TW202327625A - 用地西他濱及西屈嘧啶治療骨髓發育不良症候群之方法 - Google Patents

用地西他濱及西屈嘧啶治療骨髓發育不良症候群之方法 Download PDF

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Abstract

本文提供治療有需要個體中骨髓發育不良症候群(MDS)之方法。本文亦提供治療有需要個體中較低風險MDS及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法。本文亦提供治療有需要的具有 TP53突變的個體中較低風險MDS及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法。此類方法包括對該個體投與有效量之西屈嘧啶(cedazuridine)及有效量之地西他濱(decitabine)，由此治療骨髓發育不良症候群。相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，此類方法可增加個體的存活期(例如總中值存活期)至約130%至約400%。

Description

用地西他濱及西屈嘧啶治療骨髓發育不良症候群之方法
本發明係關於用於治療癌症之方法。特定地，本發明係關於用於治療骨髓發育不良症候群之方法。
骨髓發育不良症候群(MDS)係一組以缺乏健康血球為特徵之骨髓病症。患有MDS的患者通常具有低血球計數，此可導致感染、貧血、自發出血、及/或淤血。此外，在患有MDS的患者中，成熟血球可為發育不良且因此可能無法正常地發揮功能。為了確定各種MDS階段之預後及治療方案，已開發出評分系統。在原始國際預後評分系統(the original International Prognostic Scoring System，IPSS)中，基於患者的骨髓中白血病母細胞之百分比、患者的骨髓細胞中染色體變化(若有的話)類型，及一或多種細胞減少症之存在來確定患者的分數。在修訂的國際預測評分系統(IPSS-R)中，基於患者的骨髓中母細胞之百分比、患者的細胞中染色體異常之類型及數量，及患者的血液中紅血球、血小板及/或嗜中性粒細胞之含量來確定患者的分數。在世界衛生組織(the World Health Organization，WHO)預後評分系統(WPSS)中，基於患者患有的MDS之類型(基於WHO分類系統)、染色體異常之類型，及患者是否需要定期輸血來確定患者的分數。
地西他濱(5-氮雜-2’-去氧胞苷) (一種胞苷類似物)係已用於治療MDS之抗腫瘤劑及低甲基化劑(HMA)。
西屈嘧啶(Cedazuridine) ((4R)-2’-去氧-2’,2’-二氟-3,4,5,6-四氫尿苷；亦稱為E7727)係胞苷去胺酶(CDA)抑制劑。西屈嘧啶及其製造及/或使用方法進一步揭示於美國專利第8,268,800號及第9,834,576號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 西屈嘧啶
Astex Pharmaceuticals, Inc.已獲得FDA批準地西他濱及西屈嘧啶之固定劑量組合用於治療患有MDS的成人，該組合以商標名INQOVI ®由Taiho Oncology, Inc.銷售。
MDS亦已藉由僅投與低甲基化劑來治療。在一項隨機化臨床研究中，患者用地西他濱(15 mg/m 2，歷時3天每8小時在3小時內靜脈內給予)治療或僅給予最佳支持性照護(BSC)措施。意向性治療(intention-to-treat)分析指示在經地西他濱治療之患者與彼等僅接受支持性照護措施者之間中值存活期並無顯著差異(14.0個月對14.9個月)。參見，Kantarjian H等人，Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes， Cancer，2006年4月15日，106 (8)。在歐洲癌症研究與治療組織(the European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)之另一項臨床試驗中，年齡60或以上的中度或高風險MDS患者經低劑量地西他濱(每6週週期歷時三天每天3次在4小時內經靜脈內投與)治療或僅接受BSC措施。利用地西他濱延長總存活期(OS)並未確定與利用BSC之治療相比具有統計學顯著性(分別為OS = 10.1個月對8.5個月)。參見，Lübbert M等人，Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligibe for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group， J Clin Oncol，2011年5月20日；29 (15): 1987-96。
阿札胞苷(Azacitidine) (或5-氮雜胞苷)係已用於治療MDS之另一低甲基化劑。在一項隨機化多中心臨床試驗(CALB 9221)中，患有MDS的患者僅在阿札胞苷與最佳支持性照護(BSC)措施之間隨機分組。至白血病轉化或死亡之中值時間在經阿札胞苷治療之患者中為21個月相對在BSC組中為12個月。參見，Silverman LR等人，Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the Myelodysplastic Syndrome: A study of the Cancer and Leukemia Group B， J Clin Oncol2002:20(10):2429-2440。在IPPS Int-1群體中，利用CC-486 (一種阿札胞苷之口服調配物)之隨機化研究顯示安慰劑及經治療之患者之約17個月之中值總存活期。參見，Garcia-Manero等人，Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of CC-486 (Oral Azacitidine) in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes， J. Clin.Onc. (2021) 39:13，1426-1436。
較低風險(IPSS低風險及Int-1子組) MDS患者通常經支持性治療以解決細胞減少症。DNA甲基轉移酶抑制劑諸如阿札胞苷及地西他濱獲FDA批准用於較高風險之MDS患者，且雖然地西他濱標記包括IPSS Int-1患者，但其不被廣泛用於此群體中。
慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)係一種罕見MDS/MPN重疊症候群，其歷來被納入骨髓發育不良症候群(MDS)的框架下進行臨床試驗及治療。因此，DNA甲基轉移酶抑制劑(DNMTi)諸如阿札胞苷及地西他濱已成為CMML治療的既定照護標準。
已批準的靜脈內或皮下方案需要每個月5至7天之治療，由於日常行程及治療時間，給老年癌症患者帶來負擔，且可增加大流行性SARS-CoV-2感染之潛在風險。在大流行性SARS-CoV-2之情況下，非經腸療法亦增加與醫療環境之接觸，且感染風險增加。由於DNA甲基轉移酶抑制劑在腸及肝臟中經胞苷去胺酶迅速降解，因此口服可用性僅在最近才可行。
根據本發明之實施例，提供治療有需要個體中骨髓發育不良症候群(MDS) (包括較高風險MDS或較低風險MDS)之方法。在一些實施例中，此類方法包括對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS。在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期(例如總中值存活期)至約130%至約400%。在一些實施例中，該MDS係較低風險MDS。在一些實施例中，該MDS係慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加MDS個體的存活期至約200%至約400%。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有MDS的個體使得該個體具有至少約28、30、32、34或36個月之存活期。在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有MDS的個體使得該個體具有至少約26、28、30、32或34個月之無白血病存活期。
在本發明之一些方法實施例中，較低風險MDS之治療包括以國際預後評分系統(IPPS)確定的較低風險MDS個體(包括低及中等-1子組)之治療。在本發明之一些方法實施例中，較低風險MDS之治療包括以國際預後評分系統-修訂版(IPPS-R)確定的較低風險MDS個體(包括極低、低及中等子組)之治療。在本發明之一些方法實施例中，較低風險MDS之治療包括以基於WHO分類之預後評分系統(WPSS)確定的較低風險MDS個體(包括極低、低及中等子組)之治療。在本發明之一些方法實施例中，較低風險MDS之治療包括以法美英(FAB)標準確定之較低風險MDS個體之治療。
在本發明之一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至個體包括對個體投與呈一或多種口服劑型之西屈嘧啶及地西他濱。在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至個體包括投與包含西屈嘧啶及地西他濱之單一固體口服劑型。
下文更詳細地解釋本發明。本描述無意為其中可實施本發明之所有不同方式或可添加至本發明之所有特徵之詳細目錄。例如，關於一個實施例說明之特徵可併入至其他實施例中，且關於特定實施例說明之特徵可從該實施例刪除。此外，熟習此項技術者根據不脫離本發明之本揭示內容當明白本文建議的各種實施例之諸多變化及新增。因此，以下說明書旨在說明本發明之一些特定實施例，而不是徹底指定其所有排列、組合及變化。
除非本文另作指明，否則明確期望本文所述的本發明各種特徵可以任何組合方式使用。此外，本發明亦涵蓋，在本發明之一些實施例中，可排除或省略闡述於本文中之任何特徵或特徵之組合。為了說明，若本說明書闡明複合物包含組分A、B及C，則明確期望可單獨地或以任何組合方式省略及否認A、B或C或其組合中之任何者。
除非另外定義，否則本文所使用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。在本文中用於本發明之描述中之術語僅出於描述特定實施例之目的且無意限制本發明。
本文提及的所有公開案、專利申請案、專利、核苷酸序列、胺基酸序列及其他參考文獻係以全文引用之方式併入。 定義
如本發明及隨附申請專利範圍之描述中所使用，除非本文清楚地另作指明，否則單數形式「一」、「一個」及「該」意圖亦包括複數形式。
如本文所用，「及/或」係指且涵蓋相關所列項目中之一者或多者之任何及所有可能的組合、以及當以替代方式(「或」)解釋時不進行組合。
此外，本發明亦涵蓋，在本發明之一些實施例，可排除或省略闡述於本文中之任何特徵或特徵之組合。
此外，術語「約」如本文所用在提及可測量之值諸如本發明之化合物或試劑之量、劑量、時間、溫度及類似者時意欲涵蓋指定量之± 10%、± 5%、± 1%、± 0.5%或甚至± 0.1%之變化。
如本文所用，過渡片语「基本上由……組成」應解釋為涵蓋所列舉材料或步驟及實質上不影響所主張發明之基本及新穎特徵之材料或步驟。因此，術語「基本上由……組成」如本文所用不應解釋為等效於「包含」。
「有效量」係指產生期望效應所需的量(例如增強治療個體中癌症之治療劑之半衰期、生物利用度或功效、或減少個體中之DNA甲基化)。
「醫藥上可接受」係指從藥理學及/或毒理學觀點而言可為患者所接受及/或從關於組合物、調配物、安定性、患者接受度、生物利用度及與其他成分之相容性之物理及/或化學觀點而言可為製造醫藥化學家所接受之彼等性質及/或物質。
「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之酸或鹼鹽，該鹽具有期望藥理活性且在生物上及在其他方面均不為不可取。該鹽可利用之酸來形成，包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷-磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽之實例包括(但不限於)銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣及鎂鹽)、與有機鹼之鹽(諸如二環己胺鹽)、N-甲基-D-葡糖胺及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。在一些實施例中，該鹼性含氮基團可用試劑(包括低碳數烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，諸如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及芳烷基鹵化物，諸如苯乙基溴化物)四級化。
「醫藥上可接受之賦形劑」可意指本身不是治療劑的用作用於遞送治療劑至個體之載劑、稀釋劑、佐劑、黏結劑、及/或媒劑或添加至醫藥組合物以改良其他處置或儲存特性或允許或促進化合物或組合物形成為單位劑型以供投與之任何物質。
「單位劑型」係指適合用作整體劑型用於人類或其他動物個體之物理離散單位。各單位劑型可含有經計算以產生期望效應之預定量之活性物質(例如西屈嘧啶及/或地西他濱)。
「可選」或「視需要」意指隨後描述的事件或情境可發生或可不發生，及該描述包括其中事件或情境之情況及其中該事件或情境不發生之情況。例如，烷基「視需要經取代」之烷基涵蓋未經取代之烷基及經取代之烷基。
術語「增強」或「增加」係指指定參數增加至少約1.25倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、8倍、10倍、十二倍、十五倍等。
