TW202317636A - 靶向egfr及her3的雙特異性四價抗體 - Google Patents

靶向egfr及her3的雙特異性四價抗體 Download PDF

Info

Publication number
TW202317636A
TW202317636A TW111132001A TW111132001A TW202317636A TW 202317636 A TW202317636 A TW 202317636A TW 111132001 A TW111132001 A TW 111132001A TW 111132001 A TW111132001 A TW 111132001A TW 202317636 A TW202317636 A TW 202317636A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
bispecific antibody
antibody
cancer
acid sequence
Prior art date
Application number
TW111132001A
Other languages
English (en)
Inventor
丹尼斯Ｒ 顧雷特
賈汗 哈利利
布萊爾 倫肖
雅絲 麥
朱海
朱義
Original Assignee
美商西雅圖免疫公司
大陸商成都百利多特生物藥業有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商西雅圖免疫公司, 大陸商成都百利多特生物藥業有限責任公司 filed Critical 美商西雅圖免疫公司
Publication of TW202317636A publication Critical patent/TW202317636A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

雙特異性抗體包含兩組重鏈及輕鏈，其中各組該重鏈及該輕鏈形成對EGFR具有結合特異性的Fab區；該抗體且進一步包含共價連接至該重鏈之N末端、該輕鏈之N末端、或該輕鏈之C末端的scFv域，其中該scFv域對HER3具有結合特異性。

Description

靶向EGFR及HER3的雙特異性四價抗體
相關申請案之交互參照
本申請案根據專利法主張2021年8月25日申請之美國臨時申請案序列第63/237,033號之申請日期之優先權，該案之全部揭露以引用之方式併入本文。
本揭露總體上係關於抗體癌症治療之技術領域，且更具體地係關於雙特異性四價抗體。
人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，EGFR，亦稱為ErbB1、HER1)家族具有四個成員EGFR、HER2、HER3、及HER4。家族各成員藉助於突變、擴增、及過表現之去調控在腫瘤形成及腫瘤轉移中起重要作用。過表現與多種腫瘤之發展相關聯，包括但不限於乳癌、卵巢癌、胃(stomach)癌、及胃癌(gastric cancer)、肺腺癌、侵襲性形式的子宮癌、及唾液腺管癌。就乳癌而言，HER2過表現出現於30%乳癌患者中，且潛在的HER2突變及擴增產生異常的生長訊號，該等異常的生長訊號激活其下游傳訊通路，導致腫瘤形成。在經測試對HER2呈陰性的乳癌亞型中，EGFR在至少50%三陰性乳癌(對雌激素及黃體酮受體以及HER2蛋白測試呈陰性)中過表現。HER3在大約20-30%侵襲性形式的乳腺癌中過表現。HER3係該家族中唯一無催化活性的成員，且需要與其他成員二聚化以被激活。例如，HER3可與腫瘤細胞表面上之HER2二聚化，從而激活PI3K/AKT傳訊，促進腫瘤生長及存活。
藉由阻斷受體之細胞外域上之EGFR結合位點或藉由抑制細胞內酪胺酸激酶活性來中斷EGFR傳訊，可預防表現EGFR之腫瘤之生長並改善患者病狀。若干種抗EGFR抗體，包括西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、及尼妥珠單抗(nimotuzumab)，被批准用於治療轉移性結直腸癌、頭頸鱗狀細胞癌、及神經膠質瘤(Price及Cohen, 2012；Bode等人, 2012)。曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)及其他靶向HER2的劑在患有表現HER2之乳癌及胃癌之患者中具有抗腫瘤功效。然而，曲妥珠單抗僅對過表現HER2的癌症有效。許多最初對此等治療劑有反應的腫瘤最終由於對此等劑之後天抗性而進展，且在一些患者中，長期益處似乎有限。就HER2靶向療法而言，抗性可經由HER3或它的配體HRG之上調而發生。然而，目前旨在抑制HER2/HER3傳訊通路之激活的治療方法未能提供有意義的臨床益處(Geuijen等人, 2018；Yu等人, 2019)。本揭露係關於製備及使用靶向EGFR及HER3之雙特異性四價抗體以用於治療癌症患者之方法。
以下概述僅係說明性的，且不旨在以任何方式進行限制。除上文所述之說明性態樣、實施例、及特徵之外，其他態樣、實施例、及特徵將藉由參考附圖及以下詳細描述而變得顯而易見。
本揭露提供靶向EGFR家族之兩個成員EGFR及HER3的雙特異性四價抗體，以及用於製備及使用抗體之方法。雙特異性四價抗體可包括：免疫球蛋白G (immunoglobulin G，IgG)部分，具有兩條重鏈及兩條輕鏈；及兩個scFv部分，它們共價連接至重鏈之N末端或輕鏈之N末端或C末端。IgG部分可對EGFR家族之第一成員具有結合特異性。scFv部分可對EGFR家族之第二成員具有結合特異性。IgG部分及兩個scFv部分共價連接以發揮雙特異性抗體之功能。自下文結合隨附圖式對本揭露之較佳實施例之詳細描述，本揭露之目標及優勢將變得顯而易見。
在一個態樣中，本申請案提供一種雙特異性抗體，包含兩組重鏈及輕鏈。各組重鏈及輕鏈形成對EGFR具有結合特異性的Fab區。抗體可進一步包含共價連接至重鏈之N末端、輕鏈之N末端、或輕鏈之C末端的scFv域。scFv域對HER3具有結合特異性。在一個實施例中，雙特異性抗體包含IgG域。在一個實施例中，雙特異性抗體包含IgG1域。
在一個實施例中，scFv域可連接至重鏈之N末端。在一個實施例中，scFv域可連接至輕鏈之N末端或C末端。
在一個實施例中，scFv域連接至輕鏈之N末端或C末端，其中輕鏈包含與SEQ ID NO. 1、3、5、7、或9具有序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體可包括與SEQ ID NO 17、23、或24具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，scFv域連接至重鏈之N末端，其中重鏈包含與SEQ ID NO. 2、4、6、8、或10具有序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體可包括與SEQ ID NO. 22具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，重鏈可包括具有SEQ ID NO 31、32、及33之胺基酸序列的3個互補決定區(complementary determining region，CDR)。在一個實施例中，重鏈可包括具有SEQ ID NO 37、38、及39之胺基酸序列的3個CDR。
在一個實施例中，輕鏈可包括具有SEQ ID NO 34、35、及36之胺基酸序列的3個CDR。在一個實施例中，輕鏈可包括具有SEQ ID NO 40、41、及42之胺基酸序列的3個CDR。
在一個實施例中，抗體可包括IgG恆定區，其中IgG恆定區包含與SEQ ID NO. 19具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體可包括κ恆定區，其中κ恆定區包含與SEQ ID NO. 20具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，scFv域可包括與SEQ ID NO. 11、12、13、14、15、或16具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，scFv域可包括可變輕鏈(variable light chain，V L)，其中V L具有與SEQ ID NO. 11、13、或15具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。在一個實施例中，V L包含具有胺基酸SEQ ID NO. 46、47、及48的CDR。
在一個實施例中，scFv域可包括可變重鏈(variable heavy chain，V H)，其中VH具有與SEQ ID NO. 12、14、或16具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。在一個實施例中，V H包含具有胺基酸SEQ ID NO. 43、44、及45的CDR。
在一個實施例中，scFv域可自N末端至C末端具有V LV H或V HV L之組態。在一個實施例中，scFv可在V L與V H之間包括雙硫鍵。在一個實施例中，雙硫鍵可在scFv域之vL100與vH44 (Kabat)之間。在一個實施例中，scFv可包括R19S (Kabat)突變。
在一個實施例中，scFv域包含：VL，具有與SEQ ID NO. 11具有序列一致性的胺基酸序列；及V H，具有與SEQ ID NO. 12具有序列一致性的胺基酸序列。在一個實施例中，scFv包含：V L，具有與SEQ ID NO. 13具有序列一致性的胺基酸序列；及V H，具有與SEQ ID NO. 14具有序列一致性的胺基酸序列。在另一實施例中，scFv包含：V L，具有與SEQ ID NO. 15具有序列一致性的胺基酸序列；及V H，具有與SEQ ID NO. 16具有序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體可包括與SEQ ID NO. 18具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列，且抗體可包括與SEQ ID NO. 17具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體可包括與SEQ ID NO. 22具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列，且抗體可包括與SEQ ID NO. 21具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體可包括與SEQ ID NO. 18具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列，且抗體可包括與SEQ ID NO. 23具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體可包括與SEQ ID NO. 25具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列，且抗體可包括與SEQ ID NO. 24具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或99%序列一致性的胺基酸序列。
在另一態樣中，本申請案提供一種分離核酸，該分離核酸編碼如本文所揭示之雙特異性抗體。
在另一態樣中，本申請案提供一種表現載體，該表現載體包括分離核酸，該分離核酸編碼如本文所揭示之雙特異性抗體。在一個實施例中，表現載體在細胞中可表現。
在另一態樣中，本申請案提供一種宿主細胞，該宿主細胞包含如本文所揭示之核酸。
在另一態樣中，本申請案提供產生如本文所揭示之雙特異性抗體之方法。方法包括培養如本文所揭示之宿主細胞之步驟，使得產生雙特異性抗體。
在另一態樣中，本申請案提供免疫綴合物，該等免疫綴合物包含雙特異性抗體及細胞毒性劑，且其中細胞毒性劑包含化療劑、生長抑制劑、毒素、或放射性同位素。
在另一態樣中，本申請案提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含雙特異性抗體及醫藥上可接受之載劑。在一個實施例中，醫藥組合物可包括放射性同位素、放射性核種、毒素、治療劑、化療劑、或其組合。在一個實施例中，醫藥組合物可包括免疫綴合物及醫藥上可接受之載劑。
