TW202313092A - 細胞可穿透環狀肽及其用途 - Google Patents

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安東尼 西韋斯特里
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Abstract

本文闡述抑制MDM2或MDM2及MDM4之環狀肽、含有該等環狀肽之醫藥組合物及使用該等環狀肽抑制MDM2或MDM2及MDM4之方法。

Description

細胞可穿透環狀肽及其用途
在某些實施例中，本文揭示化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物用於治療疾病之用途。此外，本揭示內容細胞與可用作MDM2或雙重MDM2/MDM4抑制劑之環狀肽、組合物及其在治療諸如癌症等疾病中之用途。另外，本揭示內容係關於可用作MDM2或雙重MDM2/MDM4抑制劑之環狀肽、組合物及其用以誘導衰老細胞死亡且具體而言治療與衰老細胞增殖相關之疾病或病症的用途。
在一態樣中，本發明提供環狀肽，其包含： 9至11個胺基酸殘基，其獨立地選自在生理pH下不帶電之胺基酸殘基； 第一及第二β髮夾區； 至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分； 且特徵在於以下中之一者： 至少四個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代； 至少四個胺基酸殘基，其具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代；及 至少三個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。
在一些實施例中，第一β髮夾區包含兩個鄰接胺基酸殘基。在一些實施例中，第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe及D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip及D-NMe-Val。在一些實施例中，對於兩個鄰接殘基而言，一者係D且另一者係L。在一些實施例中，兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-Pro。在一些實施例中，兩個鄰接胺基酸殘基係D-NMe-Val及L-Pro。在一些實施例中，兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
在一些實施例中，第二β髮夾區包含第二兩個鄰接胺基酸殘基。在一些實施例中，第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽(例如肌胺酸、 N-異丙基甘胺酸、 N-苄基甘胺酸、 N-2-(甲氧基乙基)甘胺酸等)、D-N-烷基化胺基酸及L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽及L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係類肽且另一者係L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係L-NMe-Ala且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係L-NMe-Ala。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係類肽。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。
在一些實施例中，至少兩個鄰接胺基酸分開第一β髮夾區與第二β髮夾區。在一些實施例中，至少三個鄰接胺基酸分開第一β髮夾區與第二β髮夾區。
在一些實施例中，環狀肽之分子量係800至1300 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係800至1200 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係900至1200 Da。
在一些實施例中，環狀肽之特徵在於至少四個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代。在一些實施例中，視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者可經取代。
在一些實施例中，環狀肽之特徵在於至少四個胺基酸殘基，其具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代。在一些實施例中，具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈之至少四個胺基酸中之每一者彼此不毗鄰。在一些實施例中，具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈之至少四個胺基酸中之兩者彼此毗鄰。在一些實施例中，每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環係獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
在一些實施例中，環狀肽之特徵在於至少三個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。在一些實施例中，每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
在一些實施例中，環狀肽之至少三個主鏈氮原子係三級氮。在一些實施例中，環狀肽之四個或五個主鏈氮原子係三級氮。在一些實施例中，環狀肽之四個主鏈氮原係三級氮。在一些實施例中，環狀肽之五個主鏈氮原子係三級氮。在一些實施例中，三級主鏈氮原子中之一或多者係雜環烷基環之部分。在一些實施例中，三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image007
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。在一些實施例中，每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image008
或
Figure 02_image010
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image012
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。
在一些實施例中，環狀肽具有10個胺基酸殘基。
在另一態樣中，本文提供由式I表示之環狀肽：
Figure 02_image013
式I 其中： R 1、R 3及R 8獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 2選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 2及R 12與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 4選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 4及R 14與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 5係氫或C 1-4烷基，或R 5及R 15與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 6選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 7選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 7及R 17與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 2及R 7中之至少一者不為氫或甲基； R 9係氫或C 1-4烷基，或R 9及R 19與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 10選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 10及R 20與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 11、R 13、R 16及R 18獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 12選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 12及R 2與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 14選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 14及R 4與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 15選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 15及R 5與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 17選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 17及R 7與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 19選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 19及R 9與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 20選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 20及R 10與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 21在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
在一些實施例中，環狀肽由式II表示：
Figure 02_image015
式II 其中： R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 22選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 22及R 32與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 24係氫或C 1-4烷基，或R 24及R 34與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 25係氫或C 1-4烷基，或R 25及R 35與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 27選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 27及R 37與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 22及R 27中之至少一者不為氫或甲基； R 29係氫或C 1-4烷基，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 30選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 30及R 40與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 31、R 33、R 36及R 38獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 32選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 32及R 22與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 34選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 34及R 24與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 35選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 35及R 25與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 37選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 37及R 27與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 39選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 39及R 29與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 40選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 40及R 30與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 41在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
在一些實施例中，R 31、R 33、R 36、R 37及R 38各自係氫。
在一些實施例中，R 32、R 34、R 35、R 39及R 40中之至少四者不為氫。在一些實施例中，R 32、R 34、R 35、R 39及R 40中之四者不為氫。在一些實施例中，R 32、R 34、R 35、R 39及R 40不為氫。
在一些實施例中，R 24及R 34、R 25及R 35及R 29及R 39中之至少一者與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 24及R 34與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 25及R 35與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。
在一些實施例中，R 32、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 32、R 34、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。
在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
在一些實施例中，R 22、R 27及R 30獨立地選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 22、R 27及R 30選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、 異丁基及 第三丁基。
在一些實施例中，R 22及R 27獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41、-OC(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。在一些實施例中，R 22係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41及-OC(O)OR 41。
在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基) -(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自苯基甲基及吡啶基甲基，其中該等苯基及吡啶基視情況經取代。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自：
Figure 02_image017
及
Figure 02_image019
。
在一些實施例中，環狀肽由式IIa表示：
Figure 02_image021
式IIa。
在一些實施例中，環狀肽由式IIb表示：
Figure 02_image023
式IIb， 其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式III表示：
Figure 02_image025
式III 其中： R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 42選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 42及R 52與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 45係氫或C 1-4烷基，或R 45及R 55與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 46選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 47選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 47及R 57與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 42及R 47中之至少一者不為氫或甲基； R 49係氫或C 1-4烷基，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 50選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 51、R 53、R 56及R 58獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 52選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 52及R 42與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 54獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 55選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 55及R 45與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 57選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 57及R 47與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 59選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 59及R 49與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 60選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 60及R 50與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 61在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
在一些實施例中，R 51、R 53、R 56及R 58各自係氫。
在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之至少四者不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之四者不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60不為氫。
在一些實施例中，R 45及R 55及R 49及R 59中之至少一者與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55與間插原子一起形成4至6員雜環烷基。
在一些實施例中，R 54、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 54、R 57、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。
在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
在一些實施例中，R 42、R 47及R 50獨立地選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 42、R 47及R 50選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
在一些實施例中，R 42及R 47獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61、-OC(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。在一些實施例中，R 42係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61及-OC(O)OR 61。
在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基) -(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自苯基甲基、吡啶基甲基及噻唑基甲基，其中該等苯基、吡啶基及噻唑基視情況經取代。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自：
Figure 02_image027
及
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIa表示：
Figure 02_image031
式IIIa。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIb表示：
Figure 02_image033
式IIIb， 其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽選自表1中之彼等、或其任一者之醫藥上可接受之鹽，
在另一態樣中，本發明提供包含本文所述環狀肽及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供抑制MDM2之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述環狀肽。
在另一態樣中，本發明提供抑制MDM2及MDM4之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述環狀肽。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所述環狀肽。
在一些實施例中，疾病或病症係癌症。在一些實施例中，癌症選自急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。在一些實施例中，疾病或病症與衰老細胞之增殖相關。在一些實施例中，疾病或病症選自2型糖尿病、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、非酒精性脂肪肝病及高脂血症。在一些實施例中，疾病或病症選自心血管疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝疾病、肺病、眼病、耳病、腎病及皮膚病。
小鼠雙分鐘2同系物(MDM2)及小鼠雙分鐘4同系物(MDM4)已顯示作為用於治療各種癌症之治療靶之前景。MDM2及MDM4係經由E3泛素連接酶活性及p53轉錄活化之抑制二者的p53腫瘤抑制基因之負調節劑。此外，由於破壞p53與MDM2或MDM4之間之蛋白-蛋白相互作用可導致衰老細胞死亡，故MDM2及MDM4抑制劑之研發為與衰老細胞增殖相關之疾病或病症的治療提供機會。眾多種疾病與衰老相關，包括心血管疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝疾病、肺病、眼病、耳病、腎病及皮膚病。具體實例包括2型糖尿病、杭丁頓氏症、非酒精性脂肪肝病及高脂血症。
