TW202322849A - 加強抗新型冠狀病毒免疫反應之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種加強抗新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)免疫反應之方法，特別是涉及在施用兩劑COVID-19腺病毒載體疫苗之後，使用一包含一SARS-CoV-2的穩定預融合棘蛋白(S-2P)並以一未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥苷(cytosine-phosphate-guanosine, CpG)模體以及氫氧化鋁作為佐劑的免疫原性組合物作為第三劑疫苗之方法。
Description
相關申請之交互引用：本案主張於2021年12月10日提出之美國臨時申請第63/288,043號之優先權與權益，其揭露之內容係以引用方式全文併入本文。
本發明涉及一種加強抗新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)免疫反應之方法，特別是涉及在施用兩劑COVID-19腺病毒載體疫苗之後，使用一包含一SARS-CoV-2的穩定預融合棘蛋白(S-2P)並以一未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥苷(cytosine-phosphate-guanosine, CpG)模體以及氫氧化鋁作為佐劑的免疫原性組合物作為第三劑疫苗之方法。
世界衛生組織(World Health Organization, WHO)於2019年12月31日接獲警示，在中國湖北省武漢市發現數起肺炎病例。該病毒病原體與已知的任何其他病毒都不相符，該病毒後來被正式命名為“嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2，又稱新型冠狀病毒)”。由SARS-CoV-2引起的疾病的正式名稱為2019年冠狀病毒病(COVID-19)。COVID-19的常見症狀包含發燒、乾咳、疲勞、疲倦、肌肉或身體疼痛、喉嚨痛、腹瀉、結膜炎、頭痛、味覺或嗅覺喪失、皮膚起疹，以及呼吸急促。雖然大多數的病例症狀輕微，但有些患者會發展為急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，這是由細胞激素風暴、多重器官衰竭、感染性休克，以及血栓所引起的。首例確診的新型冠狀病毒感染死亡案例發生在2020年1月9日，而截至2022年12月6日為止，WHO已接獲通報641,915,931例COVID-19確診病例，其中6,622,760例死亡(https://covid19.who.int)。而這些數字仍在快速增長。
COVID-19大流行已在全世界奪去數百萬人的生命，若沒有目前核准的疫苗(包括兩種基於mRNA以及兩種基於腺病毒的抗SARS-CoV-2疫苗，其分別來自莫德納(Moderna)或輝瑞/BNT (Pfizer/BioNTech)以及牛津/阿斯特捷利康(Oxford/AstraZeneca)或嬌生(Johnson & Johnson))，COVID-19大流行則會對經濟及公共衛生產生更大的負面影響。這些疫苗在預防嚴重疾病、住院以及死亡方面非常有效，且總體上顯示出良好的安全記錄 [1]。然而，與所有的疫苗一樣，這些疫苗存在罕見但嚴重的安全訊號，造成特定患者次組群在適用上的限制。例如，包括與年輕男性罕見心肌炎事件相關的mRNA疫苗以及與血栓形成相關的腺病毒載體疫苗[2,3]。
新證據顯示，新出現的變異株[4,5]的傳染力及免疫逃避能力增加，並且發現COVID-19疫苗所提供的保護時間相對較短，這些新發現都為對抗COVID-19大流行帶來了挑戰。令人擔心的是觀察到人群在接種疫苗後約6個月後感染率開始上升[6]。因此，目前形成的共識是最好透過施用加強劑來長期控制COVID-19大流行，施用加強劑很可能會成為每年都要做的事[7]。
本發明提供一種免疫原性組合物在製備一種用於在一有此需要的受試者中加強抗新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)免疫反應的藥物之用途，其中該免疫原性組合物包含一含鋁佐劑、一未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(cytosine-phosphate-guanosine, CpG)模體，以及一抗原重組蛋白，該抗原重組蛋白具有一如SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%相似度的胺基酸序列，以及其中該受試者已接受一第一劑以及一第二劑的一疫苗，該疫苗包含一基於腺病毒的載體，該載體包含具有如SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2所示之序列的核酸。
透過結合以下附圖對較佳具體實施例之描述，這些及其他方面將變得顯而易見。
本發明涉及一種在一有此需要的受試者中加強抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)免疫反應之方法。該方法包括對該受試者施用一第三劑的一免疫原性組合物，該免疫原性組合物包含一含鋁佐劑、一未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(CpG)模體，以及一抗原重組蛋白，該抗原重組蛋白具有一如SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%相似度的胺基酸序列；其中該受試者已接受一第一劑以及一第二劑的一疫苗，該疫苗包含一基於腺病毒的載體，該載體包含具有如SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2所示之序列的核酸。