在另一態樣中，本申請案提供治療癌症個體之方法。在一個實施例中，方法可包括向個體投與有效量的雙特異性抗體之步驟。在一個實施例中，癌症可包括表現EGFR、HER3、或兩者之細胞。在一個實施例中，癌症可包括乳癌、結直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、食道癌、鼻咽癌、腎癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤。
在一個實施例中，方法進一步包括共同投與有效量的治療劑之步驟。
在一個實施例中，治療劑可包括抗體、化療劑、酶、或其組合。在一個實施例中，治療劑可包括卡培他濱(capecitabine)、順鉑(cisplatin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、法洛德(fulvestrant)、泰莫西芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、胺麩精(aminoglutethimide)、睪內酯(testolactone)、伏氯唑(vorozole)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、厄洛替尼(erlotinib)、拉法替尼(lafatinib)、達沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、帕唑帕尼(pazopinib)、拉帕替尼(lapatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、尼洛替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、nab-紫杉醇(nab-palitaxel)、其衍生物、或組合。
在一個實施例中，個體係人類。
在另一態樣中，本申請案提供一種溶液，該溶液包含有效濃度的雙特異性抗體。在一個實施例中，溶液係個體之血漿。
本揭露提供具有優於目前已知之抗EGFR抗體的治療特性及功效的雙特異性四價抗體。在一個實施例中，抗體靶向EGFR家族之成員，包括但不限於EGFR及HER3。此等雙特異性四價抗體可同時抑制不同受體介導之致癌傳訊，因此克服在EGFR抑制劑或單株抗體治療中之抗性。
本揭露尤其提供：分離抗體或抗原結合片段；人源化抗體或抗原結合片段；製備此類抗體或抗原結合片段之方法；單株及/或重組單特異性抗體；多特異性抗體；由此類抗體或抗原結合片段構成之抗體-藥物綴合物及/或免疫綴合物；含有該等抗體、單株及/或重組單特異性抗抗體、多特異性抗體、抗體-藥物綴合物及/或免疫綴合物之醫藥組合物；用於製備抗體及組合物之方法；及用於使用本文所揭示之抗體及組合物治療癌症之方法。特定言之，本揭露提供一組雙特異性抗體，它們對人類EGFR及HER3具有結合特異性，亦稱為EGFR x HER3雙特異性抗體(第1圖)，其中分離抗體包含與選自SEQ ID NO. 17、22、23、24之序列具有一致性的胺基酸序列。
術語「抗體」以最廣泛的意義使用且明確涵蓋單一單株抗體及/或重組抗體(包括促效及拮抗抗體)、具有多表位特異性之抗體組合物、以及抗體片段(例如，Fab、F(ab') 2、及Fv)，只要它們表現出所要生物活性即可。在一些實施例中，抗體可為單株抗體、多株抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、多特異性或多效抗體、人類抗體、及人源化抗體、以及其活性片段。結合已知抗原的分子之活性片段之實例包括Fab、F(ab') 2、scFv、及Fv片段，包括Fab免疫球蛋白表現文庫之產物及上文所提及之抗體及片段中任一者之表位結合片段。
術語「Fv」係含有完整抗原識別及結合位點的最小抗體片段。此區由緊密、非共價締合之一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域之二聚物組成。在此組態中，各可變域之三個CDR相互作用以在VH-VL二聚物表面上界定抗原結合位點。六個CDR共同地向抗體賦予抗原結合特異性。然而，即使單個可變域(或包含僅三個特異於抗原之CDR的半個Fv)亦可識別並結合抗原，但與整個結合位點相比，親和力較低。
在一些實施例中，抗體可包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，亦即，含有結合位點且免疫特異性結合抗原的分子。典型抗體係指通常包含兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈的異四聚蛋白。各重鏈包含重鏈可變域(heavy chain variable domain)(縮寫為VH)及重鏈恆定域。各輕鏈包含輕鏈可變域(light chain variable domain)(縮寫為VL)及輕鏈恆定域。來自任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而指定為兩種明顯不同的類型(稱作κ及λ)之一。VH及VL區可進一步細分為高變互補決定區(CDR)之域及稱為框架區(FR)之更保守的區域。各可變域(VH或VL)通常由三個CDR及四個FR構成，它們自胺基末端至羧基末端依以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在輕鏈及重鏈之可變區內有與抗原相互作用的結合區。
視重鏈之恆定域之胺基酸序列而定，免疫球蛋白可指定為不同類別。有五類主要的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，且其等中之若干可進一步分為亞類(同型)，例如IgG-1、IgG-2、IgG-3、IgG-4、IgA-1、及IgA-2。對應於不同類別的免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ、及μ。不同類別的免疫球蛋白之次單元結構及三維組態係熟知的。
如本文所用，術語「單株抗體」係指獲自實質上均質的抗體群體之抗體，即構成該群體之個體抗體係相同的，除了可能以少量存在之天然發生的突變。單株抗體具有高度特異性，針對單個抗原位點。此外，與通常包括針對不同決定位(表位)之不同抗體的習知(多株)抗體製劑形成對比，各單株抗體係針對抗原上之單個決定位。除特異性之外，單株抗體之優勢在於，其藉由融合瘤培養來合成，不受其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指示抗體之特徵為獲自實質上均質的抗體群體，且不應視為需要藉由任何方法來產生抗體。例如，欲根據本揭露使用之單株抗體可藉由首先由Kohler及Milstein, Nature,256:495 (1975)所述之融合瘤方法製成，或可藉由重組DNA方法(例如美國專利第4,816,567號)製成。「重組」意謂在外源宿主細胞中使用重組核酸技術生成的抗體。
可使用各種方法產生單株抗體，包括但不限於小鼠融合瘤、噬菌體顯示、重組DNA、直接自初代B細胞進行抗體之分子選殖、及抗體發現方法(參見Siegel. Transfus. Clin. Biol. 2002；Tiller. New Biotechnol. 2011；Seeber等人, PLOS One. 2014)。單株抗體可包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於具體物種或屬於具體抗體類別或亞類之抗體中對應的序列相同或同源，而鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或亞類之抗體中對應的序列相同或同源，以及此類抗體之片段，只要它們表現出所要的生物活性即可(美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,81:6851-6855 [1984])。
如本文所用之術語「多特異性多價」抗體表示具有至少兩個各自對抗原之表位具有結合親和力的結合位點之抗體。如本文所用之術語「雙特異性四價抗體」表示對兩種抗原具有特異性的具有四個抗原結合位點的抗體。例如，本文所揭示之抗體對EGFR及HER3具有雙特異性四價。
術語「人源化抗體」係指它的CDR來源於非人類給予者免疫球蛋白，分子之其餘免疫球蛋白源性部分來源於一種(或多種)人類免疫球蛋白的經工程改造之抗體類型。此外，可改變框架支持殘基以保持結合親和力。獲得「人源化抗體」的方法係熟習此項技術者熟知的。(參見例如，Queen等人, Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989)，Hodgson等人, Bio/Technology, 9:421 (1991))。
術語「抗原或表位結合部分或片段」、「可變域」、「可變區」、「可變區序列」、或「結合域」係指能夠結合抗原(諸如本申請案中之EGFR及HER3)的抗體片段。抗原結合片段(Fab)係抗體上結合抗原的區域(Fab區)。此等片段可能具有抗原結合功能及完整抗體之額外功能。結合片段之實例包括但不限於單鏈Fv片段(scFv)，該片段由抗體單個臂之可變輕鏈(VL)及可變重鏈(VH)域組成，該等域藉由合成連接子連接於單多肽鏈中；或Fab片段，該片段係由VL域、輕鏈恆定(CL)域、VH域、及重鏈恆定1 (CH1)域組成之單價片段。
抗體片段可為甚至更小的亞片段且可由小至單個CDR域的域組成，CDR3區來自VL及/或VH域(例如參見Beiboer等人, J. Mol. Biol. 296:833-49 (2000))。抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知方法產生。抗體片段可使用與完整抗體所採用之相同的技術篩選實用性。
「抗原或表位結合部分或片段」、「可變區」、「可變區序列」、或「結合域」可藉由若干領域已知之技術衍生自本申請案之抗體。例如，經純化之單株抗體可經酶(諸如胃蛋白酶)切割且進行HPLC凝膠過濾。抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各自具有單個抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，它的名稱反映了它容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab') 2片段，該片段具有兩個抗原結合位點且仍能與抗原交聯。然後可藉由膜過濾及類似者收集並濃縮含有Fab片段之適當級分。對於抗體之活性片段之分離之一般技術之進一步描述(參見例如，Khaw, B. A.等人, J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982)；Rousseaux等人, Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986)。
術語「經分離」或「經純化」係指不含至少一些與它一起天然存在的組分的生物分子。當「經分離」或「經純化」用以描述本文所揭示之各種多肽時，意謂已自其得到表現之細胞或細胞培養物識別及分開及/或回收之多肽。通常，經純化之多肽將藉由至少一個純化步驟製備。「經分離」或「經純化」之抗體係指實質上不含具有不同抗原結合特異性之其他抗體之抗體。
如本文所用之術語「一個」、「一種」、及「該」經定義為意謂「一或多個(種)」且包括複數個(種)，除非上下文不合適。
如本文所用，術語「多肽」、「肽」、及「蛋白質」係可互換的且經定義為意謂由藉由肽鍵連接之胺基酸構成之生物分子。
術語「抗原」係指可以在生物體、具體地動物、更具體地包括人類之哺乳動物中誘導免疫反應的實體或其片段。該術語包括負責抗原性或抗原決定位的免疫原及其區域。
術語「免疫原性」係指引發或增強針對免疫原性劑的抗體、T細胞、或其他反應性免疫細胞之產生並有助於人類或動物之免疫反應的物質。當個體針對所投與之本揭露之免疫原性組合物產生足夠的抗體、T細胞、及其他反應性免疫細胞以緩和或減輕待治療之病症時，免疫反應發生。儘管免疫原性反應通常包括免疫反應之細胞(T細胞)及體液(抗體)臂，但針對治療性蛋白的抗體(抗藥物抗體，ADA)可由IgM、IgG、IgE、及/或IgA同型組成。
術語「特異性結合(specific binding)」、或「特異地結合(specifically binds to)」、或「對特定抗原或表位具有特異性」意謂明顯不同於非特異性相互作用之結合。特異性結合可例如藉由決定分子之結合相較於對照分子之結合來量測，該對照分子一般係不具有結合活性之結構類似分子。例如，特異性結合可藉由與類似於靶標的對照分子之競爭來決定。
