TW202330000A - 用於改善皮膚狀況之組合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示用於改善皮膚狀況之組合物，其中該組合物包含細菌溶胞產物及/或細菌。

Description

用於改善皮膚狀況之組合物
本發明係關於包含細菌溶胞產物及/或細菌之組合物。該等組合物適合於局部投與且可用於改善皮膚之外觀、改善皮膚健康、預防或治療皮膚發炎、預防皮膚衰老及/或延遲或逆轉皮膚衰老及之標誌。
皮膚組成抵抗外部損害之障壁且此障壁之品質受到外部刺激劑(諸如清潔劑、酸、鹼、氧化劑、還原劑、濃縮溶劑、氣體或毒性煙霧)、機械應力(例如摩擦、衝擊、磨損、表面撕裂、粉塵投射、粒子投射、剃鬚或毛髮移除)或熱或氣候失衡(例如寒冷及乾燥)的影響。此等及其他環境因素可導致皮膚刺激及發炎，此可係不舒服、破壞日常生活且疼痛的。
皮膚刺激習知上定義為以水腫及紅斑表徵之局部、可逆、發炎反應，此係在化學物質與皮膚單次或重複接觸之後誘發。屬於不同類別之極不同化學產品(諸如角質化溶劑、脫水劑、或氧化劑或還原劑)之物質可被視為刺激物。皮膚之刺激係一種極其顯著現象，佔非過敏性接觸性皮膚炎的臨床病例的約60%至80%。
刺激性接觸性皮膚炎(ICD)可定義為急性或慢性。急性ICD之特徵主要係發炎，而慢性ICD之特徵係角質細胞之過度增殖及暫時角化過度。涉及皮膚刺激之生物化學事件係複雜的且相對較少描述。一旦刺激物與皮膚之間接觸，角質細胞係被化學產品損傷及活化之第一細胞。角質細胞在透過釋放許多介體及細胞介素初始化發炎皮膚反應、ICD之臨床徵兆結束中起重要作用，此構成整個發炎級聯之基礎。
異位性皮膚炎(亦稱作濕疹及異位性濕疹)係最常見發炎病症之一，在高收入國家中，影響高達20%的兒童及10%的成年人。該病症之特徵在於強烈的發癢(itching) (瘙癢)及復發性濕疹性病灶。異位性皮膚炎具有非均勻臨床呈現。異位性皮膚炎之原因係複雜且多因素的。存在一個強大遺傳學分量，證據證明遺傳學風險之多重機制。基因編碼絲聚蛋白(FLG)中之功能喪失型突變係最強且持續報告之遺傳學變異體，支持皮膚障壁之重要作用，因為絲聚蛋白係表皮中之主要結構蛋白質。雖然遺傳學在異位性皮膚炎中很重要，但該病症之全球流行率日益增加突顯環境因素之作用。患有異位性皮膚炎的個體處於增加之患有哮喘、過敏性鼻炎及食物過敏之風險中，且可處於增加之寬廣範圍之健康及心理社會結果風險中。已廣泛地報告，異位性濕疹之皮膚可受到不平衡皮膚微生物組群體(腸道微生物失調(dysbiosis))的影響。例如，患有異位性濕疹的患者之皮膚可富集促發炎微生物金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)，此促進與該病狀相關之皮膚熱紅(skin flare)之發作且加重其。
牛皮癬係一種常見皮膚疾病，影響北美及歐洲約2500萬人且可能係成年人中最流行之免疫介導之皮膚病。其係影響皮膚之自體免疫疾病，藉由異常活化之細胞免疫系統觸發且類似於其他免疫介導之病症(諸如克羅恩氏病(Crohn’s disease)、類風濕性關節炎、多發性硬化症及青少年型糖尿病)。牛皮癬之免疫致病性涉及皮膚細胞(角質細胞)及免疫細胞(包括樹突細胞、T細胞且特別是T (h)輔助17路徑)。罹患牛皮癬的患者所展現的主要臨床症狀包括紅斑(由受傷及/或發炎的毛細血管引起之皮疹)、硬結(induration)、皮膚增厚、起鱗皮(scaling)、發癢(itchiness)/搔癢及/或酸痛。
皮膚發炎性狀況(諸如ICD、牛皮癬及異位性濕疹)通常藉由局部腎上腺皮質類固醇作為一線治療來治療。然而，此等常用的局部療法可具有顯著副作用，包括皮膚增厚、萎縮、紋(striae)、酒渣(rosacea)、口周皮膚炎(perioral dermatitis)、痤瘡、紫斑、多毛症(hypertrichosis)、色素改變、延遲之傷口癒合及皮膚感染加重。對局部療法無反應的個體可利用靶向TNF-α、介白素(IL-) 23、IL-17及IL-13受體之抗體經受全身治療。然而，全身治療亦顯示顯著副作用，包括機會性感染、發癢及皮疹。
本發明已根據上述考量而設計出來，特別是需要具有更佳安全特性之有效局部活性成分以用於預防或治療皮膚病症或降低與皮膚病症相關聯之症狀之嚴重度。
本發明人已發現，與罹患皮膚病症的個體相比，健康個體在皮膚上具有更高含量之共生鬈曲乳桿菌( Lactobacillus crispatus)。本發明人亦已發現，鬈曲乳桿菌溶胞產物具有消炎及皮膚保護效應，其在施用至個體時可預防或治療皮膚發炎。此外，已發現鬈曲乳桿菌溶胞產物對於陰道及陰莖且特別是陰莖之龜頭之黏膜具有消炎效應。本發明人已進一步發現，共生鬈曲乳桿菌之含量隨著年齡而降低且因此包含鬈曲乳桿菌或鬈曲乳桿菌溶胞產物之組合物可用於防止或延遲皮膚衰老、或減小皮膚表觀年齡。因此，本發明提供一種用於局部投與之組合物、及該等組合物之美容及臨床用途，以預防及治療皮膚發炎、改善皮膚健康、預防或減少瘙癢、預防或治療生殖器刺激(包括陰道炎及龜頭炎)、改善皮膚外觀、及預防或延遲皮膚衰老、或減小皮膚表觀年齡。
因此，在第一態樣中，本發明提供一種用於局部投與之組合物，其包含； i)鬈曲乳桿菌之溶胞產物或其活性級分；及/或 ii)鬈曲乳桿菌群體。
溶胞產物、活性級分及/或群體可以有效改善相對於在投與組合物前的皮膚之皮膚外觀、改善皮膚健康、預防或治療皮膚發炎病症、預防或治療皮膚刺激、預防或降低瘙癢、預防或治療生殖器刺激(包括陰道炎及龜頭炎)、治療或預防痤瘡、延遲或預防皮膚衰老、或減小相對於在投與組合物前的皮膚之皮膚表觀年齡之量存在。另外或或者，該溶胞產物、活性級分及/或鬈曲乳桿菌群體可以有效治療刺激性皮膚疾病、預防或降低瘙癢、預防或治療生殖器刺激(包括陰道炎及龜頭炎)、皮膚炎及發炎性皮膚病症之量存在。例如，該調配物以有效治療病狀(諸如刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、牛皮癬、瘙癢及/或皮膚刺激)之量包含此等活性組分。
可使用功能分析來測定鬈曲乳桿菌群體及/或鬈曲乳桿菌溶胞產物或其活性級分之有效量。例如，可基於活體外分析來選擇群體、溶胞產物或活性級分之有效量，其中該群體、溶胞產物或活性級分改變涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膽固醇調節、細胞結締組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導及發炎中之一者或多者之基因之表現。特別地，在活體外刺激模型(例如，如實例5中所示)中，該群體、溶胞產物或活性級分可以足以刺激活體外或活體內芳基-烴-受體路徑、促進活體外角質細胞增殖及/或保護角質細胞免於刺激物誘導之細胞死亡之量存在。
根據第一態樣之組合物可包含一或多種生理上可接受之載劑、賦形劑、防腐劑、填充劑、抗結塊劑(anti-caking agents)、消泡劑、增積劑、增稠劑、膠凝劑、乳化劑、表面活性劑、成膜劑、推進劑、pH調整劑、中和劑或穩定劑。可添加此等組分中之一者或多者以幫助調配用於施用至個體之適宜局部組合物，例如霜劑、乳液、凝膠、慕斯(mousse)、固體棒(solid stick)、噴霧劑、軟膏或乳。