本發明還涉及一種免疫原性組合物用於在一有此需要的受試者中加強抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)免疫反應之用途，其中該免疫原性組合物包含一含鋁佐劑、一未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(CpG)模體，以及一抗原重組蛋白，該抗原重組蛋白具有一如SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%相似度的胺基酸序列，以及其中該受試者已接受一第一劑以及一第二劑的一疫苗，該疫苗包含一基於腺病毒的載體，該載體包含具有如SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2所示之序列的核酸。
本發明還涉及一種免疫原性組合物在製備一種用於在一有此需要的受試者中加強抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)免疫反應的藥物之用途，其中該免疫原性組合物包含一含鋁佐劑、一未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(CpG)模體，以及一抗原重組蛋白，該抗原重組蛋白具有一如SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%相似度的胺基酸序列，以及其中該受試者已接受一第一劑以及一第二劑的一疫苗，該疫苗包含一基於腺病毒的載體，該載體包含具有如SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2所示之序列的核酸。
於某些具體實施例中，該含鋁佐劑包含氫氧化鋁、羥基氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、磷酸鋁、磷酸鋁凝膠、羥基磷酸鋁、羥基磷酸硫酸鋁、無定形羥基磷酸硫酸鋁、硫酸鋁鉀、單硬脂酸鋁或其組合。於某些具體實施例中，一0.5 ml劑量的該免疫原性組合物包含約250至約500 μg的Al
3+，或約375 μg的Al
3+。
於某些具體實施例中，該未甲基化的CpG模體包含一如SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10所示或其組合之合成寡去氧核苷酸(oligodeoxynucleotide, ODN)。於某些具體實施例中，一0.5 ml劑量的該免疫原性組合物包含約750至約3000 μg的該合成寡去氧核苷酸酸，或其中該免疫原性組合物包含約750 μg、約1500 μg，或約3000 μg的該合成寡去氧核苷酸。
於某些具體實施例中，該疫苗為阿斯特捷利康公司(AstraZeneca PLC)的AZD1222疫苗。
於某些具體實施例中，該免疫原性組合物為高端疫苗生物製劑股份有限公司的MVC-COV1901疫苗。
於某些具體實施例中，在施用該第二劑的該疫苗後在一12至24週、8至12週、13至16週、17至20週、21至24週，或24週或更長時間的間隔後施用該免疫原性組合物以作為一第三劑。
本領域普通技術人員可清楚地理解本文描述之技術及科學術語之含義。
如本文所用，除非另有說明，否則單數形式“一”、“一個”以及“該”等包含複數形式。例如，“一種”賦形劑包含一種或多種賦形劑。
如本文所用之詞彙“包含”是開放式的，表示此類實施例可包含額外的元素。反之，詞彙“由…組成”是封閉式的，表示此類實施例不包含額外的元素(痕量雜質除外)。詞彙“基本上由…組成”是部分封閉式的，表示此類實施例還可包含非實質改變此類實施例的基本特徵之元素。
如本文可互換使用，術語“多核苷酸”以及“寡核苷酸”包含單鏈DNA (single-stranded DNA, ssDNA)、雙鏈DNA (double-stranded DNA, dsDNA)、單鏈RNA (single-stranded RNA, ssRNA)，以及雙鏈RNA (double-stranded RNA, dsRNA)、修飾的寡核苷酸以及寡核苷或其組合。寡核苷酸可為線性或環狀構造，或者該寡核苷酸可包含線性及環狀片段。寡核苷酸通常為透過磷酸二酯鍵連接的核苷聚合物，雖然在寡核苷酸中亦可使用替代的鍵，例如硫代磷酸酯。核苷係由與糖鍵合的嘌呤(腺嘌呤(adenine, A)或鳥嘌呤(guanine, G)或其衍生物)或嘧啶(胸腺嘧啶(thymine, T)、胞嘧啶(cytosine, C)或尿嘧啶(uracil, U)或其衍生物)鹼基所組成。DNA中的四個核苷單位(或鹼基)稱為去氧腺苷、去氧鳥苷、去氧胸苷，以及去氧胞苷。核苷酸為一核苷的磷酸酯。
如本文所用，術語“嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2，又稱為新型冠狀病毒)”係指導致2019年冠狀病毒病(COVID-19)的冠狀病毒株。SARS-CoV-2為一種正股單鏈RNA病毒，基因組大小為29,903個鹼基。每個SARS-CoV-2病毒顆粒的直徑為50-200 nm，具有四種結構蛋白，分別為棘(spike, S)、外膜(envelope, E)、膜(membrane, M)，以及核鞘(nucleocapsid, N)蛋白。N蛋白包含RNA基因組，S、E以及M蛋白共同形成病毒外膜。棘蛋白是負責讓病毒附著在宿主細胞膜上並與之融合的蛋白質。具體而言，棘蛋白的S1次單元催化附著作用，亦即S2次單元與宿主細胞膜的融合。SARS-CoV-2變異株的實例包括，但不限於，Alpha 變異株、Beta 變異株、Gamma 變異株、Delta 變異株，以及Omicron 變異株。
如本文所用，術語“抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的免疫原性組合物”係指用於刺激或引發針對SARS-CoV-2的免疫反應之組合物。免疫反應包含，但不限於，產生抗SARS-CoV-2的中和抗體以及偏向Th1的免疫反應。
如本文所用，術語“基於腺病毒的載體”係指一源自一複製缺陷型腺病毒的載體。複製缺陷型腺病毒可透過從E1基因座中刪除基因而以基因工程方式取得，E1基因座為病毒複製所必需，且這些病毒可在從AdHu5表現E1的細胞株(例如，人類胚胎腎細胞293 (human embryonic kidney cells 293，HEK 293 細胞))中輕鬆繁殖並得到高產量。適合的基於腺病毒的載體為供人類使用的基於猿猴腺病毒的載體。最適合的基於腺病毒的載體為ChAdOx1腺病毒載體，如Dicks等人(2012年)於PLoS ONE 7(7): e40385所述，及/或在PCT專利公開號WO2012/172277中所述。適合的病毒載體序列如ECACC登錄號12052403中所示。