術語「親和力」係指兩個多肽(諸如抗體/抗原、受體/配體等)之間的引力之量度。兩個多肽之間的固有引力可表示為特定相互作用之結合親和力平衡解離常數(KD)。KD結合親和力常數可例如藉由生物層干涉來量測，其中KD係kdis (解離速率常數)與kon (締合速率常數)之比，如KD = kdis/kon。
對特定抗原或表位之特異性結合可例如藉由對抗原或表位之KD係至少約10 -4M、至少約10 -5M、至少約10 -6M、至少約10 -7M、至少約10 -8M、至少約10 -9M、替代地至少約10 -10M、至少約10 -11M、至少約10 -12M、或更高之抗體來展現，其中KD係指特定抗體-抗原相互作用之平衡解離常數。通常，特異性結合抗原的抗體對於對照分子之KD係相對於抗原或表位的20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍、或更多倍。
同樣，對特定抗原或表位的特異性結合可例如藉由抗體對於抗原或表位之KA或Ka係對於表位相對於對照的至少20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍來展現，其中KA或Ka係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率。
藉由參考以下對本文所包括之特定實施例及實例的詳細描述，可更容易地理解本揭露。儘管已經參考其某些實施例之特定細節描述了本揭露，但不旨在將此類細節視為對本揭露之範圍的限制。 實例 實例 1 ： EGFRxHER3 雙特異性抗體之組態
癌症相關功能獲得型突變改變HER3激酶域並最終增強別構功能，從而為開發靶向EGFR/HER3二聚化的藥物提供結構及機制基礎。抑制EGFR/HER3傳訊可藉由使用小分子藥物或針對EGFR家族成員的單株抗體來達成。例如，西妥昔單抗及尼妥珠單抗均係抗EGFR抗體，已證明它們在臨床試驗中係治療有效的。衍生自此等抗體之結合片段可稱為治療結合域，因為在臨床試驗中證明瞭它們的抗腫瘤增殖活性。儘管在涉及使用兩種治療性抗體的組合療法方面取得了進展，但仍需要開發出用於抑制EGFR/HER3二聚化的單一有效雙特異性抗體。值得關注的是，雙特異性抗體的精確幾何形狀(亦即，兩組結合域之間距及相對組態)可顯著影響治療劑關於例如表現效價、穩定性、抗原結合、或抑制增殖或影響另一生物學功能的功效的特性。
第 1 圖描繪六種雙特異性抗體之組態，此等EGFRxHER3雙特異性抗體中之各者包含免疫球蛋白G (IgG)部分，該部分具有兩條重鏈及兩條輕鏈以及經由連接子共價連接至抗體之兩個指定末端的兩個scFv結合域，連接子諸如(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n連接子、或(Gly-Gly-Gly-Ser)n連接子、或(GmS)n連接子。在這組EGFRxHER3雙特異性抗體中，SI-1X6及SI-1X4之特徵在於具有抗EGFR Fab區及連接至重鏈(heavy chain，HC) C末端之抗HER3 scFv域(WO2016106157A1，該案以引用方式整體併入本文)。兩種抗體具有相同組態，使兩個結合域分開在HC之兩段，至少CH1、CH2、及CH3位於其間。相比之下，SI-1X22、SI-1X24、SI-1X25、及SI-1X26經組態以使抗HER3 scFv域連接至LC之一端或HC之N末端。因此，當scFv域連接至LC之C末端時，兩個結合域之間的空間減少至CH1 (SI-1X22及SI-1X26)，或當scFv域連接至HC或LC之N末端時，該空間不存在(SI-1X24及SI-1x25)。
儘管各域可發揮獨立的結合特異性，但保持兩個結合域物理上更接近可提高抗體結合同一腫瘤細胞上之EGFR及HER3的效率。例如，結合域之接近可形成更具剛性的組態，在該組態中空間約束阻止域以允許EGFR及HER3二聚化的方式重排。相比之下，較長的域間物理距離與結合域之間的撓性區之組合可使組態撓性造成非所要之受體二聚化及下游增殖傳訊。輕鏈上scFv之VH中之突變R19S (Kabat)(WO2021092266A1，該案以引用方式整體併入本文)用於防止在純化期間輕鏈組分與蛋白A結合。當抗HER3 scFv域與輕鏈融合時，Fab內配對之VH/VL用雙硫釘(staple)(VH 44C/VL 100C, Kabat)穩定。 實例 2 ： EGFRxHER3 雙特異性抗體之生成
對SI-1X22、SI-1X24、SI-1X25、及SI-1X26進行選殖及純化。使用標準分子生物學技術，將編碼抗體重鏈及輕鏈(之前係Kozak及分泌訊息肽)之基因選殖至pTT5載體中。藉由在ExpiCHO系統(Thermo Fisher)中短暫轉染重鏈及輕鏈之表現質體來表現抗體。簡而言之，將10 μg各表現質體與OptiPRO SFM培養基一起加至1 ml。將1 ml含有80 ul Expifectamine CHO試劑之OptiPRO SFM培養基添加至DNA中並在室溫下孵育2.5分鐘。然後將所得混合物以6x10 6個細胞/ml添加至125 ml錐形瓶中之25 ml ExpiCHO細胞中並在37℃、5% CO 2、150 rpm下孵育。在轉染後24小時，向細胞投餵8.75 ml ExpiCHO餵料及150 μl of CHO增進劑，並移至32℃、5% CO 2、150 rpm。在轉染後48小時，再次向細胞投餵8.75 ml ExpiCHO餵料。轉染後9天收穫培養上清液，在4500 rpm下離心1小時以使細胞沉降，然後通過0.2 mm過濾器。使用生物層干涉，在具有蛋白A感測器之Octet384系統上定量表現效價，且用經純化之雙特異性抗體蛋白準備標準曲線。
使用1 ml MabSelect PrismA蛋白A管柱(GE Healthcare)，自收穫之上清液純化蛋白質。用磷酸鹽緩衝鹽水使管柱平衡。然後使上清液以1 ml/min之流速通過管柱。用10 ml PBS洗滌管柱。然後藉由使5 ml 50 mM乙酸鈉pH 3.5穿過管柱來將蛋白質溶離。藉由添加0.5 ml 1M Tris-Cl pH8.0立即中和經溶離之蛋白。
在第一步蛋白A或His標籤純化後，立即藉由分析型SEC，使用具有ACQUITY UPLC® Protein BEH SEC 200Å, 4.6mm x 150mm, 1.7 µm管柱之Waters Acquity UPLC H-Class分析蛋白質。將PBS (125 mM磷酸鈉，137 mM氯化鈉，pH 6.8)用作流動相，以0.3 ml/min運行10分鐘，注入10 µg蛋白質。將蛋白質藉由製備型SEC，使用Superdex Increase 10/300 GL管柱，在pH 5.5的25 mM乙酸鈉、125 mM NaCl之流動相中進一步純化，最終緩衝液交換至pH 5.5的25 mM乙酸鈉、125 mM NaCl、10%蔗糖中。如藉由分析型SEC所評估，最終樣品含有＞95%感興趣之蛋白質(protein of interest，POI)，且將它們用於後續檢定。 實例 3 ：蛋白質穩定性
蛋白質穩定性係藉由折疊與展開狀態之間的自由能之差異所定義之關鍵參數。對於蛋白質療法，穩定性可影響免疫原性、藥物動力學、及甚至功效，且減少聚集可有助於開發更易於製造且對患者更安全的療法。此外，表現效率及蛋白質產率直接決定蛋白質療法之成本。若蛋白質可更有效地表現以達到更高效價及增加的經純化之蛋白質之產率，則可顯著降低製造成本。
在ExpiCHO細胞中短暫表現後，使用生物層干涉定量雙特異性抗體之效價。如表1所示，數據表明所有蛋白質皆在ExpiCHO表現系統中表現，指示它們的穩定性對於有效產生而言係足夠的。對於具有尼妥珠單抗可變區之抗體(SI-1X4及SI-1X26)，效價係相當的。對於具有西妥昔單抗可變區之抗體(SI-1X6、SI-1X22、SI-1X24、及SI-1X25)，效價高於基於尼妥珠單抗之抗體，且在西妥昔單抗重鏈之N末端處含有HER3 scFv的SI-1X24之效價最高。
與蛋白質穩定性有關的另一參數係第一步親和純化後的聚集量。穩定性較高的抗體傾向於具有較少聚集，且因此藉由分析型粒徑篩析層析法，%POI (感興趣之蛋白質之百分比)較高。在蛋白A純化後，藉由分析型SEC分析雙特異性抗體以檢查聚集(參見表1)。在含有尼妥珠單抗可變區之抗體(SI-1X4及SI-1X26)中，在尼妥珠單抗重鏈之C末端處含有抗HER3 scFv的SI-1X4具有顯著更少的聚集(且因此%POI較高)。對於基於西妥昔單抗之抗體(SI-1X6、SI-1X22、SI-1X24、及SI-1X25)，純化後%POI最高的SI-1X24 (在重鏈之N末端處含有抗HER3 scFv)之聚集最少。 實例 4 ：熱穩定性
熱穩定性係評估任何抗體之品質的另一參數。使用動態光散射比較EGFRxHER3雙特異性抗體之熱穩定性。在熱穩定性實驗中，溫度以0.5℃/min自25℃升至85℃，同時藉由Wyatt DynaPro Plate Reader III監測蛋白質之半徑(1 mg/ml)。如第2圖所示，粒子大小增加指示蛋白質聚集或其他展開事件。作為熱穩定性之客觀量度，將半徑超過10 nm時的溫度製成表格(表1)。在基於西妥昔單抗之抗體(SI-1X6、SI-1X22、SI-1X24、SI-1X25)中，SI-1X24在檢定中最穩定，Tm係64.75℃。家族中之其他三種抗體(SI-1X6、SI-1X22、SI-1X25)具有在62-63℃之範圍內的類似Tm。因此，對於基於西妥昔單抗之抗體，抗HER3 scFv之位置可造成熱穩定性之顯著差異。至於基於尼妥珠單抗之抗體(SI-1X4、SI-1X26)，兩種抗體在約61.5℃下展開，指示這兩種分子具有類似的熱穩定性。 實例 5 ： Octet 結合
Sartorius Octet平台應用生物層干涉(Bio-Layer Interferometry，BLI)作為量測蛋白質-蛋白質相互作用之無標記技術。它係一種光學分析技術，分析白光自兩個平面之干涉圖型：生物感測器尖端上之固定蛋白質層及內部參考層。結合至生物感測器尖端的分子之數目變化造成可即時量測之干涉圖型之位移。在此方法中，固定在抗人類IgG Fc捕獲(AHC)生物感測器尖端表面上之抗體/含Fc蛋白與溶液中之抗原之間的結合使感測器尖端處的光學厚度增加，從而導致波長位移Δλ，直接反映生物層厚度之變化。這兩種分子之相互作用經即時量測，提供精確且準確地監測結合特異性、締合及解離速率、或濃度的能力。未結合分子、周圍介質之折射率變化、或流速變化不影響干涉圖型。
生物層干涉(Octet)結合檢定係在Octet384儀器上進行，以定量雙特異性抗體與EGFR及HER3之結合動力學。藉由以5 μg/ml負載180秒來將抗體捕獲至抗人類Fc (AHC)感測器尖端。在60秒基線步驟之後，用His標記之EGFR (內部表現/純化)或HER3 (購自Acro Bio)於檢定緩衝液(含有0.1% BSA、0.05% Tween20之磷酸鹽緩衝鹽水)中之連續稀釋液(0-100 nM；1:2稀釋係數)進行180秒締合期，接著在檢定緩衝液中進行300秒解離期。使用pH 1.5的10 mM甘胺酸達成再生。將結合曲線全域擬合至1:1模型，以提取解離常數K D以及動力學締合及解離速率。
使用生物層干涉量測EGFRxHER3雙特異性抗體與人類EGFR的結合動力學。如第3圖及表2所示，EGFR結合數據顯示，所有基於西妥昔單抗之抗體(SI-1X6、SI-1X22、SI-1X24、SI-1X25)具有在3至6 nM之範圍內的類似KD值，而基於尼妥珠單抗之抗體(SI-1X4、SI-1X26)具有較弱親和力，KD值係11至24 nM。基於西妥昔單抗之抗體在檢定中具有更高的結合反應，亦表明結合更強。兩個家族(西妥昔單抗及尼妥珠單抗)內EGFR結合之差異不顯著。
使用生物層干涉量測EGFR x HER3雙特異性抗體與人類HER3的結合動力學。如第4圖及表3所示，HER3結合數據顯示所有雙特異性抗體(SI-1X4、SI-1X6、SI-1X22、SI-1X24、SI-1X25、SI-1X26)具有在94至164 nM之範圍內的類似KD值。HER3結合之此類似性係有意義的，因為所有蛋白質之HER3結合域皆來源於相同抗體。結果表明，可將抗HER3 scFv放置於基於西妥昔單抗及基於尼妥珠單抗之雙特異性抗體之任何位置中，而體外結合無顯著差異。 實例 6 ：抑制腫瘤細胞增殖
