約28週、約29週、約30週、約31週、約32週、約33週、約34週、約35週、約36週、約37週、約38週、約39週、約40週、約41週、約42週、約43週、約44週、約45週、約46週、約47週、約48週、約49週、約50週、約51週、或約52週。
在一些實施例中，投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽達長於約52週。 投與之潛在結果
在一些實施例中，投與消除疾病、病症、或疾患或降低疾病、病症、或疾患之嚴重程度。
在一些實施例中，投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約10%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約15%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約20%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約25%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約10%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約15%。
在一些實施例中，投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約20%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約10%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約15%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約20%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在12週時期內縮減至少約25%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約10%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約15%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且投與使肝臟體積在52週時期內縮減至少約20%。
在一些實施例中，與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約60%或更少、約50%或更少、約45%或更少、約40%或更少、約35%或更少、約30%或更少、約25%或更少、約20%或更少、約15%或更少、約10%或更少、或約5%或更少。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少，且與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約60%或更少、約50%或更少、約45%或更少、約40%或更少、約35%或更少、約30%或更少、約25%或更少、約20%或更少、約15%或更少、約10%或更少、或約5%或更少。
在一些實施例中，與投與之前個體之肝臟體積相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約20%或更少、約15%或更少、約10%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、或約1%或更少。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約60%或更少、約50%或更少、約45%或更少、約40%或更少、約35%或更少、約30%或更少、約25%或更少、約20%或更少、約15%或更少、約10%或更少、或約5%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約40%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約10%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約35%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約10%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約30%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約10%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約40%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約15%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約35%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約