如本文所用，術語“AZD1222疫苗”係指來自阿斯特捷利康公司的COVID-19疫苗。AZD1222疫苗又名ChAdOx1 nCoV-19疫苗或Vaxzevria
TM疫苗。“ChAdOx1 nCoV-19”係指如Dicks等人(2012年)於PLoS ONE 7(7): e40385所述及/或在PCT專利公開號WO2012/172277中所述之ChAdOx1腺病毒載體，包含插入至在巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV) “長”啟動子的控制下的ChAdOx1腺病毒載體的E1基因座上的如SEQ ID NO: 2所示之核苷酸序列(該序列編碼融合了32個胺基酸的tPA前導序列的SARS-Cov-2棘蛋白)。在PCT專利公開號WO 2021/181100中描述了AZD1222疫苗，出於所有目的透過引用將其全文併入本文。
如本文所用，術語“MVC-COV1901疫苗”係指來自高端疫苗生物製劑股份有限公司的COVID-19疫苗。MVC-COV1901疫苗為一種次單位疫苗，含有15 µg的穩定預融合的SARS-CoV-2棘蛋白(S-2P)，包含如SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列，並包含750 µg的CpG1018佐劑以及375 µg的氫氧化鋁佐劑。PCT專利公開號WO 2021/254473中描述了MVC-COV1901疫苗，出於所有目的透過引用將其全文併入本文。
如本文所用，術語“含鋁佐劑”係指包含鋁的佐劑。於某些具體實施例中，該含鋁佐劑包含，但不限於，氫氧化鋁、羥基氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、磷酸鋁、磷酸鋁凝膠、羥基磷酸鋁、羥基磷酸硫酸鋁、無定形羥基磷酸硫酸鋁、硫酸鋁鉀、單硬脂酸鋁或其組合。於某些具體實施例中，該含鋁佐劑為美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准施用於人類的含鋁佐劑。於某些具體實施例中，該含鋁佐劑為經FDA核准施用於人類的氫氧化鋁佐劑。於某些具體實施例中，該含鋁佐劑為經FDA核准施用於人類的磷酸鋁佐劑。
如本文所用，術語“未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(CpG)模體”係指含有CpG的寡核苷酸，其中C未甲基化，且有助於在體外、體內及/或離體測量下可測得之免疫反應。於某些具體實施例中，該含CpG的寡核苷酸包含依照以下公式的回文六聚體：5’-嘌呤-嘌呤-CG-嘧啶-嘧啶-3’。於某些較佳的具體實施例中，該未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(CpG)模體具有如SEQ ID NO:5 (5'-TGACTGTGAACGTTCGAGATGA-3')所示之寡核苷酸，其中CGs中的Cs未甲基化。於某些具體實施例中，該含CpG的寡核苷酸含有TCG，其中C未甲基化，且其長度為8至100個核苷酸，較佳為8至50個核苷酸，或較佳為8至25個核苷酸。於某些較佳具體實施例中，該未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(CpG)模體具有如SEQ ID NO: 6 (5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3')所示之寡核苷酸，其中TCGs中的Cs未甲基化。該未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(CpG)模體的實例還包含，但不限於，5'-GGTGCATCGATGCAGGGGGGG-3' (SEQ ID NO: 7)、5'-TCCATGGACGTTCCTGAGCGTT-3' (SEQ ID NO: 8)、5'-TCGTCGTTCGAACGACGTTGAT-3' (SEQ ID NO: 9)，以及5'-TCGTCGACGA TCGGCGCGCGCCG-3' (SEQ ID NO: 10)。除非另有說明，本文所述之含CpG的寡核苷酸以其藥學上可接受的鹽類形式存在。於一較佳具體實施例中，該含CpG的寡核苷酸為鈉鹽形式。
物質的一“有效量”或一“足夠量”為足以產生有益的或期望的結果，包含臨床結果的量，因此，一“有效量”取決於其應用的上下文。在施用一免疫原性組合物的情況下，一有效量包含足夠的佐劑以及SARS-CoV-2 S-2P重組蛋白以引發免疫反應。可施用一或多個劑量來達到一有效量。
術語“個體”以及“受試者”係指哺乳動物。“哺乳動物”包含，但不限於，人類、非人類靈長類動物(如，猴子)、農場動物、運動動物、囓齒動物(如，小鼠及大鼠)，以及寵物(如，狗及貓)。
如本文所用，關於一免疫原性組合物的術語“劑量”係指一受試者在任何時間服用(給予或接受)的該免疫原性組合物的一確定量部分。
如本文所用，術語“分離的”以及“純化的”係指從與其天然相關的至少一種組成分中移出(例如，從其原始環境中移除)的材料。當用於指一重組蛋白質時，術語“分離的”係指已從產生該蛋白質的宿主細胞的培養基中移出的蛋白質。
對一反應或參數的“刺激”包含當與除了目標參數之外的其他相同條件相比，或替代地，與另一條件相比時引發及/或增強該反應或參數(例如，相較於不存在TLR激動劑的條件下，存在TLR激動劑時TLR的訊息傳遞增加)。例如，對一免疫反應的“刺激”表示該反應的增加。取決於測量的參數，增加可為自5倍至500倍或更多，或者自5、10、50 或100倍至500、1,000、5,000或10,000倍。
如本文所用，術語“免疫”係指增加一哺乳動物受試者對抗原的反應並因此提高其抵抗或克服感染的能力之過程。
如本文所用，術語“接種疫苗”係指將疫苗引入一哺乳動物受試者的體內。
“佐劑”係指當添加至一包含一抗原的組合物中時，在暴露於受體內時非特異性地增強或加強該受體對該抗原的免疫反應之物質。
透過以下實施例進一步說明本發明，提供這些實施例是為了示範而非限制。本領域技術人員根據本發明之公開內容應當理解，在不脫離本發明之精神及範圍的情況下，可對所公開之具體實施例進行多種改變，仍然可獲得相似或類似的結果。
實施例
1.