環狀肽已作為潛在有用之MDM2及/或MDM4抑制劑出現。MDM2/p53蛋白-蛋白相互作用及/或MDM4/p53蛋白-蛋白相互作用之小分子抑制劑作為癌症之潛在治療劑係有吸引力的。β髮夾區通常在自然界中發現作為展示對於蛋白-蛋白識別必需之殘基的手段。天然蛋白之該等β髮夾區可由小心設計之環狀肽模擬，從而使得環狀肽潛在地用作難以接近之靶(例如MDM2及MDM4)之抑制劑。
該等環狀肽儘管有作為治療劑之前景，但其效用受限於差的藥物動力學性質，特定而言差的細胞穿透性、低溶解度及高清除率。需要具有改良之藥物動力學性質、例如改良用於治療疾病之細胞穿透性的MDM2抑制劑及MDM2/MDM4雙重抑制劑。
本發明闡述克服差的溶解度及差的細胞穿透性之藥物動力學挑戰之環狀肽。具體而言，本發明提供經最佳化以增強細胞穿透性及溶解度之環狀肽。
在某些實施例中，本文揭示可用作MDM2抑制劑之環狀肽。在某些實施例中，本文揭示之環狀肽可用作MDM2/MDM4雙重抑制劑。在某些實施例中，環狀肽包含9至11個獨立地選自在生理pH下不帶電之胺基酸殘基的胺基酸、至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分；及第一及第二β髮夾區。在某些實施例中，環狀肽之特徵進一步在於以下中之一者：至少四個包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環之胺基酸殘基，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代；至少四個具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈之胺基酸殘基，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代；及至少三個包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環之胺基酸殘基。
在某些實施例中，本文揭示之環狀肽在生物化學及細胞分析中展示高細胞穿透性及MDM2之強效抑制。在某些實施例中，本文揭示之環狀肽在生物化學及細胞分析中展示高細胞穿透性及MDM2及MDM4之強效抑制。在某些實施例中，本文揭示之環狀肽保持用於治療癌症之治療潛力。 定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本揭示內容所屬技術者通常所理解相同之意義。
除非上下文另外明確指出，否則如本文中所使用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
如本文所用，胺基酸之縮寫係習用的且可如下：丙胺酸(A, Ala)；精胺酸(R, Arg)；天冬醯胺(N, Asn)；天冬胺酸(D, Asp)；半胱胺酸(C, Cys)；麩胺酸(E, Glu)；麩醯胺酸(Q, Gln)；甘胺酸(G, Gly)；組胺酸(H, His)；異白胺酸(I, Ile)；白胺酸(L, Leu)；離胺酸(K, Lys)；甲硫胺酸(M, Met)；苯丙胺酸(F, Phe)；脯胺酸(P, Pro)；絲胺酸(S, Ser)；蘇胺酸(T, Thr)；色胺酸(W, Trp)；酪胺酸(Y, Tyr)；纈胺酸(V, Val)。其他胺基酸包括瓜胺酸(Cit)；高半胱胺酸(Hey)；羥脯胺酸(Hyp)；鳥胺酸(Orn)；及甲狀腺素(Thx)。在生理pH下不帶電之胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺、半胱胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。
在本發明之實施例中，包含一定數量之胺基酸殘基之環狀肽係其中環狀肽之主鏈含有所述數量之胺基酸殘基的環狀肽。換言之，胺基酸殘基中之每一者係內環。舉例而言，出於本揭示內容之目的，可將以下視為包含10個胺基酸殘基之環狀肽：
Figure 02_image035
。作為另一實例，亦可將以下視為包含10個胺基酸殘基之環狀肽，而非包含11個胺基酸殘基之環狀肽：
Figure 02_image037
「鄰接」胺基酸殘基係串聯共價結合而無間插內環原子之彼等內環胺基酸。以下係兩個鄰接脯胺酸殘基之實例，其中一種係D且另一者係L：
Figure 02_image039
。相比之下，以下係兩個不鄰接之脯胺酸殘基之實例
Figure 02_image041
。
在一定數量之鄰接胺基酸殘基分開第一及第二β髮夾區(例如至少三個鄰接胺基酸)之情況下，該數量係指自第一β髮夾區之C-末端開始、以第二β髮夾區之N-末端結束之殘基之數量、及/或自第二β髮夾區之C-末端開始、以第一β髮夾區之N-末端結束之殘基之數量。舉例而言，以下闡釋一實施例，其中兩個β髮夾區由自第一β髮夾區之C-末端開始、以第二β髮夾區之N-末端結束之三個鄰接胺基酸殘基及自第二β髮夾區之C-末端開始、以第一β髮夾區之N-末端結束之三個鄰接胺基酸殘基分開：
Figure 02_image043
。 舉另一實例，以下闡釋一實施例，其中兩個β髮夾區由自第一β髮夾區之C-末端開始、以第二β髮夾區之N-末端結束之三個鄰接胺基酸殘基及自第二β髮夾區之C-末端開始、以第一β髮夾區之N-末端結束之兩個鄰接胺基酸殘基分開：
Figure 02_image045
。
「毗鄰」殘基經由N-或C-末端彼此共價結合。彼此不毗鄰之胺基酸殘基在N-末端及C-末端兩側具有至少一個使胺基酸殘基彼此分開之胺基酸或另一原子。舉例而言，對於以下結構：
Figure 02_image047
，纈胺酸殘基毗鄰絲胺酸殘基，然而，纈胺酸不毗鄰半胱胺酸殘基，且絲胺酸殘基毗鄰纈胺酸及半胱胺酸殘基二者。
術語「C x-y」在連同化學部分(例如烷基、烯基或炔基)一起使用時意欲包括在鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C 1-6烷基」係指經取代或未經取代之飽和烴基團，包括含有1至6個碳之直鏈烷基及具支鏈烷基。術語 -C x-y伸烷基 -係指伸烷基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。舉例而言， -C 1-6伸烷基 -可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其中之任一者視情況經取代。
「烷基」係指經取代或未經取代之飽和烴基團，包括直鏈烷基及具支鏈烷基。烷基可含有1至12個碳原子(例如C 1-12烷基)，例如1至8個碳原子(C 1-8烷基)或1至6個碳原子(C 1-6烷基)。實例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。烷基視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
「烯基」係指經取代或未經取代之烴基團，包括含有至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈烯基。烯基可含有2至12個碳原子(例如C 2-12烯基)。實例性烯基包括乙烯基(即，乙烯基)、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。烯基視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
「炔基」係指經取代或未經取代之烴基團，包括含有至少一個三鍵之直鏈或具支鏈炔基。炔基可含有2至12個碳原子(例如C 2-12炔基)。實例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。炔基視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
「鹵代烷基」係指由一或多個鹵素取代之烷基。實例性鹵代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基及1,2-二溴乙基。
如本文所用術語「碳環」係指飽和、不飽和或芳香族環，其中環之每一原子係碳。碳環包括3至10員單環狀環、6至12員二環狀環、6至12員橋接環及螺環。二環碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。在實例性實施例中，芳香族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。二環碳環包括飽和、不飽和及芳香族二環狀環之任何組合，只要化合價允許即可。二環碳環包括任何環大小之組合，例如4-5個稠合環系統、5-5個稠合環系統、5-6個稠合環系統、6-6個稠合環系統、5-7個稠合環系統、6-7個稠合環系統、5-8個稠合環系統及6-8個稠合環系統。實例性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。
如本文所用術語「雜環」係指包含一或多個雜原子之飽和、不飽和或芳香族環。實例性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3至10員單環狀環、6至12員二環狀環及6至12員橋接環。二環雜環包括飽和、不飽和及芳香族二環狀環之任何組合，只要化合價允許即可。在實例性實施例中，芳香族環(例如吡啶基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷、嗎啉、六氫吡啶或環己烯。二環雜環包括任何環大小之組合，例如4-5個稠合環系統、5-5個稠合環系統、5-6個稠合環系統、6-6個稠合環系統、5-7個稠合環系統、6-7個稠合環系統、5-8個稠合環系統及6-8個稠合環系統。
如本文所用術語「雜芳基」係指包含一或多個雜原子之芳香族環。實例性單環狀雜芳基環係5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳一個或兩個雜原子。雜芳基包括(例如)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪及嘧啶及諸如此類。
術語「醚」係指式-OR之基團，其中R選自C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，且其中R視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
術語「酯」係指式-C(O)OR或-OC(O)R之基團，其中R選自C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，且其中R視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
術語「碳酸酯」係指式-OC(O)OR之基團，其中R選自C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，且其中R視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
術語「醯胺」係指式-C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)R之基團，其中每一R獨立地選自氫、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，且其中R視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
術語「胺基甲酸酯」係指式-OC(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR之基團，其中每一R獨立地選自氫、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，且其中R視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
術語「尿素」係指式-N(R)C(O)N(R) 2之基團，其中每一R獨立地選自氫、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，且其中R視情況由一或多個取代基、例如本文所述之彼等取代基取代。
術語「經取代」係指部分具有置換一或多個碳或可經取代之雜原子(例如，化合物之NH或NH 2)上之氫的取代基。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含前提條件，即該取代符合經取代原子及取代基之允許化合價，且該取代產生穩定化合物，亦即，不會藉由(例如)重排、環化、消除等自發經歷轉變之化合物。在某些實施例中，經取代係指部分具有置換同一碳原子上之兩個氫原子、例如用側氧基、亞胺基或硫基取代單一碳上之兩個氫原子的取代基。如本文所用術語「經取代」考慮包括有機化合物之所有允許之取代基。廣義上，該等允許之取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環狀及雜環狀、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等允許取代基可為一或多個且可相同或不同。
在一些實施例中，取代基可包括本文所述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其任一者可視情況由以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)；其中每一R a獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、或雜芳基烷基，其中每一R a在化合物允許下可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)；且其中每一R b獨立地選自直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，且每一R c係直鏈或具支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。
如本文所用之片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。每一載劑在可與調配物之其他成分相容且不損害患者方面必須係「可接受的」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。
如本文所用之「治療(treatment或treating)」係指關於疾病、病症或醫學病況獲得有益或期望結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)之方法。治療益處可包括(例如)根除或改善所治療之潛在病症。同樣，治療益處可包括(例如)根除或改善一或多種與潛在病症相關之生理症狀，使得在個體中觀察到改良，但個體可能仍受到潛在病症之折磨。在某些實施例中，對於預防益處而言，即使可能尚未作出對特定疾病之診斷，仍可向處於發生此疾病之風險之個體或向報告疾病之一或多種生理症狀之個體投與組合物。經由投與本文所述化合物之治療不需要醫學專業人士參與。
如本文所用術語「治療效應」涵蓋如上文所述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或病況之出現、延遲或消除疾病或病況之症狀發作、減緩、停止或逆轉疾病或病況之進展、或其任一組合。 化合物
在某些態樣中，本揭示內容提供環狀肽。在一態樣中，本發明提供環狀肽，其包含： 9至11個胺基酸殘基，其獨立地選自在生理pH下不帶電之胺基酸殘基； 第一及第二β髮夾區； 至少一個胺基酸殘基，其選自包含非環側鏈之非天然胺基酸： 至少四個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代； 至少四個胺基酸殘基，其具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代；及 至少三個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。
在某些態樣中，本揭示內容提供環狀肽。在一態樣中，本發明提供環狀肽，其包含： 9至11個胺基酸殘基，其獨立地選自在生理pH下不帶電之胺基酸殘基； 第一及第二β髮夾區； 至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分； 且特徵在於以下中之一者： 至少四個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代； 至少四個胺基酸殘基，其具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代；及 至少三個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。
在一些實施例中，第一β髮夾區包含兩個鄰接胺基酸殘基。在一些實施例中，第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe及D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe及D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip及D-NMe-Val。在一些實施例中，對於兩個鄰接殘基而言，一者係D且另一者係L。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-Aze。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-Pro。在一些實施例中，兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pip及L-Pro。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pip及L-Aze。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pip及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pip及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，兩個鄰接胺基酸殘基係D-NMe-Val及L-Pro。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-NMe-Val及L-Aze。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-NMe-Val及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，該兩個鄰接胺基酸殘基係D-NMe-Val及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
在一些實施例中，第二β髮夾區包含第二兩個鄰接胺基酸殘基。在一些實施例中，第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽、D-N-烷基化胺基酸及L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽及L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係類肽且另一者係L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係L-NMe-Ala且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-Pro且另一者係類肽. 在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-Pro且另一者係L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-Pro且另一者係L-NMe-Ala。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-Pro且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係L-N-烷基化胺基酸。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係L-NMe-Ala。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係類肽。在一些實施例中，對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。
在一些實施例中，至少兩個鄰接胺基酸分開第一β髮夾區與第二β髮夾區。在一些實施例中，至少三個鄰接胺基酸分開第一β髮夾區與第二β髮夾區。在一些實施例中，兩個鄰接胺基酸分開第一β髮夾區與第二β髮夾區。在一些實施例中，三個鄰接胺基酸分開第一β髮夾區與第二β髮夾區。在某些實施例中，第一β髮夾區與第二β髮夾區之間之鄰接胺基酸之數量係指自第一β髮夾區之C-末端開始、以第二β髮夾區之N-末端結束之胺基酸之數量。在某些實施例中，鄰接胺基酸之數量係指自第二β髮夾區之C-末端開始、以第一β髮夾區之N-末端結束之殘基之數量。在某些實施例中，鄰接胺基酸之數量係指自第一β髮夾區之C-末端開始、以第二β髮夾區之N-末端結束之殘基之數量，且鄰接胺基酸之數量係指自第二β髮夾區之C-末端開始、以第一β髮夾區之N-末端結束之殘基之數量，例如，自第一β髮夾區之C-末端開始、以第二β髮夾區之N-末端結束之三個鄰接胺基酸，及自第二β髮夾區之C-末端開始、以第一β髮夾區之N-末端結束之三個鄰接胺基酸。
在一些實施例中，環狀肽之分子量係800至1300 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係800至1200 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係900至1200 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係800至900 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係900至1000 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係1000至1100 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係1100至1200 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係1200至1500 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係1200至1400 Da。在一些實施例中，環狀肽之分子量係1100至1300 Da。
在一些實施例中，環狀肽(例如具有10個胺基酸殘基之環狀肽)包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分。在一些實施例中，環狀肽包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚及酯之部分。在一些實施例中，環狀肽包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含醚。在一些實施例中，環狀肽包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含酯。在一些實施例中，環狀肽包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含碳酸酯。在一些實施例中，環狀肽包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含醯胺。在一些實施例中，環狀肽包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含胺基甲酸酯。在一些實施例中，環狀肽包含至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含尿素。在一些實施例中，環狀肽包含至少兩個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分。在一些實施例中，環狀肽包含不超過兩個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分。