術語「抑制」或「減少」或其語法變化如本文所用係指指定含量或活性減少或減低至少約15%、25%、35%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、95%或更多。在特定實施例中，該抑制或減少導致很少或基本上無可偵測活性(至多為可忽略量，小於約10%或甚至5%)。
「個體」如本文所用係指人類。個體亦可稱為患者。
術語「治療(treat/treating/treatment of)」(或語法上等效之術語)意指個體的病狀之嚴重度降低或至少部分改良或改善及/或達成至少一種臨床症狀之一些緩解、減輕或減少。關於疾病、病症或病狀之「治療」可係指：(i)抑制疾病、病症或病狀，例如遏制其發展，(ii)緩解疾病、病症或病狀，例如導致臨床症狀消退；及/或(iii)穩定或控制疾病、病症或病狀之進展，包括延遲進展至AML或預防在可偵測水準之疾病減少或不存在之後之復發或疾病進展。若個體患有MDS、較高風險MDS或較低風險MDS，分別以IPSS-R、WPSS、WPSS及/或FAB測定，則該個體地「需要」治療MDS、較高風險MDS或較低風險MDS。若個體滿足CMML之法美英(FAB)分類或用於識別CMML之任何其他已知標準，則該個體「有需要」治療慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。
術語「投與(administering)」或「投與(administration)」本發明之化合物及/或組合物至個體包括引入或遞送化合物至個體以進行其所欲功能之途徑。
如本文所用，「較低風險MDS」係指藉由國際預後評分系統(IPSS)、國際預後評分系統–修訂版(IPSS-R)及/或基於WHO分類-修訂版之預後評分系統(WPSS)認為較低風險的個體中之MDS。因此，在一些實施例中，較低風險MDS個體可歸類為低或中等-1 (在本文中亦稱為Int-1)，以IPSS測定；極低、低或中等，以IPSS-R測定；及/或極低、低或中等，以WPSS測定。較低風險MDS亦可使用法美英(FAB)標準確定。
「週期」如本文所用係指連續28天。在一些實施例中，在每個28天週期的第1天至第5天投與西屈嘧啶及地西他濱。可連續地或在週期之間間斷地進行多個週期或複數個週期。此外，亦可使用其他週期長度及不同給藥方案。
「低甲基化劑」如本文所用(亦稱為DNA甲基轉移酶或DNMT抑制劑)係指所投與的抑制或減少DNA甲基化之藥物。低甲基化劑之實例包括(但不限於)地西他濱、胞苷、阿札胞苷(5-氮雜胞苷)及瓜地西他濱(guadecitabine)。
如本文所用，個體的「總存活時間」係從臨床試驗中隨機分組之日或個體用地西他濱及西屈嘧啶治療的第一天起至個體死亡之日之天數(或月數)。
如本文所用，「中值總存活時間」係從臨床試驗中隨機分組之日或個體用地西他濱及西屈嘧啶治療的第一天或個體治療的第一天起直至一半患者仍活著之天數(或月數)，以卡普蘭-邁爾估計確定。
如本文所用，個體的「無白血病存活時間」係從隨機分組之日起至骨髓或周邊血液母細胞達到≥20%或死亡時之日之天數(或月數)。
如本文所用，個體的「中值無白血病存活時間」係從隨機分組之日起至一半患者患有骨髓或周邊血液母細胞≥20%或已死亡時之日之天數(或月數)，以卡普蘭-邁爾估計確定。
如本文所用，「最佳支持性照護」或「BSC」係指為個體所需之改良或最佳化該個體的生活品質但不是用於治療MDS之化療劑(例如低甲基化劑)的任何照護或治療。BSC之實例包括投與麻醉性或非麻醉性鎮痛劑、皮質類固醇及胃腸藥物。 治療 MDS 之方法
根據本發明之實施例，提供治療有需要個體中骨髓發育不良症候群(MDS) (包括較高風險或較低風險MDS)之方法。在一些實施例中，此類方法包括對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS。在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期(例如總中值存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期(例如總中值存活期)至少約130%、至少約200%、至少約250%、至少約300%、至少約320%及/或至少約330%。
在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至少約130%、至少約200%、至少約250%、至少約300%、至少約320%及/或至少約330%。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加MDS個體的存活期(例如總中值存活期)至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅用BSC措施達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加患者的存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加MDS個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅用BSC措施達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有MDS的個體使得該個體具有至少約28、30、32、34或36個月(包括至少約28、30、31、32、33、34、35或36個月)之存活期(例如總中值存活期)。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有MDS的個體使得該個體具有至少約26、28、30、32或34個月(包括至少約26、28、30、31、32、33、34個月)之無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)。
根據本發明實施例提供治療有需要個體中較低風險MDS之方法。在一些實施例中，此類方法包括對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該較低風險MDS。在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期(例如總中值存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加較低風險MDS個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加較低風險MDS個體的存活期至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅利用BSC措施達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加較低風險MDS個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅利用BSC措施達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有較低風險MDS的個體使得該個體具有至少約28、30、32、34或36個月(包括至少約28、30、31、32、33、34、35或36個月)之存活期(例如總中值存活期)。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有較低風險MDS的個體使得該個體具有至少約26、28、30、32或34個月(包括至少約26、28、30、31、32、33或34個月)之無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)。
在本發明之一些方法實施例中，MDS之治療包括以國際預後評分系統(IPPS)確定的較低風險MDS個體(包括低及Int-1子組)之治療。在本發明之一些方法實施例中，MDS之治療包括以國際預後評分系統-修訂版(IPPS-R)確定的較低風險MDS個體(包括中等、低及極低子組)之治療。在本發明之一些方法實施例中，MDS之治療包括以基於WHO分離之預後評分系統(WPSS)確定的較低風險MDS個體(包括中等、低及極低子組)之治療。在本發明之一些方法實施例中，MDS之治療包括以法美英(FAB)標準確定之較低風險MDS個體之治療。
根據本發明之實施例，提供治療與需要的個體中慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法。在一些實施例中，此類方法包括對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該CMML。在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期(例如總中值存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加CMML個體的存活期至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅利用BSC措施達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%或400%。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加CMML個體的無白血病存活期至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅利用BSC措施達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%或400%。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有CMML的個體使得該個體具有至少約28、30、32、34或36個月(包括至少約28、30、31、32、33、34、35或36個月)之存活期(例如總中值存活期)。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至患有CMML的個體使得該個體具有至少約26、28、30、32或34個月(包括至少約26、28、30、31、32、33或34個月)之無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)。
在本發明之一些方法實施例中，CMML之治療包括滿足法美英(FAB)標準之CMML個體之治療。
MDS及CMML患者中之編碼p53蛋白質之TP53基因 (TP53mut)中之突變已表徵為不良結果之獨立預後因素。已證實本發明提供具有 TP53突變(單對偶基因或雙對偶基因)的患者之總存活期及無白血病存活期之改良結果。該 TP53突變可為導致降低之 TP53mRNA及/或p53蛋白質含量或導致降低之p53活性之基因之任何突變。
根據本發明實施例提供治療有需要 TP53mut個體中MDS或CMML之方法。在一些實施例中，此類方法包括對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS或CMML。在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期(例如總中值存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加 TP53mut個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至約130%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於藉由僅用低甲基化劑治療達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或更大、或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加 TP53mut個體的存活期至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅利用BSC措施達成之存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，相對於在個體僅接受最佳支持性照護(BSC)時達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加 TP53mut個體的無白血病存活期(例如中值無白血病存活期)至約200%至約400%。因此，在一些實施例中，相對於僅利用BSC措施達成之無白血病存活期，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱增加個體的無白血病存活期至約200%、205%、210%、215%、220%、225%、230%、235%、240%、245%、250%、255%、260%、265%、270%、275%、280%、285%、290%、295%、300%、305%、310%、315%、320%、325%、330%、335%、340%、345%、350%、355%、360%、365%、370%、375%、380%、385%、390%、395%或400%或其間限定的任何範圍。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至具有單對偶基因 TP53mut的MDS或CMML個體使得該個體具有至少約20、22、24、26、28、30、32、34或36個月之存活期(例如總中值存活期)或無白血病存活期。