方法
1.1
研究設計
本實施例提供一項平行、先期性、隨機、開放式(受試者及研究者都知道測試的藥物為何)的臨床研究，目的在於評估以MVC-COV1901作為加強劑疫苗，在接受過兩劑AZD1222疫苗的受試者中的免疫原性、安全性，以及耐受性。
在研究開始後6個月內，接受兩劑AZD1222疫苗的199位健康成年人(年齡介於23至66歲之間)被隨機分為兩組。A組的受試者計劃在接種最後一劑AZD1222疫苗後12週接種一劑MVC-COV1901疫苗加強劑(每劑MVC-COV1901疫苗含有15 μg的S-2P重組蛋白，並以750 μg CpG 1018佐劑以及375 μg (Al
3+含量相當於375 μg)的氫氧化鋁為佐劑，單劑0.5 mL以肌肉注射(IM)給藥)，而B組的受試者則計劃在接種最後一劑AZD1222疫苗後24週接種一劑MVC-COV1901疫苗加強劑。納入A組的73位受試者以及B組的43位受試者，以進行免疫原性分析。本實施例之研究設計與流程圖如圖1所示，而研究時程表則如圖2所示。試驗第1天定義為A組的受試者接種MVC-COV1901疫苗加強劑的那一天。因此，B組受試者於試驗第85天接種MVC-COV1901疫苗加強劑。於接種加強劑當天以及之後額外的回訪期間採集血液樣本。針對A組，於試驗第-28天(V1)、第1天(V2)、第29天(V3)、第85天(V4)，以及第169天(V5)採集血液樣本；針對B組，於試驗第-28天(P1)、第1天(P2)、第85天(P3)、第113天(P4)，以及第169天(P5)採集血液樣本。研究進行期間，受試者居住的社區中沒有爆發 COVID-19感染病例。納入的受試者在試驗之前不具COVID-19感染史。根據PCR結果，整個試驗過程中沒有發生任何突破性病例。
1.2
安全性
透過在接種加強劑後的第14天、第28天，以及第12週內監測設定記錄不良事件(solicited adverse events)以及非設定記錄不良事件(unsolicited adverse events)以評估安全性。使用電子病例報告表(electronic case report form, eCRF)記錄樣本採集的實際日期與時間。在實驗室中採用獨特的樣本標識以保持盲性作業，並允許自動追蹤及儲存樣本。
1.3
免疫原性
透過抗SARS-CoV-2棘蛋白IgG分析、SARS-CoV-2活病毒中和分析，以及針對Omicron變異株的基於假病毒的中和分析來評估免疫原性。
於一中央實驗室使用經過驗證的酵素連結免疫吸附分析(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)方法進行抗原特異性免疫球蛋白的分析及特徵描述，如先前的報導所述[8]，該方法使用客製化的塗覆有S-2P重組蛋白抗原的96孔盤。NIBSC 20/136的抗棘蛋白IgG的幾何平均力價(Geometric Mean Titer, GMT)為109,609，這是根據七次重複測試計算得出的。NIBSC 20/136被指定為1,000 BAU/mL，由此得出轉換因子為0.0912 (1000/109,609)，以評估抗原特異性免疫球蛋白力價的BAU/mL值。
對野生型(祖先病毒株) SARS-CoV-2病毒(衛生福利部疾病管制署病毒株編號4 (hCoV-19/Taiwan/4/2020；GISAID登錄號 EPI_ISL_411927)進行力價分析以及50%組織培養感染劑量(50% tissue culture infective dose, TCID
50)，以計算得到中和抗體力價。將Vero E6細胞接種於96孔盤中(每孔1.2 x 10
4個細胞)並進行培養。血清樣本總共經過八次的兩倍稀釋，從1:8濃度稀釋至最終濃度為1:1024。然後將稀釋的血清樣本與等體積的100 TCID
50/50 µL的病毒液混合。將血清-病毒混合物於37°C下作用1小時後，將混合物添加至含有Vero E6細胞的孔中。然後將細胞置於5% CO
2培養箱中於37°C下培養4-5天。中和力價(NT
50)定義為能夠抑制50%細胞病變效應的最高稀釋倍數的倒數。以Reed-Muench方法計算NT
50結果。
抗棘蛋白IgG力價以及中和抗體力價分別轉換為WHO標準單位BAU/mL以及IU/mL，係根據WHO驗證的NIBSC參考工作小組進行轉換。結果以幾何平均力價(GMT) 表示，並轉換為IgG力價的結合抗體單位(binding antibody units, BAU/mL)以及中和抗體力價的國際單位(international units, IU/mL)。
構築具有祖先病毒株以及Omicron變異株(BA.1)棘蛋白的假病毒，並進行中和分析。將血清樣本的兩倍系列稀釋液與等體積的假病毒混合，並在加入HEK-293-hAce2細胞之前於37°C下作用1小時。於此情況下，計算50%抑制稀釋力價(50% inhibition dilution titers, ID
50)，未感染的細胞為100%中和，以病毒轉導的細胞為0%中和。用於構築假病毒的Omicron變異株的棘蛋白序列具有以下突變：A67V、del69-70、T95I、G142D、del143-145、del211、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F。
2.