本發明之第二個態樣提供一種相對於投與組合物前的皮膚改善皮膚外觀、改善皮膚健康、預防或降低皮膚刺激、延遲或預防皮膚衰老、降低或預防痤瘡、或減小皮膚表觀年齡之美容方法。該美容方法包括施用根據第一態樣之組合物至個體的皮膚之步驟。在一些實施例中，在投與組合物後，該皮膚可看起來更豐潤、光滑、緊緻及/或水合。在一些實施例中，在投與組合物後，該皮膚可看起來較少發紅(red)、成片(flaky)、粗糙及/或起皺。在一些實施例中，該方法包括每1至7天施用該組合物。在一些實施例中，該方法包括每天一次施用該組合物。在一些實施例中，該組合物可每天施用1或多次，例如每天兩次。在一些實施例中，在1天至14週後，皮膚外觀將改善、皮膚刺激減少、及/或皮膚衰老延遲、預防或逆轉。在一些實施例中，在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週後，皮膚外觀將改善、皮膚刺激減少、及/或皮膚衰老延遲、預防或逆轉。
本發明之第三態樣提供一種根據本發明之第一態樣之組合物，其用於改善相對於投與組合物前的皮膚之皮膚外觀、改善皮膚健康、預防或治療皮膚刺激、預防或降低瘙癢、預防或治療生殖器刺激(包括陰道炎及龜頭炎)、治療或預防痤瘡、延遲或預防皮膚衰老、或減小相對於投與組合物前的皮膚之皮膚表觀年齡之治療方法中。另外或或者，該組合物可用於治療發炎性皮膚狀況、刺激性皮膚疾病及/或皮膚炎，例如刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、牛皮癬、瘙癢及/或皮膚刺激。該方法包括對有需要個體的皮膚施用該組合物。在一些實施例中，該皮膚刺激可由發炎性皮膚刺激、刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹及/或牛皮癬引起。在一些實施例中，該方法包括每1至7天施用該組合物。在一些實施例中，該方法包括每天一次施用該組合物。在一些實施例中，該組合物可每天施用1或多次，例如每天兩次。在一些實施例中，在1至14週後，皮膚外觀將改善、皮膚刺激減少、瘙癢減少、生殖器刺激減少、龜頭炎或陰道炎之症狀減少、及/或皮膚衰老延遲、預防或逆轉。在一些實施例中，在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週後，皮膚外觀將改善、皮膚刺激減少、瘙癢減少、生殖器刺激減少、龜頭炎或陰道炎之症狀減少、及/或皮膚衰老延遲、預防或逆轉。
本發明之第四態樣提供一種治療個體之發炎性皮膚病症、刺激性皮膚疾病、搔癢、生殖器刺激、龜頭炎、陰道炎及/或皮膚炎，例如刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、牛皮癬、及/或由發炎性皮膚刺激物引起之皮膚刺激、改善皮膚健康、預防或治療皮膚刺激、治療或預防痤瘡、延遲皮膚衰老及/或逆轉皮膚衰老之方法。該方法包括對個體投與根據第一態樣之組合物。
在第二態樣之美容方法、根據第三態樣使用之組合物、或根據第四態樣之用於治療個體之方法之一些實施例中，該組合物可改變涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導、抗凋亡分子、細胞增殖及發炎中之一者或多者之基因之表現。
在第二態樣之美容方法、根據第三態樣使用之組合物、或根據第四態樣之用於治療個體之方法之一些實施例中，該組合物增加涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導、消炎或抗凋亡分子中之一者或多者之基因之表現、及/或減少促發炎分子之表現。
在第二態樣之美容方法、根據第三態樣使用之組合物或如第四態樣之用於治療個體之方法之一些實施例中，該組合物活化芳基-烴受體路徑。
在第五態樣中，提供一種用於改變個體中涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導、抗凋亡分子、細胞增殖及發炎中之一者或多者之基因之表現之方法。在一些實施例中，該方法活化個體中之芳基-烴-受體路徑。在一些實施例中，該個體係人類。在一些實施例中，該方法係治療方法。在一些實施例中，該方法係美容方法。在一些實施例中，該方法治療個體之發炎性皮膚病症、刺激性皮膚疾病、搔癢、生殖器刺激、龜頭炎、陰道炎及/或皮膚炎，例如刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、牛皮癬、及/或由發炎性皮膚刺激物引起之皮膚刺激、改善皮膚健康、預防或治療皮膚刺激、治療或預防痤瘡、延遲皮膚衰老及/或逆轉皮膚衰老。
本發明包括所述態樣及較佳特徵之組合，除非此一組合明顯不允許或明確避免。
現將參考附圖討論本發明之態樣及實施例。熟習此項技術者將明瞭其他態樣及實施例。本文中提及的所有文件以引用之方式併入本文中。
用於發炎性皮膚狀況諸如ICD、牛皮癬及異位性濕疹之一線皮質類固醇治療可具有顯著副作用，包括皮膚增厚、萎縮、紋、酒渣、口周皮膚炎、痤瘡、紫斑、多毛症、色素改變、延遲之傷口癒合及皮膚感染加重。類似地，用抗體全身治療亦可顯示顯著副作用，包括感染、發癢(瘙癢)及皮疹。因此，需要開發安全且有效緩解皮膚刺激之組合物。
本發明係關於以下發現：鬈曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus/L. crispatus)定殖於健康個體之皮膚且在患有皮膚發炎病症(諸如異位性皮膚炎及牛皮癬)的個體中減少，且在老年個體中減少，這指示鬈曲乳桿菌可在維持正常皮膚健康上發揮作用且共生鬈曲乳桿菌之損失可促成皮膚衰老。因此，本發明提供一種用於局部投與之組合物，其包含鬈曲乳桿菌群體及/或鬈曲乳桿菌之溶胞產物以改善皮膚之外觀；改善皮膚健康；預防及/或治療皮膚發炎病症；預防或降低瘙癢、預防或降低生殖器刺激、預防或降低龜頭炎或陰道炎之症狀；或防止、延遲及/或逆轉皮膚衰老。
鬈曲乳桿菌係已知定殖於陰道及脊椎動物胃腸道之常見細菌物種。迄今為止，鬈曲乳桿菌已被認為是治療婦女中復發性尿道感染之有用益生菌。然而，先前尚未報告使用鬈曲乳桿菌溶胞產物、或使用鬈曲乳桿菌作為益生菌，以改善皮膚之外觀、治療皮膚發炎病症、預防或降低搔癢及/或預防/逆轉皮膚衰老。鬈曲乳桿菌可例如從微生物儲庫(諸如ATCC、NCIMB、DSMZ)公開取得。
在一些實施例中，鬈曲乳桿菌之溶胞產物可係總溶胞產物，包括細胞之細胞內組分及細胞壁及細胞之膜。細胞溶解可藉由任何適宜方法(諸如(例如)音波處理、滲透壓衝擊(osmotic shock)、熱衝擊、藉由超音波、機械破壞，例如法式壓製機(French press)、液體均質化或離心機械應變)來進行。在一些實施例中，該溶胞產物可係溶胞產物之活性級分。活性級分可包含溶劑產物之一或多種分離的組分，當作為局部組合物之一部分施用至個體時，其仍舊改善皮膚外觀、改善皮膚健康、預防及/或治療皮膚發炎、預防或降低皮膚瘙癢、預防或降低生殖器刺激、預防或降低龜頭炎或陰道炎之症狀、預防或延遲皮膚衰老或減小皮膚表觀年齡。例如，活性級分可含有一或多種衍生自溶胞產物之代謝產物、蛋白質、碳水化合物、核酸或脂質。溶胞產物之活性級分亦可係缺乏總溶胞產物之一或多種組分之純化級分且當作為局部組合物之一部分施用至個體時仍舊改善皮膚外觀、改善皮膚健康、預防及/或治療皮膚發炎、預防或降低皮膚瘙癢、預防或降低生殖器刺激、預防或降低龜頭炎或陰道炎之症狀、預防或延遲皮膚衰老或減小皮膚表觀年齡。例如，活性級分可已具有從總溶胞產物移除的一或多種代謝產物、蛋白質、碳水化合物、脂質或核酸(例如RNA或DNA)。可藉由此項技術中已知的任何適宜技術，例如透過沉澱、離心、DNA酶處理及/或RNA酶處理來進行自總溶胞產物移除DNA及/或RNA。