在一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至具有雙對偶基因 TP53mut的MDS或CMML個體使得該個體具有至少約10、12、14、16、18或20個月之存活期(例如總中值存活期)或無白血病存活期。
在本發明之一些實施例中，投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱至個體包括對個體投與呈一或多種本發明口服劑型之西屈嘧啶及地西他濱。在一些實施例中，每種口服劑型係固體口服劑型。在一些實施例中，投與包含西屈嘧啶及地西他濱之單一固體口服劑型。在特定實施例中，提供對個體投與包含西屈嘧啶(例如100 mg)及地西他濱(例如35 mg)及醫藥上可接受之賦形劑之口服劑型之方法。
可使用熟習此項技術者已知的用於調節藥物遞送之計時及順序之任何投與方案且在必要時重複以在本發明之方法中實現治療。例如，該等口服劑型可每日1次、2次、3次或4次，藉由單次劑量、多次離散劑量或連續輸注投與。在特定實施例中，至少一種固體口服劑型係每日一次投與。在一些實施例中，根據本發明之一個實施例之至少一種固體口服劑型之投與可每個28天週期一或多週，例如每個28天週期一週、兩週、三週或四週進行。該等週可為連續及/或非連續。在特定實施例中，在28天週期的5天(第1天至第5天)每日投與西屈嘧啶及地西他濱。
在本發明之一些實施例中，歷時1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或更多天每日一次將包含西屈嘧啶及地西他濱之固體口服劑型投與至個體。在一些實施例中，在28天週期的第1天至第5天每日一次將包含西屈嘧啶及地西他濱之固體口服劑型投與至個體。在一些實施例中，在某一週期的第1天至第5天，每日將西屈嘧啶及地西他濱分別投與至個體且在該週期的第6天至第28天，既不投與西屈嘧啶亦不投與地西他濱。此類固體口服劑型可在同一天內同時、依次或在不同時間投與。在特定實施例中，所有固體口服劑型係同時地或在大致相同時間(例如在5、10、15、20、25或30分鐘內)投與。
在一些實施例中，可在該週期中的第1天至5天的每一天每日投與包含35 mg地西他濱及100 mg西屈嘧啶之單一單位劑型。然而，在一些實施例中，西屈嘧啶及地西他濱之劑量可改變。例如，當其係個體之第二或後一週期時，此可為適宜的。關於西屈嘧啶及地西他濱之可能的給藥方案及投與之更多資訊可參見Inqovi®處方資訊及www.inqovi.com。
在一些實施例中，0至31天或更多天(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或更多天)之時間期可在本發明之多個週期當中。可期望無治療的時間期允許本發明之個體(例如人類患者)具有足夠健康以繼續治療。各治療週期間的時間期可由醫生使用此項技術中之標準技術來確定且可單獨地基於每個個體基礎，例如以基於足夠血液計數，例如足夠缺乏嗜中性球減少症(例如個體中至少或大於0.5 x 10 9個細胞/L之絕對嗜中性球計數(ANC))來確定，且可在治療過程中基於投與醫生之判斷來調整。在一些實施例中，各治療週期間的時間期可為最小，例如無時間期，例如立即開始於下一個28天時間期。在一些實施例中，各治療週期間的時間期可為1週、2週、3週、4週、5週、6週或更長。
在一些實施例中，投與方案可包括預治療及/或與至少一種另外治療劑共同投與。在此種情況下，地西他濱及西屈嘧啶可與該至少一種另外治療劑同時、分開或連續投與。該另外治療劑亦可包含在一或多種固體口服劑型內。如本文所用，術語「另外治療劑」包括(但不限於)化療劑及免疫調節劑。
化療劑之實例包括(但不限於)：烷基化劑(例如，其可包括多柔比星(doxorubicin)、環磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、卡莫司汀(carmustine)、絲裂黴素(mitomycin)、博來黴素(bleomycin)及類似者)；抗代謝物(例如，其可包括5-氟-尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、奈拉濱(nelarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、甲胺喋呤及類似者)；鉑化劑(例如，其可包括順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑及類似者)；拓樸異構酶抑制劑(例如，其可包括拓樸替康(topotecan)、伊立諾替康(irinotecan)、依託泊苷(etoposide)及類似者)；微管素試劑(例如，其可包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、其他紫杉烷、埃坡黴素(epothilones)及類似者)；信號傳導抑制劑(例如激酶抑制劑、抗體、法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑及類似者)；及其他激素或化療劑(例如他莫昔芬(tamoxifen)、抗有絲分裂劑(諸如polo樣激酶抑制劑或aurora激酶抑制劑)及類似者)。免疫調節劑之實例包括(但不限於) CTLA-4、PD-1及PDL-1抗體或抑制劑、來那度胺(lenalidomide)及類似者。
根據本發明之一個實施例對有需要個體投與地西他濱及西屈嘧啶之組合(例如呈固體口服劑型)可對該個體提供多種有益反應。例如，在一些實施例中，與對照測量相比，例如，與投與前個體中之DNA甲基化(例如個體「基線」 DNA甲基化)相比，該投與降低該個體中之DNA甲基化至少5% (例如至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%或更多或其中的任何值或範圍)。該個體中之DNA甲基化可藉由此項技術中之任何標準技術來定量及/或定性評估，例如，以與對照相比之相對全局甲基化之標記衡量，例如，以與對照相比之長散佈元件-1 (LINE-1)甲基化衡量。例如，在一些實施例中，與對照測量相比，例如，與投與前個體中之LINE-1甲基化(例如個體基線LINE-1甲基化)相比，該投與降低該個體中之LINE-1甲基化至少5% (例如至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%或更多)。例如，在一些實施例中，該投與可降低該個體中之LINE-1甲基化至少5%、至少8%、至少10%或至少15%或更多。在一些實施例中，該投與可降低該個體中之LINE-1甲基化約5%至約20%、約6%至約15%、或約8%至約10%。
在一些實施例中，投與地西他濱及西屈嘧啶至該個體在28天週期後可降低該個體中之絕對嗜中性球計數(ANC)至小於0.5 x 10 9個細胞/L血液不長於兩週、三週或四週(例如不長於連續28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3、2或1天或其中的任何值或範圍)。在一些實施例中，投與地西他濱及西屈嘧啶至該個體在治療期間(例如在多個重複28天週期之間)降低該個體中之絕對嗜中性球計數(ANC)至小於0.5 x 10 9個細胞/L血液不長於兩週、三週或四週。
在一些實施例中，與「基線」對照F細胞/紅血球%相比(例如，與治療前患者之F細胞/紅血球%相比，例如，與未進行治療的患者群體(例如健康患者群體)之平均F細胞/紅血球%相比)，投與地西他濱及西屈嘧啶至該個體擴增血紅蛋白F-表現細胞(亦即F細胞)至少5% (例如至少5、6、7、8、9、10、15、20、25或30%或更多)，視需要，以每個樣品(例如患者血液樣品中)的F細胞/紅血球%衡量。例如，在一些實施例中，與基線對照相比，投與地西他濱及西屈嘧啶至個體可擴增該個體中之F細胞%至少5%、至少8%、至少10%、至少15%或至少23%或更多。在一些實施例中，與基線對照相比，該投與可擴增個體中之F細胞%約5%至約30%、約6%至約24%、或約8%至約20%。
在一些實施例中，投與地西他濱及西屈嘧啶至個體擴增F細胞至總量為至少10%至至少30%或更多之總紅血球(例如每個樣品(例如患者血液樣品中)至少15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%或30%或更多F細胞/紅血球或其中的任何值或範圍)。例如，在一些實施例中，投與地西他濱及西屈嘧啶至個體可擴增F細胞至樣本中總量為至少15%、至少20%、至少23%、至少35%或更多之總紅血球。在一些實施例中，投與地西他濱及西屈嘧啶至個體可擴增F細胞至樣本中總量為約15%至約30%、約18%至約25%、或約15%至約35%之總紅血球。
在本發明之一些實施例中，該個體為75歲或以上。在特定實施例中，該個體為18歲或以上且因一或多種共病症而不符合誘導化學療法。此類共病症包括(例如) (i) 2或3之基線東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG)行為狀態，(ii)嚴重心臟病症(例如需要治療之充血性心臟衰竭、小於或等於50%之射血分數、或慢性穩定心絞痛)，(iii) 嚴重肺病(例如小於或等於65%之一氧化碳DLCO之擴散肺容量或小於或等於65%之用力呼氣一秒量(forced expiratory volume in 1 second) (FEV1)，(iv)大於或等於30 mL/min且小於45 mL/min之肌酸酐清除率，及/或(v)具有大於1.5且小於或等於3.0 x正常值上限(ULN)之總膽紅素之中度肝臟受損。
劑量、投與模式及投與方案可由熟習此項技術者使用已知技術如經判斷為個體(例如患者)所需來修改。 口服劑量調配物
本文所描述的方法可使用地西他濱及西屈嘧啶之任何形式及/或任一化合物之醫藥上可接受之鹽。如本文所用，地西他濱及西屈嘧啶及其醫藥上可接受之鹽可統稱為「治療劑」。此外，當引用治療劑時，應理解，治療劑的醫藥上可接受之鹽亦包括在此引用中。在一些實施例中，該等治療劑以口服劑型(諸如固體口服劑型)投與。此類口服劑型可分開包含每種治療劑或可包含組合劑型。在特定實施例中，個體經投與包含地西他濱及西屈嘧啶之固體口服劑型。
在一些實施例中，該等口服劑型中之一者或多者係固體口服劑型，諸如，固體口服單位劑型。術語「固體口服劑型」意指呈固體形式且調配成口服投與之醫藥組合物。可使用任何適宜固體口服劑型。根據本發明實施例之固體口服劑型之實例包括錠劑(例如彼等靶向於口頰、舌下及全身性吸收者)、膠囊型錠劑(caplets)、大丸劑(boluses)、粉劑、顆粒、施用至舌之糊劑、膠囊(包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊)、口腔噴霧、片劑、口含錠及丸粒。該等醫藥組合物可調配成立即、持續或控制釋放。
許多可能的口服劑型可用於本發明之方法中。例如，地西他濱可以約10 mg至約100 mg、約20 mg至約45 mg、或約30 mg至約40 mg (例如約10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90或100 mg)之範圍存在於口服劑型中。作為另一個實例，西屈嘧啶可以約10 mg至約150 mg、約70 mg至120 mg、或約90 mg至約110 mg (例如約50、60、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140或150 mg)之範圍存在於口服劑型中。然而，在本發明之一些實施例中，一種固體口服劑型係包含約35 mg地西他濱之單位劑型。在本發明之一些實施例中，一種固體口服劑型係包含約100 mg西屈嘧啶之單位劑型。此外，在一些實施例中，一種固體口服劑型係包含約35 mg地西他濱及100 mg西屈嘧啶之單位劑型(例如固定劑量組合)。在本發明之一些實施例中，一個單位劑型包含約35 mg地西他濱及約100 mg西屈嘧啶及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
醫藥上可接受之賦形劑係醫藥技術中所熟知且描述於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa (例如第20版，2000)、及Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association，Washington, D.C. (例如，分別為第1版、第2版及第3版，1986年、1994年及2000)中。如熟習此項技術者已知，賦形劑可提供多種功能且可描述作例如潤濕劑、緩衝劑、懸浮劑、稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、滑動劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。醫藥上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬來酸澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose/hypromellose)及羥丙基纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20) pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及(22)用於醫藥調配物中之其他非毒性相容性物質。
稀釋劑之實例包括乳糖、乳糖單水合物、纖維素、微晶纖維素、山梨糖醇、脫水磷酸氫鈣及脫水硫酸鈣。黏結劑之實例包括明膠、葡萄糖、乳糖、纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose/hypromellose)、羥丙基纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、羧甲基纖維素及阿拉伯膠。崩解劑之實例包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮、乙醇酸澱粉鈉及澱粉。滑動劑之實例包括膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石。潤滑劑之實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、石蠟、月桂基硫酸鈉、苯甲酸鈉及聚乙二醇。
