TW202317134A - 用於治療癌症的組合療法 - Google Patents

Abstract

本發明提供了一種在有此需要的對象中治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的方法，包括向所述對象施用有效量的PI3K抑制劑、溶瘤病毒以及PD-1抑制劑，其中，所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以同時、分開或者順序施用。本發明還提供一種包含PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑、以及可藥用載體的藥物組合物，以及一種包含所述藥物組合物和使用說明的藥盒。

Description

用於治療癌症的組合療法

本發明涉及一種組合治療方法及藥物組合物，包括向有需要的對象施用PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑。

使用抗CTLA4抗體和抗PD(L)1抗體的免疫檢查點抑制劑(ICI)給癌症免疫治療帶來了深刻的變革。自從2001年第一個免疫檢查點抑制劑(ICI)獲批以來，這一系列的藥物由於在複雜癌症上持久的臨床效果引起了廣泛的關注。然而，仍然有大量的癌症患者對於ICI治療不回應。到目前為止經ICI治療的癌症患者的響應率約為20%，所以找到一種更加有效的免疫治療方式來進一步利用免疫系統治療癌症是非常有必要的。

泛I型P13K抑制劑

PI3K-AKT-mTOR信號通路失調在癌症患者中的發生率很高，其主要調控細胞生長，增殖，代謝等關鍵的細胞過程，在癌症患者中能夠促進癌症細胞的存活，擴張和傳播。由PIK3CA基因編碼的PI3K異構體p110α是人類癌症中排名第二的最容易突變的原癌基因。

PI3K家族中，PI3Kβ同樣也參與了腫瘤發生，但PI3Kα起著主要作用，除此之外，另外兩個異構體PI3Kγ和PI3Kδ則對免疫系統起著重要調控作用。PI3Kδ能夠調控並維持調節性T細胞 (Treg)的功能，PI3Kγ不僅能夠募集抑制性的髓系細胞到癌症微環境中，而且能夠增強它們對於T細胞抗癌症作用的抑制能力。

式I結構的化合物(AN2025)及其藥學上可接受的鹽是口服泛I型PI3K抑制劑，目前已經在臨床三期研發階段，其適應症為頭頸鱗癌。它不僅能夠抑制野生型的PI3α，而且能夠抑制突變型的P13Kα，突變位點包括H1047R、E542K和E545K。同時，其對於其他PI3K異構體(PI3Kβ,PI3Kγ,PI3Kδ)也具有抑制活性。AN2025已經在臨床上證實了其對於PI3K/PIK3CA突變導致乳腺癌的發生是有效的，其回應率最高的患者都具有PIK3CA突變(Campone M et al.Eur J Cancer.2018；103：147-154)。AN2025同樣可以通過抑制PI3Kδ和PI3Kγ來下調Tregs和抑制性髓系細胞功能以及其進入腫瘤微環境的能力(O'Donnell JS et al.Semin Cancer Biol.2018；48：91-103.Borazanci et al.The Oncol.2020)。

溶瘤病毒

溶瘤病毒是一類具有複製能力的腫瘤殺傷型病毒。除了能夠選擇性的侵染腫瘤細胞導致腫瘤細胞裂解之外，溶瘤病毒還能夠通過啟動免疫反應，達到進一步殺傷腫瘤的目的。一方面，溶瘤病毒侵染的腫瘤細胞能夠釋放大量炎症因數，啟動自然殺傷細胞(NK cells)，啟動固有免疫反應殺傷腫瘤。炎性環境能夠促進自然殺傷細胞，樹突狀細胞以及T細胞遷移到腫瘤微環境中，使得“冷”腫瘤變“熱”。另一方面，溶瘤病毒裂解腫瘤細胞產生大量腫瘤相關 抗原，抗原呈遞細胞通過加工和呈遞腫瘤相關抗原和病毒相關抗原給T細胞，啟動獲得性免疫反應來殺傷腫瘤細胞。

Pelareorep是一種非致病的、天然存在的未經修飾的3型呼腸孤病毒。目前其即將進入全球多中心臨床三期階段，其適應症為晚期轉移性乳腺癌。在之前的二期臨床研究中，Pelareorep聯合紫杉醇治療晚期/轉移性乳腺癌，已經取得了良好的實驗結果。

抗PD(L)1抗體

PD1和PDL1信號通路在調節T細胞啟動過程中起到關鍵作用。PDL1主要在免疫細胞以及大多數的人癌症細胞中表達。在腫瘤微環境中，癌症PDL1與T細胞上的PD1相互作用，最終抑制T細胞的癌症細胞殺傷活性。大量抗PD(L)1治療的成功案例，使得它成為現代腫瘤免疫治療的基石。