在一些實施例中，環狀肽具有至少四個包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環的胺基酸殘基，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代。在一些實施例中，至少四個包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環的胺基酸殘基彼此不毗鄰。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於四個包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環胺基酸殘基，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於三個包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環之環的胺基酸殘基及一個包含獨立地選自視情況經取代之單環狀雜環之環的胺基酸殘基。在一些實施例中，視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者可經取代。在一些實施例中，視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係吡啶，其中每一環獨立地視情況經取代。在一些實施例中，至少四個包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環之環的胺基酸殘基獨立地選自苯丙胺酸、3-(3-吡啶基)丙胺酸及4-鹵苯丙胺酸。
在一些實施例中，環狀肽具有至少四個具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈的胺基酸殘基，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代。在一些實施例中，至少四個具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈之胺基酸中之每一者彼此不毗鄰。在一些實施例中，具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈之至少四個胺基酸中之兩者彼此毗鄰。在一些實施例中，每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於四個具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈之胺基酸殘基，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於三個具有獨立地選自-伸烷基-(單環狀碳環)之側鏈之胺基酸及一個具有選自-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈之胺基酸，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代。在一些實施例中，每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環係獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係吡啶，其中每一環獨立地視情況經取代。在一些實施例中，至少四個具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈之胺基酸殘基獨立地選自苯丙胺酸、3-(3-吡啶基)丙胺酸及4-鹵苯丙胺酸。
在一些實施例中，環狀肽具有至少三個包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環之胺基酸殘基。在一些實施例中，至少三個包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環之胺基酸殘基彼此不毗鄰。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於三個包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環之胺基酸殘基。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於四個包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環之胺基酸殘基。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於三個包含獨立地選自視情況經取代之苯基之環的胺基酸殘基及一個包含選自視情況經取代之單環狀雜芳基之環的胺基酸殘基。在一些實施例中，環狀肽之特徵在於三個包含獨立地選自視情況經取代之苯基之環的胺基酸殘基及一個包含選自視情況經取代之吡啶之環的胺基酸殘基。在一些實施例中，每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，每一雜芳基環係獨立地視情況經取代之吡啶。在一些實施例中，至少三個包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環的胺基酸殘基獨立地選自苯丙胺酸、3-(3-吡啶基)丙胺酸及4-鹵苯丙胺酸。
在一些實施例中，環狀肽之至少三個主鏈氮原子係三級氮。在一些實施例中，環狀肽之四個或五個主鏈氮原子係三級氮。在一些實施例中，環狀肽之四個主鏈氮原係三級氮。在一些實施例中，環狀肽之五個主鏈氮原子係三級氮。
在一些實施例中，三級主鏈氮原子中之一或多者係雜環烷基環之部分。當兩個或三個三級主鏈氮原子係雜環烷基環之部分時，該等環彼此不同。舉例而言，當存在雜環烷基環之兩個三級主鏈氮原子部分時，一個氮係第一脯胺酸部分之部分且第二氮係第二脯胺酸部分之部分。
在一些實施例中，一個三級主鏈氮原子係雜環烷基環之部分。在一些實施例中，一個三級主鏈氮原子係第一雜環烷基環之部分且第二三級主鏈氮原子係第二雜環烷基環之部分。在一些實施例中，一個三級主鏈氮原子係第一雜環烷基環之部分，第二三級主鏈氮原子係第二雜環烷基環之部分，且第三三級主鏈氮原子係第三雜環烷基環之部分。在一些實施例中，一個三級主鏈氮原子係第一雜環烷基環之部分，第二三級主鏈氮原子係第二雜環烷基環之部分，第三三級主鏈氮原子係第三雜環烷基環之部分，且第四三級主鏈氮原子係第四雜環烷基環之部分。在一些實施例中，一個三級主鏈氮原子係第一雜環烷基環之部分，第二三級主鏈氮原子係第二雜環烷基環之部分，第三三級主鏈氮原子係第三雜環烷基環之部分，第四三級主鏈氮原子係第四雜環烷基環之部分，且第五三級主鏈氮原子係第五雜環烷基環之部分。
在一些實施例中，三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之一者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之一者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之兩者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之兩者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之三者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之三者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之四者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之四者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之五者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，三級氮中之五者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
在一些實施例中，每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image049
或
Figure 02_image050
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image051
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。在一些實施例中，每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image052
或
Figure 02_image053
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image054
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。在一些實施例中，每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image055
或
Figure 02_image057
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image059
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。在一些實施例中，每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image064
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image065
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image067
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image069
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image071
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image073
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image075
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image077
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image079
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image081
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image083
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image085
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image087
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image089
。在一些實施例中，一或多個三級氮係
Figure 02_image091
。
在一些實施例中，環狀肽具有8個胺基酸殘基。在一些實施例中，環狀肽具有9個胺基酸殘基。在一些實施例中，環狀肽具有10個胺基酸殘基。在一些實施例中，環狀肽具有11個胺基酸殘基。在一些實施例中，環狀肽具有12個胺基酸殘基。
在另一態樣中，本文提供由式I表示之環狀肽：
Figure 02_image093
式I 其中： R 1、R 3及R 8獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 2選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 2及R 12與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 4選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 4及R 14與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 5係氫或C 1-4烷基，或R 5及R 15與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 6選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 7選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 7及R 17與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 2及R 7中之至少一者不為氫或甲基； R 9係氫或C 1-4烷基，或R 9及R 19與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 10選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 10及R 20與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 11、R 13、R 16及R 18獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 12選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 12及R 2與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 14選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 14及R 4與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 15選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 15及R 5與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 17選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 17及R 7與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 19選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 19及R 9與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 20選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 20及R 10與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 21在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
在一些實施例中，環狀肽由式II表示：
Figure 02_image095
式II 其中： R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 22選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 22及R 32與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 24係氫或C 1-4烷基，或R 24及R 34與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 25係氫或C 1-4烷基，或R 25及R 35與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 27選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 27及R 37與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 22及R 27中之至少一者不為氫或甲基； R 29係氫或C 1-4烷基，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 30選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 30及R 40與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 31、R 33、R 36及R 38獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 32選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 32及R 22與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 34選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 34及R 24與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 35選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 35及R 25與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 37選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 37及R 27與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 39選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 39及R 29與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 40選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 40及R 30與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 41在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
在一些實施例中，R 31係氫。在一些實施例中，R 37係氫。在一些實施例中，R 33係氫。在一些實施例中，R 36係氫。在一些實施例中，R 38係氫。在一些實施例中，R 31及R 37各自係氫。在一些實施例中，R 31及R 33各自係氫。在一些實施例中，R 31及R 36各自係氫。在一些實施例中，R 31及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 37及R 33各自係氫。在一些實施例中，R 37及R 36各自係氫。在一些實施例中，R 37及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 33及R 36各自係氫。在一些實施例中，R 33及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 36及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 37及R 33各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 37及R 36各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 37及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 33及R 36各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 33及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 36及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 37、R 33及R 36各自係氫。在一些實施例中，R 37、R 33及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 37、R 36及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 33、R 36及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 37、R 33及R 36各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 37、R 33及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 33、R 36及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 37、R 36及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 37、R 33、R 36及R 38各自係氫。在一些實施例中，R 31、R 37、R 33、R 36及R 38各自係氫。
在一些實施例中，R 34、R 35、R 32、R 39及R 40中之至少四者不為氫。在一些實施例中，R 34、R 35、R 32、R 39及R 40中之四者不為氫。在一些實施例中，R 34、R 35、R 32及R 39不為氫。在一些實施例中，R 34、R 35、R 32及R 40不為氫。在一些實施例中，R 35、R 32、R 39及R 40不為氫。在一些實施例中，R 34、R 35、R 39及R 40不為氫。在一些實施例中，R 34、R 32、R 39及R 40不為氫。在一些實施例中，R 34、R 35、R 32、R 39及R 40不為氫。
在一些實施例中，R 24及R 34、R 25及R 35及R 29及R 39中之至少一者與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 24及R 34、R 25及R 35及R 29及R 39中之至少兩者與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 24及R 34與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 25及R 35與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 29及R 39與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 24及R 34及R 25及R 35與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 24及R 34及R 29及R 39與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 25及R 35及R 29及R 39與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 24及R 34、R 25及R 35及R 29及R 39與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。
在一些實施例中，R 32、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 34、R 32及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 34、R 32及R 39中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 34、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 34、R 32、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。
在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-SF 5及-OCH 3。在一些實施例中，R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。
在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-SF 5及-OCH 3。在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：-CHF 2、-OBz、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：-CHF 2、-OBz及-OCHF 2。