在一些實施例中，該固體口服劑型包含稀釋劑、黏結劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑中之一者或多者。在一些實施例中，該固體口服劑型包含稀釋劑、黏結劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑。在本發明之特定實施例中，該固體口服劑型包含地西他濱及/或西屈嘧啶及以下賦形劑：用作稀釋劑之乳糖單水合物；用作黏結劑之羥丙基甲基纖維素；用作崩解劑之交聯羧甲基纖維素鈉；用作滑動劑之膠態二氧化矽；及用作潤滑劑之硬脂酸鎂。在本發明之一些實施例中，此類組分形成為錠劑。在一些實施例中，該錠劑係立即釋放錠劑。此外，在特定實施例中，該錠劑經膜(其可經著色)塗覆。可使用任何醫藥上可接受之塗層，但在一些實施例中，該錠劑經Opadry ®塗層塗覆。
在一些實施例中，西屈嘧啶係以約17至22% w/w，例如約17.0、17.2、17.4、17.6、17.8、18.0、18.2、18.4、18.6、18.8、19.0、19.2、19.4、19.6、19.8、20.0、20.2、20.4、20.6、20.8、21.0、21.2、21.4、21.6、21.8或22.0% w/w或其中的任何範圍，例如約19.42% w/w之量存在於固體口服劑型中。在一些實施例中，地西他濱係以約4至8% w/w，例如約4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8或8.0% w/w或其中的任何範圍，例如約6.8% w/w之量存在於固體口服劑型中。在一些實施例中，該稀釋劑(例如乳糖單水合物)係以約55至70% w/w，例如約55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70% w/w或其中的任何範圍，例如約62.62% w/w之量存在於固體口服劑型中。在一些實施例中，該黏結劑(例如羥丙基甲基纖維素)係以約1至3% w/w，例如約1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8或3.0% w/w或其中的任何範圍，例如約1.94%w/w之量存在於固體口服劑型中。在一些實施例中，該崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)係以約3至7% w/w，例如約3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8或7.0% w/w或其中的任何範圍，例如約4.85% w/w之量存在於固體口服劑型中。在一些實施例中，該滑動劑(例如膠態二氧化矽)係以約0.5至2% w/w，例如約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0% w/w或其中的任何範圍，例如約0.97% w/w之量存在於固體口服劑型中。在一些實施例中，該潤滑劑(例如硬脂酸鎂)係以約0.1至2% w/w，例如約0.1, 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0% w/w或其中的任何範圍，例如約0.49% w/w之量存在於固體口服劑型中。
在一些實施例中，該固體口服劑型包含列於 表 1中之組分。 表1
組分 功能 組合物(% w/w)
西屈嘧啶 活性劑 17至22
地西他濱 活性劑 4至8
乳糖單水合物 稀釋劑 55至70
羥丙基甲基纖維素 黏結劑 1至3
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 3至7
膠態二氧化矽 滑動劑 0.5至2
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.1至2
在一些實施例中，該固體口服劑型包含列於 表 2中之組分。 表2
組分 功能 組合物(% w/w)
西屈嘧啶 活性劑 19.42
地西他濱 活性劑 6.80
乳糖單水合物 稀釋劑 62.62
羥丙基甲基纖維素 黏結劑 1.94
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 4.85
膠態二氧化矽 滑動劑 0.97
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.49
核心錠劑總計 97.09
塗層 膜衣 2.91
經塗覆之錠劑總計 100.0
關於西屈嘧啶及地西他濱之組合物及調配物之更多資訊可參見Inqovi®處方資訊及www.inqovi.com。
本發明之醫藥組合物可使用已知材料及技術來製備，其可包括(但不限於)將地西他濱及西屈嘧啶與醫藥上可接受之賦形劑混合及/或摻合。
在本發明之一些實施例中，本發明之方法係使用包括至少一種包含地西他濱之單位劑型及至少一種包含西屈嘧啶之單位劑型之套組來進行。在特定實施例中，套組包括至少一種包含地西他濱及西屈嘧啶之單位劑型。在一些實施例中，該套組提供一個單位劑型，其包含約35 mg地西他濱及約100 mg西屈嘧啶及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。可使用其他單位劑型且可根據可用性而變化。西屈嘧啶及/或地西他濱之每日劑量可能需要每天超過一個單位劑型。
套組可包括一天的劑量之每種治療劑之固體口服劑型(例如，包含35 mg地西他濱及100 mg西屈嘧啶之一個錠劑)。套組亦可包括用於週期的多於一天(例如一週)或用於整個週期之單位劑型。因此，在本發明之一些實施例中，套組可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或更多個根據本發明之一個實施例之包含西屈嘧啶及地西他濱之固體口服劑型。在一些實施例中，套組可包括5個包含西屈嘧啶及地西他濱之固體口服劑型(對於週期的第1天至第5天而言)。
該套組可進一步包括容器及/或適合於商業銷售之包裝。該容器可呈此項技術中已知的由醫藥上可接受之材料製成的任何習知形狀或形式，諸如紙或紙板盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封之袋、或具有用於根據治療方案壓出包裝之個別劑量之泡鼓包裝。單一包裝中可一起使用多於一個容器。例如，錠劑可包含在泡鼓包裝中，該泡鼓包裝進而包含在盒內。在一些實施例中，該容器係瓶，例如裝納單位劑型(例如約5-單位劑型)之30-cc白色高密度聚乙烯瓶。該瓶可進一步裝納乾燥劑，例如二氧化矽乾燥劑罐。在一些實施例中，該容器係例如由每個空腔裝納一個錠劑之箔蓋上的鋁箔形成之泡鼓包裝。該等泡鼓包裝可存在於紙箱中。
該套組可進一步包括資訊。該資訊可提供於可讀介質上。該可讀介質可包括標籤。該資訊可指向於醫生、藥劑師或患者。該資訊可指示該單位劑型可導致一或多種不良效應。該資訊可包括用於諸如以本文所述的方式投與單位劑型之說明。此等說明可以多種方式提供。
該資訊可與容器例如藉由下列相關聯：寫在黏著性貼附至容器之標籤(例如處方標籤或獨立標籤)上；包含在容器內部作為書面包裝插頁；直接施覆至容器，諸如印刷於盒或泡鼓包裝之壁上；或如藉由系帶或膠帶而附接，例如作為指示卡經由炫(string)、繩(cord)或其他線、繫索(lanyard)或繫鏈(tether)型裝置貼附至瓶頸。
熟習此項技術者將明白，本發明之特定實施例可關於一項、一些或全部上文指示之態樣以及其他態樣，且可涵蓋一項、一些或全部上文-及下文指示之實施例以及其他實施例。
除工作實例中或另外指出之處之外，表示用於本說明書及申請專利範圍中之成分、反應條件等之量之所有數字應理解為由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則此類數字為可根據本發明尋求獲得的期望特性而改變之近似值。至少而非試圖限制應用應用均等論至申請專利範圍之範疇，每個數值參數應根據有效數字位數及尋常四捨五入技術來解釋。
雖然闡明本發明之寬廣範疇之數值範圍及參數為近似值，但儘可能精確地報告闡明於工作實例中之數值。然而，任何數值固有地包含必然由在其各自測試測量中發現的標準偏差所致之某些誤差。
在描述本發明之後，以下實例中將更詳細地解釋本發明，該等實例僅出於說明目的而包括在本文中，且其無意限制於本發明。 實例 1： MDS ( 包括較低風險 MDS 及 CMML) 中之口服地西他濱 / 西屈嘧啶與 IV 地西他濱 ( 3 期臨床試驗 )
不良症候群(MDS)包括以體細胞突變、無效造血血細胞生成、周邊血液細胞減少症之獲得、及進展至急性骨髓性白血病(AML)之高風險為特徵之一系列骨髓惡性病。 1雖然唯一已知的治癒性治療係同種異體造血幹細胞移植(HSCT)，但許多患者不符合HSCT，且DNA甲基轉移酶抑制劑(DNMTi’s)阿札胞苷及地西他濱係作為疾病修改療法用於患有較高風險MDS的患者及患有較低風險MDS的一些患者之照護標準。 2直至最近，批准用於MDS中之DNMTi’s均經非經腸投與，每28天治療週期的連續5天或7天每天要求患者來到治療中心。由於需要持續治療以維持反應， 3因此此等非經腸方案代表受MDS折磨之老年群體(診斷時中值年齡為73)之實質負擔。 2患者可能需要在療法期間及之後前往預約及支持 4-6且在SARS-CoV-2大流行期間現有感染風險惡化。 7,8
兩種DNMTi’s之口服生物利用度由於在腸道及肝臟中發現的酵素胞苷去胺酶之首過(first-pass)消除而很低，且口服可用之DNMTi之開發自引入此藥物類別以來一直是一個目標。 9,10阻斷胞苷去胺酶係增加將地西他濱口服全身暴露至治療血漿濃度之地西他濱之一種策略。西屈嘧啶係源自於競爭性胞苷去胺酶抑制劑之合成核苷類似物。1期劑量尋找研究(dose-finding study)識別產生最接近於MDS中IV地西他濱標準5天方案之全身暴露之全身暴露之口服地西他濱及西屈嘧啶劑量(分別為30至40及100 mg)。 112期隨機化交叉試驗確認，口服地西他濱35 mg及口服西屈嘧啶100 mg以獨立膠囊且然後以固定劑量組合同時給予，產生與IV地西他濱之地西他濱暴露、DNA去甲基化及安全性相當之地西他濱暴露、DNA去甲基化及安全性，其中臨床反應類似於先前針對於IV地西他濱報告之其等。 12,13此處，呈現3期試驗之結果，其比較在5天內口服地西他濱/西屈嘧啶及IV地西他濱之同一患者(intrapatient)總全身暴露。亦評估藥效動力學(DNA去甲基化)、臨床反應、存活期及安全性。 方法
試驗設計及監督：合格患者以1:1比率隨機分組至兩個序列之一者以進行所投與的前兩個28天治療週期：在週期1中口服地西他濱/西屈嘧啶(每天一次以固定劑量組合含有地西他濱35 mg及西屈嘧啶100 mg之1個錠劑)及在週期2中口服IV地西他濱(20 mg/m 2/d，藉由連續1小時IV輸注) 14(序列A)、或相反(序列B)。在28天週期的第一連續5天給予每種治療。在週期2後，患者在每個連續28天週期的前5天接受口服地西他濱/西屈嘧啶之治療直至疾病進展、不可接受之毒性或因其他原因中斷治療。與利用非經腸DNMTi之標準臨床照護一致，若判斷為血液或非血液恢復所必需，則週期可延遲或減少劑量。
協定可在NEJM.org下取得。受益於口服地西他濱/西屈嘧啶之患者可選擇進入評估存活期及長期安全性之延長研究，此描述於此處(ClinicalTrials.gov識別碼：NCT04093570)。
在加拿大(7個地點)及美國(30個地點)的37個參與研究中心中的各中心的機構審查委員會(institutional review board)或獨立倫理委員會(independent ethics committee)均批準協定及修正。本研究根據協定、國際協調良好臨床實踐指南理事會(the International Council for Harmonisation Good Clinical Practice guidelines)及適用的當地要求進行。每名患者均提供知情同意書。由獨立審查委員會(independent review committee)評估臨床反應。
合格性：為接受IV地西他濱的候選者(先前治療或未治療之MDS、慢性骨髓單核細胞性白血病之所有法英美子型，其基於國際預後評分系統評分為中等-1或-2、或高風險) 14之具有東方合作腫瘤學研究組(Eastern Cooperative Oncology Group)性能狀態0或1及預期壽命≥3個月之年齡≥18歲的患者均符合納入標準。允許利用地西他濱或阿札胞苷之一個先前治療週期。排除先前已接受多於一個先前週期之DNMTi的患者。
反應標準及終點：主要終點係以曲線下面積(AUC)測量之在5天內在週期1及2口服地西他濱/西屈嘧啶與IV地西他濱之間之地西他濱總暴露之比較。次要參數包括其他藥物動力學測量；藥效動力學(口服地西他濱/西屈嘧啶對IV地西他濱之DNA去甲基化，藉由長散佈核元件-1 [LINE-1%]甲基化分析測定) 15；臨床反應(完全反應[CR]、骨髓CR、部分反應及血液學改良)，基於國際工作組2006 MDS反應標準 16；紅血球(RBC)或血小板輸注獨立性(定義為在基線時具有輸注依賴性的患者當中第一研究治療劑量後輸注獨立性連續≥56天)；無白血病存活期及總存活期(分別為LFS及OS)；及安全性。
在所有可評估患者已完成兩個週期之後，僅基於來自於週期1及2之資料來評估藥物動力學及藥效動力學終點。使用至最終截止之所有資料來計算功效及安全性終點。最終資料截止發生在所有患者完成≥6個月的隨訪期或已永久中斷治療之後，以先到者為準。