Pelareorep能夠通過其自身特有的方式特異性的殺傷腫瘤細胞，產生炎性腫瘤微環境，促進免疫細胞浸潤到腫瘤組織中，使得“冷”腫瘤變“熱”；AN2025能夠系統性地調節免疫抑制的腫瘤微環境，這兩者與抗PD(L)1治療殺傷癌症的機制是互補的。這種三聯組合為大多數晚期實體瘤患者提供了理想的治療選擇。

本發明所要解決的技術問題在於，解決現有技術中經ICI治療的癌症患者的回應率低的問題。本發明的目的在於提供了一種更加有效的免疫治療方式來進一步利用免疫系統治療癌症。

鑒於此，本發明提供了一種PI3K抑制劑、溶瘤病毒以及PD-1抑制劑三者聯用來治療癌症的方法，所述方法的抗腫瘤活性顯著優於任意兩兩組合。

具體而言，本發明提供了如下技術方案：

一種在有此需要的對象治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的方法，包括向所述對象施用有效量的PI3K抑制劑、溶瘤病毒以及PD-1抑制劑，其中，所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以同時、分開或者順序施用。

在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ亞型抑制劑。

在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003和其任意組合。

在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，

在本發明的一個實施方案中，其中所述溶瘤病毒包括天然存在的、經過修飾的或經過重組的具有複製能力，並且能夠侵染和裂解腫瘤細胞的病毒。

在本發明的一個實施方案中，其中溶瘤病毒的選擇為呼腸病毒(reovirus)，新城疫病毒(Newcastle disease virus)，水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus)，腺病毒(adenovirus)， 痘苗病毒(vaccinia virus)，濾過性病毒(parapox orf virus)，辛德比斯病毒(Sindbis virus)和單純皰疹病毒(herpes simplex virus)。

在本發明的一個實施方案中，其中所述PD-1抑制劑選自：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體和抗PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗和其任意組合物。

在本發明的一個實施方案中，所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。

在本發明的一個實施方案中，其中以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述PI3K抑制劑，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型。

在本發明的一個實施方案中，其中每天施用所述PI3K抑制劑1次或2次；或者每2、3、4、5、6、7、8、9、10天或每1、2或3周施用1次所述PI3K抑制劑；或者每週連續5天每天施用1次所述PI3K抑制劑，然後間隔2天。

在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑在成年人中以約20mg/天-約200mg/天、約30mg/天-約160mg/天、約60mg/天-約120mg/天的劑量範圍施用。

在本發明的一個實施方案中，其中以約0.5至約250mg/kg、約1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg的有效劑量向所述對象施用所述PI3K抑制劑。

在本發明的一個實施方案中，其中以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述溶瘤病毒，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型。

在本發明的一個實施方案中，其中每天施用溶瘤病毒至少一次，在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、21或28天裡重複給藥，或者任何2-28天時間內，或者更長時間，每天連續或者間斷的施用溶瘤病毒1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12或24小時或者1-24小時中的任何時間；優選地，給藥持續時間為5、15、30、60、90、120、150或180分鐘或者5-180分鐘的任何時間或者更長時間。

在本發明的一個實施方案中，其中所述溶瘤病毒在成年人中的施用劑量根據個體差異(年齡，體重，性別)，施用病毒的不同而不同，例如以每人約10²-10¹⁷PFU(菌落形成單位)或者TCID₅₀(半數組織培養感染劑量)施用。在本發明的一個實施方案中，其中以約1.0PFU/kg至約10¹⁵PFU/kg的有效劑量向所述對象施用所述溶瘤病毒。

在本發明的一個實施方案中，其中以消化道外途徑施用所述PD-1抑制劑，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥。

在本發明的一個實施方案中，其中所述PD-1抑制劑配製成溶液劑、凍乾劑、粉針劑。

在本發明的一個實施方案中，其中以0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg的有效劑量施用所述PD-1抑制劑。

在本發明的一個實施方案中，其中所述腫瘤/癌症包括原發腫瘤/癌症，復發腫瘤/癌症，或轉移性腫瘤/癌症，包括實體瘤和血液瘤。

在本發明的一個實施方案中，其中所述腫瘤/癌症選自：頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌；更優選的，所述淋巴瘤選自：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤，所述肺癌選自：非小細胞肺癌和小細胞肺癌，所述白血病選自：慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、 成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。