結果
最初招募了202位受試者。 圖1所示為用於安全性及免疫原性分析的研究流程圖。表1總結了受試者群體的人口統計學特徵。正如隨機化過程中所預期的，A組及B組具有相似的特性。兩組的中位年齡均為40歲，A組及B組的四分位距(Interquartile range, IQR) 分別為13.0歲及18.0歲。分別約有32%及29%為男性。在身體質量指數(Body Mass Index, BMI)方面，兩組約有13%的樣本的BMI大於30 kg/m
2。
表 1. 受試者的人口統計概況。
| 項目 | 疫苗受試組 | p 值 | |
| A 組 | B 組 | ||
| ‧ 年齡 ( 歲 ) | |||
| 受試者數量(缺失) | 100 (0) | 99 (0) | 0.763 |
| 平均 (標準偏差) | 41.4(10.3) | 41.8 (10.8) | |
| 中位數 (四分位距) | 40 (13.0) | 40 (18.0) | |
| Q1~Q3 | 34.5~47.5 | 35~51 | |
| 最小值~最大值 | 24~66 | 23~64 | |
| ‧ 性別 | |||
| 受試者數量(缺失) | 100 (0) | 99 (0) | 0.679 |
| 男性 | 32 (32.0) | 29 (29.3) | |
| 女性 | 68 (68.0) | 70 (70.7) | |
| ‧身體質量指數 (kg/m 2) | |||
| 受試者數量(缺失) | 100 (0) | 99 (0) | 0.836 |
| 平均 (標準偏差) | 24.4 (4.4) | 24.6 (4.2) | |
| 中位數 (四分位距) | 23.97 (6.03) | 23.8 (6.3) | |
| Q1~Q3 | 21.2~27.2 | 21.3~27.6 | |
| 最小值~最大值 | 17.6~35.3 | 18.0~37.8 | |
| ‧ BMI group | |||
| 受試者數量(缺失) | 100 (0) | 99 (0) | 0.978 |
| ＜30 kg/m 2 | 87 (87.0) | 86 (86.9) | |
| ＞=30 kg/m 2 | 13 (13.0) | 13 (13.1) | |
| ‧合併症類別 | |||
| 受試者數量(缺失) | 100 (0) | 99 (0) | 0.224 |
| 是 | 32 (32.0) | 24 (24.2) | |
| 否 | 68 (68.0) | 75 (75.8) | |
| 縮寫：Q1=第一四分位數 (第25個百分位數)；Q3=第三四分位數 (第75個百分位數)。 |
總體而言，兩組受試者注射第三劑MVC-COV1901疫苗是安全的，沒有報告大於輕度(1級)至中度(2級)的不良反應(adverse effects, AEs)。於接種兩劑AZD1222疫苗的受試者中注射MVC-COV1901疫苗加強劑後，沒有人通報嚴重不良事件。在接種最後一劑AZD1222疫苗後24週接種MVC-COV1901疫苗加強劑的受試者(B組)也顯現出良好的安全性、反應原性及耐受性，且相較於接種二劑AZD1222疫苗後12週接種MVC-COV1901疫苗加強劑的受試者(A組)，B組通報的不良事件略少。通報的不良事件大多是輕微的，其中一些為中度事件。表2所示為以MVC-COV1901疫苗作為第三劑疫苗的安全性概況。在所有接種MVC-COV1901疫苗加強劑的受試者中，A組及B組在注射後14天內分別約有72%及69%的受試者在注射部位出現疼痛或壓痛。有顯著較少部分的受試者(亦即，A組為46%、B組為26%的受試者)通報在注射部位出現硬化或腫脹。大多數具有設定記錄局部不良事件的受試者通報的嚴重程度為1級或輕微，而一小部分的受試者則感受到中度反應。就全身性不良事件而言，A組及B組分別有51%及38%的受試者感到不適或疲勞，但沒有人出現發燒症狀。A組最常報告的全身性不良事件為不適或疲勞以及肌痛(分別為51%及39%)。同樣地，不適或疲勞(38%)以及肌痛(36%)也是B組中最常見的全身性不良事件。大多數全身性不良事件通報的嚴重程度為1級，少數為2級。
表 2. 注射MVC-COV1901加強劑後14天內的不良反應。
| 項目 | A組 | B組 | ||||
| 事件 | 受試者 | 百分比 | 事件 | 受試者 | 百分比 | |
| 受試者數量(缺失) | 100 (0) | 99 (0) | ||||
| 至少一起事件 | 257 | 82 | 82% | 208 | 76 | 78% |
| 局部性 | 120 | 74 | 74% | 94 | 70 | 71% |
| 疼痛/壓痛 | 72 | 72 | 72% | 68 | 68 | 69% |
| 1級 | 71 | 71 | 71% | 68 | 68 | 69% |
| 2級 | 1 | 1 | 1% | 0 | 0 | 0% |
| 紅斑/發紅 | 2 | 2 | 2% | 0 | 0 | 0% |
| 1級 | 2 | 2 | 2% | 0 | 0 | 0% |
| 2級 | 0 | 0 | 0% | 0 | 0 | 0% |
| 硬結/腫脹 | 46 | 46 | 46% | 26 | 26 | 26% |
| 1級 | 46 | 46 | 46% | 26 | 26 | 26% |