在一些實施例中，該組合物可包含相對於組合物之總重量計0.0001重量%至100重量%、0.001重量%至75重量%、0.01重量%至50重量%、或0.1重量%至25重量%之鬈曲乳桿菌溶胞產物或其活性級分。在一些實施例中，該組合物可包含相對於組合物之總體積計0.0001體積%至100體積%、0.001體積%至75體積%、0.01體積%至50體積%、或0.1體積%至25體積%之鬈曲乳桿菌溶胞產物或其活性級分。在一些實施例中，該組合物可包含相對於組合物之總重量計高至1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%或100%(以重量計或以體積計)之鬈曲乳桿菌溶胞產物或其活性級分。在一些實施例中，該組合物可包含至少1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100% (以重量計或以體積計)之鬈曲乳桿菌溶胞產物或其活性級分。
在一些實施例中，每公克組合物之溶胞產物之濃度對應於從相等於10 2至10 11、10 5至10 10、或10 7至10 9cfu/g之鬈曲乳桿菌群體產生的溶胞產物之量。
在一些實施例中，該組合物可包含在10 2至10 11cfu/g、10 5至10 10cfu/g、或10 7至10 9cfu/g之濃度下之鬈曲乳桿菌。
在一些實施例中，該組合物可包含相對於組合物之總重量計0.0001重量%至100重量%、0.001重量%至75重量%、0.01重量%至50重量%、或0.1重量%至25重量%鬈曲乳桿菌之鬈曲乳桿菌群體。在一些實施例中，該組合物可包含相對於組合物之總體積計0.0001體積%至100體積%、0.001體積%至75體積%、0.01體積%至50體積%、或0.1體積%至25體積%之鬈曲乳桿菌群體。在一些實施例中，該組合物可包含相對於組合物之總重量計高至1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%或100% (以重量計或以體積計)之鬈曲乳桿菌群體。在一些實施例中，該組合物可包含至少1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100% (以重量計或以體積計)之鬈曲乳桿菌群體。
在一些實施例中，該組合物可包含衍生自鬈曲乳桿菌之分離菌株(例如鬈曲乳桿菌菌株VPI3199)之溶胞產物或其活性級分。在一些實施例中，該溶胞產物或其活性級分可衍生自鬈曲乳桿菌之分離菌株，例如鬈曲乳桿菌菌株VPI3199。在一些實施例中，該組合物可包含鬈曲乳桿菌之分離菌株，例如鬈曲乳桿菌菌株VPI3199。在一些實施例中，該鬈曲乳桿菌群體係鬈曲乳桿菌VPI3199。鬈曲乳桿菌VPI3199菌株已描述於 Lactobacillus crispatus(Brygoo及Aladame 1953) Moore及Holdeman (1970)中。
本發明之組合物包含有效量之鬈曲乳桿菌溶胞產物或鬈曲乳桿菌群體，用於改善皮膚之外觀、改善皮膚健康、預防或治療皮膚刺激、預防或降低皮膚瘙癢、預防或降低生殖器刺激、預防或降低龜頭炎或陰道炎之症狀、及/或預防、延遲或逆轉皮膚衰老。本發明之組合物可採用用於局部投與之任何適宜形式且可包括此項技術中熟知的醫藥上或美容上適宜之載劑、賦形劑、防腐劑、填充劑或穩定劑。例如，該組合物可包含一或多種選自異丙醇、羥丙基纖維素、硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、甘油、鯨蠟醇、液體石蠟、肉豆蔻酸異丙酯、甲基POB、丙基POB之賦形劑。
用於局部投與之適宜組合物調配物係此項技術中熟知的且包括霜劑、乳液、凝膠、慕斯、固體棒、噴霧劑、軟膏或乳。用於製備此類調配物之適宜技術係此項技術中熟知的且可見於例如Williams, D.及Schmitt, W.，1996. Chemistry and Technology of the Cosmetics and Toiletries Industry. Dordrecht: Springer Netherlands；Harry, R.及Rieger, M.，2000. Harry's cosmeticology. New York: Chemical Pub. Co.及Remington, J.及Gennaro, A.，2000. Remington the science and practice of pharmacy. Baltimore, Md.: Lippincott Williams & Wilkins中。
本發明之組合物亦可包含可增強或補充鬈曲乳桿菌群體、溶胞產物或活性級分之活性之其他局部有用組分。另外局部有用組分之選擇將取決於組合物之所欲調配物及用途。為此項技術中之標準之局部有用組分可見於例如Gottschalck, T.及McEwen, G.，2004. International cosmetic ingredient dictionary and handbook. Washington, D.C.: Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association中。
可用於本發明之組合物之局部有用組分之實例包括(但不限於)：香料或精油；顏料或著色劑；調配助劑，諸如抗結塊劑、消泡劑、填充劑及增積劑、增稠劑、膠凝劑、結構化劑及乳劑穩定劑；表面活性劑及乳化劑；增強在預期標靶(例如皮膚)上之黏著及保留之成膜劑；推進劑、防腐劑及pH調整劑及中和劑。