除此之外，本發明還提供了一種藥物組合物和/或藥物組合，其包含PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑，以及可藥用載體。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003和其任意組合。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述溶瘤病毒包括天然存在的、經過修飾的或經過重組的具有複製能力，並且能夠侵染和裂解腫瘤細胞的病毒。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中溶瘤病毒的選擇為呼腸病毒(reovirus)，新城疫病毒(Newcastle disease virus)，水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus)，腺病毒(adenovirus)，痘苗病毒(vaccinia virus)，濾過性病毒(parapox orf virus)，辛德比斯病毒(Sindbis virus)和單純皰疹病毒(herpes simplex virus)。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PD-1抑制劑選自：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體和抗PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗和其任意組合物。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的劑型(dosage form)中。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述藥物組合物和/或藥物組合可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，所述PI3K抑制劑可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述溶瘤病毒可以配製成經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PD-1抑制劑可以配製成以消化道外途徑施用的劑型，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的PI3K抑制劑，例如所述劑量為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含約10² PFU至約10¹⁷ PFU劑量的溶瘤病毒，例如所述劑量為10²、10³、10⁴、10⁵、10⁶、10⁷、10⁸、10⁹、10¹⁰、10¹¹、10¹²、10¹³、10¹⁴、10¹⁵、10¹⁶、10¹⁷PFU或者TCID₅₀或以上任意兩個數值之間的值。

在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中每單位劑型中包含1-5000mg劑量的PD-1抑制劑，例如所述劑量為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2500、2600、2700、2750、2800、3000、3500、4000、4500、5000mg或以上任意兩個數值之間的值。

本發明提供一種藥物組合物和/或藥物組合，其用於治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答。

本發明提供藥物組合物和/或藥物組合用於製備治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的藥物的用途。

除此之外，本發明還提供了一種藥盒，其包含本發明所述的藥物組合物和/或藥物組合，以及使用說明，其中所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的容器中。

圖1用AN2025、Pelareorep以及抗PD-1抗體的不同藥物組合治療單個EMT6腫瘤的腫瘤生長曲線。每組10只小鼠。AN2025給藥：30mg/kg，每天口服(PO)一次。Pelareorep給藥：2×10⁸ TCID₅₀連續2天每天靜脈給藥一次，然後停藥4天。抗PD-1抗體給藥：10mg/kg，每6天靜脈注射(IV)一次。

術語定義：

除非本文中另外指出，本文所用術語具有在其所屬領域的常規含義。

術語“PI3K抑制劑”在本文中是指磷脂醯肌醇3-激酶，是一類高度保守的酶家族，是胞內PI3K-Akt-mTOR信號軸的重要組 成部分。PI3K抑制劑的實例包括但不限於PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。具體的實施例包括但不限於Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003和其任意組合。優選的實例包括但不限於如本文所教導的式I化合物(本文中又稱AN2025)

術語“溶瘤病毒”在本文中指能夠在腫瘤細胞中複製並能夠殺死腫瘤細胞的病毒。包括呼腸病毒(reovirus)，新城疫病毒(Newcastle disease virus)，水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus)，腺病毒(adenovirus)，痘苗病毒(vaccinia virus)，濾過性病毒(parapox orf virus)，辛德比斯病毒(Sindbis virus)和單純皰疹病毒(herpes simplex virus)。其中所述溶瘤病毒包括但不限於下述病毒科成員的溶瘤病毒：肌尾噬菌體科(myoviridae)、長尾噬菌體科(siphoviridae)、短尾噬菌體科(podpviridae)、複層噬菌體科(teciviridae)、覆蓋噬菌體科(corticoviridae)、芽生噬菌體科(plasmaviridae)、脂毛噬菌體科(lipothrixviridae)、微小紡錘形噬菌體科(fuselloviridae)、痘病毒科(poxyiridae)、虹彩病毒科(iridoviridae)、藻類DNA病毒科(phycodnaviridae)、杆狀病毒科(baculoviridae)、皰疹病毒科(herpesviridae)、腺病毒科(adnoviridae)、乳多空病毒科 (papovaviridae)、多分體DNA病毒科(polydnaviridae)、絲狀噬菌體科(inoviridae)、微小噬菌體科(microviridae)、雙生病毒科(geminiviridae)、圓環病毒科(circoviridae)、細小病毒科(parvoviridae)、嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)、逆轉錄病毒科(retroviridae)、囊狀噬菌體科(cyctoviridae)、呼腸孤病毒科(reoviridae)、雙RNA病毒科(birnaviridae)、副黏液病毒科(paramyxoviridae)、彈狀病毒科(rhabdoviridae)、絲狀病毒科(filoviridae)、正黏液病毒科(orthomyxoviridae)、布尼安病毒科(bunyaviridae)、沙粒病毒科(arenaviridae)、光滑噬菌體科(leviviridae)、小RNA病毒科(picornaviridae)、伴生病毒科(sequiviridae)、豇豆花葉病毒科(comoviridae)、馬鈴薯Y病毒科(potyviridae)、杯狀病毒科(caliciviridae)、星狀病毒科(astroviridae)、野田病毒科(nodaviridae)、四病毒科(tetraviridae)、番茄叢矮病毒科(tombusviridae)、冠狀病毒科(coronaviridae)、黃病毒科(glaviviridae)、披膜病毒科(togaviridae)和杆狀RNA病毒科(barnaviridae)。除此之外，提供的方法還包括免疫保護病毒以及這些病毒的重組病毒。除此之外，提供的方法還包括至少兩種溶瘤病毒的聯合使用。優選地，本方法提供的溶瘤病毒為呼腸病毒(reovirus)。更為優選地，本方法提供的溶瘤病毒為血清3型脫毒呼腸病毒(serotype-3 dearing strain)。溶瘤病毒的實例包括但不限於Onyx-015、DNX-2401、ColoAdl、Oncos102、ProstAtak、CG0070、Pexavec、GLONC1、HF10、HSV1716、Reolysin和Cavatak。