15%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約30%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約15%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約40%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約20%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約35%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約20%。
在一些實施例中，在投與之前，個體之肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)是約5%或更少；與投與之前個體之肝臟脂肪量相比，投與使肝臟脂肪量(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)減少約30%或更少；且投與使肝臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約20%。
在一些實施例中，肝臟體積縮減依賴於肝臟脂肪量(例如，投與之前之肝臟脂肪量)。
在一些實施例中，肝臟體積縮減無關於肝臟脂肪量(例如，投與之前之肝臟脂肪量)。
在一些實施例中，肝臟體積縮減依賴於肝臟脂肪量減少。
在一些實施例中，肝臟體積縮減無關於肝臟脂肪量減少。
在一些實施例中，肝臟體積縮減大於肝臟脂肪量減少。
在一些實施例中，與肝臟脂肪量減少相比，肝臟體積縮減至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約150%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約1000%。
在一些實施例中，投與消除肝臟發炎或降低肝臟發炎之嚴重程度。
在一些實施例中，投與消除門脈高壓或降低門脈高壓之嚴重程度。
在一些實施例中，投與降低個體之門靜脈之血壓。
在一些實施例中，投與使個體之門靜脈之血壓(例如，在12週或52週時期內)降低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，投與縮減個體之脾臟體積。
在一些實施例中，投與使脾臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
在一些實施例中，投與使脾臟體積(例如，在12週或52週時期內)縮減至少約10%或至少約15%。
在一些實施例中，投與使脾臟體積在12週時期內縮減至少約10%或至少約15%。
在一些實施例中，投與使脾臟體積在52週時期內縮減至少約10%或至少約15%。 其他態樣
在一些實施例中，藉由本揭露之方法治療之肝臟疾病或病症是脂肪肝病。
在一些實施例中，藉由本揭露之方法治療之肝臟疾病或病症是非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)。兩種類型的NAFLD是單純脂肪肝及NASH。NAFLD是指自單純脂肪肝(脂肪變性)至NASH至肝硬化之廣系肝臟疾病。NAFLD之所有階段之共同點是肝細胞中之脂肪堆積。NASH是NAFLD之個體亦患有肝炎的一種形式。更特定言之，在NASH中，脂肪堆積與肝臟之不同程度之繁衍(肝炎)及瘢痕(纖維化)相關聯。NAFLD及NASH發生於未過量飲酒之個體中。然而，在許多態樣中，NAFLD生檢之組織學圖像與由酒精濫用所致之肝臟疾病中可見者類似。NAFLD及NASH被認為是原發性脂肪肝病。繼發性脂肪肝病包括發生於其他類型肝臟疾病中之彼等。因此，酒精性肝臟疾病(alcoholic liver disease，ALD)是最常見的繼發性脂肪肝病。繼發性脂肪肝亦可發生於慢性病毒性C型肝炎(chronic viral hepatitis C，HCV)、慢性病毒性B型肝炎(chronic viral hepatitis B，HBV)、慢性自體免疫肝炎(chronic autoimmune hepatitis，AIH)、及威爾森氏病(Wilson's disease)。
在一些實施例中，藉由本揭露之方法治療之肝臟疾病或病症是NASH。
在一些實施例中，藉由本揭露之方法治療之脂質疾病或病症是異常血脂症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、低HDL、或高LDL。在一些實施例中，高膽固醇血症是異合子型家族性高膽固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH)或同合子型家族性高膽固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)。
在一些實施例中，個體是哺乳動物。
在一些實施例中，個體是人類。
瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽可調配成醫藥組合物以供投與。醫藥組合物可進一步包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