在一些實施例中，R 22、R 27及R 30獨立地選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 22、R 27及R 30選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，R 22、R 27及R 30選自甲基、乙基、異丙基及第三丁基。在一些實施例中，R 22係甲基。在一些實施例中，R 30係甲基。在一些實施例中，R 22及R 30各自係甲基。
在一些實施例中，R 22及R 27獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41、-OC(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。在一些實施例中，R 22係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41、-OC(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。在一些實施例中，R 22係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41及-OC(O)OR 41。在一些實施例中，R 22係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。在一些實施例中，R 27係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41、-OC(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。在一些實施例中，R 27係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41及-OC(O)OR 41。在一些實施例中，R 27係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。
在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-C 3-8碳環、-3-10員雜環、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-SF 5及-OCH 3。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自苯基甲基及吡啶基甲基，其中該等苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-SF 5及-OCH 3。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自苯基甲基及吡啶基甲基，其中該等苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自：
Figure 02_image097
、
Figure 02_image098
及
Figure 02_image099
。在一些實施例中，R 21係
Figure 02_image100
，且R 23、R 26及R 28獨立地選自
Figure 02_image101
及
Figure 02_image102
。在一些實施例中，R 21係
Figure 02_image103
，R 23係
Figure 02_image104
，且R 26及R 28獨立地選自
Figure 02_image105
及
Figure 02_image106
。在一些實施例中，R 21係
Figure 02_image107
，R 23係
Figure 02_image108
，R 26係
Figure 02_image109
，且R 28係
Figure 02_image110
。
在一些實施例中，環狀肽由式IIa表示：
Figure 02_image111
式IIa。
在一些實施例中，環狀肽由式IIb表示：
Figure 02_image113
式IIb， 其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自：
Figure 02_image115
、
Figure 02_image116
及
Figure 02_image118
。在一些實施例中，R 21’係
Figure 02_image119
，且R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自
Figure 02_image120
及
Figure 02_image121
。在一些實施例中，R 21’係
Figure 02_image122
，R 23’係
Figure 02_image123
，且R 26’及R 28’獨立地選自
Figure 02_image124
及
Figure 02_image125
。在一些實施例中，R 21’係
Figure 02_image126
，R 23’係
Figure 02_image127
，R 26’係
Figure 02_image128
，且R 28’係
Figure 02_image129
。
在一些實施例中，環狀肽由式IIc表示：
Figure 02_image130
式IIc，  其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IId表示：
Figure 02_image132
式IId， 其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIe表示：
Figure 02_image134
式IIe，  其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIf表示：
Figure 02_image136
式IIf，  其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIg表示：
Figure 02_image138
式IIg，  其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式III表示：
Figure 02_image140
式III 其中： R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 42選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 42及R 52與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 45係氫或C 1-4烷基，或R 45及R 55與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 46選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 47選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 47及R 57與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 42及R 47中之至少一者不為氫或甲基； R 49係氫或C 1-4烷基，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 50選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 51、R 53、R 56及R 58獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 52選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 52及R 42與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 54獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 55選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 55及R 45與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 57選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 57及R 47與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 59選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 59及R 49與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 60選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 60及R 50與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 61在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。 在一些實施例中，R 51係氫。在一些實施例中，R 53係氫。在一些實施例中，R 56係氫。在一些實施例中，R 58係氫。在一些實施例中，R 51及R 53各自係氫。在一些實施例中，R 51及R 56各自係氫。在一些實施例中，R 51及R 58各自係氫。在一些實施例中，R 53及R 56各自係氫。在一些實施例中，R 53及R 58各自係氫。在一些實施例中，R 56及R 58各自係氫。在一些實施例中，R 51、R 53及R 56各自係氫。在一些實施例中，R 51、R 53及R 58各自係氫。在一些實施例中，R 51、R 56及R 58各自係氫。在一些實施例中，R 53、R 56及R 58各自係氫。在一些實施例中，R 51、R 53、R 56及R 58各自係氫。
在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之至少四者不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之四者不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55及R 57不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55及R 59不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 57及R 59不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 57及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 55、R 57及R 59不為氫。在一些實施例中，R 52、R 55、R 57及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 55、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 57、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 54、R 55、R 57及R 59不為氫。在一些實施例中，R 54、R 55、R 57及R 60不為氫。在一些實施例中，R 54、R 55、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 54、R 57、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 55、R 57、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之至少五者不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之五者不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57及R 59不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 55、R 57、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 54、R 55、R 57、R 59及R 60不為氫。在一些實施例中，R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60不為氫。
在一些實施例中，R 45及R 55、R 42及R 52、R 49及R 59及R 50及R 60中之至少一者與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中， R 45及R 55、R 42及R 52、R 49及R 59及R 50及R 60中之至少兩者與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 42及R 52與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55及R 42及R 52與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55及R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55及R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 42及R 52及R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 42及R 52及R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 49及R 59及R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55、R 42及R 52及R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55、R 42及R 52及R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55、R 49及R 59及R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 42及R 52、R 49及R 59及R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 45及R 55、R 42及R 52、R 49及R 59及R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。
在一些實施例中，R 57、R 54及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 57、R 54及R 59中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 57、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 54、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 57、R 54、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。在一些實施例中，R 52、R 54、R 57、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。
在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-SF 5及-OCH 3。在一些實施例中，R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。
在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-CF 3、-CHF 2、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-CF 3、-CHF 2、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、-CH 3、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、-CH 3、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-SF 5及-OCH 3。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：-CHF 2、-OBz及-OCHF 2。
在一些實施例中，R 42、R 47及R 50獨立地選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 42、R 47及R 50選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，R 42、R 47及R 50選自甲基、乙基、異丙基及第三丁基。在一些實施例中，R 47係甲基。在另一實施例中，R 42係甲基、乙基、異丙基或第三丁基。在一些實施例中，R 50係甲基。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係甲基、乙基、異丙基或第三丁基，且R 50係氫。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係甲基及R 50係氫。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係乙基，且R 50係氫。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係異丙基，且R 50係氫。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係第三丁基，且R 50係氫。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係甲基、乙基、異丙基或第三丁基，且R 50係甲基。在一些實施例中，R 42係甲基，R 47係甲基，且R 49係甲基。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係乙基，且R 50係甲基。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係異丙基，且R 50係甲基。在一些實施例中，R 47係甲基，R 42係第三丁基，且R 50係甲基。
在一些實施例中，R 42及R 47係獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61、-OC(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。在一些實施例中，R 42係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61、-OC(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。在一些實施例中，R 42係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61及-OC(O)OR 61。在一些實施例中，R 42係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。在一些實施例中，R 47係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61、-OC(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。在一些實施例中，R 47係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61及-OC(O)OR 61。在一些實施例中，R 47係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。
在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-C 3-8碳環、-3-10員雜環、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-SF 5及-OCH 3。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自苯基甲基、吡啶基甲基及噻唑基甲基，其中該等苯基、吡啶基及噻唑基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。在一些實施例中，R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自：
Figure 02_image142
及
Figure 02_image144
。在一些實施例中，R 48係
Figure 02_image145
及R 44’，R 43及R 41獨立地選自
Figure 02_image146
及
Figure 02_image148
。在一些實施例中，R 48係
Figure 02_image150
，R 44係
Figure 02_image151
，且R 43及R 41獨立地選自
Figure 02_image152
及
Figure 02_image153
。在一些實施例中，R 48係
Figure 02_image154
，R 44係
Figure 02_image155
，R 43係
Figure 02_image156
，且R 41係
Figure 02_image157
。在一些實施例中，R 48係
Figure 02_image158
，R 44係
Figure 02_image159
，且R 43及R 41獨立地選自
Figure 02_image160
及
Figure 02_image161
。在一些實施例中，R 48係
Figure 02_image162
，R 44係
Figure 02_image163
，R 43係
Figure 02_image164
，且R 41係
Figure 02_image165
。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIa表示：
Figure 02_image166
式IIIa。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIb表示：
Figure 02_image168
式IIIb， 其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，R 41’、R 43’、R 44’及R 48’各自獨立地選自：
Figure 02_image170
、
Figure 02_image171
及
Figure 02_image173
。在一些實施例中，R 48’係
Figure 02_image174
，且R 41’、R 43’及R 44’獨立地選自
Figure 02_image175
、
Figure 02_image176
及
Figure 02_image177
。在一些實施例中，R 48’係
Figure 02_image178
，R 44’係
Figure 02_image179
，且R 41’及R 43’獨立地選自
Figure 02_image180
及
Figure 02_image181
。在一些實施例中，R 48’係
Figure 02_image182
，R 44’係
Figure 02_image183
，R 43’係
Figure 02_image184
，且R 41’係
Figure 02_image185
。在一些實施例中，R 48’係
Figure 02_image186
，R 44’係
Figure 02_image187
，且R 41’及R 43’獨立地選自
Figure 02_image188
及
Figure 02_image189
。在一些實施例中，R 48’係
Figure 02_image190
，R 44’係
Figure 02_image191
，R 43’係
Figure 02_image193
，且R 41’係
Figure 02_image195
。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIc表示：