術語“PD-1抑制劑”是指“抗PD1/PDL1抗體”，其是針對程式性死亡蛋白1(PD-1)/程式性死亡蛋白配體1(PD-L1)的抗體。示例性抗體包括但不限於如專利號US7,029,674、US7,488,802、US7,521,051、US8,008,449、US8,354,509、US8,617,546和US8,709,417中所示的抗體。PD-1/PD-L1抑制劑的具體實例還包括 Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗和其任意組合物。

“治療”、“處理”和“醫治”是指在有需要的對象中減輕、抑制和/或逆轉疾病(如腫瘤/癌症)的發展。術語“治療”包括疾病的成功治療或改善的任何跡象，包括任何客觀或主觀參數，例如減輕；緩和；症狀減少或使受試對象更容易容忍損傷、病理或病症；延遲或減緩發展速率等。治療或改善的測量可基於例如所屬領域已知的身體檢查、病理學檢查和/或診斷檢查的結果。例如，在一個實施方案中，本發明所涉及的“治療”癌症是指對癌症或被診斷患有癌症的對象使用本發明的PI3K抑制劑、溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯合治療，以實現至少一項陽性治療結果，例如癌細胞數量減少、腫瘤大小減小、腫瘤細胞浸潤外周器官的速率減少或腫瘤轉移或腫瘤生長速率減小。

治療也可指與在不採取該措施的情況下將會發生的相比，減少疾病的發病或發作風險，或減少疾病復發(例如延長復發時間)。在醫學領域，這種治療也被稱為“預防”。

術語“有效量”或“治療有效量”是指如通過臨床測試和評估、患者觀察等所記錄的，可有效治療疾病的量。“有效量”可進一步表示引起生物或化學活性的可檢測到的變化的量。可檢測到的變化可以由熟悉相關機制或方法的所屬領域技術人員檢測和/或進一步定量。此外，“有效量”可表示維持期望生理狀態(即減少或預防顯著的衰退和/或促進病症的改善)的量。“有效量”可進一步指治療有效量。

在一些實施方案中，PI3K抑制劑以有效量施予對象。有效量通常是每天0.01mg/kg體重至500mg/kg體重。在一些實施方 案中，藥學上可接受的組合物可經過配製，使得可以向接受這些組合物的對象施用每天0.01mg/kg體重至200mg/kg體重或0.01mg/kg體重至100mg/kg體重的化合物的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至7.5g或15g)。在某些實施方案中，本發明的活性藥物成分經過配製，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至5.25g)。

在一些實施方案中，PI3K抑制劑的有效劑量為約0.5至約250mg/kg、約1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg。在一些實施方案中，有效劑量包括約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。劑型可以採取各種合適的形式，例如片劑或膠囊，並且有效劑量可以在一個或多個單位劑型(如片劑、膠囊)中提供，並且每天提供1、2或3次，或以例如4、8或12小時的時間間隔全天提供。片劑或膠囊例如可以含有例如10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100或1,250mg的化合物。舉例來說，在一些實施方案中將PI3K抑制劑施予人類對象可以包括在100-1,250、150-1,000、200-800或250-750mg範圍的PI3K抑制劑的每日劑量，所述每日劑量可以每天一次全部施用，或者分多份以一定的時間間隔全天施用。也可以製備成液體製劑，使得可以容易地且便利地分配任何劑量。

在一些實施方案中，溶瘤病毒以有效劑量施予對象。有效劑量根據個體差異來決定，其影響因素包括但不限於年齡，性別，體重以及腫瘤的特性，比如腫瘤的類型和大小等。對於施予對 象來說，有效劑量通常是10³-10¹²PFU或者TCID₅₀。有效劑量也可以是1.0PFU/kg體重至約10¹⁵PFU/kg體重，例如從10²PFU/kg體重至10¹³PFU/kg體重。優選的，有效劑量是約1×10⁸至1×10¹²PFU或者TCID₅₀。例如，對於施予對象，有效劑量為約10²至10¹⁷PFU。