醫藥組合物可呈適合於以下之形式：口服使用(例如，呈錠劑、口含錠、硬質或軟質膠囊、水性或油性懸液劑、乳液、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑、或酏劑)；局部使用(例如，呈霜劑、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸液劑)；藉由吸入投與(例如，呈精細分開之粉劑或液體氣溶膠)；藉由吹入投與(例如，呈精細分開之粉劑)；或非經腸投與(例如，呈用於靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內、或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液或呈用於直腸給藥之栓劑)。
在一些實施例中，醫藥組合物以凝膠之形式調配。
在一些實施例中，醫藥組合物以錠劑之形式調配。
在一些實施例中，醫藥組合物以丸劑之形式調配。
在一些實施例中，醫藥組合物以膠囊之形式調配。
在一些實施例中，醫藥組合物以溶液之形式調配。 示範性實施例
示範性實施例編號1.一種縮減患有非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)之硬變或非硬變個體之肝臟體積之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之瑞美替隆。
示範性實施例編號2.如示範性實施例1所述之方法，其中該個體是非硬變的。
示範性實施例編號3.如示範性實施例1所述之方法，其中該個體是硬變的。
示範性實施例編號4.如前述示範性實施例中任一項所述之方法，其中該肝臟體積在12週之治療期內縮減至少約10%。
示範性實施例編號5.如前述示範性實施例中任一項所述之方法，其中該肝臟體積在12週之治療期內縮減至少約15%。
示範性實施例編號6.如前述示範性實施例中任一項所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約5至300 mg。
示範性實施例編號7.如示範性實施例1-6中任一項所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約60 mg。
示範性實施例編號8.如示範性實施例1-6中任一項所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約80 mg。
示範性實施例編號9.如示範性實施例1-6中任一項所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約100 mg。
示範性實施例編號10.如前述示範性實施例中任一項所述之方法，其中瑞美替隆是每天投與。
示範性實施例編號11.如前述示範性實施例中任一項所述之方法，其中瑞美替隆是每天投與一次。
示範性實施例編號12.如前述示範性實施例中任一項所述之方法，其中所述個體之肝臟脂肪之量之特徵在於不多於5% PDFF。
示範性實施例編號13.一種治療有需要之硬變個體之NASH之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之瑞美替隆。
示範性實施例編號14.如示範性實施例13所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約5至300 mg。
示範性實施例編號15.如示範性實施例13所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約60 mg。
示範性實施例編號16.如示範性實施例13所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約80 mg。
示範性實施例編號17.如示範性實施例13所述之方法，其中瑞美替隆之該治療有效量是約100 mg。
示範性實施例編號18.如示範性實施例13所述之方法，其中瑞美替隆是每天投與。
示範性實施例編號19.如示範性實施例13所述之方法，其中瑞美替隆是每天投與一次。
示範性實施例編號20.如示範性實施例13-19中任一項所述之方法，其中所述個體之肝臟脂肪之量之特徵在於不多於5% PDFF。 定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如本揭露所屬技術領域之一般技術者通常所理解之相同意義。說明書中使用之術語旨在僅描述具體實施例，且不旨在限制本發明之範圍。
在提供值之範圍之情況下，應理解該範圍包括該範圍之兩個端點以及所有中間值。
除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之冠詞「一」用於指代該冠詞之語法對象之一者或多於一者(亦即，至少一者)。舉例而言，「超純形式」意謂一種超純形式或多於一種超純形式。
如本文在說明書及申請專利範圍中所用之片語「及/或」應理解為意謂「任何一者或兩者」。除由「及/或」子句明確識別之要素之外，可視情況存在其他要素。因此，作為非限制性實例，對「A及/或B」之提及在與諸如「包含」之開放式語言結合使用時，在一個實施例中，可僅指代A (視情況包括除B之外的要素)；在另一實施例中，僅指代B (視情況包括除A之外的要素)；在又一實施例中，指代A及B兩者(視情況包括其他要素)。