Figure 02_image197
式IIIc，  其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIId表示：
Figure 02_image199
式IIId，  其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIe表示：
Figure 02_image201
式IIIe，  其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIf表示：
Figure 02_image203
式IIIf，  其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIg表示：
Figure 02_image205
式IIIg，  其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽由式IIIh表示：
Figure 02_image207
式IIIh，  其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，環狀肽選自表1中之彼等、或其任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於1.0 × 10 -7cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於1.0 × 10 -6cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於1.0 × 10 -5cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於1.0 × 10 -4cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於1.0 × 10 -3cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於0.01 cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於0.1 cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於1.0 cm s -1之細胞穿透性值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽之細胞穿透性值係藉由Caco-2分析來測定。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽之細胞穿透性值係藉由MDR1-MDCK分析來測定。
在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於5.0 × 10 -8M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於5.0 × 10 -7M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於5.0 × 10 -6M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於5.0 × 10 -5M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於5.0 × 10 -4M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於5.0 × 10 -3M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於0.05 M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於0.5 M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽具有大於5.0 M之溶解度值。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽之溶解度值係藉由動力學溶解度分析來測定。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽之溶解度值係藉由平衡溶解度分析來測定。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽之溶解度值係藉由濁度分析來測定。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽之溶解度值係藉由比濁分析來測定。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽之溶解度值係藉由直接UV分析來測定。
在一些實施例中，本文揭示之化合物係以不同富集同位素形式、例如富含 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量之形式使用。氘化形式可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述之程序來製得。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述，氘化可改良代謝穩定性及或效能，由此增加藥物作用之持續時間。
除非另有說明，否則本文所述化合物意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合物(氫由氘或氚置換、或碳由 13C-或 14C-富集碳置換者除外)均在本揭示內容之範圍內。
本揭示內容之化合物視情況在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素(例如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C))標記。經 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F 、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br及 125I之同位素取代全部考慮在內。本文揭示之環狀肽之所有同位素變化形式不管是否具有放射性皆涵蓋在本揭示內容之範圍內。
在某些實施例中，本文揭示之化合物之一些或全部 1H原子經 2H原子置換。含氘化合物之合成方法為業內已知，且僅作為非限制性實例，包括以下合成方法。
經氘取代之化合物係使用(例如)以下中所述之各種方法來合成：Dean, Dennis C.；編輯，  Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [於以下中：Curr., Pharm. Des., 2000；6(10)] 2000, 第110頁；George W.；Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化之起始材料容易獲得，且經受本文所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及構築塊可自化學供應商(例如Aldrich Chemical Co.)購得。
本文揭示之環狀肽亦包括彼等化合物之結晶及非結晶形式、醫藥上可接受之鹽及具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物，包括(例如)化合物之多形體、擬態多晶型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多形體(包括無水物)、構形多形體及非結晶形式、以及其混合物。
本文所述之化合物在一些情形下可以非鏡像異構物、鏡像異構物或其他立體異構形式存在。本文提供之化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式以及其適當混合物。立體異構物之分離可藉由層析或藉由形成非鏡像異構物及藉由重結晶或層析來分離、或其任一組合來實施。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley及Sons, Inc., 1981, 對於本揭示內容以引用方式併入本文中)。立體異構物亦可藉由立體選擇性合成來獲得。
本文所述之方法及組合物包括使用非晶型以及結晶型(亦稱為多形體)。具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物亦包括在本發明之範圍內。另外，本文所述化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。本文提供之化合物之溶劑化形式亦視為本文所揭示。
可用於合成本文所述化合物之合成化學轉變及方法為業內已知且包括例如以下中所述之彼等：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第2版  (1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser及 Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)；及L. Paquette編輯， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)。
若期望，本文所述化學實體及中間體之離析及純化可藉由任一適宜分離或純化程序來實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析、或該等程序之組合。適宜分離及離析程序之具體說明可參考下文之實例。然而，亦可使用其他等效分離或離析程序。
本揭示內容亦意欲涵蓋所揭示化合物之活體內代謝產物。該等產物可自(例如)所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及諸如此類而產生，主要係由於酶促過程。因此，本揭示內容包括藉由包含向哺乳動物投與本揭示內容之化合物達足以產生其代謝產物之時間段的方法產生之化合物。該等產物通常係藉由向動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類)投與可檢測劑量之經放射標記之本揭示內容之化合物來鑑別，從而容許足夠時間以進行代謝，且自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉化產物。
醫藥調配物本發明之環狀肽調配成任何適宜醫藥調配物。本發明之醫藥調配物通常含有活性成分(例如本文揭示之環狀肽)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑，包括但不限於：惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑、無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。在一些實施例中，醫藥上可接受之載劑或賦形劑選自水、醇、甘油、幾丁聚醣、海藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油及二甲基碸(DMSO)。
醫藥調配物以基於投與途徑確定之任何適宜形式提供。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可以投與給於個體之劑型調配。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口、靜脈內、動脈內、氣溶膠、非經腸、經頰、局部、經皮、直腸、肌內、皮下、骨內、鼻內、肺內、經黏膜、吸入、及/或腹膜內投與。在一些實施例中，該劑型經調配用於經口投與。舉例而言，醫藥組合物可調配成丸劑、錠劑、膠囊、吸入器、液體懸浮液、液體乳液、凝膠或粉末之形式。在一些實施例中，醫藥組合物可調配為呈液體、凝膠、半液體、半固體或固體形式之單位劑量。
投與之每一環狀肽之量將取決於所治療之哺乳動物、病症或病況之嚴重程度、投與速率、環狀肽之處置及開處醫師之判斷。在一些實施例中，以脈衝給藥提供有效劑量(即，在連續幾天中投與該化合物，之後自投與起連續幾天休息)。
在一些實施例中，本揭示內容提供用於經口投與之醫藥組合物，其含有至少一種本文揭示之環狀肽及適於經口投與之醫藥賦形劑。該組合物呈固體、液體、凝膠、半液體或半固體形式。在一些實施例中，組合物進一步包含第二試劑。
在一些實施例中，本揭示內容提供用於經口投與之固體醫藥組合物，其含有：(i)本文揭示之環狀肽；及(ii)適於經口投與之醫藥賦形劑。在一些實施例中，組合物進一步含有：(iii)第三試劑或甚至第四試劑。在一些實施例中，每一化合物或試劑以治療有效量存在。在其他實施例中，一或多種化合物或試劑以亞治療量存在，且化合物或試劑協同作用以提供治療有效之醫藥組合物。
適用於經口投與之本揭示內容之醫藥組合物可提供為離散劑型，例如硬膠囊或軟膠囊、扁囊劑、糖錠劑、菱形錠劑或錠劑；或液體或氣溶膠噴霧，各自含有預定量之呈粉末或顆粒形式之活性成分；水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液、或可分散之粉末或顆粒、或糖漿或酏劑。該等劑型可藉由任何藥學方法製備，該等方法通常包括將活性成分與載劑結合之步驟。一般而言，該組合物係藉由將活性成分與液體載劑或細分之固體載劑或二者均勻而密切地混合且然後若需要，將產物成形為期望外觀而製備。舉例而言，錠劑可藉由壓製或模製、視情況使用一或多種輔助成分來製備。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形式之活性成分(例如粉末或顆粒)來製備，該活性成分視情況與賦形劑(例如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)混合。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀環狀肽之混合物來製得。
在一些實施例中，本揭示內容提供含有本文揭示之環狀肽及適於注射之醫藥賦形劑之注射用醫藥組合物。組合物中試劑之組分及量如本文所述。
在某些實施例中，納入本文揭示之環狀肽以藉由注射投與之形式包括具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥載劑之水性或油懸浮液或乳液。
鹽水中之水溶液亦習用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類(及其適宜混合物)、環糊精衍生物及植物油。可(例如)藉由使用塗層(例如卵磷脂)、在分散液情形下藉由維持所需粒徑，及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。
藉由將本文揭示之所需量之環狀肽按需要與上文列舉之各種其他成分在適當溶劑中混合，之後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。通常，藉由將各種滅菌之活性成分添加至無菌媒劑中來製備分散液，該無菌媒劑含有基本分散介質及來自上文列舉之彼等之所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情形中，某些期望製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可自其預先經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任一額外之期望成分之粉末。
醫藥組合物亦可自本文所述環狀肽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑製備，該等賦形劑適於經皮、吸入、舌下、經頰、直腸、骨內、眼內、鼻內、硬膜外、或脊椎內投與。該醫藥組合物之製備為業內所熟知。參見(例如) Anderson, Philip O.；Knoben, James E.；Troutman, William G編輯, Handbook of Clinical Drug Data, 第十版, McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編輯, Principles of Drug Action, 第三版, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編輯, Basic and Clinical Pharmacology, 第九版, McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman編輯, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第十版, McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第三十二版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)。
本揭示內容亦提供套組。套組可包括本文揭示之環狀肽及一或多種額外試劑，其與書面材料一起包裝在適宜包裝中，該書面材料可包括使用說明書、臨床研究討論、副作用清單及諸如此類。該等套組亦包括資訊，例如科學文獻參考、包裝插頁材料、臨床試驗結果及/或該等之概述及諸如此類，其指示或確立組合物之活性及/或優點，及/或其闡述給藥、投與、副作用、藥物相互作用或對健康照護提供者有用之其他資訊。該等資訊可基於各種研究之結果，例如，使用涉及活體內模型之實驗動物之研究及基於人類臨床試驗之研究。套組可進一步含有另一種試劑。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽及試劑作為單獨之組合物在套組內之單獨容器中提供。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽及試劑作為單一組合物提供在套組中之容器內。適宜包裝及額外使用物品(例如，用於液體製劑之量杯、將暴露於空氣最小化之箔包裝及諸如此類)為業內已知，且可包括在套組中。本文所述套組可提供、銷售及/或推廣給健康提供者，包括醫師、護士、藥師、處方官員及諸如此類。在一些實施例中，套組亦可直接向消費者銷售。
使用方法在一態樣中，本發明提供抑制MDM2之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述環狀肽。在另一態樣中，本發明提供抑制MDM2及MDM4之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述環狀肽。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所述環狀肽。在一些實施例中，治療該疾病或病症之方法包含向該個體投與MDM2抑制劑。在一些實施例中，治療該疾病或病症之方法包含向該個體投與MDM2/MDM4雙重抑制劑。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽係MDM2抑制劑。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽係MDM2/MDM4雙重抑制劑。
在一些實施例中，疾病或病症係癌症。在一些實施例中，癌症選自急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。在一些實施例中，疾病或病症與衰老細胞之增殖相關。在一些實施例中，與衰老細胞增殖相關之疾病或病症選自2型糖尿病、杭丁頓氏症、非酒精性脂肪肝病及高脂血症。在一些實施例中，與衰老細胞增殖相關之疾病或病症選自心血管疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝疾病、肺病、眼病、耳病、腎病及皮膚病。
在另一實施例中，本文揭示治療癌症病況之方法，其中本文揭示之環狀肽(例如MDM2抑制劑或MDM2/MDM4雙重抑制劑)在抑制癌細胞增殖、抑制癌細胞轉移、降低與癌細胞存在相關之症狀之嚴重程度或發病率、及促進對腫瘤細胞之免疫反應之一或多種方法中係有效的。在一些實施例中，該方法包含向癌細胞投與治療有效量之本文揭示之環狀肽。在一些實施例中，癌症選自急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽係MDM2抑制劑。在一些實施例中，本文揭示之環狀肽係MDM2/MDM4雙重抑制劑。在一些實施例中，投與在活體外進行。在一些實施例中，投與在活體內進行。
如本文所用，本文揭示之環狀肽之治療有效量係指足以影響預期應用(包括但不限於如本文所定義之疾病治療)之量。標的方法中亦考慮亞治療量之本文揭示之環狀肽用於治療預期疾病狀況之用途。
投與之本文揭示之環狀肽之量將根據預期應用(活體外或活體內)、或所治療之個體及疾病狀況(例如，個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重程度、投與方式及諸如此類)而變化，其可由熟習此項技術者容易地確定。
在一些實施例中，治療效能係基於治療增殖性病症(例如癌症)之效應來量測。一般而言，本文揭示之方法及組合物關於治療增殖性病症(例如，癌症，無論良性或惡性)之治療效能可藉由方法及組合物促進抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管形成、根除腫瘤細胞、降低腫瘤之生長速率及/或降低至少一個腫瘤之大小之程度來量測。本文討論在確定治療效能時欲考慮之若干參數。針對特定情況之參數之適當組合可由臨床醫師確立。本文揭示之方法在治療癌症(例如，減小腫瘤大小或根除癌細胞)方面之進展可使用任何適宜方法、例如目前在臨床中用於追蹤腫瘤大小及癌症進展之彼等方法來確定。用於評估藉由本文揭示之方法及組合物治療癌症之主要效能參數較佳為腫瘤大小之減小。腫瘤大小可使用任何適宜技術(例如量測尺寸、或者使用可用之電腦軟體(例如在估開發之FreeFlight軟體，其使得能夠準確估計腫瘤體積)來估計腫瘤體積)來計算。腫瘤大小可藉由使用例如CT、超音波、SPECT、螺旋CT、MRI、照片及諸如此類之腫瘤可視化來確定。在其中在治療期完成後手術切除腫瘤之實施例中，腫瘤組織之存在及腫瘤大小可藉由欲切除之組織之大體分析及/或藉由切除之組織之病理分析來確定。
在一些期望實施例中，由於本文揭示之方法及組合物，腫瘤之生長穩定(即，一或多個腫瘤之大小增加不超過1%、5%、10%、15%或20%，及/或不轉移)。在一些實施例中，腫瘤穩定至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多週。在一些實施例中，腫瘤穩定至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個月。在一些實施例中，腫瘤穩定至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年。較佳地，本文揭示之方法將腫瘤之大小減小至少約5%(例如，至少約10%、15%、20%或25%)。更佳地，腫瘤大小減小至少約30%(例如，至少約35%、40%、45%、50%、55%、60%或65%)。甚至更佳地，腫瘤大小減小至少約70%(例如，至少約75%、80%、85%、90%或95%)。最佳地，腫瘤經完全消除，或減小至低於檢測程度。在一些實施例中，個體在治療後保持無腫瘤(例如緩解)達至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多週。在一些實施例中，個體在治療後保持無腫瘤達至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更多個月。在一些實施例中，個體在治療後保持無腫瘤達至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年。
在一些實施例中，本文揭示之方法在減小腫瘤大小方面之效能可藉由在治療期完成後量測手術切除之腫瘤之壞死(即死亡)組織之百分比來確定。在一些其他實施例中，若切除組織之壞死百分比大於約20%(例如，至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%)、更佳約90%或更大(例如，約90%、95%或100%)，則治療係治療有效的。最佳地，切除組織之壞死百分比為100%，即，不存在或不可檢測到腫瘤組織。
本文揭示之方法之效能可藉由多個次要參數來確定。次要參數之實例包括(但不限於)新腫瘤之檢測、腫瘤抗原或標記(例如，CEA、PSA或CA-125)之檢測、生檢、手術降級(即，腫瘤之手術階段自不可切除轉變為可切除)、PET掃描、存活、無疾病進展存活、疾病進展時間、諸如臨床益處反應評價等生活品質評價及諸如此類，所有該等皆可指向人類癌症之總體進展(或消退)。生檢在檢測組織內之癌細胞之根除中特別有用。放射免疫檢測(RAID)用於使用由腫瘤產生及/或與腫瘤相關之標記(抗原)(「腫瘤標記」或「腫瘤相關抗原」)之血清含量來定位及分期腫瘤，且可用作治療前診斷判斷指標、治療後復發之診斷指標及治療後治療效能之指標。可評估為治療效能之指標之腫瘤標記或腫瘤相關抗原之實例包括(但不限於)癌胚抗原(CEA)、前列腺特異性抗原(PSA)、CA-125、CA19-9、神經節苷酯分子(例如，GM2、GD2及GD3)、MART-1、熱休克蛋白(例如gp96)、唾液酸基Tn (STn)、酪胺酸酶、MUC-1、HER-2/neu、c-erb-B2、KSA、PSMA、p53、RAS、EGF-R、VEGF、MAGE及gp100。其他腫瘤相關抗原為業內已知。與內鏡檢測系統組合之RAID技術亦可有效地自周圍組織中區分小腫瘤(例如，參見美國專利4,932,412號)。