為了評估EGFR x HER3雙特異性抗體對細胞生長的影響，以用於定量增殖的阿爾瑪藍(Alamar Blue)對FaDu細胞進行增殖檢定。下嚥鱗狀細胞癌株FaDu購自ATCC (目錄號HTB-43)，且在37℃、5% CO 2下維持於補充有10%胎牛血清之EMEM培養基中。用胰蛋白酶將FaDu細胞自燒瓶脫離，並於EMEM培養基 + 1% FBS中稀釋至1.2x10 5個細胞/ml。將50 ml細胞懸浮液(6000個細胞)接種至96孔組織培養盤之內部60個孔中。外部孔用300 ml無菌H 2O填充，以使內部孔之蒸發最少。使細胞在37℃、5% CO 2下貼附4小時。將欲測試之抗體於EMEM培養基 + 1% FBS中稀釋至2倍最終濃度。將50 ml測試抗體添加至各孔中，以實現每孔總體積係100 ml。以下列最終濃度一式三份地測試各抗體：25 nM、6.25 nM、1.563 nM、0.391 nM、0.098 nM、0.024 nM、0.006 nM、0.0015 nM、及0.0004 nM。各盤含有一式三份測試之那些濃度的兩種抗體。每盤六個對照孔含有細胞與僅培養基。在添加測試化合物之後，立即將10 ml阿爾瑪藍(Thermo Fisher目錄號DAL1100)添加至各盤上三個僅培養基之對照孔中。在37℃、5% CO 2下將細胞孵育2小時。兩小時孵育之後，自各對照孔移除110 ml樣品並放置於黑色不透明的96孔盤中。將此盤以2000 RPM離心5分鐘以移除任何氣泡。然後於Molecular Devices FilterMax F5微盤讀數器上量測螢光(激發= 535 nm，發射= 595 nm)。經量測之對照螢光值(C 起始)用作量測檢定終點增殖之基線。使盤回到37℃、5% CO 2達7天(168小時)。孵育後，將10 ml阿爾瑪藍添加至各測試孔以及其他三個對照(僅培養基)孔中。在37℃、5% CO 2下孵育2小時之後，如上文所述量測螢光。使用終點對照螢光值(C 結束)及測試孔螢光值(T 結束)，使用下式計算對照增殖之百分比： 對照增殖之% = ((T 結束-C 起始)/(C 結束-C 起始)*100
藉由GraphPad Prism分析數據點，且藉由非線性迴歸擬合抑制曲線[log(抑制劑)相對於反應，4個參數]，且計算IC 50值。基於西妥昔單抗之蛋白質之數據示出於第5A圖，而基於尼妥珠單抗之蛋白質之數據示出於第5B圖。兩組分子之擬合參數示出於表4。所有基於西妥昔單抗之雙特異性抗體(SI-1X6、SI-1X22、SI-1X24、SI-1X25)具有類似的對FaDu增殖之抑制，比西妥昔單抗對照抗體(SI-1C6，60%)及抗HER3對照Fc-scFv (SI-1C7，9%)更有效(64-76%)。基於尼妥珠單抗之雙特異性抗體(SI-1X4、SI-1X26)對增殖之抑制不那麼強，與尼妥珠單抗對EGFR的親和力較低一致。意外的是，SI-1X26之最大抑制顯著高於SI-1X4，表明SI-1X26之幾何結構實現與SI-1X4相比更有效地阻斷EGFR及/或HER3傳訊。 表
表 1顯示蛋白A純化之後EGFR x HER3雙特異性抗體之特徵，包括效價、純度(%感興趣之蛋白，POI)、及熱穩定性(解鏈溫度，Tm)。
蛋白質 效價 (ug/ml) %POI Tm (℃)
SI-1X4 36.1 95.31 61.50
SI-1X6 84.0 84.38 63.23
SI-1X22 50.9 88.80 62.10
SI-1X24 161.4 92.86 64.75
SI-1X25 62.2 89.14 62.78
SI-1X26 30.1 83.91 61.63
表 2顯示如藉由KD、kon、及kdis之值使用生物層干涉所量測之EGFR x HER3雙特異性抗體之EGFR結合動力學。
蛋白質 反應 KD (M) kon(1/Ms) kdis(1/s)
SI-1X4 0.1707 2.38E-08 7.16E+04 1.71E-03
SI-1X6 0.4786 4.46E-09 3.12E+05 1.39E-03
SI-1X22 0.4786 5.46E-09 2.94E+05 1.61E-03
SI-1X24 0.4629 4.67E-09 2.52E+05 1.18E-03
SI-1X25 0.4634 3.14E-09 2.45E+05 7.70E-04
SI-1X26 0.1939 1.14E-08 5.51E+04 6.27E-04
表 3顯示如藉由KD、kon、及kdis之值使用生物層干涉所量測之EGFR x HER3雙特異性抗體之HER3結合動力學。
蛋白質 反應 KD (M) kon(1/Ms) kdis(1/s)
SI-1X4 0.2643 1.56E-07 1.80E+05 2.81E-02
SI-1X6 0.3068 1.22E-07 2.41E+05 2.92E-02
SI-1X22 0.3090 1.64E-07 2.03E+05 3.32E-02
SI-1X24 0.3718 1.06E-07 3.03E+05 3.21E-02
SI-1X25 0.3807 9.38E-08 3.07E+05 2.88E-02
SI-1X26 0.2941 1.51E-07 2.04E+05 3.08E-02
表 4顯示EGFR x HER3雙特異性抗體介導之對Fadu細胞增殖之抑制之效力及功效參數。
蛋白質 IC50 (pM) % 功效
SI-1X4 726.1 51.33
SI-1X6 44.6 73.66
SI-1X22 58.1 64.46
SI-1X24 56.1 71.37
SI-1X25 32.8 75.62
SI-1X26 508.8 72.42
SI-1C6 69.4 59.95
SI-1C7 1.5 8.65
序列表
可變 區 抗TAA結合域之起源 蛋白質 SEQ ID NO. DNA SEQ ID NO.
VL VH VL VH
αEGFR 西妥昔單抗 1 2 101 102
人源化西妥昔單抗 3 4 103 104
帕尼單抗 5 6 105 106
尼妥珠單抗 7 8 107 108
奈昔妥木單抗 9 10 109 110
αHER3 MM-111之HER3 11 12 111 112
帕曲妥單抗 13 14 113 114
瑟瑞妥單抗 15 16 115 116
抗體 單體 蛋白質 SEQ ID NO. DNA SEQ ID NO.
SI-1X22 輕鏈 17 117
重鏈 18 118
SI-1X24 輕鏈 21 121
重鏈 22 122
SI-1X25 輕鏈 23 123
重鏈 18 118
SI-1X26 輕鏈 24 124
重鏈 25 125
SI-1X4 輕鏈 26 126
重鏈 27 127
SI-1X6 輕鏈 21 121
重鏈 28 128
SI-1C6 輕鏈 21 121
重鏈 29 129
SI-1C7 單鏈 30 130
域 蛋白質 SEQ ID NO. DNA SEQ ID NO.
人類IgG1 19 119
人類κ 20 120
域 蛋白質SEQ ID NO. DNA SEQ ID NO.
CDR1 CDR2 CDR3 CDR1 CDR2 CDR3
西妥昔單抗VH 31 32 33 131 132 133
西妥昔單抗VL 34 35 36 134 135 136
尼妥珠單抗VH 37 38 39 137 138 139
尼妥珠單抗VL 40 41 42 140 141 142
抗HER3 VH 43 44 45 143 144 145
抗HER3 VL 46 47 48 146 147 148
＞seq 1西妥昔單抗VL胺基酸序列 DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK ＞seq 2西妥昔單抗VH胺基酸序列 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSS ＞seq 3人源化西妥昔單抗VL胺基酸序列 EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLTVL ＞seq 4人源化西妥昔單抗VH胺基酸序列 QVQLQQSGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTNYGVHWIRQAPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTITKDNSKNQVYFKLRSVRADDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSS ＞seq 5帕尼單抗VL胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIK ＞seq 6帕尼單抗VH胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSS ＞seq 7尼妥珠單抗VL胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHSNGNTYLDWYQQTPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCFQYSHVPWTFGQGTKLQIT ＞seq 8尼妥珠單抗VH胺基酸序列 QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYYIYWVRQAPGQGLEWIGGINPTSGGSNFNEKFKTRVTITADESSTTAYMELSSLRSEDTAFYFCTRQGLWFDSDGRGFDFWGQGTTVTVSS ＞seq 9奈昔妥木單抗VL胺基酸序列 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHQYGSTPLTFGGGTKAEIK ＞seq 10奈昔妥木單抗VH胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGDYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTDYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKVNSVTAADTAVYYCARVSIFGVGTFDYWGQGTLVTVSS ＞seq 11 MM-111之HER3 VL胺基酸序列 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVL ＞seq 12 MM-111之HER3 VH胺基酸序列 QVQLQESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSS ＞seq 13帕曲妥單抗VL胺基酸序列 DIEMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSVLYSSSNRNYLAWYQQNPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSG SGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPRTFGQGTKVEIK ＞seq 14帕曲妥單抗VH胺基酸序列 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVETSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDKWTWYFDLWGRGTLVTVSS ＞seq 15瑟瑞妥單抗VL胺基酸序列 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNVVSWYQQHPGKAPKLIIYEVSQRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGL QTEDEADYYCCSYAGSSIFVIFGGGTKVTVL ＞seq 16瑟瑞妥單抗VH胺基酸序列 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYVMAWVRQAPGKGLEWVSSISSSGGWTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRGLKMATIFDYWGQGTLVTVSS ＞seq 17 SI-1X22輕鏈胺基酸序列 DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGCGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGLVKPGGSLSLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVL ＞seq 18 SI-1X22、SI-1X25重鏈胺基酸序列 