除非另外明確指示，否則術語「大約」及「約」是同義的。在一些實施例中，「大約」及「約」是指所述量、值、劑量、或持續時間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、±2%、±1%、或±0.5%。在一些實施例中，「大約」及「約」是指所列量、值、劑量、或持續時間±5%。在一些實施例中，「大約」及「約」是指所列量、值、劑量、或持續時間±2%。在一些實施例中，「大約」及「約」是指所列量、值、劑量、或持續時間±1%。
如本文在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為與以上定義之「及/或」具有相同意義。例如，當於清單中將各項分開時，「或」或「及/或」應解釋為包括性，亦即，包括許多要素或要素清單中之至少一者，且亦包括多於一者，且視情況包括額外的未列出項。僅明確指出相反的術語(諸如「僅一個」或「確切一個」)或(在申請專利範圍中使用時)「由……組成」將指代包括許多要素或要素列表中之確切一個要素。一般而言，當前面有排他性術語(諸如「任一」、「中之一個」、「中之僅一個」或「中之確切一個」)時，如本文所使用的術語「或」應僅解釋為指示排他性替代物。
如本文所用，術語「MRI-PDFF」描述藉由基於磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)之決定所決定之質子密度脂肪分數。MRI-PDFF是肝臟之基於MRI之診斷成像標誌物，其經開發以藉由富集來促進NASH之臨床試驗之患者招募。MRI-PDFF是評估肝臟脂肪含量之量度，且經提出用作藉由避免在脂肪肝之可能性低的彼等患者中進行生檢來限制非必要肝臟生檢的非侵入性方法。它旨在用作具有表明非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)之臨床徵象或風險因素之成人群體中之預篩選策略。MRI-PDFF是一種重現性及再現性高的準確定量成像生物標誌物，且已提供MRI-PDFF與肝臟組織學相比之測試及驗證數據集之結果，顯示最佳MRI-PDFF截止，以在入組臨床試驗之前減少非必要生檢之數目並識別最可能滿足入組於NASH臨床試驗中之標準的候選人。
如本文所用，術語「門脈高壓」是指門靜脈(自消化器官(大腸及小腸、胃、胰臟、脾臟)將血液運送至肝臟的靜脈)內壓力增加。壓力增加是由通過肝臟之血流阻塞所致。
如本文所用，術語「肝硬化」是指由許多形式之肝臟疾病及疾患(諸如，肝炎及慢性酒精中毒)所致之肝臟瘢痕(纖維化)之後期階段。肝硬化個體之肝臟脂肪(例如，如藉由MRI-PDFF所量測)不多於5%。
如本文所用，術語「預防(preventing/prevent)」描述減少或消除此類疾病、疾患、或病症之症狀或併發症之發作。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」是指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，符合合理的效益/風險比之彼等化合物、陰離子、陽離子、材料、組合物、載劑、及/或劑型。
如本文所用，術語「劑量」或「日劑量」是指瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或瑞美替隆或瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽之重量。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂可用於製備大體上安全、無毒、且生物學上及其他方面均無不合需要之調配物之賦形劑，且包括可為獸醫之用以及人類醫藥之用所接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所用之「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此賦形劑。
如本文所用，術語「個體」包括人類及非人類哺乳動物，以及細胞株、細胞培養物、組織、及器官。在一些實施例中，受試者是哺乳動物。哺乳動物可以是例如人類或適當的非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、奶牛、馬、山羊、駱駝、綿羊、或豬。在一些實施例中，受試者是人類。
如本文所用，術語「有需要之個體」是指患有疾病(欲治療)或發展疾病之風險增加(欲預防)之個體。有需要之個體可以是先前經診斷或識別為患有本文所揭示之疾病或病症者。有需要之個體亦可以是患有(例如，正罹患)本文所揭示之疾病或病症者。替代地，有需要之個體可以是發展此類疾病或病症之風險相對於普遍群體增加者(亦即，相對於普遍群體傾向於發展此類病症者)。有需要之個體之本文所揭示之疾病或病症可具有難治性或抗性(亦即，本文所揭示之疾病或病症對治療無反應或尚未對治療有反應)。個體可在治療開始時具有抗性，或可在治療期間變得具有抗性。在一些實施例中，有需要之個體接受針對本文所揭示之疾病或病症之所有已知有效療法且皆失敗。在一些實施例中，有需要之個體接受至少一種先前療法。
應理解，瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽可描繪為不同互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均旨在包括於本揭露之範圍內，且化合物之命名不排除任何互變異構物形式。應理解，某些互變異構物之活性位凖可高於其他互變異構物。