在額外期望實施例中，根據本文揭示之方法治療人類患者之癌症係由以下結果中之一或多者證實：(a)腫瘤完全消失(即完全反應)，(b)與治療前之腫瘤大小相比，在治療期完成之後腫瘤大小減小約25%至約50%達至少4週，(c)與治療期之前之腫瘤大小相比，在治療期完成之後腫瘤大小減小至少約50%達至少4週，及(d)與治療期之前之腫瘤相關抗原含量相比，在治療期完成之後約4-12週時之特定腫瘤相關抗原含量減少至少2% (例如，減少約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)。儘管腫瘤相關抗原含量減少至少2%係較佳的，但腫瘤相關抗原含量之任何減少皆係藉由本文揭示之方法治療患者癌症之證據。舉例而言，關於不可切除之局部晚期胰臟癌，與治療期之前之CA19-9含量相比，在治療期完成之後4-12週時CA19-9腫瘤相關抗原含量減少至少10%可證實治療。類似地，對於局部晚期直腸癌，與治療期之前之CEA含量相比，在治療期完成之後4-12週時之CEA腫瘤相關抗原含量減少至少10%可證實治療。
關於生活品質評價(例如臨床益處反應準則)，根據本揭示內容之治療之治療益處可在疼痛強度、止痛劑消耗及/或Karnofsky表現量表評分方面來證實。或者或另外，人類患者中癌症治療係由以下證實：(a)與在治療之前由患者報告之疼痛強度相比，例如在治療完成之後之12週內之任何連續四週期間患者報告之疼痛強度減少至少50%(例如，減少至少60%、70%、80%、90%或100%)，(b) 與在治療之前由患者報告之止痛劑消耗相比，例如在治療完成之後之12週內之任何連續四週期間，患者報告之止痛劑消耗減少至少50%(例如，減少至少60%、70%、80%、90%或100%)，及/或(c) 與在治療期之前由患者報告之Karnofsky表現量表評分相比，例如在治療期完成之後之12週內之任何連續四週期間，由患者報告之Karnofsky表現量表評分增加至少20個點(例如，增加至少30個點、50個點、70個點或90個點)。
人類患者中增殖性疾病(例如，癌症，無論良性或惡性)之治療期望地由上述結果中之一或多者(以任何組合)證實，但參考測試及/或其他測試之替代或額外結果可證實治療效能。
在一些實施例中，作為本文揭示之方法之結果，腫瘤大小減小，較佳在個體中沒有顯著之不良事件。不良事件由國家癌症研究院(National Cancer Institute，NCI)之癌症療法評估程式(Cancer Therapy Evaluation Program，CTEP)分類或「分級」，0級代表最小之不良副作用，且4級代表最嚴重之不良事件。期望地，本文揭示之方法與最小之不良事件(例如0級、1級或2級不良事件，如由CTEP/NCI分級)相關。然而，如本文所討論，腫瘤大小之減小儘管係較佳的，但並非所需的，此乃因儘管根除了腫瘤細胞，腫瘤之實際大小亦可能不會縮小。根除癌變細胞足以實現治療效應。同樣，腫瘤大小之任何減小足以實現治療效應。
人類之各種癌症之檢測、監測及評級進一步闡述於以下中：Cancer Facts and Figures 2001, American Cancer Society, New York, N.Y., 及國際專利申請案WO 01/24684。因此，臨床醫師可使用標準測試來確定本文揭示之方法之各個實施例在治療癌症中之效能。然而，除了腫瘤之大小及擴散之外，臨床醫師亦可在評估治療之效能時考慮患者之生活品質及存活。
在一些實施例中，投與本文揭示之環狀肽提供改良之治療效能。改良之效能可使用業內已知之任何方法(包括但不限於本文所述之彼等)來量測。在一些實施例中，改良之治療效能係使用適當量度(例如腫瘤大小減小、腫瘤大小穩定性之持續時間、無轉移事件之持續時間、無疾病存活之持續時間)至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、100%、110%、120%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、1000%或更多之改良。改良之效能亦可表示為使用適當量度(例如腫瘤大小減小、腫瘤大小穩定性之持續時間、無轉移事件之持續時間、無疾病存活之持續時間)之改良倍數，例如至少約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1000倍、10000倍或更多倍。
量測MDM2及/或MDM4之生物學效應之抑制可包括對生物樣品(例如來自個體之樣品)實施分析。可根據分析選擇多種樣品中之任一者。樣品之實例包括(但不限於)血液樣品(例如血漿或血清)、呼出氣冷凝物樣品、支氣管肺泡灌洗液、痰樣品、尿液樣品及組織樣品。
可監測用本文揭示之環狀肽治療之個體以測定治療之有效性，且可基於個體對治療之生理反應來調整治療方案。舉例而言，若MDM2及/或MDM4抑制之生物效應之抑制高於或低於臨限值，則可分別減少或增加給藥量或頻率。該等方法可進一步包含若療法經確定為有效，則繼續該療法。該等方法可包含若療法經確定為有效，則維持、逐漸減少、減少或停止療法中化合物之投與量。該等方法可包含若療法確定為無效，則增加療法中化合物之投與量。或者，該等方法可包含若療法確定為無效，則停止該療法。在一些實施例中，若生物效應之抑制高於或低於臨限值，例如缺乏反應或不良反應，則中斷用本文揭示之環狀肽之治療。生物學效應可係多種生理指標中之任一者之變化。
一般而言，MDM2抑制劑係抑制MDM2之一或多種生物學效應之化合物。MDM2之生物學效應之實例包括(但不限於) p53之泛素化及p53轉錄活化之抑制。該等生物學效應可被抑制約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。
一般而言，MDM2/MDM4雙重抑制劑係抑制MDM2及MDM4之一或多種生物學效應之化合物。MDM2及MDM4之生物學效應之實例包括(但不限於)p53之泛素化及p53轉錄活化之抑制。該等生物學效應可被抑制約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。
在一些其他實施例中，標的方法可用於治療與MDM2相關之疾病狀況。由MDM2之異常活性或表現程度直接或間接導致之任何疾病狀況可係預期之疾病狀況。在一些其他實施例中，標的方法可用於治療與MDM2及MDM4相關之疾病狀況。由MDM2及MDM4之異常活性或表現程度直接或間接導致之任何疾病狀況可係預期之疾病狀況。在一些實施例中，疾病狀況係例如本文所述之增殖性病症，包括(但不限於)癌症。在一些實施例中，疾病狀況係癌症。在一些實施例中，癌症選自急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。
在一些實施例中，投與本揭示內容之化合物以治療癌症以外之病況。在一些實施例中，本揭示內容之化合物誘導衰老細胞死亡。在一些實施例中，誘導衰老細胞死亡治療與衰老細胞增殖相關之病況。在一些實施例中，投與本揭示內容之化合物以治療與衰老細胞增殖相關之疾病或病症。與衰老細胞增殖相關之實例性疾病或病症包括心血管疾病、發炎或自體免疫疾病、代謝疾病、肺病、眼病、耳病及皮膚病。
與衰老細胞增殖相關之心血管疾病之非限制性實例包括(但不限於)動脈粥樣硬化、心絞痛、心律不整、心肌病、鬱血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、頸動脈疾病、心內膜炎、冠狀血栓形成、心肌梗塞、高血壓、主動脈瘤、心臟舒張功能障礙、高膽固醇血症、高脂血症、二尖瓣脫垂、周圍血管疾病、心臟應力抗性、心臟纖維化、腦動脈瘤及中風。
與衰老細胞增殖相關之發炎或自體免疫疾病之非限制性實例包括(但不限於)骨關節炎、骨質疏鬆症、發炎性腸病及椎間盤突出。
與衰老細胞增殖相關之代謝疾病之非限制性實例包括(但不限於)糖尿病及代謝症候群。
與衰老細胞增殖相關之肺病之非限制性實例包括(但不限於)特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、氣喘、囊性纖維化、肺氣腫、支氣管擴張及肺功能喪失。
眼病之非限制性實例包括(但不限於)白內障、黃斑退化、青光眼及圓錐角膜。
與衰老細胞增殖相關之耳病之非限制性實例包括(但不限於)傳導性聽力損失。
與衰老細胞增殖相關之皮膚病學之非限制性實例(包括但不限於)：濕疹、牛皮癬、色素沉著過度、皮膚傷口癒合受損、脫髮、紅疹、異位性皮膚炎、蕁麻疹、與光敏性或光老化相關之疾病及病症、皺紋、瘙癢、感覺遲鈍、濕疹樣疹、嗜酸性球性皮膚病、反應性嗜中性球性皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、免疫大疱性皮膚病、皮膚之纖維組織細胞增殖、皮膚淋巴瘤及皮膚狼瘡。
某些實施例考慮人類個體，例如已診斷為具有或處於發展或獲得增殖性病症狀況之風險之個體。某些其他實施例考慮非人類個體，例如非人類靈長類動物，例如獼猴、黑猩猩、大猩猩、綠色猴、猩猩、狒狒或其他非人類靈長類動物，包括業內已知之作為臨床前模型之該等非人類個體。某些其他實施例考慮作為哺乳動物之非人類個體，例如，小鼠、大鼠、兔、豬、綿羊、馬、牛、山羊、沙鼠、倉鼠、天竺鼠或其他哺乳動物。亦考慮其他實施例，其中個體或生物來源可係非哺乳動物脊椎動物，例如另一高等脊椎動物，或鳥類、兩棲動物或爬行動物物種，或另一個體或生物來源。在本揭示內容之某些實施例中，利用轉基因動物。轉基因動物係非人類動物，其中動物之一或多個細胞包括非內源(即異源)之核酸，該核酸作為染色體外元件存在於其細胞之一部分中或穩定整合至其種系DNA中(即於其大部分或全部細胞之基因體序列中)。
組合療法在一些實施例中，本文揭示用於進一步組合療法之方法，其中，除了本文所述之環狀肽之外，亦使用一或多種已知調節其他路徑、或相同途徑之其他組分、或甚至重疊之靶蛋白組之第二試劑。在一態樣中，該療法包括(但不限於)包含本文所述之環狀肽之組合物與一或多種化學治療劑、治療性抗體、免疫治療劑及放射治療之組合，以在期望時提供協同或相加之治療效應。
在一些實施例中，本文揭示用於抑制哺乳動物中異常細胞生長之方法及醫藥組合物，其包含一定量之本文所述之環狀肽與一定量之抗癌劑(例如化學治療劑)之組合。許多化學治療劑目前係業內已知的，且可與本文揭示之環狀肽組合使用。
在一些實施例中，本文揭示使用本文所述之環狀肽或醫藥組合物與其他腫瘤治療方法(包括手術、電離輻射、光動力療法或植入體)組合、例如與皮質類固醇、激素組合之方法，或用作放射敏化劑。
實例性實施例實施例I-1. 一種環狀肽，其包含： 9至11個胺基酸殘基，其獨立地選自在生理pH下不帶電之胺基酸殘基； 第一及第二β髮夾區； 至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分； 且特徵在於以下中之一者： 至少四個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代； 至少四個胺基酸殘基，其具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈，其中單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代；及 至少三個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。 實施例I-2. 如實施例I-1之環狀肽，其中該第一β髮夾區包含兩個鄰接胺基酸殘基。 實施例I-3. 如實施例I-2之環狀肽，其中該第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe及D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe之該苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。 實施例I-4. 如實施例I-3之環狀肽，其中該第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip及D-NMe-Val。 實施例I-5. 如實施例I-4之環狀肽，其中對於兩個鄰接殘基而言，一者係D且另一者係L。 實施例I-6. 如實施例I-5之環狀肽，其中該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-Pro。 實施例I-7. 如實施例I-5之環狀肽，其中該兩個鄰接胺基酸殘基係D-NMe-Val及L-Pro。 實施例I-8. 如實施例I-5之環狀肽，其中該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之該苯基視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。 實施例I-9.  如實施例I-1至I-8中任一項之環狀肽，其中該第二β髮夾區包含第二兩個鄰接胺基酸殘基。 實施例I-10. 如實施例I-9之環狀肽，其中該第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽、D-N-烷基化胺基酸及L-N-烷基化胺基酸。 實施例I-11. 如實施例I-10之環狀肽，其中該第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽及L-N-烷基化胺基酸。 實施例I-12. 如實施例I-11之環狀肽，其中對於第二兩個鄰接殘基而言，一者係類肽且另一者係L-N-烷基化胺基酸。 實施例I-13. 如實施例I-12之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係L-NMe-Ala 且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。 實施例I-14. 如實施例I-10之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係L-N-烷基化胺基酸。 實施例I-15. 如實施例I-14之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係L-NMe-Ala。 實施例I-16. 如實施例I-11之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係類肽。 實施例I-17. 如實施例I-16之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。 實施例I-18.  如實施例I-1至I-17中任一項之環狀肽，其中至少兩個鄰接胺基酸分開該第一β髮夾區與該第二β髮夾區。 實施例I-19. 如實施例I-18之環狀肽，其中至少三個鄰接胺基酸分開該第一β髮夾區與該第二β髮夾區。 實施例I-20.  如實施例I-1至I-19中任一項之環狀肽，其中該環狀肽之分子量係800至1300 Da。 實施例I-21. 如實施例I-20之環狀肽，其中該環狀肽之分子量係800至1200 Da。 實施例I-22. 如實施例I-21之環狀肽，其中該環狀肽之分子量係900至1200 Da。 實施例I-23.  如實施例I-1至I-22中任一項之環狀肽，其中至少四個胺基酸殘基包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中該等單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代。 實施例I-24. 如實施例I-23之環狀肽，其中該視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。 實施例I-25. 如實施例I-23或I-24之環狀肽，其中該視情況經取代之單環狀碳環係苯基且視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-26.  如實施例I-23至I-25中任一項之環狀肽，其中每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者可經取代。 實施例I-27.  如實施例I-1至I-22中任一項之環狀肽，其特徵在於至少四個具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈的胺基酸殘基，其中該等單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代。 實施例I-28. 如實施例I-27之環狀肽，其中該至少四個具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈的胺基酸彼此不毗鄰。 實施例I-29. 如實施例I-27或I-28之環狀肽，其中該至少四個具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈的胺基酸彼此不毗鄰。 實施例I-30.  如實施例I-27至I-29中任一項之環狀肽，其中每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。 實施例I-31.  如實施例I-27至I-30中任一項之環狀肽，其中每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-32.  如實施例I-27至I-31中任一項之環狀肽，其中每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-33.  如實施例I-1至I-22中任一項之環狀肽，其特徵在於至少三個胺基酸殘基包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。 實施例I-34. 如實施例I-33之環狀肽，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。 實施例I-35. 如實施例I-33或I-34之環狀肽，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-36.  如實施例I-33至I-35中任一項之環狀肽，其中每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-37.  如實施例I-1至I-36中任一項之環狀肽，其中該環狀肽之至少三個主鏈氮原子係三級氮。 實施例I-38. 如實施例I-37之環狀肽，其中該環狀肽之四個或五個主鏈氮原子係三級氮。 實施例I-39. 如實施例I-38之環狀肽，其中該環狀肽之四個主鏈氮原子係三級氮。 實施例I-40. 如實施例I-38之環狀肽，其中該環狀肽之五個主鏈氮原子係三級氮。 實施例I-41.  如實施例I-37至I-40中任一項之環狀肽，其中該等三級主鏈氮原子中之一或多者係雜環烷基環之部分。 實施例I-42.  如實施例I-37至I-41中任一項之環狀肽，其中該等三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。 實施例I-43.  如實施例I-37至I-42中任一項之環狀肽，其中該等三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-44.  如實施例I-37至I-43中任一項之環狀肽，其中每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image209
或
Figure 02_image211
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image213
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。 實施例I-45.  如實施例I-37至I-44中任一項之環狀肽，其中每一三級氮獨立地由以下表示：
Figure 02_image215
或
Figure 02_image217
，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
Figure 02_image219
表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。 實施例I-46.  如實施例I-1至I-45中任一項之環狀肽，其中該環狀肽具有10個胺基酸殘基。 實施例I-47.  一種由式I表示之環狀肽，
Figure 02_image221
式I 其中： R 1、R 3及R 8獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 2選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 2及R 12與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 4選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 4及R 14與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 5係氫或C 1-4烷基，或R 5及R 15與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 6選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 7選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 7及R 17與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 2及R 7中之至少一者不為氫或甲基； R 9係氫或C 1-4烷基，或R 9及R 19與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 10選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 10及R 20與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 11、R 13、R 16及R 18獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 12選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 12及R 2與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 14選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 14及R 4與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 15選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 15及R 5與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 17選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 17及R 7與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 19選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 19及R 9與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 20選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 20及R 10與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 21在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。 實施例I-48. 如實施例I-47之環狀肽，其由式II表示：
Figure 02_image223