其他局部有用組分可提供將施用組合物的角質表面其他益處(亦即皮膚有益劑或活性劑)。此等包括(但不限於)收斂劑，諸如丁香油、薄荷醇、樟腦、桉樹油、丁香酚、乳酸薄荷酯、金縷梅餾出物(witch hazel distillate)；抗氧化劑或自由基清除劑，諸如抗壞血酸、其脂肪酯及磷酸酯、生育酚及其衍生物、N-乙醯基半胱胺酸、x酸及硫辛酸；抗痤瘡劑，諸如水楊酸及过氧化苯甲醯；抗微生物劑或抗真菌劑，諸如辛二醇、三氯生(triclosan)、苯氧基乙醇、紅霉素、托萘酯(tolnaftate)、耐絲菌素(nystatin)或克霉唑(clortrimazole)；螯合劑，諸如EDTA；局部止痛劑，諸如苯唑卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)或普魯卡因(procaine)；抗衰老劑/除皺劑，諸如類視色素或羥基酸；皮膚提亮劑，諸如甘草(licorice)、磷酸抗壞血酸酯、氫醌或麴酸(kojic acid)；皮膚調理劑，諸如保濕劑，包括雜項及封閉性；抗刺激物，諸如可樂茶素(cola)、紅沒藥醇(bisabolol)、庫拉索蘆薈(aloe vera)或泛醯醇；消炎藥，諸如氫皮質酮(hydrocortisone)、氯倍他松(clobetasol)、地塞米松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、乙醯基唾液酸、甘草酸(glycyrrhizic acid)或甘草次酸(glycyrrhetic acid)；抗浮肉劑(anti-cellulite agents)，諸如咖啡因(caffeine)及其他黃嘌呤；保濕劑，諸如伸烷基多元醇或透明質酸；柔軟劑，諸如油性酯或礦脂；防曬劑(有機或無機)，諸如阿伏苯宗(avobenzone)、氧苯酮、辛基甲氧基肉桂酸酯、二氧化鈦或氧化鋅；去角質劑(exfoliating agents) (化學或物理)，諸如N-乙醯基葡糖胺、甘露糖磷酸鹽、羥酸、乳糖酸、桃仁(peach kernels)或海鹽；自曬黑劑，諸如二羥丙酮；及生物活性肽，諸如棕櫚醯五肽或阿基瑞林(argireline)。此等補充皮膚有益劑將以通常已知當用於預期目的時對於該活性有效之量使用。
健康皮膚可定義作與患病皮膚相比。健康皮膚之特徵係完全形成且勝任之表皮障壁。健康皮膚之標誌包括上皮完整性、保濕、高彈性、功能傷口癒合、不癢、無發炎及缺乏發紅或紅斑。
皮膚健康及外觀可基於許多生理參數(包括水合或乾燥、經皮水分損失(transepidermal water loss) (TEWL)、紅斑指數(erythema index)、彈性、鬆弛度、皮膚摩擦、發紅(redness)及起鱗皮)進行評估。皮膚健康及外觀亦可基於存在或不存在皮膚病症之症狀(例如濕疹、痤瘡、酒渣)及存在或不存在暗斑來評估。
皮膚健康及外觀之改善可與豐潤度及/或光滑度之增加相關且可看起來較少皺紋。皮膚健康及外觀之改善亦可與皮膚之成片度(flakiness)及/或粗糙度之減少相關。皮膚健康及外觀之改善亦可與發紅強度或皮疹強度之降低相關。皮膚健康及外觀之改善亦可與皮膚中之皺紋數之減少相關。
例如，皮膚健康狀態下之細胞外膠原蛋白之減少可與皮膚水合之減少及衰老皮膚相關。從皮膚最外層(角質層)損失水亦可導致正常脫屑之失調(最外側死皮細胞之正常脫落)，從而導致可見的乾燥及/或成片皮膚外觀，進一步影響皮膚之物理外觀及健康。
本發明之組合物可藉由改變基因表現，例如藉由改變表皮、真皮及/或免疫系統之細胞中之基因表現，改善皮膚外觀、改善皮膚健康、減少或預防發炎性皮膚疾病、皮膚刺激、預防或降低皮膚瘙癢、預防或降低生殖器刺激、預防或降低龜頭炎或陰道炎之症狀、預防皮膚衰老或逆轉皮膚衰老。例如，該組合物可在局部投與至皮膚後引起基因表現增加或減少。特別地，該組合物可改變與膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、視黃醇生物合成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導及發炎相關之基因之表現。
在一些實施例中，當活體外或活體內施用至皮膚細胞、角質細胞、纖維母細胞或皮膚免疫細胞時，本發明之組合物可以足以改變涉及膠原蛋白生物合成(諸如類視黃素酸受體(RAC)、細胞色素(CYPA1A1)及膠原蛋白基因(諸如COL1、COL2))、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導(諸如AhR抑制蛋白)、抗凋亡分子、細胞增殖及發炎中之一者或多者之基因之表現之量含有溶胞產物、活性級分或群體。特別地，當活體外或活體內施用至皮膚細胞、角質細胞、纖維母細胞及皮膚免疫細胞時，該溶胞產物、活性級分或群體可以足以活化芳基-烴-受體路徑之量存在。基因表現可使用此項技術中已知的任何標準技術來測量，例如，即時PCR、北方墨點法(Northern blotting)、西方墨點法(Western blotting)或DNA微陣列可用於確定基因表現。
膠原蛋白在維持皮膚水合且因此維持良好皮膚健康及外觀上特別重要。膠原蛋白係胞外基質之最豐富組分且幫助維持皮膚結構以支援光滑、緊緻及強韌皮膚。膠原蛋白豐度之減小與皮膚水合、彈性及密度之減少及皮膚粗糙度及鬆弛度之增加相關，從而導致皮膚衰老外觀、及/或皮膚外觀及健康之降低。該組合物可藉由促進膠原蛋白生物合成及膠原蛋白形成來預防或逆轉皮膚衰老、改善皮膚外觀、及/或改善皮膚健康。例如，該組合物可促進與膠原蛋白生物合成及形成相關之基因之表現及/或抑制與膠原蛋白生物合成及形成之減少相關之基因之表現。特別地，該組合物可促進涉及視黃醇生物合成之基因之表現。視黃醇藉由活化表皮中之類視黃素酸受體(RAC)促進抗衰老效應，此誘導基因(諸如CYPA1A1 (細胞色素))及膠原蛋白基因(諸如COL1及COL3)之表現。因此，該組合物可減少皺紋之出現或數量且改善皮膚之彈性。
皮膚之胞外基質中之膠原蛋白之豐度可隨著年齡而減少。皮膚中膠原蛋白豐度之減少可伴隨皮膚物理外觀之變化且可包括皮膚看起來更多皺紋、更少彈性、更鬆弛、更少水合及粗糙紋理化。
如上所述，該組合物可藉由促進存在於皮膚之胞外基質中之膠原蛋白之表現及膠原蛋白之豐度來逆轉皮膚衰老外觀。由於該皮膚之胞外基質中膠原蛋白之增加，因此皺紋之豐度及/或出現可減少；該皮膚可看起來較不鬆弛及/或具有增加之彈性；及/或該皮膚可看起來更光滑、豐潤及/或水合。
因此，該組合物可被視為「抗衰老」組合物，因為該組合物可預防或延遲皮膚表觀年齡之增加。皮膚衰老之延遲可表徵為皮膚中出現皺紋延遲，如果未施用本發明之組合物則將會出現。皮膚衰老之延遲亦可與皮膚損失彈性、增加鬆弛度、損失水合及/或由於衰老而看起來更粗糙之速率之延遲相關。類似地，預防皮膚衰老之特徵可係預防出現皺紋、預防皮膚損失彈性、預防皮膚變得更鬆弛、預防皮膚水合損失、及/或預防皮膚由於衰老而變得粗糙。
皮膚衰老之延遲或預防皮膚衰老可藉由此項技術中之任何熟知方法來確定。例如，可在施用組合物一或多次之前測量個體之樣品組中之皮膚之物理特性(例如起皺、彈性之損失、增加之鬆弛度、水合之減少、皮膚粗糙度等)且然後在投與組合物後重複測量。對照組個體的皮膚之物理特性亦可在與樣品組相同的時間期內進行測量且皮膚衰老之進展之變化率可在此兩個組之間進行比較。與對照組相比，樣品組中皮膚衰老速率之減小指示該組合物延遲或防止樣品組中皮膚表觀年齡之增加。亦可藉由在一段時間期內施用組合物至個體之限定測試區域來評估皮膚衰老之延遲或預防。然後，可將測試區域之皮膚衰老速率與相同個體的未暴露於組合物之對照區域中之皮膚衰老速率進行比較。與對照區域相比，測試區域中之皮膚衰老速率減小將指示該組合物延遲或預防測試區域中之皮膚表觀年齡之增加。
該組合物亦可減小或逆轉皮膚表觀年齡。「逆轉」皮膚衰老係指與衰老皮膚相關之特性(例如，起皺、彈性之損失、增加之鬆弛度、水合之減少、皮膚粗糙度等)之呈現之減少。因此，逆轉或減少皮膚衰老意指減小皮膚表觀年齡。例如，皮膚表觀年齡之減小可藉由施用本發明之組合物後存在於皮膚上之皺紋數量與施用該組合物前的皮膚相比減少表徵。皮膚表觀年齡之減小亦可與皮膚變得更具彈性、更少鬆弛、更多水合及/或皮膚看起來更光滑及/或更不粗糙相關。可藉由比較施用組合物前的某一區域之皮膚之物理特性(例如，皺紋數量及/或嚴重度、皮膚彈性、鬆弛度、粗糙度、水合等)與施用組合物至皮膚一或多次後的皮膚之相同區域之物理特性來測量皮膚表觀年齡之減小或逆轉。例如皺紋數量之減少、增加之彈性、降低之鬆弛度、降低之粗糙度及/或增加之水合將指示該組合物已逆轉或減小外觀皮膚年齡。