如本文所用，術語「治療(treating/treat)」描述出於對抗疾病、疾患、或病症之目的而對患者進行之管理及照護，且包括投與本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多形體、或溶劑合物以緩解疾病、疾患、或病症之症狀或併發症或消除疾病、疾患、或病症。術語「治療」亦可包括體外細胞治療或動物模型治療。
如本文所用，術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」是指本揭露之化合物之衍生物，其中親體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽來改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之親體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。例如，此類習知無毒鹽包括但不限於衍生自選自以下之無機酸及有機酸之彼等：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、甘醇酸、乙醇醯基胺苯亞砷酸、己基間苯二酚酸(hexylresorcinic)、海巴明酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、次乙酸(subacetic)、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、及常常出現之胺酸例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。醫藥學上可接受之鹽之其他實例包括己酸、環戊丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸、及其類似物。本揭露亦涵蓋當親體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或銨離子)置換；或與有機鹼(諸如，乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三木甲胺、N-甲基還原葡糖胺、及其類似物)配位時形成之鹽。在鹽形式中，應理解，化合物與鹽之陽離子或陰離子之比率可以是1:1，或除1:1之外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2、或1:3。應理解，對醫藥學上可接受之鹽之所有提及皆包括相同鹽之如本文所定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶形式(多形體)。
如本文所用，「MGL-3196」等效於「瑞美替隆」，瑞美替隆等效於2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈(亦即， )或它的醫藥學上可接受之鹽或固體形式中之任一者，諸如美國專利第9,266,861號及美國申請案第17/257,070號中所揭示者，其各自之內容以引用方式併入本文。
除非另外指示，否則本文所用之所有百分比及比率均按重量計。本揭露之其他特徵及優點自不同實例顯而易見。所提供之實例說明可用於實踐本揭露之不同組分及方法。實例不顯示所主張之揭露。基於本揭露，熟練技術人員可識別並採用可用於實踐本揭露之其他組分及方法。
本文引用之所有公開案及專利文件皆以引用方式併入本文中，如同明確且個別地指示各此類公開案或文件以引用方式併入本文中。對公開案及專利文件之引用不旨在對任何相關先前技術的承認，亦不組成對它們內容或日期的任何承認。現在已藉由書面描述描述了本發明，熟習此項技術者將認識到，本發明可在多種實施例中實踐，且前述描述及以下實例是出於說明而非限制以下申請專利範圍之目的。 實例 實例1. 瑞美替隆治療之非硬變及硬變NASH患者之肝臟體積縮減
肝腫大可造成NASH患者之症狀(例如，疼痛)，且被認為主要藉由高肝臟脂肪含量驅動。瑞美替隆(MGL-3196)是一種用於治療NASH伴顯著(第2-3階段)纖維化的處於3期開發中的肝臟導向、口服活性、高選擇性THR-β促效劑。於生檢確認NASH (NAS≥4，F1-F3)且肝臟脂肪分數≥10%之成人中進行之36週2期系列MRI-PDFF及肝臟生檢研究中，與安慰劑治療之患者相比，瑞美替隆治療之患者顯示與肝臟生檢上NASH消退相關聯之統計學顯著的肝臟脂肪減少。此研究之目的是評估安慰劑及瑞美替隆治療之患者中如藉由MRI-PDFF及肝臟體積(liver volume，LV)所量測之肝臟三酸甘油酯之間的關係。
在至少具有基線及一個額外系列PDFF之患者中之(n=117)及MAESTRO-NAFLD-1之NASH-硬變活性瑞美替隆治療支組(n=73)中評估了MRI-PDFF及肝臟體積(liver volume，LV)。LV是使用經驗證之人造智慧模型評估，該模型用於在標準MR影像上分割肝臟。