統計分析：主要分析由口服地西他濱/西屈嘧啶與IV地西他濱之間之0至24小時之地西他濱5天AUC (AUC 0-24)之幾何最小平方平均(LSM)比率之兩項單側等效性測試組成。該分析計劃總共118名患者，在0.05之統計顯著水平下提供90%功效(power)，假設幾何平均值之真實比率為1.0，基於未登錄標度之同一患者變異係數(CV)為0.55，及幾何平均值比率之90%置信區間(CI)等效限值為0.8及1.25。假設10%的患者將不可評估，計劃將132名患者隨機分組。基於估計同一患者CV為0.5之先前研究將0.55之CV選擇為保守值。 12若幾何LSM比率之2側90% CI在80%至125%之預定範圍內，則該等治療將被視為等效。
所有統計測試及CIs均係雙側，其中α為0.05。SAS ®9.4統計包(SAS Institute Inc.，Cary，NC)用於分析。利用Phoenix ®WinNonlin ®7.0 (或更高；Certara，L.P，Princeton，NJ)進行藥物動力學分析。
主要終點分析係基於來自在週期1及2中接受完全治療劑量的患者之資料，且口服地西他濱/西屈嘧啶及IV地西他濱(亦即成對週期)均具有地西他濱每日AUC 0-24。對於口服療法，治療必須在3小時所欲給藥時間內進行，在給藥6小時內沒有嘔吐。要求IV地西他濱週期期間第1天或第5天地西他濱AUC 0-24測量中之至少一者係可評估。除了在IV治療後第5天時當其在治療後30分鐘更早達到時，在口服及IV療法二者後1小時之後偵測到峰值地西他濱血漿濃度。計算藥物動力學值之描述性統計。
對口服地西他濱/西屈嘧啶與IV地西他濱相比之自然對數轉換的5天地西他濱AUC 0-24進行方差分析。評估序列及週期之效應。 結果
患者及治療：總共173名患者經篩選且將138名在兩種治療序列之間隨機分組1:1 ( 圖 1)。五名患者不接受治療，且133名包括在功效及安全性分析中。大多數經治療患者(n=110)從基於美國之中心入選；其餘23名來自於加拿大的中心。隨訪期之中值持續時間為966天(約2.6年；範圍868至1208天)。
大多數患者(88%)患有MDS ( 表 1)。基線特徵在治療序列之間大體上平衡。序列A (首先口服療法)具有較低比例之患有CMML之患者、較高比例之患有更高風險MDS，較高比例之患有低基線嗜中性白血球，及較低比例之患有高基線嗜中性白血球。 表 1. 基線特徵。 *
序列A (n=66) 序列B (n=67) 總計 (n=133)
年齡，y 平均值(SD) 中值(範圍)    68.7 (10.22) 70.0 (44，85)    70.7 (8.40) 72.0 (49，88)    69.7 (9.37) 71.0 (44，88)
男性，n (%) 42 (64) 45 (67) 87 (65)
種族，n (%) 白人 黑人 亞洲人 未報告    60 (91) 1 (2) 2 (3) 3 (5)    61 (91) 3 (4) 1 (1) 2 (3)    121 (91) 4 (3) 3 (2) 5 (4)
中值體重，lb (範圍)    174.6 (99.2，17.4) 187.0 (111.3，60.4) 183.2 (99.2，127.7)
平均BSA，m 2(SD) 1.96 (0.26)*† 2.00 (0.25) 1.98 (0.26)†‡
疾病及MDS IPSS類別，n (%) MDS 低風險 ‡§中等-1 中等-2 高風險 CMML    61 (92) 3 (5) 30 (45) 14 (21) 14 (21) 5 (8)    56 (84) 2 (3) 34 (51) 13 (19) 7 (10) 11 (16)    117 (88) 5 (4) 64 (48) 27 (20) 21 (16) 16 (12)
ECOG性能狀態，n (%) 0 1    25 (38) 41 (62)    30 (45) 37 (55)    55 (41) 78 (59)
細胞遺傳學風險類別，n (%) 差 中等 更佳 無法評估/缺失    16 (24) 13 (20) 30 (45) 7 (11)    17 (25) 19 (28) 26 (39) 5 (7)    33 (25) 32 (24) 56 (42) 12 (9)
＞5%骨髓母細胞，n (%) 29 (45) 27 (40) 56 (42)
先前DNMTi，n (%) 阿札胞苷 地西他濱    3 (5) 3 (5)    3 (4) 1 (1)    6 (5) 4 (3)
RBC輸注依賴性，n (%) 27 (41) 27 (40) 54 (41)
血小板輸注依賴性，n (%) 6 (9) 6 (9) 12 (9)
中值血紅蛋白，g/dL (範圍) ＜8.0 g/dL，n (%) 8.0至＜10.0 g/dL，n (%) 10.0至＜11.0 g/dL，n (%) ≥11.0 g/dL，n (%)    9.18 (7.15，13.9) 11 (17) 31 (47) 14 (21) 10 (15)    8.75 (6.4，14.7) 16 (24) 31 (46) 7 (10) 13 (19)    8.90 (6.4，14.65) 27 (20) 62 (47) 21 (16) 23 (17)
中值嗜中性球，µL，n (%) ＜500 µ/L，n (%) 500至＜1000 µ/L，n (%) 1000至1500 µ/L，n (%) ＞1500-µ/L，n (%) 1230 (50，9050) 12 (18) 16 (24) 13 (20) 25 (38) 1485 (100，7470) 15 (22) 6 (9) 14 (21) 32 (48) 1370 (50，9050) 27 (20) 22 (17) 27 (20) 57 (43)
中值血小板，10 3/µL (範圍) ＜25 10 3/µL，n (%) 25至＜50 10 3/µL，n (%) 50至＜75 10 3/µL，n (%) 75至＜100 10 3/µL，n (%) ≥100 10 3/µL，n (%) 71.8 (5至530)    8 (12) 14 (21) 13 (20) 4 (6) 27 (41) 76.0 (10至730)    7 (10) 12 (18) 14 (21) 9 (13) 25 (37) 72.5 (5至703)    15 (11) 26 (20) 27 (20) 13 (10) 52 (39)
*體重SI轉換因子：習知單位 x 0.453592；血紅蛋白SI轉換因子，習知單位 x 0.1；嗜中性球轉換因子，習知單位 x 0.001；血小板轉換因子，習知單位 x 1。 †n=65。 ‡n=132。 §患有低分險骨髓發育不良症候群(MDS)的患者根據法美英分類標準(French-American-British classification criteria)按照地西他濱(decitabine)標記而言符合資格。 14BSA，體表面積；CMML，慢性骨髓單核細胞性白血病；ECOG，東方合作腫瘤學研究組；DNMTi，DNA甲基轉移酶抑制劑；IPSS，國際預後評分系統；RBC，紅血球；SD，標準偏差。
大多數患者(n=129 [97%])接受至少兩個治療週期。患者接受九個中值治療週期(範圍1至28)。大多數患者(n=100 [75%])具有至少一個劑量之延遲；超過一半(n=72 [54%])具有至少一個劑量降低週期。中值治療持續時間為8.18個月(範圍0.2至30.9)，其中59%的患者經治療≥6個月且39%的患者經治療＞12個月。治療中斷的最常見單一原因係進行造血細胞移植(20%； 圖 1)。133名經治療患者中的總共123具有成對PK樣本且包括在主要終點分析中。排除原因包括樣本完整性或資料品質問題(分別為n=2及n=5；例如，從IV線之第二管腔收集的樣本)及僅接受一個治療週期(IV，n=3)。
藥物動力學及藥效動力學：口服地西他濱/西屈嘧啶與IV地西他濱之間之地西他濱5天AUC 0-24之幾何LSM比率為98.9% (90% CI 92.7%、105.6%)，其在80%至125%之預定範圍內( 表 2)。次要藥物動力學參數支持此等發現( 表 S2)。在IV與口服投與之後峰值濃度更高( 圖 2A)。在IV投與後的大多數患者中，血漿濃度維持高於定量下限長達4小時，且在口服投與後的大多數患者中長達6小時( 圖 2B)。 表 2. 藥物動力學：口服及 IV 調配物之 5 天地西他濱 AUC 0-24 。
      5 天地西他濱AUC 0-24LSM ，h x ng/mL (n) 比率，% (90% CI)* 同一患者 CV ，%
IV 地西他濱 口服D/C
主要終點 成對 † 864.94 (123) 855.69 (123) 98.93 (92.66，105.6) 31.7
敏感性 非成對 865.82 (131) 848.40 (128) 97.99 (91.84，104.5) 32.2
成對 ‡ 869.96 (128) 850.32 (128) 97.74 (91.58，104.3) 32.2
*口服/IV幾何最小平方平均(LSMs)之比率(%)。 †因資料可信度/品質問題而排除一些患者之資料。 ‡包括因資料可信度/品質問題而從主要終點排除之資料。 AUC 0-24，過去24小時給藥間隔之曲線下面積；D/C，口服地西他濱/西屈嘧啶；CI，置信區間；CV，變異係數。
週期1及2中之口服地西他濱/西屈嘧啶與IV地西他濱之間之最大%LINE-1去甲基化差異為＜1%，其中窄CI包括0 ( 表 3)。與在週期1中相比，在週期2中，兩個治療組之最大LINE-1去甲基化%在數值上均更低；在此等值之間沒有進行統計比較。 表 3. 藥效動力學：平均最大 LINE-1 去甲基化 % 。
週期 n 治療組 平均基線 最大 LINE-1 去甲基化 % 口服療法與 IV 療法之間的差異
LSM (95% CI) 估算值 (95% CI)
1 62 口服D/C 74.858 13.289 (11.798，14.780) -0.730   (-2.838，1.378)
62 IV地西他濱 75.523 14.019 (12.528，15.510)
2 63 口服D/C 73.249 11.151 (9.685，12.616) -0.818   (-2.890，1.255)
63 IV地西他濱 73.624 11.968 (10.503，13.434)
D/C，地西他濱/西屈嘧啶；CI，置信區間；LINE-1，長散佈核元件-1；LSM，最小平方平均
功效：可評估總共88%的患者(117/133)之功效。無法評估功效之原因包括沒有追蹤骨髓結果或完全評估所需要的其他資料。
整個群體之總體反應率為62%，包括彼等無法評估反應者(133/133)。在117名可評估患者中，70%展現臨床反應，其中25%達到CR ( 表 4)。至首次及最佳反應之中值時間分別為約2個月(58天[範圍7至340])及約3.3個月(100天[範圍28至570])。最佳反應及CR之中值持續時間分別為約1年(371天[95% CI 289，439])及約14個月(430天[95% CI 355，568])。 表 4. 最佳反應之分析。
反應， n (% [95% CI]) 所有患者 (n=133) 可評估患者 (n=117)
完全反應 29 (22 [15.1，29.8]) 29 (25 [17.3，33.6])
部分反應 0 0
骨髓完全反應 43 (32 [24.5，41.0]) 43 (37 [28.0，46.2])
骨髓完全反應且血液學改良 22 (17 [10.7，24.0]) 22 (19 [12.2，27.1])
血液學改良 10 (8 [3.7，13.4]) 10 (9 [4.2，15.2])
紅血球反應 2 (2 [0.2，5.3]) 2 (2 [0.2，6.0])
嗜中性球反應 1 (1 [0.0，4.1]) 1 (1 [0.0，4.7])
血小板反應 7 (5 [2.1，10.5]) 7 (6 [2.4，11.9])
總反應者 * 82 (62 [52.8，69.9]) 82 (70 [60.9，78.2])
進行性疾病 6 (5 [1.7，9.6]) 6 (5 [1.9，10.8])
無反應 † 29 (22 [15.1，29.8]) 29 (25 [17.3，33.6])
無法評估 16 (12 [7.0，18.8]) —
*所有反應類別總數。 †包括穩定疾病。CI，置信區間。
圖 3係個體之無白血病存活期之卡普蘭-邁爾圖。 圖 4係個體之總存活期之卡普蘭-邁爾圖。 圖 5係患有CMML或Int-1或低風險MDS的個體之無白血病存活期之卡普蘭-邁爾圖。 圖 6係患有CMML或Int-1或低風險MDS的個體之總存活期之卡普蘭-邁爾圖。對於 圖 3 至 4，序列A係指在週期1中具有口服地西他濱/西屈嘧啶且在週期2中具有IV地西他濱之個體。序列B係指在週期1中具有IV地西他濱且在週期2中具有口服地西他濱/西屈嘧啶之個體。
所有MDS個體(整體群體)之中值總存活期為966天或約32個月。此顯著高於用阿札胞苷治療MDS所見到的總中值存活期。此亦顯著高於僅用地西他濱治療MDS所見到的總中值存活期。因此，投與口服西屈嘧啶及地西他濱以治療MDS患者提供中值總存活期之意外優異改良。
在經治療患者當中，在基線時，41% (54/133)係RBC輸注依賴性。在研究期間，彼等54名患者的一半以上(n=28 [52%])變成RBC輸注依賴性。同樣地，在基線時需要血小板輸注的一半患者(6/12)變成血小板輸注依賴性。每個輸注類別中的約1/3的患者連續≥112天為輸注依賴性。
不到一半的經治療患者(47%；62/133)進展至AML或死亡。中值LFS及OS分別為約29個月(889天)及約32個月(966天)；在研究期間，44%的患者(n=58)死亡。