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKCLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ＞seq 19人類IgG1胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ＞seq 20人類κ胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ＞seq 21西妥昔單抗輕鏈胺基酸序列 DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ＞seq 22 SI-1X24重鏈胺基酸序列 QVQLQESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVLGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ＞seq 23 SI-1X25輕鏈胺基酸序列 QVQLQESGGGLVKPGGSLSLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVLGGGGSGGGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGCGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ＞seq 24 SI-1X26輕鏈胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHSNGNTYLDWYQQTPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCFQYSHVPWTFGCGTKLQITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGLVKPGGSLSLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVL ＞seq 25 SI-1X26重鏈胺基酸序列 QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYYIYWVRQAPGQCLEWIGGINPTSGGSNFNEKFKTRVTITADESSTTAYMELSSLRSEDTAFYFCTRQGLWFDSDGRGFDFWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ＞seq 26 SI-1X4輕鏈胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHSNGNTYLDWYQQTPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCFQYSHVPWTFGQGTKLQITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ＞seq 27 SI-1X4重鏈胺基酸序列 QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYYIYWVRQAPGQGLEWIGGINPTSGGSNFNEKFKTRVTITADESSTTAYMELSSLRSEDTAFYFCTRQGLWFDSDGRGFDFWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSQVQLQESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVL ＞seq 28 SI-1X6重鏈胺基酸序列 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSQVQLQESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVL ＞seq 29西妥昔單抗重鏈胺基酸序列 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ＞seq 30 SI-1C7胺基酸序列 EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSQVQLQESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVL ＞seq 31西妥昔單抗CDR-H1胺基酸序列 NYGVH ＞seq 32西妥昔單抗CDR-H2胺基酸序列 VIWSGGNTDYNTPFTS ＞seq 33西妥昔單抗CDR-H3胺基酸序列 ALTYYDYEFAY ＞seq 34西妥昔單抗CDR-L1胺基酸序列 RASQSIGTNIH ＞seq 35西妥昔單抗CDR-L2胺基酸序列 YASESIS ＞seq 36西妥昔單抗CDR-L3胺基酸序列 QQNNNWPTT ＞seq 37尼妥珠單抗CDR-H1胺基酸序列 NYYIY ＞seq 38尼妥珠單抗CDR-H2胺基酸序列 GINPTSGGSNFNEKFKT ＞seq 39尼妥珠單抗CDR-H3胺基酸序列 QGLWFDSDGRGFDF ＞seq 40尼妥珠單抗CDR-L1胺基酸序列 RSSQNIVHSNGNTYLD ＞seq 41尼妥珠單抗CDR-L2胺基酸序列 KVSNRFS ＞seq 42尼妥珠單抗CDR-L3胺基酸序列 FQYSHVPWT ＞seq 43抗HER3 CDR-H1胺基酸序列 SYWMS ＞seq 44抗HER3 CDR-H2胺基酸序列 NINRDGSASYYVDSVKG ＞seq 45抗HER3 CDR-H3胺基酸序列 DRGVGYFDL ＞seq 46抗HER3 CDR-L1胺基酸序列 TGTSSDVGGYNFVS ＞seq 47抗HER3 CDR-L2胺基酸序列 DVSDRPS ＞seq 48抗HER3 CDR-L3胺基酸序列 SSYGSSSTHVI ＞seq 101西妥昔單抗VL核苷酸序列 GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGTCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATTCCTTCCAGGTTTAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTAGCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAATAATAACTGGCCAACCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA ＞seq 102西妥昔單抗VH核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTCATTAACTAACTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCCAGACTGAGCATCAACAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAGTCTGCAATCTAATGACACAGCCATATATTACTGTGCCAGAGCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTAGC ＞seq 103人源化西妥昔單抗VL核苷酸序列 GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTT ＞seq 104人源化西妥昔單抗VH核苷酸序列 CAAGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCTGAGACACTGTCCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGATCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCACCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACTTCAAGCTGCGGAGCGTGCGGGCTGATGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTTCT ＞seq 105帕尼單抗VL核苷酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATCAGCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTTCTGTCAACACTTTGATCATCTCCCGCTCGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATTAAA ＞seq 106帕尼單抗VH核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCGTCAGCAGTGGTGATTACTACTGGACCTGGATCCGGCAGTCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGACACATCTATTACAGTGGGAACACCAATTATAACCCCTCCCTCAAGAGCCGACTCACCATATCAATTGACACGTCCAAGACTCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCATTTATTACTGTGTGCGAGATCGAGTGACTGGTGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGC ＞seq 107尼妥珠單抗VL核苷酸序列 GATATTCAAATGACTCAATCTCCTTCTTCTCTTTCTGCTTCTGTTGGTGATCGTGTTACTATTACTTGTCGTTCTTCTCAAAATATTGTTCATTCTAATGGTAATACTTATCTTGATTGGTATCAACAAACTCCTGGTAAAGCTCCTAAACTTCTTATTTATAAAGTTTCTAATCGTTTTTCTGGTGTTCCTTCTCGTTTTTCTGGTTCTGGTTCTGGTACTGATTTTACTTTTACTATTTCTTCTCTTCAACCTGAAGATATTGCTACTTATTATTGTTTTCAATATTCTCATGTTCCTTGGACTTTTGGTCAAGGTACTAAACTTCAAATTACT ＞seq 108尼妥珠單抗VH核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATCTACTGGGTGCGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGGCATCAACCCCACCAGCGGCGGCAGCAACTTCAACGAGAAGTTCAAGACCCGGGTGACCATCACCGCCGACGAGAGCAGCACCACCGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCTTCTACTTCTGCACCCGGCAGGGCCTGTGGTTCGACAGCGACGGCCGGGGCTTCGACTTCTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGAGCAGC ＞seq 109奈昔妥木單抗VL核苷酸序列 GAGATCGTGATGACCCAGAGCCCCGCCACCCTGAGCCTGAGCCCCGGCGAGCGGGCCACCCTGAGCTGCCGGGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCCGGCTGCTGATCTACGACGCCAGCAACCGGGCCACCGGCATCCCCGCCCGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGGAGCCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCACCAGTACGGCAGCACCCCCCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGCCGAGATCAAG ＞seq 110奈昔妥木單抗VH核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCCGGCCTGGTGAAGCCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGCAGCATCAGCAGCGGCGACTACTACTGGAGCTGGATTCGGCAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCTACATCTACTACAGCGGCAGCACCGACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGGTGACCATGAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGGTGAACAGCGTGACCGCCGCCGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGGTGAGCATCTTCGGCGTGGGCACCTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC ＞seq 111 MM-111之HER3 VL核苷酸序列 CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTA ＞seq 112 MM-111之HER3 VH核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC ＞seq 113帕曲妥單抗VL核苷酸序列 GACATCGAGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAGGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGTTCCAGCAATAGAAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAATCCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCCTCGCACATTCGGACAAGGGACCAAAGTGGAGATCAAG ＞seq 114帕曲妥單抗VH核苷酸序列 CAGGTGCAGCTACAGCAGTGGGGCGCAGGACTGTTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCGCTGTCTATGGTGGGTCCTTCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGGAAATCAATCATAGTGGAAGCACCAACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCGGTAGAGACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATAAATGGACTTGGTATTTTGACTTATGGGGCAGAGGGACACTGGTCACCGTCTCTTCA ＞seq 115瑟瑞妥單抗VL核苷酸序列 CAAAGCGCTCTGACTCAACCCGCATCTGTTTCAGGCTCTCCAGGGCAATCTATCACAATCTCCTGTACCGGCACCTCTAGCGACGTCGGAAGCTACAACGTTGTCTCTTGGTATCAACAGCACCCAGGAAAAGCACCCAAGCTGATAATTTACGAGGTATCCCAGCGTCCCAGCGGAGTGAGCAACAGATTTTCAGGTTCCAAATCAGGTAATACAGCAAGTCTGACCATCTCCGGTCTTCAGACTGAGGACGAGGCTGACTACTATTGCTGTTCCTACGCCGGCAGCTCTATTTTCGTCATTTTTGGTGGCGGGACAAAAGTGACCGTGCTG ＞seq 116瑟瑞妥單抗VH核苷酸序列 GAAGTGCAGTTGCTTGAGAGTGGAGGCGGACTTGTCCAGCCCGGTGGGTCACTGCGGCTGTCTTGCGCTGCCTCCGGTTTTACCTTCAGTCACTATGTGATGGCATGGGTGCGGCAGGCCCCTGGTAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCTTCCATTTCTAGTTCAGGTGGGTGGACCTTGTACGCCGACAGTGTGAAGGGACGGTTCACTATCTCACGGGACAACTCAAAGAACACACTCTACTTGCAAATGAATAGTCTCAGGGCCGAGGATACAGCCGTGTATTACTGCACACGCGGTCTGAAGATGGCTACAATCTTCGACTACTGGGGTCAGGGGACTCTGGTGACAGTCAGCTCT ＞ seq 117 SI-1X22輕鏈核苷酸序列 GACATCCTGCTGACCCAGTCTCCAGTGATCCTGTCCGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGTCCTTCAGCTGCAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCTCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGTCCATCAACTCCGTGGAATCCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCTGTGGCACCAAGCTGGAATTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGGCGGTGGCGGTAGCGGTGGCGGCGGAAGTGGTGGCGGAGGATCCCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTATAA ＞seq 118 SI-1X22、SI-1X25重鏈核苷酸序列 CAAGTTCAGCTCAAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGAGCCCTGGCAAATGCCTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTCGGCTGTCTATCAACAAGGACAACTCCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAACTCCCTGCAGTCCAACGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTGCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTAG ＞seq 119人類IgG1核苷酸序列 GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT ＞seq 120人類κ核苷酸序列 CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT ＞seq 121西妥昔單抗輕鏈核苷酸序列 GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGTCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATTCCTTCCAGGTTTAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTAGCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAATAATAACTGGCCAACCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG ＞seq 122 SI-1X24重鏈核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTCATTAACTAACTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCCAGACTGAGCATCAACAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAGTCTGCAATCTAATGACACAGCCATATATTACTGTGCCAGAGCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTGTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTAG ＞seq 123 SI-1X25輕鏈核苷酸序列 CAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGACATCCTGCTGACCCAGTCTCCAGTGATCCTGTCCGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGTCCTTCAGCTGCAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCTCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGTCCATCAACTCCGTGGAATCCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCTGTGGCACCAAGCTGGAATTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG ＞seq 124 SI-1X26輕鏈核苷酸序列 GATATTCAAATGACTCAATCTCCTTCTTCTCTTTCTGCTTCTGTTGGTGATCGTGTTACTATTACTTGTCGTTCTTCTCAAAATATTGTTCATTCTAATGGTAATACTTATCTTGATTGGTATCAACAAACTCCTGGTAAAGCTCCTAAACTTCTTATTTATAAAGTTTCTAATCGTTTTTCTGGTGTTCCTTCTCGTTTTTCTGGTTCTGGTTCTGGTACTGATTTTACTTTTACTATTTCTTCTCTTCAACCTGAAGATATTGCTACTTATTATTGTTTTCAATATTCTCATGTTCCTTGGACTTTTGGTTGTGGTACTAAACTTCAAATTACTCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGGCGGTGGCGGTAGCGGTGGCGGCGGAAGTGGTGGCGGAGGATCCCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTATAA ＞seq 125 SI-1X26重鏈核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATCTACTGGGTGCGGCAGGCCCCCGGCCAGTGCCTGGAGTGGATCGGCGGCATCAACCCCACCAGCGGCGGCAGCAACTTCAACGAGAAGTTCAAGACCCGGGTGACCATCACCGCCGACGAGAGCAGCACCACCGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCTTCTACTTCTGCACCCGGCAGGGCCTGTGGTTCGACAGCGACGGCCGGGGCTTCGACTTCTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTAA ＞seq 126 SI-1X4輕鏈核苷酸序列 