| 2級 | 0 | 0 | 0% | 0 | 0 | 0% |
| 全身性 | 137 | 63 | 63% | 114 | 54 | 55% |
| 不適/疲勞 | 51 | 51 | 51% | 38 | 38 | 38% |
| 1級 | 48 | 48 | 48% | 32 | 32 | 32% |
| 2級 | 3 | 3 | 3% | 6 | 6 | 6% |
| 肌肉疼痛 | 39 | 39 | 39% | 36 | 36 | 36% |
| 1級 | 35 | 35 | 35% | 31 | 31 | 31% |
| 2級 | 4 | 4 | 4% | 5 | 5 | 5% |
| 頭痛 | 30 | 30 | 30% | 17 | 17 | 17% |
| 1級 | 29 | 29 | 29% | 15 | 15 | 15% |
| 2級 | 1 | 1 | 1% | 2 | 2 | 2% |
| 腹瀉 | 7 | 7 | 7% | 12 | 12 | 12% |
| 1級 | 7 | 7 | 7% | 11 | 11 | 11% |
| 2級 | 0 | 0 | 0% | 0 | 0 | 0% |
| 噁心/嘔吐 | 10 | 10 | 10% | 11 | 11 | 11% |
| 1級 | 10 | 10 | 10% | 8 | 8 | 8% |
| 2級 | 0 | 0 | 0% | 3 | 3 | 3% |
| 發燒 | 0 | 0 | 0% | 0 | 0 | 0% |
| 1級 | 0 | 0 | 0% | 0 | 0 | 0% |
| 2級 | 0 | 0 | 0% | 0 | 0 | 0% |
表3及圖3A、3B、4A，以及4B總結了免疫原性的分析結果。圖 3A (A組)及圖3B (B組)所示為在不同的時間點的抗SARS-CoV-2棘蛋白IgG力價，而圖4A (A組)及圖4B (B組)所示為在不同的時間點的針對祖先病毒株SARS-CoV-2的中和抗體力價。
針對A組，如圖3A所示，V1 (試驗第-28天，亦即施打加強劑的前4週)的抗棘蛋白IgG幾何平均力價為144.7 BAU/mL，而V2 (試驗第1天，亦即最後一次施打AZD1222疫苗後12週內注射MVC-COV1901疫苗加強劑的疫苗接種日)的抗棘蛋白IgG幾何平均力價降至52.1 BAU/mL。在V3 (試驗第29天，亦即施打MVC-COV1901疫苗加強劑後4週)，抗棘蛋白IgG的含量增加至724.9 BAU/mL，與施打加強劑當天(V2)相比增加了近14倍，或與V1相比增加了5.0 倍。在V4 (試驗第85天，亦即施打MVC-COV1901疫苗加強劑後12 週)，抗棘蛋白IgG的含量開始略有下降，相較於V3下降了2.6 倍。在V5 (試驗第169天，亦即施打MVC-COV1901加強劑後24 週)，相較於V3，抗棘蛋白IgG的幾何平均力價(GMT)降低了3.2 倍。
針對B組，亦即那些在施打最後一劑AZD1222疫苗後24週內施打MVC-COV1901疫苗加強劑的受試者，如圖3B所示，在P1時(試驗第-28天，亦即注射加強劑前16週)，抗棘蛋白IgG的幾何平均力價(GMT)為142.3 BAU/mL。在P2時(試驗第1天，亦即注射加強劑前12週)，抗棘蛋白IgG的含量降至52.9 BAU/mL，且在P3時(試驗第85天，亦即最後一次施打AZD1222疫苗後24週內注射MVC-COV1901疫苗加強劑的疫苗接種日)，抗棘蛋白IgG的含量進一步降至 44.4 BAU/mL。施打MVC-COV1901作為加強劑大幅增加了IgG的力價，其在 P4 (試驗第113天，亦即施打MVC-COV1901加強劑後4週)達到高峰，亦即達到866.8 BAU/mL，與施打加強劑當天(P3)相比，增加了近20倍。到P5時(試驗第169天，施打MVC-COV1901加強劑後12週)，抗棘蛋白IgG的幾何平均力價(GMT)開始下降，為576.6 BAU/mL，相較於P4減少了1.5倍。
表 3. 以抗SARS-CoV-2棘蛋白IgG力價以及活病毒中和抗體力價測量施打MVC-COV1901疫苗加強劑當天(A組為V2，B組為P3)以及施打MVC-COV1901疫苗加強劑(A組為V3，B組為P4)後4週的免疫原性。幾何平均力價(GMT)表示為幾何平均力價(GMT)加上在括號中的95%信賴區間。倍數變化的計算方式為V3/V2的幾何平均值比率(針對A組)或P4/P3的幾何平均值比率(針對B組)，括號中為95%信賴區間。
* 使用 Wilcoxon 符號秩檢驗。
| A 組 | 單位 | V2 ( n= 73) | V3 ( n= 73) | 倍數變化 V3/V2 | * p 值 |
| 抗SARS-CoV-2 棘蛋白IgG | IgG GMT | 571.4 (456.6-715.1) | 7948.7 (6558.5-9633.6) | 13.9 (10.5-18.4) | ＜0.0001 |
| BAU/mL GMT | 52.1 (41.6-65.2) | 724.9 (598.1-878.6) | 13.9 (18.4) | ＜0.0001 | |
| 中和抗體 | NT 50GMT | 66.6 (56.6-78.4) | 569.7 (471.7-688.0) | 8.6 (7.0-10.5) | ＜0.0001 |