非硬變及硬變NASH患者之基線時LV相對於健康對照之文獻值升高，且即使在考慮性別及體重之後亦大於預測值。PDFF在非硬變NASH中與基線時LV相關(r2=0.19，p＜0.001)，且在硬變NASH中更弱(r2=0.079，p=0.01)。LV之縮減(CFB)與12 (及36 (未示出))週時安慰劑(r2=0.25，p=0.001)及瑞美替隆(r2=0.38，p＜0.0001)治療之患者之PDFF降低有關(參見例如第1圖)。分別在12及36週時，相比於安慰劑(-0.4 %(1.5)，0.1% (1.9))治療之患者，瑞美替隆(-18.6 %(1.1)，-20.5 %(1.2))治療之患者之LV縮減較大(p＜0.0001)。與安慰劑(5.3%)患者相比，較高百分比的瑞美替隆(69.2%)患者在第12週時肝臟體積縮減≥15% (p＜0.0001)，且在第36週時類似。相比於瑞美替隆治療之非硬變NASH患者，安慰劑治療之患者中LV縮減與PDFF降低之間的關係成比例地較弱。在以瑞美替隆治療之硬變NASH患者(參見第1圖)中，基於PDFF之小幅降低，LV縮減比預期大得多，尤其是基線時PDFF≤5%之患者(LV平均值%CFB，-16.3%對PDFF平均值%CFB，-2.5%，第16週)。第36週時生檢上NASH消退及/或纖維化減少之瑞美替隆治療之患者全部在第12週時PDFF降低≥30%及/或LV縮減≥15%。
不希望受理論束縛，瑞美替隆治療之患者之肝臟體積之縮減可部分地藉由肝臟三酸甘油酯之減少(藉由MRI-PDFF所量測)解釋，但亦可藉由與它作用機制相關的其他變化驅動。LV縮減可與NASH之組織病理學改善相關聯，這可藉由3期MAESTRO-NASH研究之資料進一步評估。 實例2. 瑞美替隆52週非硬變NASH 3期臨床試驗之生物標誌物、成像、及安全性，完成之MAESTRO-NAFLD-1之開放標籤支組
MAESTRO-NASH NCT03900429及MAESTRO-NAFLD-1 NCT04197479是研究瑞美替隆在多於2,000名NASH患者中之效果的52週3期註冊雙盲安慰劑對照臨床試驗。MAESTRO-NAFLD-1，1,200名患者「現實生活」NASH研究之目標是識別與患者對瑞美替隆治療之反應有關的非侵入性標誌物。169名患者之100 mg開放標籤(open label，OL)支組於2021年7月完成該52週研究。
資格要求至少3個代謝風險因素(代謝症候群)、肝纖維化掃描千帕(kilopascal，kPa)符合≥F1纖維化階段、及MRI-PDFF≥8%。MAESTRO-NAFLD-1之主要及關鍵次要終點包括安全性、MRI-PDFF (第16週)、LDL膽甾醇(LDL-C) (第24週)、載脂蛋白B、及三酸甘油酯之相對百分比降低、肝纖維化掃描、及52週終點是於OL支組中分析。
平均年齡是55.7 (11.5 (SD))，女性69%，BMI 35.8 (6.0)，糖尿病43%，高血壓62%，異常血脂症＞70%，ASCVD得分11.5%，肝纖維化掃描(kPa 7.7 (3.6))，且MRI-PDFF 17% (7%)。在第52週時，觀察到總體及若干亞組中MRI-PDFF之統計學顯著(p＜0.0001)的降低-53% (3.3% (SE)) (參見例如第2圖)。肝臟體積(liver volume，LV)在基線時(2202 cm 3(535))相對於正常對照升高約50%，且在BMI校正(Euro J of Radiol 106, 2018, 32-37)後升高約15%。在所有人口統計組中，瑞美替隆在第16及52週分別使LV縮減-21% (1.0%)、-23% (1.0%) (p＜0.0001) (參見例如第3圖)。LV縮減是藉由肝臟脂肪含量之量度(Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 13: 561-568) MRI-PDFF之降低%所預測之2-3倍；LV校正之平均MRI-PDFF降低是-63% (2.4%)。體重減輕≥5%發生於約25%名患者中，且與瑞美替隆暴露(SHBG)有關。在第52週，MRE (-0.34，p=0.03)、肝纖維化掃描CAP (-39 (4.6))、及VCTE (-1.87；-20%) (p＜0.0001)相對於基線降低。LDL-C (-22% (1.9%))、載脂蛋白-B (24% (1.6%))、三酸甘油酯(-24% (2.6))統計學上降低(p＜0.0001)。肝臟酶之自基線之降低是ALT -20 IU，AST -11 IU，GGT -25 IU (p＜0.0001)。觀察到發炎及纖維化生物標誌物逆位三碘甲狀腺素、ELF、及M30之顯著降低及脂聯素之增加。未識別到安全旗(safety flag)；血壓(收縮壓、舒張壓)降低約2 mmHg，(p=0.02)；骨礦物質密度(DEXA)在52週時不變。
在此52週3期OL研究中，非侵入性識別之以每天100 mg瑞美替隆治療多達52週之NASH患者證明以下之快速且持續的降低：(1)肝臟脂肪及肝臟體積；(2)如藉由生物標誌物、MRE、及肝纖維化掃描所評估之纖維化；(3) LDL及致動脈粥樣硬化脂質；及(4)肝臟酶發炎生物標誌物，提供了對於使用非侵入性測試監測個別NASH患者對瑞美替隆治療之反應的支持。 實例3. 以甲狀腺激素受體β促效劑瑞美替隆治療52週之經良好補償之NASH硬變隊列中之生物標誌物、成像、及安全性