GATATTCAAATGACTCAATCTCCTTCTTCTCTTTCTGCTTCTGTTGGTGATCGTGTTACTATTACTTGTCGTTCTTCTCAAAATATTGTTCATTCTAATGGTAATACTTATCTTGATTGGTATCAACAAACTCCTGGTAAAGCTCCTAAACTTCTTATTTATAAAGTTTCTAATCGTTTTTCTGGTGTTCCTTCTCGTTTTTCTGGTTCTGGTTCTGGTACTGATTTTACTTTTACTATTTCTTCTCTTCAACCTGAAGATATTGCTACTTATTATTGTTTTCAATATTCTCATGTTCCTTGGACTTTTGGTCAAGGTACTAAACTTCAAATTACTCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG ＞seq 127 SI-1X4重鏈核苷酸序列 CAAGTTCAACTTCAACAATCTGGTGCTGAAGTTAAAAAACCTGGTTCTTCTGTTAAAGTTTCTTGTAAAGCCTCTGGTTATACTTTTACTAATTATTATATTTATTGGGTTCGTCAAGCTCCTGGTCAAGGTCTTGAATGGATTGGTGGTATTAATCCTACTTCTGGTGGTTCTAATTTTAATGAAAAATTTAAAACTCGTGTTACTATTACTGCCGATGAATCTTCCACCACTGCTTATATGGAACTTTCTTCTCTTCGTTCTGAAGATACTGCTTTTTATTTTTGTACCCGTCAAGGTCTTTGGTTTGATTCTGATGGTCGTGGTTTTGATTTTTGGGGTCAAGGTACCACTGTTACTGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTATAA ＞seq 128 SI-1X6重鏈核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTCATTAACTAACTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCCAGACTGAGCATCAACAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAGTCTGCAATCTAATGACACAGCCATATATTACTGTGCCAGAGCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTATAA ＞seq 129西妥昔單抗重鏈核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTCATTAACTAACTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCCAGACTGAGCATCAACAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAGTCTGCAATCTAATGACACAGCCATATATTACTGTGCCAGAGCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTAA ＞seq 130 SI-1C7胺基酸序列 GAGCCCAAATCTTCCGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTATAA ＞seq 131西妥昔單抗CDR-H1胺基酸序列 AACTATGGTGTACAC ＞seq 132西妥昔單抗CDR-H2胺基酸序列 GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC ＞seq 133西妥昔單抗CDR-H3胺基酸序列 GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC ＞seq 134西妥昔單抗CDR-L1胺基酸序列 AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC ＞seq 135西妥昔單抗CDR-L2胺基酸序列 TATGCTTCTGAGTCTATCTCT ＞seq 136西妥昔單抗CDR-L3胺基酸序列 CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG ＞seq 137尼妥珠單抗CDR-H1胺基酸序列 AACTACTACATCTAC ＞seq 138尼妥珠單抗CDR-H2胺基酸序列 GGCATCAACCCCACCAGCGGCGGCAGCAACTTCAACGAGAAGTTCAAGACC ＞seq 139尼妥珠單抗CDR-H3胺基酸序列 CAGGGCCTGTGGTTCGACAGCGACGGCCGGGGCTTCGACTTC ＞seq 140尼妥珠單抗CDR-L1胺基酸序列 CGTTCTTCTCAAAATATTGTTCATTCTAATGGTAATACTTATCTTGAT ＞seq 141尼妥珠單抗CDR-L2胺基酸序列 AAAGTTTCTAATCGTTTTTCT ＞seq 142尼妥珠單抗CDR-L3胺基酸序列 TTTCAATATTCTCATGTTCCTTGGACT ＞seq 143抗HER3 CDR-H1胺基酸序列 AGTTATTGGATGAGC ＞seq 144抗HER3 CDR-H2胺基酸序列 AACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGC ＞seq 145抗HER3 CDR-H3胺基酸序列 GATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTC ＞seq 146抗HER3 CDR-L1胺基酸序列 ACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCC ＞seq 147抗HER3 CDR-L2胺基酸序列 GATGTCAGTGATCGGCCCTCA ＞seq 148抗HER3 CDR-L3胺基酸序列 AGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATT 參考文獻 1. Diaz-Serrano, A. et al. Genomic Profiling of HER2-Positive Gastric Cancer: PI3K/Akt/mTOR Pathway as Predictor of Outcomes in HER2-Positive Advanced Gastric Cancer Treated with Trastuzumab. Oncologist.23, 1092–1102 (2018). 2. Durkee, BY, et al. Cost-Effectiveness of Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer.  Journal of Clinical Oncology. 2016, 34 (9): 902–9. 3. Gijsen, M. et al. HER2 Phosphorylation is Maintained by a PKB Negative Feedback Loop in Response to anti-HER2 Herceptin in Breast Cancer. PLoS Biol.8, e1000563 (2010). 4. Goel, S. & Winer, E. P. POINT: HER2-Targeted Combinations in Advanced HER2-Positive Breast Cancer. Oncology (Williston Park). 29, 797–798, 802 (2015). 5. Luque-Cabal, M. et al. Mechanisms Behind the Resistance to Trastuzumab in HER2-Amplified Breast Cancer and Strategies to Overcome It. Clin. Med. Insights Oncol.10, 21–30 (2016). 6. McDonagh, C. F. et al. Antitumor Activity of a Novel Bispecific Antibody that Targets the ErbB2/ErbB3 Oncogenic Unit and Inhibits Heregulin-Induced Activation of ErbB3. Mol. Cancer Ther.11, 582–593 (2012). 7. R M Neve 1, U B Nielsen, D B Kirpotin, M A Poul, J D Marks, C C Benz.  Biological effects of anti-ErbB2 single chain antibodies selected for internalizing function Biochem Biophys Res Commun. 2001, 280(1):274-9. 8. M K Robinson 1, K M Hodge, E Horak, A L Sundberg, M Russeva, C C Shaller, M von Mehren, I Shchaveleva, H H Simmons, J D Marks, G P Adams. Targeting ErbB2 and ErbB3 with a bispecific single-chain Fv enhances targeting selectivity and induces a therapeutic effect in vitro Br J Cancer 2008 Nov 4;99(9):1415-25. 9. Wang, Q. et al. The anti-HER3 Antibody in Combination with Trastuzumab Exerts Synergistic Antitumor Activity in HER2-positive Gastric Cancer. Cancer Lett.380, 20–30 (2016). 10. Yang, L. et al. NRG1-dependent Activation of HER3 Induces Primary Resistance to Trastuzumab in HER2-overexpressing Breast Cancer Cells. Int. J. Oncol.51, 1553–1562 (2017). 11. Cetuximab: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/erbitux-epar-scientific-discussion_en.pdf 12. Panitumumab: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6763619/#:~:text=Panitumumab%20binds%20EGFR%20with%20an,whether%20this%20characteristic%20is%20favorable 13. Nimotuzumab:https://www.nature.com/articles/s41598-019-57279-w/tables/1 14. Trastuzumab: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6244757/ 15. Pertuzumab:https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-pertuzumab-131001.pdf 16. Patritumab: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5058629/ 17. MM-121: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3478453/ 18. MM-111:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22248472/ 19. 2in1: https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1535610811003515-mmc1.pdf 20. SI-1X6.3(C3): US15/119,694.