安全性：在前2個治療週期中具有任何不良事件(AE)的患者之比例與口服療法及IV療法相似(分別為98%及96%； 表 5)。大多數嚴重AEs被視為與研究治療無關。然而，在研究期間，8%的患者(11/133)具有致命性治療突發嚴重AEs。此等死亡例中的五例(5/11)被認為與研究藥物有關，兩例與口服療法(敗血症及肺炎)有關且三例與IV治療(敗血性休克[n=2]及肺炎[n=1])有關。在前2個治療週期期間，由於AE所致之治療中斷率很低(各1名患者)且在各組中均相同。未觀測到歸因於口服治療之臨床有意義的AEs增加。
表 5. 最常見的治療突發不良事件：週期 1 及 2*
患者， n (%) IV 地西他濱 (n = 132) 口服 D/C (n=130)
≥1 TEAE，無論是否與治療有關 † 127 (96) 127 (98)
血小板減少症 52 (39) 63 (48)
嗜中性球減少症 45 (34) 52 (40)
貧血 47 (36) 49 (38)
疲勞 23 (17) 26 (20)
惡心 便秘 23 (17) 26 (20) 23 (18) 22 (17)
腹瀉 14 (11) 19 (15)
頭痛 19 (14) 19 (15)
食慾減退 7 (5) 14 (11)
呼吸困難 13 (10) 15 (12)
發熱性嗜中性球減少症 9 (7) 18 (14)
≥1級≥3 TEAE，無論是否與治療有關 ‡ 89 (67) 97 (75)
嗜中性球減少症 38 (29) 50 (38)
血小板減少症 42 (32) 50 (38)
貧血 42 (32) 39 (30)
白血球減少症 發熱性嗜中性球減少症 18 (14) 9 (7) 23 (18) 18 (14)
肺炎 7 (5) 7 (5)
*治療突發不良事件(TEAEs)係使用第22.0版監管活性醫學辭典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)進行編碼且在口服地西他濱/西屈嘧啶(D/C)群體中按遞減順序之發病率列出。 *≥10%的口服地西他濱/西屈嘧啶群體。 †≥5%的口服地西他濱/西屈嘧啶群體。
被認為與用口服地西他濱/西屈嘧啶之治療有關之最常見的治療突發AEs為嗜中性球減少症、血小板減少症、貧血、白血球減少症、疲勞及惡心。在前2個治療週期中，與IV地西他濱相比，降低之食慾及惡心發生在數值上更高比例之接受口服地西他濱/西屈嘧啶之患者中。 討論
該研究係證實DNMTi之口服調配物與IV調配物之間之等效全身暴露之首個3期試驗。全身性AUC暴露在口服給藥與IV給藥之間等效(幾何LSM比率99% [90% CI 93%，106%； 表 2)。去甲基化率差異＜1%，證實藥效動力學等效性( 表 3)。發現顯示序列之間的去甲基化差異很小(亦即不論是先投與口服療法還是IV療法)。效應類似於彼等報告於比較口服地西他濱/西屈嘧啶及IV地西他濱療法之2期研究中者。 12此等發現支持口服地西他濱/西屈嘧啶及IV地西他濱之生物效應相似之結論。
對於兩種調配物，投與頻率(每個28天治療週期的前5天每天一次)係相同。基於此等發現，美國食品及藥物管理局(the US Food and Drug Administration)在2020年7月批准口服地西他濱/西屈嘧啶用於與IV地西他濱相同的適應症。 14,17
口服地西他濱/西屈嘧啶之安全性與IV地西他濱之安全性相當。 13雖然在該研究的兩個組中治療突發AEs及死亡相似，但在用口服療法治療的患者當中，在前2個治療週期中報告≥1例與治療有關之嚴重AE的患者之比例似乎更高(9%對3%)。一名患者在週期2中接受口服療法時發展出與治療有關之嚴重AE，但研究者認為AE與在週期1中給出的IV地西他濱有關。說明此差異之重新計算分別產生用口服及IV療法之8%及4%之嚴重AE率。
在高比例之患者(7/11)中，基於口服療法之與治療有關之嚴重AE為發熱性嗜中性球減少症。首先接受口服療法(週期1)的患者具有更高比率之基線嗜中性球減少症，與發熱性嗜中性球減少症之病例一致。首先接受口服療法的患者亦具有與彼等首先接受IV療法者相比更高比率之較高風險MDS及先前地西他濱治療。然而，尚不清楚此等因素是否影響安全性發現。進一步的分析表明，隨機變化可說明於在前2個週期中接受口服療法的患者當中與治療有關之嚴重AEs之比率更高。
雖然在比較各項試驗之反應及存活率時應加以小心，但有利地將本研究中62%之總反應率與IV地西他濱(32%)及其他DNMTi (非經腸阿札胞苷(44%至60%))之臨床研究中所報告的總反應率比較。 13,18-20同樣地，該研究中之32個月之中值存活期超過臨床試驗中IV地西他濱(14.0至19.4個月)及非經腸阿札胞苷(12.0至24.5個月)之先前報告。 13,18-21然而，真實存活期低於在臨床試驗中所觀測到。在接受DNMTi療法的患者當中，兩項基於SEER-Medicare之分析之中值OS率為12.3個月及13.1個月。 22,23
該試驗中之移至移植的患者之比例達到20%，超過因MDS及CMML而接受DNMTi’s的患者中之先前移植率， 18,24且表明口服地西他濱/西屈嘧啶可用作移植之橋。
癌症療法之口服調配物對於患者的與健康有關之生活品質而言非常重要。接受非經腸DNMTi療法之大多數患者在線上調查中報告IV及皮下治療干擾其社會活動(分別為72%及81%)及每日活動(70%及87%)，且導致疼痛(66%及92%)。 4一份文獻綜述報告，一般而言，患者偏愛口服而非IV癌症療法、及價值方便性、以及在家接受治療之能力。 25此等發現可至少部分地解釋，在使用SEER-Medicare連接之資料資源之真實研究中，患有高風險MDS的患者中明顯未使用DNMTi’s (N=1190；很高的比率係未開始[44%]且未維持[25%；定義為接受＜4個週期或各週期間間隔≥90天] DNMTi療法)。 22老年(＞80歲)，未婚，具有更多併發症，且差的性能狀態與使用DNMTi療法之較小可能性相關聯。不管早期中斷與復發及不良預後相關聯之證據，據估計，開始DNMTi療法的45%的患有MDS的患者接受針對於每種試劑所推薦的少於4個療法週期。 23此等發現突顯減小用於患者之療法之負擔之需求且在治療期間改良與健康有關之生活品質。
在當在CR中時接受平均一個鞏固化學療法週期之年齡＞55歲的患者中，在首次CR之後，在證實與安慰劑相比改良之OS之後，CC-486 (一種DNMTi阿札胞苷之口服形式)現可用作AML之維持療法。CC-486不被批準用於治療MDS或CMML；然而，其已在長期給藥方案(例如，AML或MDS之28天週期的14至21天) 26,27中及在3期研究中在較低風險MDS中進行測試。 28在後一項研究中，儘管RBC輸注獨立性改良，但其導致早期死亡率提高。儘管CC-486/口服阿札胞苷為活性，但其與用於MDS及CMML之可注射阿札胞苷形式並無生物等效性或可互換性。患有MDS、CMML或AML的患者中西屈嘧啶/阿札胞苷之口服組合處於進展狀態(ClinicalTrials.gov NCT04256317)。
本研究之一個強度係其交叉設計，其中患者充當其自身對照，由此促進前2個治療週期期間口服調配物與IV調配物之間之同一患者比較。所有患者在週期2之後均接受口服地西他濱/西屈嘧啶，且因此在試驗之整個持續時間沒有比較該等口服及IV調配物之安全性及功效。有鑑於口服地西他濱/西屈嘧啶及非經腸地西他濱之生物相等性及與IV地西他濱一致之臨床概況，根據監管機構不認為有必要進行非劣效性評估。
總而言之，此係證實用於治療患有MDS或CMML的患者之DNMTi之口服調配物與IV調配物之間的藥理學等效性之首個3期試驗。從口服地西他濱/西屈嘧啶之藥物動力學研究於在轉化中具有過量母細胞或具有＜30%母細胞之AML之患有難治性貧血的患者中進行資料之準備。口服DNMTi之可用性減少患者之治療負擔，潛在增加此療法之開始及持續性，且改良OS及患者的與健康有關之生活品質。其亦有助於開發MDS之全口服組合療法。維奈托克(Venetoclax) (一種口服B細胞淋巴瘤-2蛋白)進行與口服地西他濱/西屈嘧啶組合於MDS之研究(ClinicalTrials.gov NCT04655755)。 參考文獻1. Cazzola M. Myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2020;383:1358-74. 2. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A等人, NCCN Guidelines ®Insights: Myelodysplastic Syndromes, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw 2022;20:106-17. 3. Cabrero M, Jabbour E, Ravandi F等人, Discontinuation of hypomethylating agent therapy in patients with myelodysplastic syndromes or acute myelogenous leukemia in complete remission or partial response: retrospective analysis of survival after long-term follow-up. Leuk Res 2015;39:520-4. 4. Zeidan AM, Jayade S, Schmier J等人, Injectable hypomethylating agents for management of myelodysplastic syndromes: patients' perspectives on treatment. 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MDS患者中之 TP53突變( TP53mut)已表徵為不良結果之獨立預後因素。此等患者可具有與低甲基化劑(HMAs)相似之反應率但與彼等具有野生型(WT) TP53狀態者相比顯著減少之總存活期(OS) (9.4對20.7個月；參見Takahashi等人，Oncotarget，2016，7:14172-14187)。進一步的分析已定義具有極其不同存活期結果之單對偶基因(MA)及雙對偶基因(BA)/多重命中(multi-hit) TP53mut群體(8.4對30個月；參見Bernard等人，Nat. Med.，2020年10月；26(10):1549-1556)。口服地西他濱/西屈嘧啶(ASTX727)係地西他濱(35 mg)及胞苷去胺酶抑制劑西屈嘧啶(100 mg)之固定劑量組合，其具有等效於基於28天週期每天20 mg/m 2x 5天之標準靜脈內(IV)地西他濱方案之藥物動力學(PK)暴露。ASCERTAIN研究入選MDS及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)個體且滿足與IV地西他濱相比證實口服地西他濱/西屈嘧啶之PK (AUC)等效物之主要終點( 參見Garcia-Manero等人，「Pharmacokinetic Exposure Equivalence and Preliminary Efficacy and Safety from a Randomized Cross Over Phase 3 Study (ASCERTAIN study) of an Oral Hypomethylating Agent ASTX727 (cedazuridine/decitabine) Compared to IV Decitabine」，ASH 2019)；中值總存活期(mOS)係31.7個月(參見Savona等人，「Prolonged Survival Observed in 133 MDS Patients Treated with Oral Decitabine/Cedazuridine」，2021，第16屆MDS會議)。進行基於ASCERTAIN入選的個體之突變概況之初步分析且基於聚焦於TP53突變群體之NCCN MDS小組評估於總存活期及無白血病存活期之影響。
133名患有MDS/CMML的個體入選於ASCERTAIN且隨機指派IV地西他濱用於週期1及口服地西他濱/西屈嘧啶用於週期2或相反治療序列。所有在週期2之後繼續的個體接受口服地西他濱/西屈嘧啶fir所有後續週期直至因疾病進展、毒性、患者的決定或造血幹細胞移植而中斷治療。將在治療前所收集的全血用於DNA分離且使用179個基因(包括來自NCCN MDS小組之30基因)之下代序列分析(NGS)惡性血液病小組識別分子異常。
在133名經治療個體中，125名個體可進行NGS分析。在以下基因中具有突變的個體之百分比為： TET2(36.8%)、 TP53(35.2%)、 ASXL1(28%)、 DNMT3A(25.6%)、 SRSF2_MFSD11(17.6%)、 SF3B1(15.2%)、 STAG2(12.8%)、 EZH2(11.2%)、 RUNX1(11.2%)、 U2AF1(10.4%)、 BCOR(10.4%)、 CBL(8.8%)。基於其所報告的於OS及無白血病存活期(LFS)之負面影響，選擇 TP53、 EZH2、 RUNX1、 CBL、 DNMT3A、 SF3B1及 ASXL1用於進一步分析。與WT基因狀態相比， TP53及 CBL突變與更差之OS (危險比(HR)及95% CI：分別為1.70 (1.00，2.87)及2.54 (1.19，5.43))及LFS (HR及95% CI：分別為1.63 (0.98，2.72)及2.01 (0.95, 4.26))親密相關，而與WT基因狀態相比，具有 DNMT3A突變的個體顯示與OS及LFS之傾向於有利之關係。 TP53mut群體(N=44)之特徵係中值年齡70.5歲，63.6%男性：36.4%女性，91% MDS：9% CMML，IPSS類別：20% HR、30% Int-2、39% Int-1、2% LR、9% NA，細胞遺傳學：27%更佳風險、18%中等風險、48%不良風險、5% N/A，ECOG 0：39%，1：61%、MA 68%、BA/多重命中32%。 TP53mut群體之中值OS及LFS分別為25.5及22.1個月(與 TP53WT組相比)及mOS及LFS估計值分別為33.7及31.7個月( 圖 7)。 TP53mut群體進一步以對偶基因狀態表徵且發現14名個體具有BA突變及30名個體具有MA TP53突變而無其他染色體缺失。BA對MA中之相應估計的mOS及95% CI為13.0 (5.3，29.1)個月對29.2 (19.8，NE)個月( 圖 8)。