式II 其中： R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 22選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 22及R 32與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 24係氫或C 1-4烷基，或R 24及R 34與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 25係氫或C 1-4烷基，或R 25及R 35與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 27選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 27及R 37與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 22及R 27中之至少一者不為氫或甲基； R 29係氫或C 1-4烷基，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 30選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 30及R 40與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 31、R 33、R 36及R 38獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 32選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 32及R 22與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 34選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 34及R 24與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 35選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 35及R 25與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 37選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 37及R 27與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 39選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 39及R 29與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 40選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 40及R 30與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 41在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。 實施例I-49. 如實施例I-48之環狀肽，其中R 31、R 33、R 36、R 37及R 38各自係氫。 實施例I-50. 如實施例I-48或49之環狀肽，其中R 32、R 34、R 35、R 39及R 40中之至少四者不為氫。 實施例I-51. 如實施例I-50之環狀肽，其中R 32、R 34、R 35、R 39及R 40中之四者不為氫。 實施例I-52. 如實施例I-50之環狀肽，其中R 32、R 34、R 35、R 39及R 40不為氫。 實施例I-53.  如實施例I-48至I-52中任一項之環狀肽，其中R 24及R 34、R 25及R 35及R 29及R 39中之至少一者與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。 實施例I-54. 如實施例I-53之環狀肽，其中R 24及R 34與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。 實施例I-55. 如實施例I-53之環狀肽，其中R 25及R 35與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。 實施例I-56.  如實施例I-48至I-55中任一項之環狀肽，其中R 32、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。 實施例I-57.  如實施例I-48至I-53、I-55或I-56中任一項之環狀肽，其中R 32、R 34、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。 實施例I-58.  如實施例I-48至I-55中任一項之環狀肽，其中R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。 實施例I-59. 如實施例I-58之環狀肽，其中R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。 實施例I-60.  如實施例I-48至I-55中任一項之環狀肽，其中R 40視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-61.  如實施例I-48至I-60中任一項之環狀肽，其中R 22、R 27及R 30獨立地選自C 1-6烷基。 實施例I-62. 如實施例I-61之環狀肽，其中R 22、R 27及R 30選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。 實施例I-63.  如實施例I-48至I-60中任一項之環狀肽，其中R 22及R 27獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41、-OC(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。 實施例I-64. 如實施例I-63之環狀肽，其中R 22係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41及-OC(O)OR 41。 實施例I-65.  如實施例I-48至I-64中任一項之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基) -(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。 實施例I-66. 如實施例I-65之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。 實施例I-67. 如實施例I-66之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自苯基甲基及吡啶基甲基，其中該等苯基及吡啶基視情況經取代。 實施例I-68. 如實施例I-67之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自：
Figure 02_image225
及
Figure 02_image227
。 實施例I-69.  如實施例I-48至I-68中任一項之環狀肽，其中該化合物由式IIa表示：
Figure 02_image229
式IIa。 實施例I-70. 如實施例I-69之環狀肽，其中該化合物由式IIb表示：
Figure 02_image231
式IIb， 其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。 實施例I-71. 如實施例I-47之環狀肽，其由式III表示：
Figure 02_image233
式III 其中： R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 42選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 42及R 52與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 45係氫或C 1-4烷基，或R 45及R 55與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 46選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 47選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 47及R 57與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 42及R 47中之至少一者不為氫或甲基； R 49係氫或C 1-4烷基，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 50選自氫及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 51、R 53、R 56及R 58獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 52選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 52及R 42與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 54獨立地選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 55選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 55及R 45與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 57選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 57及R 47與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 59選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 59及R 49與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 60選自氫及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 60及R 50與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 61在每次出現時各自獨立地選自氫及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。 實施例I-72. 如實施例I-71之環狀肽，其中R 51、R 53、R 56及R 58各自係氫。 實施例I-73. 如實施例I-71或I-72之環狀肽，其中R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之至少四者不為氫。 實施例I-74. 如實施例I-73之環狀肽，其中R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之四者不為氫。 實施例I-75. 如實施例I-73之環狀肽，其中R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60不為氫。 實施例I-76.  如實施例I-71至I-75中任一項之環狀肽，其中R 45及R 55及R 49及R 59中之至少一者與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。 實施例I-77. 如實施例I-76之環狀肽，其中R 45及R 55與間插原子一起形成4至6員雜環烷基。 實施例I-78.  如實施例I-71至I-77中任一項之環狀肽，其中R 54、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。 實施例I-79.  如實施例I-71至I-78中任一項之環狀肽，其中R 54、R 57、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。 實施例I-80.  如實施例I-71至I-77中任一項之環狀肽，其中R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。 實施例I-81. 如實施例I-80之環狀肽，其中R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-82.  如實施例I-71至I-77中任一項之環狀肽，其中R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。 實施例I-83.  如實施例I-71至I-82中任一項之環狀肽，其中R 42、R 47及R 50獨立地選自C 1-6烷基。 實施例I-84. 如實施例I-83之環狀肽，其中R 42、R 47及R 50選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。 實施例I-85.  如實施例I-71至I-82中任一項之環狀肽，其中R 42及R 47獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61、-OC(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。 實施例I-86. 如實施例I-85之環狀肽，其中R 42係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61及-OC(O)OR 61。 實施例I-87.  如實施例I-71至I-86中任一項之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基) -(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。 實施例I-88. 如實施例I-87之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。 實施例I-89. 如實施例I-88之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自苯基甲基、吡啶基甲基及噻唑基甲基，其中該等苯基、吡啶基及噻唑基視情況經取代。 實施例I-90. 如實施例I-89之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自：
Figure 02_image234
及
Figure 02_image236
。 實施例I-91.  如實施例I-71至I-90中任一項之環狀肽，其中該化合物由式IIIa表示：
Figure 02_image238
式IIIa。 實施例I-92. 如實施例I-91之環狀肽，其中該化合物由式IIIb表示：
Figure 02_image240
式IIIb， 其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。 實施例I-93. 如實施例I-1之環狀肽，其中該環狀肽選自表1中之彼等、或其任一者之醫藥上可接受之鹽。 實施例I-94.  一種醫藥組合物，其包含實施例I-1至I-93中任一項之環狀肽及醫藥上可接受之賦形劑。 實施例I-95.  一種抑制MDM2之方法，其包含向有需要之個體投與實施例I-1至I-93中任一項之環狀肽。 實施例I-96.  一種抑制MDM2及MDM4之方法，其包含向有需要之個體投與實施例I-1至I-93中任一項之環狀肽。 實施例I-97.  一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之實施例I-1至I-93中任一項之環狀肽。 實施例I-98.  如實施例I-97之方法，其中該疾病或病症係癌症。 實施例I-99.  如實施例I-98之方法，其中該癌症選自急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。 實施例I-100.  如實施例I-97之方法，其中該疾病或病症與衰老細胞之增殖相關。 實施例I-101.  如實施例I-100之方法，其中該與衰老細胞之增殖相關之疾病或病症選自心血管疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝疾病、肺病、眼病、耳病、腎病及皮膚病。 實施例I-102.  一種誘導有需要之個體之衰老細胞死亡的方法，其包含向該個體投與治療有效量之實施例I-1至I-93中任一項之環狀肽。
實驗除非另外陳述，否則所有試劑皆係自商業供應商購得，而不經進一步純化。在需要時，採用藉由標準方法之溶劑乾燥。在實驗部分中使用以下縮寫：COMU = (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽；DBU = 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DCM = 二氯甲烷；DMF = N, N-二甲基甲醯胺；DIPEA = 二異丙基乙胺；DMSO = 二甲亞碸；Fmoc = 9-茀基甲氧基羰基；HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；HPLC = 高效液相層析；MeOH = 甲醇；N 2= 氮氣；SPPS = 固相肽合成；FA = 甲酸；Xaa = 任何胺基酸；UV = 紫外線；DIC = N, N’-二異丙基碳二亞胺；HFIP = 六氟異丙醇；MS = 質譜；FITC = 螢光黃異硫氰酸酯；DTT = 二硫蘇糖醇；MDM2 = 小鼠雙分鐘2同系物；HDM2 = 人類雙分鐘2同系物；FAM = 螢光黃亞醯胺；MDM4 = 小鼠雙分鐘4同系物；HDM4 = 人類雙分鐘4同系物；FBS = 胎牛血清。
環狀肽合成 步驟 1 ： 2- 氯三苯甲基 樹脂之裝載將Fmoc-Xaa (10 mmol)在真空乾燥器中在DrieRite ®上乾燥過夜。將乾燥之胺基酸溶解於無水DCM (50 mL)中，該無水DCM含有在分子篩上乾燥之DIPEA (40 mmol)。將反應混合物超音波處理直至Fmoc-Xaa完全溶解。在N 2流下添加2-氯三苯甲基樹脂(5 g)，並將反應混合物振盪4小時。將樹脂用1:2:17 MeOH/DIPEA/DMF (15 mL)之溶液處理並振盪(3 × 15分鐘)。將樹脂用DMF (3 × 15 mL)洗滌，之後用DCM (3 × 15 mL)洗滌。藉由去保護後Fmoc釋放之UV定量計算樹脂裝載之程度。 步驟 2 ： 胺基酸 偶合將Fmoc-Xaa (4當量)、DIPEA (6當量)及HATU (3.8當量)添加至DMF (2 mL)中之樹脂中，且反應混合物在室溫下振盪1小時。將樹脂用DMF (3 × 3 mL)洗滌，之後用DCM (3 × 3 mL)洗滌。 步驟 3 ：樹脂上 Fmoc 去保護將樹脂用20% 4-甲基-六氫吡啶於DMF (3 mL)中之溶液處理，並在室溫下振盪20分鐘。或者，將樹脂用2%六氫吡啶及2% DBU於DMF (3 mL)中之溶液處理，並在室溫下振盪10分鐘，兩次。將樹脂用DMF (3 × 3 mL)洗滌，之後用DCM (3 × 3 mL)洗滌。 步驟 4 ： 類肽 偶合在室溫下，在振盪下將1M溴乙酸/0.5M DIC於DMF中之2:1溶液活化20分鐘。使所得沈澱沉降，且收集上層清液，並在室溫下用去保護樹脂振盪20分鐘。將樹脂用DMF (3 × 3 mL)洗滌，之後用DCM (3 × 3 mL)洗滌。將樹脂用1M胺於DMF中之溶液處理，並在室溫下振盪1小時。 步驟 5 ： 肽切割為了切割完成之線性肽，將樹脂用5樹脂體積之30%於DCM中之HFIP處理並振盪1小時。將樹脂用5樹脂體積之DCM洗滌。將樹脂用5樹脂體積之30%於DCM中之HFIP處理並振盪30分鐘。 步驟 6 ：用 COMU 環化將乾燥之線性肽溶解於含有DIPEA (9當量)之MeCN (2 mL)中，並將所得溶液逐滴添加至含有COMU (4當量)之1:10 MeCN/DCM之溶液中，至最終濃度為1 mg粗製肽/mL。將反應混合物在室溫下振盪16小時，直至如藉由LCMS所監測實現完全環化。在真空下濃縮反應混合物。 步驟 7 ： 肽之純化經由在Waters HPLC系統上之質量導向純化去除COMU環化之副產物，該Waters HPLC系統配備有Xbridge BEH C18 OBD 130Å 5 μm, 10x250 mm管柱，該管柱用經0.1% FA改質之H 2O/MeCN溶析。在配備有CORTECS T3 2.7 μm 4.6x50之Waters HPLC系統及Waters 3100質譜儀上在經0.1% FA改質之H 2O/MeCN之梯度內藉由HPLC-MS分析肽純度。 螢光偏振分析 1將分別10 nM及5 nM之於10 mM Tris、50 mM NaCl、0.01% Tween20及1 mM DTT (pH 7.4)中之人類MDM2 (HDM2) 1-116 (20 µL)及FAM標記之GGTSFAEYWNLLSP-NH 2分配至不透明黑色384孔板中。將溶解於DMSO中之化合物針轉移(約100-200 nL)至含有MDM2/p53溶液之384孔板。培育60分鐘後，在配備有螢光黃FP柱之Molecular Devices SpectraMax讀板儀上讀取螢光偏振。除了單獨探針(陽性對照)及探針/MDM2 (陰性對照)之外，在每個板上包括劑量遞增之線性p53 (18-26)作為額外對照。使用Prism或Collaborative Drug Discovery擬合IC 50值。 螢光偏振分析 2將分別20 nM及5 nM之於10 mM Tris、50 mM NaCl、0.01% Tween20及1 mM DTT (pH 7.4)中之人類MDM4 (HDM4) 1-114 (20 µL)及FAM標記之GGTSFAEYWNLLSP-NH 2分配至不透明黑色384孔板中。將溶解於DMSO中之化合物針轉移(-100-200 nL)至含有MDM4/p53溶液之384孔板。培育60分鐘後，在配備有螢光黃FP柱之Molecular Devices SpectraMax讀板儀上讀取螢光偏振。除了單獨探針(陽性對照)及探針/MDM4 (陰性對照)之外，在每個板上包括劑量遞增之線性p53 (18-26)作為額外對照。使用Prism或Collaborative Drug Discovery擬合IC 50值。 細胞螢光分析 1使MOLM-13細胞在具有10%胎牛血清(FBS)之RPMI培養基中於37℃及5% CO 2下在T75燒瓶中在懸浮液中生長。將40 µL MOLM-13細胞以1,000個細胞/孔之密度平鋪至具有10% FBS之RPMI中之白色、平底、384孔板之列1-22中。列23及24填充有40 µL之培養基作為陽性對照。將100 nL溶解於DMSO中之化合物針轉移至384孔板之列3-22。列1及2用作陰性對照孔。將板於37℃及5% CO 2下培育72小時。培育後，給予細胞10 µL CellTiter-Glo® (Promega®)。在Molecular Devices SpectraMax i3x讀板儀上讀取發光。 細胞螢光分析 2使MV4-11細胞在具有10%胎牛血清(FBS)之RPMI培養基中於37℃及5% CO 2下在T75燒瓶中在懸浮液中生長。將40 µL MV4-11細胞以1,000個細胞/孔之密度平鋪至具有10% FBS之RPMI中之白色、平底、384孔板之列1-22中。列23及24填充有40 µL之培養基作為陽性對照。將100 nL溶解於DMSO中之化合物針轉移至384孔板之列3-22。列1及2用作陰性對照孔。將板於37℃及5% CO 2下培育72小時。培育後，給予細胞10 µL CellTiter-Glo® (Promega®)。在Molecular Devices SpectraMax i3x讀板儀上讀取發光。 細胞螢光分析 3使WaGa細胞在具有10%胎牛血清(FBS)之RPMI培養基中於37℃及5% CO 2下在T75燒瓶中在懸浮液中生長。將40 µL WaGa細胞以1,000個細胞/孔之密度平鋪至具有10% FBS之RPMI中之白色、平底、384孔板之列1-22中。列23及24填充有40 µL之培養基作為陽性對照。將100 nL溶解於DMSO中之化合物針轉移至384孔板之列3-22。列1及2用作陰性對照孔。將板於37℃及5% CO 2下培育72小時。培育後，給予細胞10 µL CellTiter-Glo® (Promega®)。在Molecular Devices SpectraMax i3x讀板儀上讀取發光。 細胞螢光分析 4使MKL-1細胞在具有10%胎牛血清(FBS)之RPMI培養基中於37℃及5% CO 2下在T75燒瓶中在懸浮液中生長。將40 µL MKL-1細胞以1,000個細胞/孔之密度平鋪至具有10% FBS之RPMI中之白色、平底、384孔板之列1-22中。列23及24填充有40 µL之培養基作為陽性對照。將100 nL溶解於DMSO中之化合物針轉移至384孔板之列3-22。列1及2用作陰性對照孔。將板於37℃及5% CO 2下培育72小時。培育後，給予細胞10 µL CellTiter-Glo® (Promega®)。在Molecular Devices SpectraMax i3x讀板儀上讀取發光。 在一些實施例中，本文所述之環狀肽係表1中繪示之環狀肽： 表 1