紅斑係由受傷或發炎的毛細血管引起之皮疹。紅斑之特徵係受影響區域中之皮膚發紅且可被視為皮膚健康降低及/或皮膚外觀降低之徵兆。紅斑可作為皮膚發炎病症(諸如濕疹、牛皮癬及刺激性接觸性皮膚炎)之症狀產生。根據本發明之第一態樣之組合物可藉由降低與紅斑相關之發紅之強度來改善皮膚健康及/或改善皮膚外觀。該組合物可藉由降低受影響部位處的發炎反應來降低與紅斑相關之發紅。例如，該組合物可藉由調節與AP-1及AP-2發炎路徑及/或芳基-烴受體路徑相關之基因之表現來降低發炎。
除了在調節發炎上發揮作用外，已知該芳基-烴受體路徑在維持皮膚之障壁功能及限制經皮水分損失上發揮作用，由此維持皮膚水合(Haas等人，2016)。因此，根據本發明之第一態樣之組合物可藉由調節與芳基-烴受體信號傳導路徑相關之基因之基因表現，由此降低經皮水分損失之程度來改善皮膚外觀、改善皮膚健康、逆轉皮膚衰老外觀、或預防皮膚衰老出現。
用於測量皮膚之生理參數及特性，諸如水合、經皮水分損失、紅斑指數、彈性、紅斑、暗度(darkness)、粗糙度、延展性(extensibility)、抗性(resistance)、發光度(radiance)、暗沉度(dullness)、乾燥度、pH、色素沉澱之方法係此項技術中熟知的且可見於例如Agache, A.，2016. Agache's measuring the skin. Cham: Springer中。例如，可使用本領域標準技術，例如使用皮膚測量術(cutometry)，來測量皮膚緊緻度、彈性及光滑度。可使用測定皮膚之含水量之電容計及/或藉由測量經皮水分損失速率來測定皮膚水合。可藉由目測檢查皮膚，例如由受過訓練的皮膚科醫生來評估發紅程度、成片度、粗糙度及起皺(wrinkling)程度。
該溶胞產物、活性級分或群體可以足以促進活體外及活體內角質細胞增殖之量存在於組合物中。此項技術中已知的標準細胞增殖分析可用於確定該溶胞產物、活性級分或群體是否活體內刺激細胞之增殖。例如，比色技術、流動式細胞測量術或成像可用於分析與尚未暴露於組合物的細胞相比暴露於組合物的細胞群體中之細胞增殖速率。
該溶胞產物、活性級分或群體可以足以保護角質細胞免於活體外及活體內刺激物誘導之細胞死亡之量存在於組合物中。活體外刺激分析(例如描述於實例5中之分析)可用於確定該溶胞產物、活性級分或群體是否以足以保護角質細胞免於刺激物誘導之細胞死亡之量存在。可藉由比較暴露於刺激物(例如SDS)及本發明之組合物的細胞群體中之細胞死亡率與暴露於單獨刺激物的細胞之細胞死亡率來確定細胞死亡之減少。
該溶胞產物、活性級分或群體可以足以預防或減少皮膚發炎(例如刺激物誘導之皮膚發炎)之量存在於組合物中。此可使用描述於實例6中之刺激物誘導之發炎之模型來評估。可相對於在暴露於刺激物而不暴露於本發明之組合物的個體中所見之發炎之量來確定皮膚之刺激物誘導之發炎之減少。
在第二態樣中，本發明係關於一種美容方法，其包括對個體的皮膚施用根據第一態樣之組合物。相對於施用組合物前的皮膚外觀，該方法可改善個體的皮膚外觀。此外或替代地，相對於施用組合物前的皮膚表觀年齡，該方法可減小個體的皮膚表觀年齡。相對於不將組合物施用至皮膚所致之皮膚表觀年齡之增加，該組合物亦可用於防止皮膚表觀年齡之增加，或減少其之起始。
與投與組合物前的皮膚外觀相比，皮膚外觀之改善或皮膚表觀年齡之減小可與皮膚之表觀豐潤度增加及/或皮膚之光滑度增加(亦即該皮膚可看起來較少皺紋)相關。與投與前的皮膚外觀相比，皮膚外觀之改善亦可與皮膚之發紅、成片度或粗糙度之減少相關。與投與前的外觀相比，在投與組合物後，該皮膚亦可看起來更水合。用於測量皮膚之豐潤度、光滑度、發紅、成片度、粗糙度、水合及皺紋嚴重度之方法係此項技術中熟知的。
投與較佳係以有效量，此係足以顯示對個體的益處，亦即皮膚外觀之改善或皮膚年齡之表觀減小。可在個體裁量下將該組合物施用至皮膚。例如，該組合物可每天1次至每天10次施用。在繼續使用組合物一段時間後，皮膚外觀之增加或皮膚表觀年齡之減小可顯而易見。例如，在繼續使用該組合物1天至1年後，皮膚外觀之改善或皮膚表觀年齡之減小可顯而易見。
在第三態樣中，本發明係關於根據第一態樣之組合物，其用於治療發炎性皮膚疾病、刺激性皮膚疾病、搔癢、生殖器刺激、龜頭炎、陰道炎、痤瘡及/或皮膚炎，例如刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、牛皮癬、及/或由皮膚刺激物引起之皮膚刺激之方法中。在第四態樣中，本發明係關於一種治療有需要個體之發炎性皮膚疾病、刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、牛皮癬、搔癢、生殖器刺激、龜頭炎、陰道炎、痤瘡及/或由發炎性皮膚刺激物引起之皮膚刺激之方法，該方法包括對該個體投與根據第一態樣之組合物。在第三及第四態樣之一些實施例中，該組合物係用於治療或預防痤瘡之方法中。在一些實施例中，該組合物包含鬈曲乳桿菌之溶胞產物或其活性級分，其用於治療或預防痤瘡之方法中。在第三及第四態樣之一些實施例中，其中該組合物包含鬈曲乳桿菌群體，該組合物並不用於治療或預防痤瘡之方法中。
在第三及第四態樣中，治療可包括預防、緩解或減少與疾病或病症相關之症狀；及/或治癒或預防疾病或病症之發作。異位性濕疹可影響皮膚之任何部位但最通常與肘部及膝部以及手腕及頸部處之關節褶皺相關。四肢上的硬幣大小的發炎區域以及與毛囊重合的小凸塊在患有異位性濕疹的個體中亦常見。受影響的皮膚通常係發紅、乾燥及發癢。受影響的皮膚亦可滲液(weep)、起泡(blister)、變硬皮、起鱗皮(scale)或增厚。
由於相關的發癢，因此罹患異位性濕疹的個體通常會刮擦受影響的區域，從而導致皮膚進一步損傷，此可導致出血。在重複刮擦之區域中，皮膚可變厚(癬化(lichenification))從而導致更強烈的發癢及進一步的損傷。當異位性濕疹處於極活躍期時，受影響的區域可變得潮潤且滲液且可與發展出小水泡(尤其是在手及足上)相關。局部投與根據本發明之組合物可減少與異位性濕疹相關之症狀中之一者或多者。例如，該組合物可減少受影響的區域之發炎、發紅、發癢(瘙癢)或乾燥。該組合物亦可防止皮膚因異位性濕疹而變得發炎、發紅、發癢或乾燥。減少或預防與異位性濕疹相關之症狀可防止個體免於刮擦且免於進一步損傷皮膚(例如防止癬化及/或破壞皮膚障壁)。牛皮癬係一種特徵在於異質臨床表現之常見慢性發炎性皮膚病症。臨床表現包括黏附銀色鱗皮之標定清晰、對稱之紅斑性斑塊。牛皮癬面積及嚴重度指數(PASI)係用於基於面積覆蓋率及斑塊外觀衡量牛皮癬病變之嚴重度之定量評級分數且可用於評估治療前及治療後症狀之嚴重度。PASI分數會考慮牛皮癬病變所覆蓋的受影響身體部位之斑塊特性及面積百分比。斑塊特性可基於紅斑、皮膚硬結/增厚、及起鱗皮之程度來判斷。局部投與根據本發明之第一態樣之組合物可降低由牛皮癬病變引起之紅斑、皮膚硬結/增厚、起鱗皮、發癢及/或酸痛之嚴重度。局部投與該組合物可減少牛皮癬病變的總面積覆蓋。因此，局部投與該組合物可減少患者的PASI分數。