總言之，ASCERTAIN試驗中MDS及CMML個體之NGS突變概況包括35%具有 TP53mut且此組具有比彼等具有BA TP53mut者更差的存活期，此顯然由彼等具有WT TP53者之不良後果驅動。作為保守估計，在ASCERTAIN研究中用口服地西他濱/西屈嘧啶治療導致BA TP53mut之估計存活期為13個月，此與歷史結果相比良好。
熟習此項技術者應理解，可在不脫離本發明之精神下進行許多及各種修改。因此，應清楚地理解，本發明之形式僅係說明性而非意圖限制本發明之範疇。
本文引用的所有公開案、專利申請案、專利、專利公開案、藉由GenBank ®資料庫寄存編號識別的序列及其他參考文獻均以其全文引用之方式併入與其中呈現該引用的句子及/或段落有關之教示。
前述係說明本發明，且不應解釋為限制本發明。本發明由以下申請專利範圍限定，且其中包括申請專利範圍之等效物。 優先權聲明
本申請案主張2021年9月21日申請之美國臨時申請案序號63/246,547之權益，該案之全部內容以引用之方式併入本文中。
圖1顯示患者隨機分組及處置。CMML，慢性骨髓單核細胞性白血病；MDS，骨髓發育不良症候群。
圖2A至2B顯示在第1天、第2天及第5天單次及多次劑量之IV地西他濱及口服地西他濱/西屈嘧啶後之平均血漿地西他濱濃度-時間曲線。線性及半對數比例尺。A：在第1天、第2天及第5天時之平均血漿地西他濱濃度-時間曲線。B：在第1天、第2天及第5天時之血漿地西他濱濃度-時間曲線之定量下限(LLOQ)。
圖3係使用口服地西他濱/西屈嘧啶以治療MDS之3期試驗中個體之無白血病存活期之卡普蘭-邁爾(Kaplan-Meier)圖。
圖4係使用口服地西他濱/西屈嘧啶以治療MDS之3期試驗中個體之總存活期之卡普蘭-邁爾圖。
圖5係使用口服地西他濱/西屈嘧啶以治療MDS之3期試驗中患有CMML或Int-1或低風險MDS的個體之無白血病存活期之卡普蘭-邁爾圖。
圖6係使用口服地西他濱/西屈嘧啶以治療MDS之3期試驗中患有CMML或Int-1或低風險MDS的個體之總存活期之卡普蘭-邁爾圖。
圖7顯示 TP53突變群體相比於野生型群體之卡普蘭-邁爾圖。
圖8顯示單對偶基因 TP53突變群體相比於雙對偶基因 TP53群體之卡普蘭-邁爾圖。

Claims (88)

  1. 一種治療有需要個體中骨髓發育不良症候群(MDS)之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶(cedazuridine)及有效量之地西他濱(decitabine)，由此治療該MDS， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱增加該個體之存活期及/或無白血病存活期至約130%至約400%。
  2. 如請求項1之方法，其中該個體係至少75歲。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  4. 如請求項3之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  9. 一種治療有需要個體中MDS之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  10. 如請求項9之方法，其中該個體係至少75歲。
  11. 如請求項9或10之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  12. 如請求項11之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  13. 如請求項9至12中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  14. 如請求項9至13中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  15. 如請求項9至14中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  16. 一種治療有需要個體中MDS之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS， 其中，相對於分別藉由僅提供最佳支持性照護獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約200%至約400%。
  17. 一種使一組患有MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此增加該組患有MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之中值存活期或中值無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該組個體之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  18. 一種使一組患有MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此增加該組患有MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該組個體使得該組個體具有至少約28、30、32或34個月之中值總存活期及/或無白血病存活期。
  19. 一種治療有需要個體中之較低風險MDS之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該較低風險MDS， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  20. 如請求項19之方法，其中該個體係至少75歲。
  21. 如請求項19或20之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  22. 如請求項21之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  25. 如請求項19至24中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  26. 如請求項19至25中任一項之方法，其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  27. 一種治療有需要個體中之較低風險MDS之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該較低風險MDS， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  28. 如請求項27之方法，其中該個體係至少75歲。
  29. 如請求項27或28之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  30. 如請求項29之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  31. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  32. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  33. 如請求項27至32中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  34. 一種治療有需要個體中之較低風險MDS之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該較低風險MDS， 其中，相對於分別藉由僅提供最佳支持性照護獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約200%至約400%。
  35. 一種使一組患有較低風險MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此使該組患有較低風險MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加， 其中，相對於分別藉由僅利用低甲基化劑治療獲得之中值總存活期或中值無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該組個體之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  36. 一種使一組患有較低風險MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此使該組患有較低風險MDS的個體中之中值總中值存活期及/或中值無白血病存活期增加， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該組個體使得該組個體具有至少約28、30、32或34個月之中值總存活期及/或中值無白血病存活期。
  37. 一種治療有需要個體中之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該CMML， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  38. 如請求項37之方法，其中該個體係至少75歲。
  39. 如請求項37或38之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  40. 如請求項39之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  41. 如請求項37至40中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  42. 如請求項37至41中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  43. 如請求項37至42中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  44. 如請求項37至43中任一項之方法，其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  45. 一種治療有需要個體中之CMML之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該CMML， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  46. 如請求項45之方法，其中該個體係至少75歲。
  47. 如請求項45或46之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  48. 如請求項47之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  49. 如請求項45至48中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  50. 如請求項45至49中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  51. 如請求項45至50中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  52. 一種治療有需要個體中之CMML之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該CMML， 其中，相對於分別藉由僅提供最佳支持性照護獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約200%至約375%。
  53. 一種使一組患有CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此使該組患有CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之中值總存活期或中值無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該組個體之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  54. 一種使一組患有CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此使該組患有CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該組個體使得該組個體具有至少約28、30、32或34個月之中值總存活期及/或中值無白血病存活期。