MAESTRO-NAFLD-1是研究選擇性甲狀腺激素受體β促效劑瑞美替隆於使用非侵入性生物標誌物及成像識別之F1-F4纖維化之NASH患者中之安全性及生物標誌物效果的52週＞1200名患者3期隨機雙盲安慰劑對照NASH臨床試驗(NCT04197479)。此「現實生活」NASH研究之目標是識別與個別患者對瑞美替隆治療之反應有關的非侵入性標誌物。該研究包括於經良好補償之NASH硬變患者中之開放標籤活性瑞美替隆治療支組。
資格要求至少3個代謝風險因素(代謝症候群)及與肝臟生檢上診斷或根據公認標準之NASH肝硬化。硬變支組之主要及關鍵次要終點包括安全性、MRI-PDFF (第16週)、LDL膽甾醇(LDL-C) (第24週)、載脂蛋白B、及三酸甘油酯之相對百分比降低、及纖維化標誌物。患者接受80-100 mg日劑量的瑞美替隆達52週。
105名經良好補償之NASH硬變患者入組於開發標籤支組，2/3藉由肝臟生檢確認。人口統計資訊包括平均年齡62.7 (9.0 (SD))，女性64%，BMI 35.4 (7.4)，糖尿病70%，高血壓77%，異常血脂症＞70%，平均ASCVD得分16.1%，甲狀腺低能32.4%，51%接受他汀類藥物。MRE kPa，5.7 (2.1)；肝纖維掃描kPa，24.6 (14.9)，CAP，318 (59)，且平均MRI-PDFF，8.1% (5)。肝硬化階段與基線PDFF呈負相關。在第52週，瑞美替隆降低肝纖維化掃描CAP (-42個單位(p ＜ 0.0001)及kPa (-7.6 kPa，p = 0.02)。
在基線PDFF ＞5% (5% = UL正常)之患者中，瑞美替隆使PDFF降低37% (p ＜ 0.0057)。瑞美替隆在第52週時使MRE降低0.68 kPa，且34%患者之MRE降低≥15%，GGT，-27%，p = 0.04及ALP -18%，p = 0.04降低。在NASH肝硬化患者中基線時升高的肝臟體積(liver volume，LV)在第16週時縮減-15.9% (7.7%) (p ＜ 0.0001)，與基線PDFF無關。73%患者在第52週時LV縮減≥15%，與基線肝硬化無關(參見例如第4圖)。僅在BL PDFF ≥5%之患者中，PDFF之降低與LV縮減相關。脾臟體積(spleen volume，SV)變化比PDFF及LV縮減更可變，且因此被評估為反應分析(基於SV縮減≥10%或增加≥10%之患者之百分比)。瑞美替隆暴露與LV及SV變化密切相關。
LV縮減與MRE、MRI-PDFF、TIMP、P3NP、及SHBG對瑞美替隆之反應之降低相關(參見例如表1)。瑞美替隆使LDL-C (20%)、三酸甘油酯(21%)、ApoB (20%)、Lp (a) (30%)降低，與肝硬化階段無關。BP降低4-5 mm。瑞美替隆是安全的且耐受良好。 表1
以下之CFB： 皮爾森   斯皮爾曼
%CFB LV CFB LV   CFB LV p值
TIMP 0.500 0.350   0.369 0.007
P3NP 0.351 0.294   0.238 0.086
MRI-PDFF (wl6) 0.331 0.438   0.371 0.006
MRE (w 16) 0.327 0.273   0.347 0.014
AST (w 52) 0.197 0.254   0.191 0.170
SHBG -0.282 -0.274   -0.344 0.012
CFB，自基線之變化；LV，肝臟體積；TIMP，組織抑制劑金屬蛋白酶；P3NP，胺基末端原膠原肽；w，週數。
瑞美替隆治療NASH肝硬化患者長達52週是安全的，且有效降低CV風險及NASH纖維化之標誌物。 等效物
在不脫離本發明之精神或基本特徵之情況下，可以其他特定形式體現本發明。因此，前述實施例被認為在所有態樣中是說明性的，而非對本文所述之本發明之限制。因此，本發明之範圍是藉由隨附申請專利範圍，而非前述描述指示，且申請專利範圍之等效性之含義及範圍內之所有變化皆旨在含於本發明之範圍內。
無
自以下結合附圖的詳細描述將更清楚地理解以上及另外的特徵。
第1圖是顯示12週時安慰劑及瑞美替隆治療之患者中肝臟體積縮減及質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)降低之相關性的圖。「PBO」表示安慰劑患者且「RES」表示瑞美替隆治療之患者。
第2圖是顯示每天一次達52週以100 mg瑞美替隆治療之患者之若干亞組中MRI-PDFF之變化的圖。「高SHBG」與瑞美替隆肝臟暴露之生物標誌物性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)自基線之增加最高的2/3研究患者對應。
第3圖是顯示每天一次達52週以100 mg瑞美替隆治療之患者之若干亞組中肝臟體積之變化的圖。「高SHBG」與瑞美替隆肝臟暴露之生物標誌物SHBG自基線之增加最高的2/3研究患者對應。
第4圖是顯示第52週時瑞美替隆介導之MRI-PDFF及肝臟體積(liver volume，LV)之變化的圖。
第5圖是顯示第52週時脾臟體積(spleen volume，SV)縮減≥10%或增加≥10%的患者之百分比的圖。
第6圖是顯示以基線PDFF ＜8%進入研究之患者之52週肝臟體積變化與脾臟體積變化之間的相關性的圖。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (23)