在一些實施方案中，溶瘤病毒可以以單次或者多次給藥的方式施予對象，多次給藥可以同時發生，也可以連續發生。例如，給藥可以持續幾天至幾周。溶瘤病毒可以在同一個個體中施予一個或者多個腫瘤部位。劑型可以採取各種合適的形式，例如以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述溶瘤病毒，並且有效劑量可以在一個或者多個單位劑型(例如：片劑和膠囊)中提供，並且每天至少提供一次。片劑和膠囊例如可以包含約10² PFU至約10¹⁷ PFU劑量的溶瘤病毒。例如所述劑量為10²、10³、10⁴、10⁵、10⁶、10⁷、10⁸、10⁹、10¹⁰、10¹¹、10¹²、10¹³、10¹⁴、10¹⁵、10¹⁶、10¹⁷PFU或者TCID₅₀或以上任意兩個數值之間的值。抗體通常將在施用前與藥學上可接受的無毒載體物質(例如生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水)混合，並且可以使用任何醫學上適當的程式施用，所述醫學上適當的程式例如包括但不限於靜脈內或動脈內施用和注射到腦脊髓液中。在某些情況下，腹膜內、皮內、腔內、鞘內或直接施予腫瘤或為腫瘤供血的動脈可能是有利的。

在一些實施方案中，抗體的有效劑量是約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg。在一些實施方案中，有效劑量包括5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。劑型可以採取例如片劑或膠囊的形式，並且有效劑量可以在一個或多個片劑、膠囊等中提供，並且每天提供一次或以例如4、8或12小時的時間間隔全天提供。片劑或膠囊例如可以含有例如10、25、50、 75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1,000mg抗體。也可以製備液體製劑，使得可以容易地且便利地分配任何劑量。

在一些實施方案中，抗體以有效量施予受試對象。有效量通常是每天0.01mg/kg體重至500mg/kg體重。在一些實施方案中，藥學上可接受的組合物可經過配製，使得可以向接受這些組合物的患者施用每天0.01mg/kg體重至200mg/kg體重或0.01mg/kg體重至100mg/kg體重的化合物的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至7.5g或15g)。在某些實施方案中，本發明的組合物經過配製，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至5.25g)。

抗體的有效量可以是例如每劑量0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg(例如基於75kg的人，劑量為3.75mg至600mg)。

抗體的劑量可以在治療過程中每週一次、兩次、三次、四次、五次或更多次、每週一次、每兩週一次、或甚至每三週一次施用。給藥時間可以是每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每週一次、每兩週一次或每三週一次。可以製備包含抗體的製劑，使得可以容易地且便利地分配任何劑量。

術語“對象”是指哺乳動物對象，並且尤其是人類對象，包括雄性或雌性對象，並且包括新生兒、嬰兒、幼兒、青少年、成人或老年人對象，並且進一步包括各種人種和種族，例如高加索人種、非洲人種和亞洲人種。本文中，所述對象患有腫瘤/癌症。在一個實施方案中，不考慮所述腫瘤患者是否表達PD-L1。在另一個實施方案中，所述腫瘤患者是PD-L1表達陽性的腫瘤患者。

術語“可藥用鹽”是指本發明式I或式II化合物的相對無毒的無機或有機酸鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者通過將游離形態的經純化化合物分別與合適的有機酸或無機酸反應並分離如此形成的鹽而製備。代表性的酸鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽。在一個實施方案中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽/氯化物鹽。

術語“腫瘤”和“癌症”在本文中可互換使用，表示機體局部組織的失控的異常增生。如果不及時進行醫療介入，腫瘤/癌症可以不受控制地生長，並有可能轉移到機體其他位置，最終造成機體死亡。

術語“癌症”可以包括由遺傳繼承的突變引起的癌症。此類癌症的實例包括但不限於乳腺癌、可能與李弗勞明綜合征相關的癌症(例如兒童肉瘤、白血病和腦癌)、可能與林奇綜合征相關的癌症例如結腸癌、膽管癌、腦癌、子宮內膜癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、胃癌和輸尿管癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、甲狀腺癌和子宮癌。

此外，癌症可以是獲得性突變(例如由飲食、環境和/或生活方式引起的突變)或體細胞突變的結果。此類癌症的實例可以 包括(但不限於)腎上腺癌、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、原發性腦癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌(非限制性實例包括結腸直腸癌，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、子宮內膜癌、上皮癌、食管癌、膽囊癌、泌尿生殖道癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌(非限制性實例包括腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、淋巴瘤(非限制性實例包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤)、黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性類癌、惡性胰腺胰島素瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、前列腺癌、腎細胞癌、皮膚癌(除了先前提到的癌症以外，例如鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、甲狀腺濾泡狀癌、威爾姆氏瘤、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫病、惡性高鈣血症、頸椎增生、白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、早幼粒細胞性白血病、慢性粒細胞白血病、急性粒細胞白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經鞘瘤、卡波西氏肉瘤、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、軟組織肉瘤、骨源性肉瘤、原發性巨球蛋白血症、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤和視網膜母細胞瘤。