接觸性皮膚炎係一種常見的發炎性皮膚狀況，其特徵係在與異物(foreign substance)接觸後發生之紅斑及瘙癢性皮膚病變。存在兩種形式之接觸性皮膚炎：刺激性及過敏性。刺激性接觸性皮膚炎係由物質對皮膚之非免疫調節刺激引起，導致皮膚變化。過敏性接觸性皮膚炎係一種延遲之過敏反應，其中異物與皮膚接觸；皮膚變化在再暴露於該物質之後發生。引起接觸性皮膚炎之最常見物質包括毒常春藤(poison ivy)、鎳及香料。接觸性皮膚炎通常會導致具有可見邊界之紅斑及起鱗皮。亦可發生發癢及不適。急性病例可涉及伴有紅斑、囊泡及水皰之劇烈熱紅；慢性病例可涉及伴有開裂(crack)及裂隙(fissure)之癬化。局部投與該組合物可降低與接觸性皮膚炎相關之症狀(包括紅斑、起鱗皮及發癢)之嚴重度。局部投與該組合物可防止患者發展出與接觸性皮膚炎相關之症狀，例如防止發癢、紅斑或起鱗皮之發作。
刺激性接觸性皮膚炎之特徵在於由於與皮膚表面上的物質直接接觸所致之皮膚發炎。其通常由物質諸如溶劑或其他可刺激皮膚的化學品引起。暴露可引起受影響的皮膚區域上之紅斑及發癢。刺激性接觸性皮膚炎在所有接觸性皮膚炎病患的80%中發生而過敏性接觸性皮膚炎僅在約10至20%發生。該狀況涉及內源及外源因素之組合，此觸發皮膚障壁破壞、對角質細胞膜之細胞損傷及促發炎介體釋放之病理生理級聯，從而導致臨床呈現可藉由在暴露於刺激物後不久開始的紅斑、水腫、局部壞死表徵且可以囊皰性及痤瘡樣皮膚炎發展。與過敏性接觸性皮膚炎相反，ICD患者未發展出皮膚過敏且對貼布測試結果為陰性。局部投與該組合物可降低與刺激性接觸性皮膚炎相關之症狀(包括發癢及紅斑)之嚴重度。局部投與該組合物可防止患者發展出與刺激性接觸性皮膚炎相關之症狀，例如防止發癢或紅斑之發作。
生殖器刺激係影響女性及男性之常見病狀，具有各種根本病因，諸如細菌或酵母感染或由於過敏反應所致。陰道炎係其中陰道變得感染及/或發炎之狀況。陰道炎之特徵在於陰道內及周圍之酸痛及腫脹，此可導致不適及發癢(搔癢)。陰道炎亦可包括外陰之發炎(稱為外陰陰道炎)。本文所用的術語「陰道炎」亦用於涵蓋外陰陰道炎。陰道炎之症狀包括(例如)刺激、瘙癢及紅斑。陰道炎之根本原因可係細菌(例如衣原體屬或淋病)、酵母(例如念珠菌)、病毒(例如單純皰疹病毒或人類乳突病毒)或寄生菌(例如滴蟲病)感染。由於與過敏原接觸而導致陰道內及周圍之過敏反應，因此亦可發展出陰道炎。陰道炎亦可由於陰道暴露於刺激物而引起(亦即非過敏反應)。
龜頭炎係陰莖之龜頭(頭部)變成發炎之狀況。罹患龜頭炎的患者通常會出現發紅、腫脹、發癢及酸痛龜頭。龜頭炎之症狀包括(例如)可與陰莖之龜頭及/或包皮上之紅斑病變相關之疼痛、壓痛及瘙癢。龜頭炎之根本原因可係細菌(例如衣原體屬或淋病)、酵母(例如念珠菌)、病毒(例如單純皰疹病毒或人類乳突病毒)或寄生菌(例如滴蟲病)感染。由於與過敏原接觸而導致龜頭內及周圍之過敏反應，因此亦可發展出龜頭炎。龜頭炎亦可由於陰莖暴露於刺激物引起(亦即非過敏性反應)或透過不良衛生而引起。
局部投與本發明之組合物至生殖器可降低與生殖器刺激相關之症狀之嚴重度或預防與生殖器刺激相關之症狀之發作。例如，局部投與該組合物至陰道可降低與陰道炎相關之症狀之嚴重度，或預防症狀之發作。例如，在局部投與組合物至罹患陰道炎之患者的陰道後，可降低發癢及/或紅斑之嚴重度。同樣地，局部投與該組合物至陰莖可降低與龜頭炎相關之症狀之嚴重度，或預防症狀之發作。例如，在局部投與組合物至罹患龜頭炎之患者的陰莖後，可降低發癢及/或紅斑之嚴重度。
該方法包括以治療有效量局部投與該組合物至個體的皮膚。投與較佳係以「治療有效量」，此係足以顯示對個體之益處。所投與的實際量及投與之速率及時程將取決於所治療疾病之性質及嚴重度。例如，該組合物可每天1次至10次施用。該組合物亦可根據個體需要施用，例如，在呈現與發炎性皮膚刺激、刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、生殖器刺激、陰道炎、龜頭炎或牛皮癬相關之症狀(例如瘙癢)時。
治療之處方(例如關於劑量等之決定)係在一般從業人員及其他醫師之責任範圍內，且通常會考慮待治療的病症、個別患者之狀況、遞送部位、投與方法及從業人員已知的其他因素。上述技術及協定之實例可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，2000，pub. Lippincott，Williams & Wilkins中。
熟練技術者應理解，根據本發明之第三態樣使用之組合物將包含活性成分及(若有的話)適宜醫藥級的醫藥上可接受之賦形劑及載劑。
醫藥組合物可使用由被認為安全且有效之材料組成之醫藥上可接受之「載劑」來製備。「醫藥上可接受」係指分子實體及組合物，當投與至人類時，其「一般被視為安全」，例如，其係生理上耐受且通常不會產生過敏或類似非所欲反應，諸如皮膚刺激及類似者。在一些實施例中，該術語係指分子實體及組合物，其由美國聯邦或州政府監管機構根據聯邦食品、藥物及化妝品法(the Federal Food, Drug and Cosmetic Act)的章節204(s)及409的GRAS清單批準，該清單經受市場前審查及由FDA批準或類似清單、美國藥典或用於動物且更特別是用於人類之另一公認藥典。
術語「載劑」係指稀釋劑、黏結劑、潤滑劑及崩解劑。熟習此項技術者熟悉此類醫藥載劑及使用此類載劑配混醫藥組合物之方法。
本文所提供的醫藥組合物可包含一或多種賦形劑，例如溶劑、增溶劑、懸浮劑、緩衝劑、等滲劑、抗氧化劑或抗微生物防腐劑。當使用時，該等組合物之賦形劑將不會不利影響組合物中所用之活性成分(亦即鬈曲乳桿菌之溶胞產物、級分及/或群體)之穩定性、生物利用度、安全性及/或功效。因此，熟練技術者將瞭解，提供組合物，其中該組合物之任何組分之間不存在不相容性。賦形劑可選自例如由緩衝劑、增溶劑、張力劑、螯合劑、抗氧化劑、抗微生物劑及防腐劑組成之群。
根據本發明之第三態樣使用之組合物可單獨地或以與其他治療組合方式同時或依序投與，端視待治療的狀況而定。
揭示於前述描述或隨後申請專利範圍或附圖中以其特定形式或根據用於執行所揭示的功能之手段、或按所需用於獲得所揭示的結果之方法或製程表示之特徵可單獨地或以此類特徵之任何組合方式用於實現以其各種形式之本發明。
雖然本發明已結合上述示例性實施例進行描述，但當給出此揭示內容時熟習此項技術者當明瞭許多等效修改及變化。因此，上述闡明的本發明示例性實施例被認為係說明性而非限制性的。可在不脫離本發明之精神及範疇下進行所述實施例之各種變化。
為避免任何疑義，出於提高閱讀者的理解之目的而提供本文所提供的任何理論解釋。本發明人不希望受到任何此等理論解釋約束。
本文所使用的任何章節標題僅用於組織目的且不應解釋為限制所述標的。
在本說明書(包括隨後的申請專利範圍)全篇中，除非上下文另有要求，否則字詞「包含(comprise)」及「包括(include)」及變化形式(諸如「包含(comprises)」、「包含(comprising)」及「包括(including)」)將理解為意指包括所述整數或步驟或整數組或步驟組但不排除任何其他整數或步驟或整數組或步驟組。