  1. 一種用於縮減一個體之肝臟體積之方法，該方法包含以下步驟：向該個體投與瑞美替隆： ， 瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於縮減個體之肝臟體積。
  3. 一種瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於縮減個體之肝臟體積之藥品中之用途。
  4. 一種治療或預防個體之疾病、病症、或疾患之方法，其包含以下步驟：向該個體投與瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防個體之疾病、病症、或疾患。
  6. 一種瑞美替隆、瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之疾病、病症、或疾患之藥品中之用途。
  7. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該疾病、病症、或疾患是NASH。
  8. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該疾病、病症、或疾患是硬變NASH。
  9. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該疾病、病症、或疾患是肝臟發炎。
  10. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該疾病、病症、或疾患與肝臟體積增加相關聯。
  11. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該疾病、病症、或疾患是門脈高壓。
  12. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中與未患有該疾病、病症、或疾患之可比個體相比，該個體之肝臟體積大至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約150%、或至少約200%。
  13. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該個體之肝臟脂肪量是約50%或更少、約40%或更少、約30%或更少、約25%或更少、約20%或更少、約15%或更少、約10%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、或約1%更少。
  14. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該投與使該肝臟體積縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
  15. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中與該投與之前該個體之肝臟體積相比，該投與使該肝臟脂肪量減少約20%或更少、約15%或更少、約10%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、或約1%或更少。
  16. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該肝臟體積縮減大於該肝臟脂肪量減少。
  17. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中與該肝臟脂肪量減少相比，該肝臟體積縮減至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約150%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約1000%。
  18. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該投與消除該疾病、病症、或疾患或降低該疾病、病症、或疾患之嚴重程度。
  19. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該投與消除肝臟發炎或降低肝臟發炎之嚴重程度。
  20. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，該投與消除門脈高壓或降低門脈高壓之嚴重程度。
  21. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該投與縮減該個體之脾臟體積。
  22. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該投與使該脾臟體積縮減至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約60%。
  23. 如前述請求項中任一項所述之方法、供使用之瑞美替隆、或用途，其中該瑞美替隆、該瑞美替隆前藥、或該瑞美替隆或該瑞美替隆前藥之該醫藥學上可接受之鹽是以約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約250 mg、約500 mg、或約1000 mg之每日劑量向該個體投與。
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