“轉移性癌症”是指其中來自一個器官或身體部分的癌細胞已經(通過“轉移”)擴散到另一個非相鄰器官或身體部分的癌症。非相鄰器官或身體部分處的癌症(“繼發性腫瘤”或“轉移性腫瘤”)包括來源於癌症或癌細胞已經從該器官或身體部分擴散的器官或身體部分的癌細胞。可以發生繼發性腫瘤的部位包括(但不限於)淋巴結、肺、肝、腦和/或骨頭。

本文中，術語“可藥用”和“藥學上可接受”可互換使用，是指製藥領域技術人員一般接受的類型。例如可藥用鹽、可藥用載體等。

“口服劑型”是指經製備用於通過口服施用途徑用於個體的藥物製劑。已知的口服劑型的實例包括但不限於片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑等。在一些方法，粉末、丸劑、顆粒、膠囊和片劑可經適宜聚合物或常用包衣材料包被以達到(例如)在胃腸中的更高穩定性或達到期望釋放速率。此外，粉末、丸劑或顆粒的膠囊殼經進一步包被。片劑可以刻痕以促進給藥分割。

本發明所述的式I化合物作為口服製劑施用時，其優選地被膜包被。適宜膜為本領域已知且可自市場購得或可根據已知方法來製造。通常，膜衣材料是親水聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素等。膜衣組合物成份可包括常用量的增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油；以及遮光劑，例如二氧化鈦和著色劑，例如氧化鐵，鋁色澱等。通常，膜衣材料是以例如可提供介於固體口服劑劑型的1%至6%範圍內的膜衣的量來施加。

本發明溶瘤病毒作為靜脈滴注製劑施用時，可以選擇如下兩種常用的流體：晶體流體和膠體流體。晶體是礦物鹽或其他水溶性分子的水溶液。膠體含有較大的不溶性分子，如明膠；血液本身是膠體。最常用的晶體流體為生理鹽水，即0.9%的氯化鈉溶液，其接近血液中的濃度(等滲)。林格乳酸或林格醋酸是另一種等滲溶液，常用於大體積流體置換。其他藥學上可接受的載體包括磷酸鹽緩衝鹽水或其他生理上可接受的緩衝液、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、樹膠粉、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芩、明膠、 矽酸鈣、微晶、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。藥物組合物還可包括但不限於潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑；以及調味劑。

除非另有說明，否則如本文所用術語“包含”和“包括”具有開放性和非限制性含義。例如，除本發明的PI3K抑制劑、溶瘤病毒與PD-1抑制劑所形成的藥物組合之外，還可以包含其它治療劑，例如“生物治療劑”、“化學治療劑”。

其中，“生物治療劑”是指生物分子，例如抗體或融合蛋白，其在支持腫瘤維持和/或生長或抑制腫瘤免疫應答的任何生物通路中阻斷配體/受體性。例如“生物治療劑”包括但不限於：阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、納武利尤單抗、阿替珠單抗、度伐單抗、阿維單抗。

其中，“化學治療劑”是可以用於癌症治療的化學化合物，包括但不限於烷化劑、抗代謝物、激酶抑制劑、紡錘體毒素植物生物鹼、細胞毒性/抗腫瘤生物素、拓撲異構酶抑制劑、光敏劑、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑、芳香酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、抑制與細胞增殖異常或腫瘤生長有關的基因表達的反義寡核苷酸。例如，化學治療劑的實例包括但不限於苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹 隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib。

對於本發明的聯合治療的劑量方案的選擇取決於多個因素，例如：受治療的個體的實體血清或組織翻轉率、症狀水準、整體免疫原性和靶細胞、組織或器官的可接近程度。優選地，劑量方案將遞送至患者的每種治療劑的量最大化，符合可接受的副作用水準。因此，聯合治療中每種生物治療劑和化學治療劑的劑量和給藥頻率部分取決於具體的治療劑、受治療的癌症的嚴重程度和患者的表徵。

本發明的聯合治療可以在移除腫瘤的手術前或後施用，也可以在放射治療之前、期間、或之後施用。

WO2007084786具體闡述了本發明的式I化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽和其製備工藝公開於WO2007084786的實施例中，其以全文引用方式併入本文中。