  55. 一種治療有需要的具有 TP53突變的個體中之MDS或CMML之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS或CMML， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  56. 如請求項55之方法，其中該個體係至少75歲。
  57. 如請求項55或56之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  58. 如請求項57之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  59. 如請求項55至58中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  60. 如請求項55至59中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  61. 如請求項55至60中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  62. 如請求項55至61中任一項之方法，其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約20、22、24、26、28、30、32、34或36個月(對於具有單對偶基因 TP53突變之個體)或至少約10、12、14、16、18或20個月(對於具有雙對偶基因 TP53突變之個體)之存活期及/或無白血病存活期。
  63. 一種治療有需要的具有 TP53突變的個體中之MDS或CMML之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS或CMML， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約20、22、24、26、28、30、32、34或36個月(對於具有單對偶基因 TP53突變之個體)或至少約10、12、14、16、18或20個月(對於具有雙對偶基因 TP53突變之個體)之存活期及/或無白血病存活期。
  64. 如請求項63之方法，其中該個體係至少75歲。
  65. 如請求項63或64之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱各以固體口服劑型投與。
  66. 如請求項65之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係呈組合固體口服劑型一起投與。
  67. 如請求項63至66中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在28天週期的第1天至第5天投與。
  68. 如請求項63至67中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係在複數個28天週期中投與。
  69. 如請求項63至68中任一項之方法，其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱係以包含100 mg西屈嘧啶、35 mg地西他濱及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服劑型存在。
  70. 一種治療有需要的具有 TP53突變的個體中之MDS或CMML之方法，其包括 對該個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此治療該MDS或CMML， 其中，相對於分別藉由僅提供最佳支持性照護獲得之存活期或無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約200%至約400%。
  71. 一種使一組患有具有 TP53突變之MDS或CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此使該組患有MDS或CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之中值存活期或中值無白血病存活期，投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該組個體之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  72. 一種使一組患有具有 TP53突變之MDS或CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之方法，其包括 對該組個體投與有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱，由此使該組患有MDS或CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加， 其中投與該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該組個體使得該組個體具有至少約20、22、24、26、28、30、32、34或36個月(對於具有單對偶基因 TP53突變之個體)或至少約10、12、14、16、18或20個月(對於具有雙對偶基因 TP53突變之個體)之中值總存活期及/或無白血病存活期。
  73. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要個體中之骨髓發育不良症候群(MDS)，視需要較低風險MDS之藥物之用途， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之存活期或無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  74. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要個體中之骨髓發育不良症候群(MDS)，視需要較低風險MDS之藥物之用途， 其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  75. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要個體中之骨髓發育不良症候群(MDS)，視需要較低風險MDS之藥物之用途， 其中，相對於分別藉由僅提供最佳支持性照護獲得之存活期或無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約200%至約400%。
  76. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於使一組患有MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之藥物之用途， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之中值存活期或中值無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該組個體之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  77. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於使一組患有MDS的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之藥物之用途， 其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使得該組個體具有至少約28、30、32或34個月之中值總存活期及/或無白血病存活期。
  78. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要個體中之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之藥物之用途)， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之存活期或無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  79. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要個體中之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之藥物之用途)， 其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱至該個體使得該個體具有至少約28、30、32或34個月之存活期及/或無白血病存活期。
  80. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要個體中之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之藥物之用途)， 其中，相對於分別藉由僅提供最佳支持性照護獲得之存活期或無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約200%至約375%。
  81. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備使一組患有CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之藥物之用途， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之中值總存活期或中值無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該組個體之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  82. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備使一組患有CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之藥物之用途， 其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使得該組個體具有至少約28、30、32或34個月之中值總存活期及/或中值無白血病存活期。
  83. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要的具有TP53突變的個體中之MDS或CMML之藥物之用途， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之存活期或無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  84. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要的具有 TP53突變的個體中之MDS或CMML之藥物之用途， 其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使得該個體具有至少約20、22、24、26、28、30、32、34或36個月(對於具有單對偶基因 TP53突變之個體)或至少約10、12、14、16、18或20個月(對於具有雙對偶基因 TP53突變之個體)之存活期及/或無白血病存活期。
  85. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於治療有需要的具有 TP53突變的個體中之MDS或CMML之藥物之用途， 其中，相對於分別藉由僅提供最佳支持性照護獲得之存活期或無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該個體之存活期及/或無白血病存活期增加至約200%至約400%。
  86. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於使一組患有具有 TP53突變之MDS或CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之藥物之用途， 其中，相對於分別藉由僅用低甲基化劑治療獲得之中值存活期或中值無白血病存活期，該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使該組個體之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加至約130%至約400%。
  87. 一種包含有效量之西屈嘧啶及有效量之地西他濱之組合物於製備用於使一組患有具有 TP53突變之MDS或CMML的個體中之中值總存活期及/或中值無白血病存活期增加之藥物之用途， 其中該有效量之西屈嘧啶及該有效量之地西他濱使得該組個體具有至少約20、22、24、26、28、30、32、34或36個月(對於具有單對偶基因 TP53突變之個體)或至少約10、12、14、16、18或20個月(對於具有雙對偶基因 TP53突變之個體)之中值總存活期及/或無白血病存活期。
  88. 一種套組，其包括一或多個劑量(例如1、2、3、4或5個)之有效量之西屈嘧啶(例如100 mg)及一或多個劑量(例如1、2、3、4或5個)之有效量之地西他濱(例如35 mg)。
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