必須注意的是，如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文清楚地另作指明，否則單數形式「一(a/an)」、及「該」包括複數個指示物。範圍在本文中可表示為自「約」一個特定值及/或至「約」另一個特定值。當表示此一範圍時，另一實施例包括自一個特定值及/或至另一特定值。類似地，當值藉由使用先行詞「約」表示為近似值時，應理解，特定值形成另一實施例。與數值相關的術語「約」係視情況的且意指例如+/- 10%。 實例  實例1——鬈曲乳桿菌定殖於健康個體之皮膚且在異位性濕疹及牛皮癬中損失
為了識別有益於皮膚功能、重塑及消炎潛力之微生物，從超過300名個體(包括健康志願者、患有異位性濕疹及牛皮癬的患者)分析皮膚微生物組資料集。使用QUIME軟體來比對來自於16S定序之讀數。然後將操作分類單位(Operational Taxonomic Unit) (OTU)與轉錄組資料整合及執行路徑分析。藉由Anova統計測試或藉由隨機森林分析來評估分類豐度之差異。
該分析識別得微生物鬈曲乳桿菌豐富地定殖於健康個體之皮膚但在受皮膚疾病異位性濕疹及牛皮癬影響的患者中大量減少(圖1A)。該資料顯示，鬈曲乳桿菌在治療異位性濕疹、牛皮癬及相關病理(諸如皮膚炎、皮膚感染、乾燥皮膚、皮膚增生)上之有益功能。 實例2——鬈曲乳桿菌定殖於幼年個體的皮膚上且在老年個體中減少
應用描述於實例1中之上述資料分析方法，藉由比較存在於幼年個體(19至25歲)與老年個體(44至77歲)的皮膚上之共生體，識別具有有益抗衰老功能之微生物。該分析顯示，皮膚上鬈曲乳桿菌之豐度傾向於隨著年齡而減少，其中與幼年健康個體的皮膚相比，老年健康個體組顯示鬈曲乳桿菌定殖顯著減少(圖1B)。此種相關性表明鬈曲乳桿菌在預防或延遲皮膚衰老上之作用。 實例3——鬈曲乳桿菌與抗衰老及消炎路徑相關。
為了研究鬈曲乳桿菌如何可正面影響皮膚功能，進行25%高與25%低或無鬈曲乳桿菌定殖的健康供體之隔離。然後藉助於線上分析工具Reactome及KEGG路徑分析與此兩個組相關之基因。該分析顯示，鬈曲乳桿菌與與以下相關之路徑相關：膠原蛋白形成、膠原蛋白生物合成及視黃醇，表明鬈曲乳桿菌在預防皮膚衰老及重塑上之作用(圖2)。進一步顯示，鬈曲乳桿菌藉由調節例如皮膚保護性轉錄因子芳基-烴受體及發炎路徑AP-1及AP-2之基因表現來調節涉及消炎反應之路徑(圖2)。 實例4——鬈曲乳桿菌溶胞產物活化芳基-烴受體路徑
已顯示轉錄因子AhR當在角質細胞中活化時介導消炎及皮膚保護效應。為了評估鬈曲乳桿菌是否可活化芳基-烴受體，在暴露於鬈曲乳桿菌溶胞產物之角質細胞中評估AhR之下游路徑之活化。
細胞色素同功異型物CYP1A1及AhR抑制蛋白(AhRR)基因處於轉錄因子AhR之直接控制下。在存在或不存在AhR抑制劑下用鬈曲乳桿菌溶胞產物處理原代角質細胞12小時且藉由RT-PCR評估CYP1A1及AhRR之誘導。
CYP1A1及AhRR藉由鬈曲乳桿菌溶胞產物誘導且藉由存在AhR抑制劑來消除該效應(圖3A及圖3B)。此資料表明，AhR為角質細胞中之鬈曲乳桿菌溶胞產物所吸引且介導消炎及皮膚重塑效應。在此等分析中，亦看到鬈曲乳桿菌溶胞產物促進角質細胞增殖(資料未顯示)。 實例5——鬈曲乳桿菌溶胞產物保護角質細胞免於刺激物誘導之細胞死亡
接下來，使用使用原代成年角質細胞(NHEK)之活體外刺激模型來研究角質細胞中鬈曲乳桿菌之功能效應。
在96孔板中以7,000個細胞/孔之接種濃度培養繼代2至3之原代角質細胞然後在完全角質細胞培養基中培養。一旦次匯合(90至95%)，立刻利用鬈曲乳桿菌溶胞產物或活性成分脈衝細胞2小時。在2小時預培養後，用SDS處理細胞。2小時後，將MTT添加至培養物且再培養2小時，總培養時間為6小時。培養後，根據製造說明開發MTT分析且在96孔板閱讀器中測量O.D以測定角質細胞之存活率。
顯示上述刺激模型中利用單獨SDS之處理為高度毒性，導致利用SDS培養6至8小時後之存活率為0%(圖4A)。用鬈曲乳桿菌溶胞產物預處理顯著改善存活率，與對照細胞相比，平均存活率為70%。此等資料表明，鬈曲乳桿菌溶胞產物保護皮膚細胞免於刺激物介導之細胞死亡。
為了比較鬈曲乳桿菌溶胞產物保護針對常用的皮膚照護活性成分之效價，在活體外刺激物測試中，將鬈曲乳桿菌溶胞產物與市售泛醯醇、雷公根( Centella asiatica)、發酵乳桿菌( Lactobacillus ferment)溶胞產物、膠態燕麥片(Colloidal Oatmeal)及神經醯胺進行比較。鬈曲乳桿菌(而非任何其他活性成分)保護角質細胞免於SDS誘導之細胞損傷(圖4B)。
此等資料表明，鬈曲乳桿菌溶胞產物就角質細胞免於細胞損傷之保護而言具有優異效價且其作用機制不同於其他活性成分。 實例6——鬈曲乳桿菌溶胞產物減少健康志願者的皮膚中之SDS誘導之發炎且顯示沒有刺激性特性
為了評估鬈曲乳桿菌溶胞產物是否具有活體內顯著皮膚保護功能，在健康志願者中進行皮膚刺激物測試。
利用以下溶液處理每名個體： 溶液1：含有溶解於PBS中之SDS之SDS 4% 溶液2：含有自原始製劑稀釋1:2之鬈曲乳桿菌溶胞產物之SDS 4% 溶液3：自原始製劑稀釋1:2之鬈曲乳桿菌溶胞產物。
將相同量之每種溶液施用至具有1 cm 2之尺寸之膏藥。然後，將含有該等溶液之膏藥以遮蔽方式施用於健康供者的前臂上以增進溶液滲透至皮膚中。施用24小時後，取出膏藥，記錄圖片且由盲皮膚科醫生評估刺激。
單獨SDS誘導所有個體之皮膚發炎，特徵為在皮膚中之紅斑及免疫細胞浸潤(圖5)。在5/7的測試個體中，鬈曲乳桿菌溶胞產物強烈減少SDS發炎反應。相反地，在任何測試個體中，單獨鬈曲乳桿菌溶胞產物並未誘導任何皮膚刺激，表明該等溶胞產物係非刺激物。
總體而言，此等資料表明，鬈曲乳桿菌溶胞產物於人類皮膚中之強烈消炎及皮膚保護效應。 實例7——鬈曲乳桿菌溶胞產物促進皮膚發炎之解決且減少搔癢
為了評估鬈曲乳桿菌溶胞產物是否在皮膚病症中具有顯著消炎功能，用適合局部施用的含有鬈曲乳桿菌溶胞產物之組合物處理受到濕疹、刺激性皮膚炎、生殖器刺激及生殖器龜頭炎影響的志願者。每名志願者每天一至三次施用該組合物於皮膚的受影響的區域。所有志願者(100%)在施用後24小時內均報告皮膚狀況、發紅及相關瘙癢之改善。總體而言，此等資料顯示，鬈曲乳桿菌溶胞產物在多種皮膚病症中之消炎及抗瘙癢活性。 參考文獻
上文引用許多公開案以便更全面地描述及揭示本發明及本發明所屬的申請專利當時之技術水平。以下提供此等參考文獻之完整引用。此等參考文獻各者之全部併入本文中。
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現將參考附圖討論說明本發明之原理之實施例及實驗，其中：
圖1A顯示與健康個體的皮膚相比，罹患異位性濕疹及牛皮癬之患者的皮膚具有降低含量之鬈曲乳桿菌。
圖1B顯示存在於健康個體的皮膚上的鬈曲乳桿菌群體隨著年齡而減少。
圖2顯示鬈曲乳桿菌調節與膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、AhR信號傳導及發炎相關聯之基因之表現。