以下通過實施例來進一步闡述本發明，但實施例不意味著對本發明的保護範圍做任何限定。

在一些實施方案中，PI3K抑制劑、溶瘤病毒與PD-1抑制劑組合施用導致所述PD-1抑制劑增強，使得例如更小劑量或者更長時間間隔的PD-1抑制劑對於治療可能是有效的。

“抗體”包括所有類型的免疫球蛋白，包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE或其片段，其可適用于本文所公開的醫學用途。抗體可以是單克隆的或多克隆的，並且可以屬於任何物種來源，包括例如小鼠、大鼠、兔、馬或人。與本發明中使用的抗體所結合的蛋白質或表位(PDL1或PD1)保持特異性結合的抗體片段包括在術語“抗體”的範圍內。此類片段可以通過已知技術產生。抗體可以是嵌合的或人源化的，尤其當其用於治療目的時。抗體可以使用所屬領域中已知的方法獲得或製備。

為了可以更充分地理解本文中描述的發明，列出以下實施例。應理解這些實施例僅用於說明性目的，而不應解釋為以任何方式限制本發明。

具體實施例

實施例1：式I化合物(AN2025)、溶瘤病毒(Pelareorep)與抗PD-1抗體的組合療法治療小鼠EMT6腫瘤

材料和方法

試劑和儀器：Pelareorep由本公司提供；AN2025購買自MedChem Express。針對小鼠的PD-1的抗體(克隆號：RMP1-14)購買自BioXcell。

細胞系：小鼠乳腺癌EMT6細胞(CRL-2755)購自美國組織培養中心。細胞在補充有10%胎牛血清的DMEM培養基中，在 培養箱中以37℃和5%二氧化碳條件培養，並每週傳代培養兩次，直至獲得必需數量的用於接種小鼠的細胞。

動物：6-8周的BalB/c雌性小鼠購自The Jackson Laboratory。動物被圈養在微型隔離籠中，執行12h光/暗迴圈。籠每週更換兩次。每週觀察一次動物並記錄臨床徵象。

動物研究：收穫體外培養的EMT6細胞，以2×10⁶細胞/ml的細胞濃度懸浮於100μl無血清培養基中，並使用注射器在右側下方背部皮下(sc)注入小鼠。在細胞植入若干天后，基於腫瘤大小隨機分配小鼠，使得每組小鼠的腫瘤平均體積為76.82mm³。AN2025給藥：30mg/kg，每天口服(PO)一次。Pelareorep給藥：2×10⁸ TCID₅₀連續2天每天靜脈給藥一次，然後停藥4天，以此作為一個給藥週期進行後續給藥。抗PD-1抗體給藥：10mg/kg，以每6天靜脈注射(IV)一次的方式進行給藥。用數顯卡尺每週2-3次測量腫瘤大小，並使用公式(l×w²)/2=mm³計算體積，其中l和w是指在每次測量中收集的較大和較小正交尺寸。使用GraphPad Prism 9軟體繪製群組腫瘤大小(平均±SEM)對比時間的曲線圖。使用Repeated measure(RM)two-way ANOVA檢驗進行分析進行統計分析。

實驗結果

如圖1所示，儘管Pelareorep、抗PD-1抗體、AN2025任意兩兩組合在小鼠乳腺癌EMT6模型上都體現出了一定的抗腫瘤活性。但是Pelareorep、抗PD-1抗體和AN2025三者聯用所帶來的抗腫瘤活性要優於任意兩兩組合，並顯著優於AN2025與抗PD-1抗體聯用活性(G5 Vs G3,p<0.05)。

Claims (37)

1. 一種在有此需要的對象中治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的方法，包括向所述對象施用PI3K抑制劑、溶瘤病毒以及PD-1抑制劑，其中，所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以同時、分開或者順序施用。
2. 如請求項1所述的方法，其中所述PI3K抑制劑選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。
3. 如請求項1或2所述的方法，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003和其任意組合。
4. 如請求項1-3任意一項所述的方法，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，