| IU/mL GMT | 59 (51.2-68.0) | 385.4 (326.8-454.5) | 6.5 (5.5-7.8) | ＜0.0001 | |
| B 組 | 單位 | P3 ( n= 43) | P4 ( n= 43) | 倍數變化 P4/P3 | p 值 |
| 抗SARS-CoV-2 棘蛋白IgG | IgG GMT | 487.4 (384.9-617.0) | 9504.1 (7817.9-11554.0) | 19.5 (14.4-26.4) | ＜0.0001 |
| BAU/mL GMT | 44.4 (35.1-56.3) | 866.8 (713.0-1053.7) | 19.5 (14.4-26.4) | ＜0.0001 | |
| 中和抗體 | NT 50GMT | 31.9 (25.4-40.1) | 651.9 (535.1-794.2) | 20.4 (15.2-27.5) | ＜0.0001 |
| IU/mL GMT | 31.0 (25.4-37.8) | 433.6 (364.9-515.4) | 14.0 (10.8-18.1) | ＜0.0001 |
如表3與圖4A (A組)及圖4B (B組)所示，A組的中和抗體(NAb)力價從施打加強劑(V2)時的59.0 IU/mL增加至施打MVC-COV1901疫苗加強劑後4週(V3)的385.4 IU/mL。就IU/mL而言，這相當於V3的中和抗體(NAb)力價比V2的增加了6.5倍，或者就NT
50而言增加了8.6倍。與抗棘蛋白IgG力價的情況一樣，B組在施打加強劑後中和抗體(NAb)力價的增加的倍數也更高。就IU/mL而言，在施打加強劑後4週(P4)，中和抗體(NAb)力價升至施打加強劑前中和抗體(NAb)力價的14倍，就NT
50而言則增加 20 倍。
為了測試MVC-COV1901疫苗加強劑誘導的抗體對Omicron變異株的中和能力，從施打最後一劑AZD1222疫苗後12週內接種MVC-COV1901疫苗加強劑(A組)的30名受試者中隨機抽取施打加強劑前後的血清樣本，並對這些樣本進行針對祖先病毒株以及Omicron變異株假病毒的中和試驗。如圖5A所示，在接種加強劑之前，施打兩劑AZD1222疫苗的血清樣本在中和Omicron變異株假病毒方面基本上無效，相較於祖先病毒株，抗Omicron變異株的中和抗體的幾何平均力價(GMT)減少了7.3 倍，只有兩個血液樣本具有可檢測程度的中和抗體。如圖5A及圖5B所示，在施打MVC-COV1901疫苗加強劑後28天，大約90% 的個體具有可檢測到的針對Omicron變異株假病毒的中和效價。相較於施打MVC-COV1901疫苗加強劑前，施打加強劑後28天針對祖先病毒株以及Omicron變異株假病毒的中和抗體的幾何平均力價(GMT)分別增加了5.2倍以及5.7倍(圖5B)。
本實施例的臨床試驗結果顯示，施用MVC-COV1901疫苗作為第三劑加強劑可有效且安全地增強免疫原性。
當然，在不脫離本發明之範圍的情況下，可對本發明之上述實施例進行許多改變及修改。因此，為了促進科學及有用領域的進步，公開本發明且目的僅在於由所附申請專利範圍所述之範圍來限制。
參考文獻：
1. Self WH, Tenforde MW, Rhoads JP, Gaglani M, Ginde AA, Douin DJ, Olson SM, Talbot HK, Casey JD, Mohr NM, Zepeski A. Comparative effectiveness of Moderna, Pfizer-BioNTech, and Janssen (Johnson & Johnson) vaccines in preventing COVID-19 hospitalizations among adults without immunocompromising conditions—United States, March–August 2021. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2021 Sep 24;70(38):1337.
2. US Centers for Disease Control and Prevention. Myocarditis and Pericarditis After mRNA COVID-19 Vaccination. Nov. 12, 2021. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myocarditis.html. Accessed Nov. 29, 2021.
3. Simpson CR, Shi T, Vasileiou E, Katikireddi SV, Kerr S, Moore E, McCowan C, Agrawal U, Shah SA, Ritchie LD, Murray J. First-dose ChAdOx1 and BNT162b2 COVID-19 vaccines and thrombocytopenic, thromboembolic and hemorrhagic events in Scotland. Nature Medicine. 2021 Jun 9:1-8.