無
本揭露之前述及其他特徵可結合隨附圖式自以下描述及所附申請專利範圍而變得更加明顯。應理解，此等圖式僅描繪根據本揭露佈置之若干實施例且因此不應被認為係對範圍的限制，本揭露可透過使用隨附圖式以額外的專一性及細節加以描述，在圖式中： 第 1 圖描繪靶向EGFR及HER3之雙特異性抗體四價抗體(亦即EGFR x HER3雙特異性抗體)之組態； 第 2 圖描繪如藉由動態光散射所量測之EGFR x HER3雙特異性抗體之熱穩定性資料； 第 3 圖顯示結合人類EGFR之EGFR x HER3雙特異性抗體之生物層干涉感測圖； 第 4 圖顯示結合人類HER3之EGFR x HER3雙特異性抗體之生物層干涉感測圖；且 第 5 圖描繪EGFR x HER3雙特異性抗體對FaDu腫瘤細胞增殖的影響。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
TW202317636A_111132001_SEQL.xml

Claims (32)

  1. 一種雙特異性抗體，包含兩組重鏈及輕鏈， 其中各組該重鏈及該輕鏈形成對EGFR具有結合特異性的Fab區， 其中該抗體進一步包含scFv域，該scFv域在該重鏈之N末端、該輕鏈之N末端、或該輕鏈之C末端處共價連接至各組該重鏈及該輕鏈，且 其中該scFv域對HER3具有結合特異性。
  2. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該scFv域連接至該重鏈之N末端，且其中該抗體包含與SEQ ID NO. 22具有序列一致性的胺基酸序列。
  3. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該scFv域連接至該輕鏈之N末端或C末端，且其中該抗體包含與SEQ ID NO 17、23、或24具有序列一致性的胺基酸序列。
  4. 如請求項1所述之雙特異性抗體，包含與SEQ ID NO. 17、22、23、或24具有至少98%序列一致性的抗原結合域。
  5. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該重鏈包含恆定區，其中該恆定區包含與SEQ ID NO. 19具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  6. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該輕鏈包含κ恆定區，其中該κ恆定區包含與SEQ ID NO. 20具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  7. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該scFv域包含與SEQ ID NO. 11、12、13、14、15、或16具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  8. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該scFv域包含可變輕鏈，其中該可變輕鏈具有與SEQ ID NO. 11、13、或15具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  9. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該scFv域包含可變重鏈，其中該可變重鏈具有與SEQ ID NO. 12、14、或16具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  10. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該scFv域包含可變輕鏈(VL)及可變重鏈(VH)，其中該scFv域自N末端至C末端具有V LV H或V HV L之組態。
  11. 如請求項10所述之雙特異性抗體，其中該scFv域在V L與V H之間包含雙硫鍵。
  12. 如請求項11所述之雙特異性抗體，其中該雙硫鍵在該scFv域之vL100與vH44 (Kabat)之間。
  13. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該scFv域包含R19S (Kabat)突變。
  14. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO. 17及18具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  15. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO. 21及22具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  16. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO. 18及23具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  17. 如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO. 24及25具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。
  18. 一種分離核酸，編碼如請求項1所述之雙特異性抗體。
  19. 一種表現載體，包含如請求項18所述之分離核酸。
  20. 如請求項19所述之表現載體，其中該載體在細胞中可表現。
  21. 一種宿主細胞，包含如請求項18所述之核酸。
  22. 一種產生如請求項1所述之雙特異性抗體之方法，包含培養如請求項21之一所述之宿主細胞之步驟，使得產生該雙特異性抗體。
  23. 一種免疫綴合物，包含如請求項1所述之雙特異性抗體及細胞毒性劑，且其中該細胞毒性劑包含化療劑、生長抑制劑、毒素、或放射性同位素。
  24. 一種醫藥組合物，包含如請求項1所述之雙特異性抗體及醫藥學上可接受之載劑。
  25. 如請求項24所述之醫藥組合物，進一步包含放射性同位素、放射性核種、毒素、治療劑、化療劑、或其組合。
  26. 一種醫藥組合物，包含如請求項23所述之免疫綴合物及醫藥學上可接受之載劑。
  27. 一種治療癌症個體之方法，包含向該個體投與有效量的如請求項1所述之雙特異性抗體之步驟。
  28. 如請求項27所述之方法，其中該癌症包含表現EGFR、HER3、或兩者的細胞，或其中該癌症包含乳癌、結直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、食道癌、鼻咽癌、腎癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤。
  29. 如請求項27所述之方法，進一步包含共同投與有效量的治療劑之步驟。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該治療劑包含抗體、化療劑、酶、或其組合，且其中該治療劑包含卡培他濱、順鉑、曲妥珠單抗、法洛德、泰莫西芬、來曲唑、依西美坦、阿那曲唑、胺麩精、睪內酯、伏氯唑、福美坦、法倔唑、來曲唑、厄洛替尼、拉法替尼、達沙替尼、吉非替尼、伊馬替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、索拉非尼、nab-紫杉醇、其衍生物、或組合。
  31. 如請求項27所述之方法，其中該個體係人類。
  32. 一種溶液，包含有效濃度的如請求項1所述之雙特異性抗體，其中該溶液係個體之血漿。
TW111132001A 2021-08-25 2022-08-25 靶向egfr及her3的雙特異性四價抗體 TW202317636A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163237033P 2021-08-25 2021-08-25
US63/237,033 2021-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202317636A true TW202317636A (zh) 2023-05-01

Family

ID=85322227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111132001A TW202317636A (zh) 2021-08-25 2022-08-25 靶向egfr及her3的雙特異性四價抗體

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4392457A2 (zh)
KR (1) KR20240049339A (zh)
CN (1) CN117940459A (zh)
AU (1) AU2022333089A1 (zh)
CA (1) CA3229160A1 (zh)
IL (1) IL311035A (zh)
TW (1) TW202317636A (zh)
WO (1) WO2023028548A2 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2670315A1 (en) * 2006-11-21 2008-11-20 The Regents Of The University Of California Anti-egfr family antibodies, bispecific anti-egfr family antibodies and methods of use thereof
EP2475682B1 (en) * 2009-09-10 2018-01-31 UCB Biopharma SPRL Multivalent antibodies
CN107108738A (zh) * 2014-07-25 2017-08-29 西托姆克斯治疗公司 抗cd3抗体、可活化抗cd3抗体、多特异性抗cd3抗体、多特异性可活化抗cd3抗体及其使用方法
KR20230149328A (ko) * 2014-12-22 2023-10-26 시스트이뮨, 인코포레이티드 이중특이적 4가 항체 및 이의 제조 및 사용방법
US20230002488A1 (en) * 2019-11-06 2023-01-05 Systimmune, Inc. Guidance and navigation control proteins and method of making and using thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL311035A (en) 2024-04-01
CN117940459A (zh) 2024-04-26
KR20240049339A (ko) 2024-04-16
WO2023028548A2 (en) 2023-03-02
EP4392457A2 (en) 2024-07-03
AU2022333089A1 (en) 2024-02-29
WO2023028548A3 (en) 2023-04-06
CA3229160A1 (en) 2023-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Liu et al. A novel antibody engineering strategy for making monovalent bispecific heterodimeric IgG antibodies by electrostatic steering mechanism
AU2020286212A1 (en) Antibody that binds ErbB-2 and ErbB-3
TWI805121B (zh) 抗ＳＩＲＰα抗體及其用途
JP2016509014A (ja) 新規の多特異的構成物
KR20160127825A (ko) 항-mcam 항체 및 관련된 사용 방법
TW202227491A (zh) 抗ｒｏｒ１抗體及相關雙特異性結合蛋白
JP7490109B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体とその作製及び使用方法
JP7419238B2 (ja) Ｐｄ１結合剤
EP4039704A1 (en) Anti-pd-1 antibody and use thereof
TWI797609B (zh) 抗pd-1和pd-l1的四價雙特異性抗體
KR20230013113A (ko) 항-b7h4 항체, 이중특이적 항체, 및 이의 용도
JP2023540526A (ja) ネクチン－４抗体およびそれの使用
JP2023518241A (ja) ガイダンス及びナビゲーションコントロール（ｇｎｃ）抗体様タンパク質、その製造方法及び使用方法
US20230374157A1 (en) Specificy-enhanced bispecific antibody (seba)
KR20220044748A (ko) 4가 대칭 이중 특이적 항체
TW202317636A (zh) 靶向egfr及her3的雙特異性四價抗體
WO2020186158A2 (en) Prame binding molecules and uses thereof
CN114761042A (zh) Il-38特异性抗体
CN112823168A (zh) 结合her2的四聚体多肽
WO2024088386A1 (en) Antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical use thereof
WO2024050439A2 (en) Biepitopic tetravalent antibody targeting egfr
TW202417506A (zh) 標靶egfr之雙抗原決定四價抗體
TW202146454A (zh) 抗cd19抗體以及使用與製造其的方法
KR20240049318A (ko) Fap/cd40 결합 분자 및 이의 의학적 용도
WO2023175117A1 (en) Antibodies against lypd3