   
5. 如請求項1-4任意一項所述的方法，其中所述溶瘤病毒包括天然存在的、經過修飾的或經過重組的具有複製能力，並且能夠侵染和裂解腫瘤細胞的病毒。
6. 如請求項1-5任意一項所述的方法，其中溶瘤病毒選自呼腸病毒(reovirus)，新城疫病毒(Newcastle disease virus)， 水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus)，腺病毒(adenovirus)，痘苗病毒(vaccinia virus)，濾過性病毒(parapox orf virus)，辛德比斯病毒(Sindbis virus)和單純皰疹病毒(herpes simplex virus)。
7. 如請求項1-6任意一項所述的方法，其中所述PD-1抑制劑選自：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體和抗PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗和其任意組合物。
8. 如請求項1-7任意一項所述的方法，其中以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述PI3K抑制劑，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型。
9. 如請求項1-8任意一項所述的方法，其中每天施用所述PI3K抑制劑1次或2次；或者每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或每1、2或3周施用1次所述PI3K抑制劑；或者每週連續1、2、3、4、5或6天每天施用1次所述PI3K抑制劑，然後間隔6、5、4、3、2或1天。
10. 如請求項1-9任意一項所述的方法，其中所述PI3K抑制劑在成年人中以約20mg/天-約200mg/天、約30mg/天-約160mg/天、約60mg/天-約120mg/天的劑量範圍施用。
11. 如請求項1-10任意一項所述的方法，其中以約0.5至約250mg/kg、約1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg或約20至約120mg/kg的有效劑量向所述對象施用所述PI3K抑制劑。
12. 如請求項1-11任意一項所述的方法，其中以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述溶瘤病毒，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型。
13. 如請求項1-12任意一項所述的方法，其中每天施用溶瘤病毒至少一次，在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、21或28天裡重複給藥，或者任何2-28天時間內，或者更長時間，每天連續或者間斷的施用溶瘤病毒1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12或24小時或者1-24小時中的任何時間；優選地，給藥持續時間為5、15、30、60、90、120、150或180分鐘或者5-180分鐘的任何時間或者更長時間。
14. 如請求項1-13任意一項所述的方法，其中所述溶瘤病毒在成年人中的施用劑量根據個體差異(年齡，體重，性別)，施用病毒的不同而不同，例如以每人約10²-10¹⁷PFU(菌落形成單位)或者TCID₅₀(半數組織培養感染劑量)施用。
15. 如請求項1-14任意一項所述的方法，其中以約1.0 PFU/kg至約10¹⁵ PFU/kg的有效劑量向所述對象施用所述溶瘤病毒。
16. 如請求項1-15任意一項所述的方法，其中以消化道外途徑施用所述PD-1抑制劑，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥。
17. 如請求項1-16任意一項所述的方法，其中所述PD-1抑制劑配製成溶液劑、凍乾劑、粉針劑。
18. 如請求項1-17任意一項所述的方法，其中以0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg的有效劑量施用所述PD-1抑制劑。
19. 如請求項1-18任意一項所述的方法，其中所述腫瘤/癌症包括原發腫瘤/癌症，復發腫瘤/癌症或轉移性腫瘤/癌症，包括實體瘤和血液瘤。
20. 如請求項1-19任意一項所述的方法，其中所述腫瘤/癌症選自：頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌；更優選的，所述淋巴瘤選自：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤，所述肺癌選自：非小細胞肺癌和小細胞肺癌，所述白血病選自：慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
21. 一種藥物組合物和/或藥物組合，其包含PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑，以及可藥用載體。
22. 如請求項21所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ亞型抑制劑。
23. 如請求項21或22所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003和其任意組合。
24. 如請求項21-23任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，

    
25. 如請求項21-24任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述溶瘤病毒包括天然存在的、經過修飾的和經過重組的具有複製能力，並且能夠侵染和裂解腫瘤細胞的病毒。
26. 如請求項21-25任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中溶瘤病毒選自呼腸病毒(reovirus)，新城疫病毒(Newcastle disease virus)，水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus)，腺病毒(adenovirus)，痘苗病毒(vaccinia virus)，濾過 性病毒(parapox orf virus)，辛德比斯病毒(Sindbis virus)和單純皰疹病毒(herpes simplex virus)。
27. 如請求項21-26任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PD-1抑制劑選自：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體和抗PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗和其任意組合物。
28. 如請求項21-27任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的劑型(dosage form)中。
29. 如請求項21-28任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
30. 如請求項21-29任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述溶瘤病毒，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥的劑型。
31. 如請求項21-30任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PD-1抑制劑可以配製成以消化道外途徑施用的 劑型，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經黏膜給藥，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
32. 如請求項21-31任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的PI3K抑制劑，例如所述劑量為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值。
33. 如請求項21-32任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含約10² PFU至約10¹⁷ PFU劑量的溶瘤病毒，例如所述劑量為10²、10³、10⁴、10⁵、10⁶、10⁷、10⁸、10⁹、10¹⁰、10¹¹、10¹²、10¹³、10¹⁴、10¹⁵、10¹⁶、10¹⁷PFU或以上任意兩個數值之間的值。
34. 如請求項21-33任一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中每單位劑型中包含1-5000mg劑量的PD-1抑制劑，例如所述劑量為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2500、2600、2700、2750、2800、3000、3500、4000、4500、5000mg或以上任意兩個數值之間的值。
35. 如請求項21-34任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其用於治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答。
36. 如請求項21-34任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合用於製備治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的藥物的用途。
37. 一種藥盒，其包含請求項21-35任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，以及使用說明，其中所述PI3K抑制劑、溶瘤病毒和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的容器中。

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