4. UK, G. (2020). Investigation of SARS-CoV-2 variants of concern: technical briefings.
5. Wall, E. C., Wu, M., Harvey, R., Kelly, G., Warchal, S., Sawyer, C., ... & Bauer, D. L. (2021). Neutralising antibody activity against SARS-CoV-2 VOCs B. 1.617. 2 and B. 1.351 by BNT162b2 vaccination.
The Lancet,
397(10292), 2331-2333.
6. Klompas M. Understanding breakthrough infections following mRNA SARS-CoV-2 vaccination. Jama. 2021.
7. Sagonowsky E. “Moderna, citing variants and waning immunity, expects COVID-19 boosters to become a fact of life”. Aug 5, 2021. Available at: https://www.fiercepharma.com/pharma/moderna-citing-variants-and-waning-immunity-expects-covid-19-boosters-to-become-a-fact-life. Accessed 17 September, 2021.
8. Hsieh SM, Liu MC, Chen YH, Lee WS, Hwang SJ, Cheng SH, Ko WC, Hwang KP, Wang NC, Lee YL, Lin YL. Safety and immunogenicity of CpG 1018 and aluminium hydroxide-adjuvanted SARS-CoV-2 S-2P protein vaccine MVC-COV1901: interim results of a large-scale, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial in Taiwan. The Lancet Respiratory Medicine. 2021 Oct 13.
附圖說明本發明之一個或多個具體實施例，並與書面說明一起用於解釋本發明之原理。在可能的情況下，貫穿附圖使用相同的附圖標記來指代具體實施例的相同或相似元件。
圖1所示為實施例的研究設計與試驗概況。
圖2所示為實施例的研究時程表。
圖3A及圖3B所示為實施例中A組(圖3A)與B組(圖3B)在不同時間點的抗SARS-CoV-2棘蛋白IgG的力價(以BAU/mL為單位)。結果以折線圖表示，點代表IgG力價的幾何平均值，誤差線代表95%信賴區間。以Wilcoxon符號秩檢驗對兩個連續時間點的IgG力價進行比較(**
p＜ 0.05，***
p＜ 0.01)。
圖4A及圖4B所示為實施例中A組(圖4A)與B組(圖4B)在不同時間點的抗SARS-CoV-2中和抗體(neutralizing antibody, nAb)的力價(以 IU/mL為單位)。結果以折線圖表示，點代表中和抗體力價的幾何平均值，誤差線代表95%信賴區間。以Wilcoxon符號秩檢驗對兩個連續時間點的中和抗體力價進行比較(***
p＜ 0.01)。
圖5A及圖5B所示為實施例中抗SARS-CoV-2祖先病毒株以及Omicron變異株假病毒的中和試驗。於施用MVC-COV1901加強劑量當天以及施用MVC-COV1901加強劑後第28天，自A組(亦即，在施用最後一劑AZD1222後12週內施用MVC-COV1901加強劑)的免疫原性分析子集中隨機選擇30位受試者收集血清樣本。圖5A所示為根據採樣時間分組的結果；圖5B所示為根據假病毒類型分組的結果。結果以水平條表示幾何平均力價，誤差線則表示95%信賴區間。以Kruskal-Wallis檢驗與修正的Dunn氏多重比較檢驗計算統計顯著性。***
p＜ 0.001，****
p＜ 0.0001。
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Claims (8)
- 一種免疫原性組合物在製備一種用於在一有此需要的受試者中加強抗新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)免疫反應的藥物之用途，其中該免疫原性組合物包含一含鋁佐劑、一未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤核苷(cytosine-phosphate-guanosine, CpG)模體，以及一抗原重組蛋白，該抗原重組蛋白具有一如SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%相似度的胺基酸序列，以及其中該受試者已接受一第一劑以及一第二劑的一疫苗，該疫苗包含一基於腺病毒的載體，該載體包含具有如SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2所示之序列的核酸。
- 根據請求項1所述之用途，其中在施用該第二劑的該疫苗後，在一選自由12至24週、8至12週、13至16週、17至20週、21至24週，或24週或更長時間所組成之群組的時間間隔內施用該免疫原性組合物以作為一第三劑。
- 根據請求項1所述之用途，其中該含鋁佐劑包含氫氧化鋁、羥基氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、磷酸鋁、磷酸鋁凝膠、羥基磷酸鋁、羥基磷酸硫酸鋁、無定形羥基磷酸硫酸鋁、硫酸鋁鉀、單硬脂酸鋁或其組合。
- 根據請求項3所述之用途，其中一0.5 ml劑量的該免疫原性組合物包含約250至約500 μg的Al 3+，或約375 μg的Al 3+。
- 根據請求項1所述之用途，其中該未甲基化的CpG模體包含一如SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10所示或其組合之合成寡去氧核苷酸(oligodeoxynucleotide, ODN)。
- 根據請求項5所述之用途，其中一0.5 ml劑量的該免疫原性組合物包含約750至約3000 μg的該合成寡去氧核苷酸酸，或其中該免疫原性組合物包含約750 μg、約1500 μg，或約3000 μg的該合成寡去氧核苷酸。
- 根據請求項1所述之用途，其中該疫苗為阿斯特捷利康公司(AstraZeneca PLC)的AZD1222疫苗。
- 根據請求項1至7中任一項所述之用途，其中該免疫原性組合物為高端疫苗生物製劑股份有限公司的MVC-COV1901疫苗。
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