圖3A及圖3B顯示鬈曲乳桿菌溶胞產物正面調節芳基-烴受體(AhR)路徑且導致在AhR之直接控制下之CYP1A1及AhRR基因之表現增加。
圖4A顯示活體外刺激模型之結果，證實鬈曲乳桿菌溶胞產物保護角質細胞免於刺激物誘導之細胞死亡。
圖4B顯示與其他常用的皮膚護理活性劑相比，鬈曲乳桿菌溶胞產物更大程度地保護角質細胞免於刺激物誘導之細胞死亡。
圖5顯示鬈曲乳桿菌溶胞產物保護健康志願者免受SDS介導之皮膚刺激的影響及鬈曲乳桿菌溶胞產物不會導致皮膚刺激。

Claims (22)

  1. 一種用於局部投與之組合物，其包含； 鬈曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)之溶胞產物或其活性級分；及/或 鬈曲乳桿菌群體； 其中，該溶胞產物、活性級分及/或群體係以有效相對於投與該組合物之前的皮膚改善皮膚外觀、改善皮膚健康、預防或治療皮膚發炎病症、預防或治療皮膚刺激、預防或降低皮膚瘙癢、預防或治療生殖器刺激、陰道炎或龜頭炎、治療或預防痤瘡、延遲或預防皮膚衰老、及/或相對於投與該組合物之前的皮膚減低皮膚表觀年齡之量存在。
  2. 如請求項1之組合物，其中該組合物進一步包含一或多種生理上可接受之載劑、賦形劑、防腐劑、填充劑、抗結塊劑、消泡劑、增積劑、增稠劑、膠凝劑、乳化劑、表面活性劑、成膜劑、推進劑、pH調整劑、中和劑或穩定劑。
  3. 如請求項2之組合物，其中該一或多種賦形劑選自異丙醇、羥丙基纖維素、硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、甘油、鯨蠟醇、液體石蠟、肉豆蔻酸異丙酯、甲基POB、丙基POB。
  4. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含一或多種選自收斂劑、抗氧化劑、抗微生物劑、抗真菌劑、螯合劑、局部止痛劑、抗衰老劑、除皺劑、皮膚提亮劑、皮膚調理劑、抗刺激物、消炎劑、抗浮肉劑(anti-cellulite agent)、柔軟劑、防曬劑、自曬黑劑(self-tanning agent)、生物活性肽之生理上可接受之活性劑。
  5. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物係呈霜劑、乳液、凝膠、慕斯(mousse)、固體棒(solid stick)、噴霧劑、軟膏或乳之形式。
  6. 如前述請求項中任一項之組合物，其中，當活體外或活體內施用至皮膚細胞、角質細胞、纖維母細胞或皮膚免疫細胞時，該溶胞產物、活性級分或群體係以足以改變涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導、抗凋亡分子、細胞增殖及發炎中之一者或多者之基因之表現之量存在。
  7. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該群體、溶胞產物或其活性級分係以當活體外或活體內施用至皮膚細胞、角質細胞、纖維母細胞及皮膚免疫細胞時足以活化芳基-烴-受體路徑之量存在。
  8. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該溶胞產物、級分或群體係以足以促進活體外或活體內角質細胞增殖、保護活體外或活體內角質細胞免於刺激物誘導之細胞死亡、或預防或減少刺激物誘導之皮膚發炎之量存在。
  9. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該溶胞產物係在相對於該組合物之總重量計0.0001重量%至100重量%、0.001重量%至75重量%、0.01重量%至50重量%、或0.1重量%至25重量%之濃度下。
  10. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該群體係在相對於該組合物之總重量計0.0001重量%至100重量%、0.001重量%至75重量%、0.01重量%至50重量%、或0.1重量%至25重量%之濃度下。
  11. 一種美容方法，其包括將如前述請求項中任一項之組合物施用至個體的皮膚，其中該方法： i)相對於施用該組合物前的皮膚外觀，改善該皮膚外觀； ii)改善皮膚健康 iii)預防或減少皮膚刺激， iv)預防或減少瘙癢； v)預防或減少生殖器刺激，包括陰道炎及龜頭炎； vi)預防或減少痤瘡；及/或 vii)延遲及/或逆轉皮膚衰老。
  12. 如請求項11之美容方法，其中皮膚外觀係藉由下列來改善； a)增加緊緻度、豐潤度、光滑度、皮膚水合；及/或 b)減少該皮膚之發紅、成片度及/或粗糙度。
  13. 如請求項1至10中任一項之組合物，其用於以下之方法中： i)改善皮膚健康； ii)預防或治療皮膚發炎 iii)預防或治療皮膚刺激， iv)預防或治療瘙癢； v)預防或治療生殖器刺激、陰道炎或龜頭炎； vi)預防或治療痤瘡；及/或 vii)相對於投與該組合物之前的皮膚，延遲或預防皮膚衰老或逆轉皮膚表觀年齡； 其中該方法包括局部投與治療有效量之該組合物至有需要個體的皮膚。
  14. 一種用如請求項1至10中任一項之組合物治療個體之方法，其中該組合物改善皮膚健康；預防或治療皮膚發炎、皮膚刺激；預防或治療瘙癢；預防或治療生殖器刺激、陰道炎或龜頭炎、治療或預防痤瘡、預防或延遲皮膚衰老、或相對於投與組合物前的皮膚減低皮膚表觀年齡。
  15. 如請求項13使用之組合物或如請求項14之方法，其中該個體具有發炎性皮膚疾病、刺激性皮膚疾病或皮膚炎。
  16. 如請求項15使用之組合物或方法，其中該發炎性皮膚疾病或皮膚炎係刺激性接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、濕疹、異位性濕疹、牛皮癬及/或由發炎性皮膚刺激物引起之皮膚刺激。
  17. 如請求項11或12之美容方法，如請求項13、14或15中之任一項使用之組合物或如請求項14之用於治療個體之方法，其中該組合物改變涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導、抗凋亡分子、細胞增殖及發炎中之一者或多者之基因之表現。
  18. 如請求項17之美容方法、使用之組合物或用於治療個體之方法，其中該組合物增加涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導、消炎或抗凋亡分子中之一者或多者之基因之表現及/或減少促發炎分子之表現。
  19. 如請求項17或18之美容方法、使用之組合物或用於治療個體之方法，其中該組合物活化芳基-烴-受體路徑。
  20. 一種用於改變個體中涉及膠原蛋白生物合成、膠原蛋白形成、胞外基質組織化、膠原蛋白鏈三聚、芳基-烴信號傳導、抗凋亡分子、細胞增殖及發炎中之一者或多者之基因之表現之方法，該方法包括局部投與如請求項1至10中任一項之組合物。
  21. 一種用於活化個體中芳基-烴-受體路徑之方法，該方法包括局部投與如請求項1至10中任一項之組合物。
  22. 如請求項20或21之方法，其中該個體係人類。
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