編號 SMILES 字符串 * MDM2 IC 50(nM) ** MDM4 IC 50(nM) ** MOLM-13 IC 50(nM) *** MV4-11 IC 50(nM) *** WaGa IC 50(nM) *** MKL-1 IC 50(μM) ****
1 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(C)=O A B C C B A
2 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)c1ccccc1 A A D B B B
3 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)c1cccnc1 A C C B A A
4 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)COC A B C B A A
5 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)CC(C)C B C B A A A
6 CCCC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC1=O B C B A A A
7 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)C(F)F B C D D C C
8 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)C1CCCCC1 D D D D D D
9 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCC2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A C C B ND ND
10 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCCC2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A D D C ND ND
11 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H]2N(CC2(C)C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A A D C ND ND
12 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC A A D B ND ND
13 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)C(C)C A B D B ND ND
14 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCC2)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A B ND ND ND ND
15 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCCC2)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A C ND ND ND ND
16 CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC1=O A B ND ND ND ND
17 CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC1=O A D ND ND ND ND
18 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N(C)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(Cl)C=C2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(F)C=C2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CC2=CSC=N2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)O A B ND ND ND ND
19 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A C ND ND ND ND
20 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)OC)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A C ND ND ND ND
21 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O C C D D D C
22 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C1=O B B D B B A
23 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)CN(C)C1=O C C D D D D
24 CCCCN1CC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(F)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(Cl)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCOC)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc2cncs2)C(=O)N(C)[C@H](C)C1=O B D D D D D
25 CCN1CC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(F)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(Cl)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCOC)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc2cncs2)C(=O)N(C)[C@H](C)C1=O A D D C D B
26 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cncs2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A C C B C B
27 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cncs2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O A D D C C B
28 CCC[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cncs2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC1=O A D D C D C
* ： 自 ChemDraw 20.0 版中之化學結構生成之 SMILES 字符串。 ** ： A ＜ 25.0 nM ； 25.0 nM ≤ B ＜ 50.0 nM ； 50.0 nM ≤ C ＜ 100.0 nM ； 100.0 nM ≤ D *** ： A ＜ 50.0 nM ； 50.0 nM ≤ B ＜ 100.0 nM ； 100.0 nM ≤ C ＜ 150.0 nM ； 150.0 nM ≤ D **** ： A ＜ 0.5 μ M ； 0.5 μ M ≤ B ＜ 1.0 μ M ； 1.0 μ M ≤ C ＜ 2.0 μ M ； 2.0 μ M ≤ D表1a繪示如藉由ChemDraw生成之表1之SMILES字符串中之每一者的化學結構： 表 1a
編號 SMILES 字符串 化學結構
1 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(C)=O
Figure 02_image242
2 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)c1ccccc1
Figure 02_image244
3 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)c1cccnc1
Figure 02_image246
4 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)COC
Figure 02_image248
5 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)CC(C)C
Figure 02_image250
6 CCCC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC1=O
Figure 02_image252
7 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)C(F)F
Figure 02_image254
8 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC(=O)C1CCCCC1
Figure 02_image256
9 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCC2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image258
10 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCCC2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image260
11 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H]2N(CC2(C)C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image262
12 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)OC
Figure 02_image264
13 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)C(C)C
Figure 02_image266
14 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCC2)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image268
15 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](CC2CCCC2)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image270
16 CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC1=O
Figure 02_image272
17 CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC1=O
Figure 02_image274
18 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N(C)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(Cl)C=C2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(F)C=C2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CC2=CSC=N2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O)[C@@H](C)O
Figure 02_image276
19 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image278
20 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)OC)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image280
21 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O
Figure 02_image282
22 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C1=O
Figure 02_image284
23 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(CCOC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cscn2)NC(=O)CN(C)C1=O
Figure 02_image286
24 CCCCN1CC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(F)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(Cl)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCOC)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc2cncs2)C(=O)N(C)[C@H](C)C1=O
Figure 02_image288
25 CCN1CC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(F)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(Cl)cc2)C(=O)N(C)[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCOC)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc2cncs2)C(=O)N(C)[C@H](C)C1=O
Figure 02_image290
26 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cncs2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image292
27 COCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cncs2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C1=O
Figure 02_image294
28 CCC[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2cncs2)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](CCOC)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(Cl)cc2)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC1=O
Figure 02_image296
Figure 111119518-A0101-11-0001-1

Claims (102)

  1. 一種環狀肽，其包含： 9至11個胺基酸殘基，其獨立地選自在生理pH下不帶電之胺基酸殘基； 第一及第二β髮夾區； 至少一個具有側鏈之胺基酸殘基，該側鏈包含選自醚、酯、碳酸酯、醯胺、胺基甲酸酯及脲之部分； 且其特徵在於以下中之一者： 至少四個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中該等單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代； 至少四個胺基酸殘基，其具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈，其中該等單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代；及 至少三個胺基酸殘基，其包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。
  2. 如請求項1之環狀肽，其中該第一β髮夾區包含兩個鄰接胺基酸殘基。
  3. 如請求項2之環狀肽，其中該第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe及D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe之該苯基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
  4. 如請求項3之環狀肽，其中該第一β髮夾區包含兩個獨立地選自以下之鄰接殘基：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip及D-NMe-Val。
  5. 如請求項4之環狀肽，其中對於該兩個鄰接殘基而言，一者係D且另一者係L。
  6. 如請求項5之環狀肽，其中該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-Pro。
  7. 如請求項5之環狀肽，其中該兩個鄰接胺基酸殘基係D-NMe-Val及L-Pro。
  8. 如請求項5之環狀肽，其中該兩個鄰接胺基酸殘基係D-Pro及L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe之該苯基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
  9. 如請求項1至8中任一項之環狀肽，其中該第二β髮夾區包含第二兩個鄰接胺基酸殘基。
  10. 如請求項9之環狀肽，其中該第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽、D-N-烷基化胺基酸及L-N-烷基化胺基酸。
  11. 如請求項10之環狀肽，其中該第二β髮夾區包含獨立地選自以下之第二兩個鄰接殘基：D-Pro、類肽及L-N-烷基化胺基酸。
  12. 如請求項11之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係類肽且另一者係L-N-烷基化胺基酸。
  13. 如請求項12之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係L-NMe-Ala且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。
  14. 如請求項10之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係L-N-烷基化胺基酸。
  15. 如請求項14之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係L-NMe-Ala。
  16. 如請求項11之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-N-烷基化胺基酸且另一者係類肽。
  17. 如請求項16之環狀肽，其中對於該第二兩個鄰接殘基而言，一者係D-NMe-Ala且另一者係N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸。
  18. 如請求項1至17中任一項之環狀肽，其中至少兩個鄰接胺基酸分開該第一β髮夾區與該第二β髮夾區。
  19. 如請求項18之環狀肽，其中至少三個鄰接胺基酸分開該第一β髮夾區與該第二β髮夾區。
  20. 如請求項1至19中任一項之環狀肽，其中該環狀肽之分子量係800至1300 Da。
  21. 如請求項20之環狀肽，其中該環狀肽之分子量係800至1200 Da。
  22. 如請求項21之環狀肽，其中該環狀肽之分子量係900至1200 Da。
  23. 如請求項1至22中任一項之環狀肽，其中至少四個胺基酸殘基包含獨立地選自視情況經取代之單環狀碳環及視情況經取代之單環狀雜環的環，其中該等單環狀碳環及單環狀雜環中之至少一者經取代。
  24. 如請求項23之環狀肽，其中該視情況經取代之單環狀碳環係苯基且該視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
  25. 如請求項23或24之環狀肽，其中該視情況經取代之單環狀碳環係苯基且該視情況經取代之單環狀雜環係雜芳基環，其中至少一個苯基或雜芳基環經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  26. 如請求項23至25中任一項之環狀肽，其中每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者可經取代。
  27. 如請求項1至22中任一項之環狀肽，其中至少四個胺基酸殘基具有選自-伸烷基-(單環狀碳環)及-伸烷基-(單環狀雜環)之側鏈，其中該等單環狀碳環及單環狀雜環獨立地視情況經取代。
  28. 如請求項27之環狀肽，其中該至少四個具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈的胺基酸中之每一者彼此不毗鄰。
  29. 如請求項27或28之環狀肽，其中該至少四個具有選自-伸烷基-(視情況經取代之單環狀碳環)及-伸烷基-(視情況經取代之單環狀雜環)之側鏈之胺基酸中的兩者彼此毗鄰。
  30. 如請求項27至29中任一項之環狀肽，其中每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
  31. 如請求項27至30中任一項之環狀肽，其中每一單環狀碳環係苯基且每一單環狀雜環係雜芳基環，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  32. 如請求項27至31中任一項之環狀肽，其中每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  33. 如請求項1至22中任一項之環狀肽，其中至少三個胺基酸殘基包含獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之單環狀雜芳基的環。
  34. 如請求項33之環狀肽，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
  35. 如請求項33或34之環狀肽，其中每一苯基及雜芳基環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  36. 如請求項33至35中任一項之環狀肽，其中每一雜芳基環獨立地選自噻吩、噻唑、噁唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑及咪唑，其中之任一者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  37. 如請求項1至36中任一項之環狀肽，其中該環狀肽之至少三個主鏈氮原子係三級氮。
  38. 如請求項37之環狀肽，其中該環狀肽之四個或五個主鏈氮原子係三級氮。
  39. 如請求項38之環狀肽，其中該環狀肽之四個主鏈氮原子係三級氮。
  40. 如請求項38之環狀肽，其中該環狀肽之五個主鏈氮原子係三級氮。
  41. 如請求項37至40中任一項之環狀肽，其中該等三級主鏈氮原子中之一或多者係雜環烷基環之部分。
  42. 如請求項37至41中任一項之環狀肽，其中該等三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
  43. 如請求項37至42中任一項之環狀肽，其中該等三級氮中之一或多者具有在每一三級氮處獨立地經選擇之視情況經取代之C 1-C 6烷基取代基且其中C 1-C 6烷基上之取代基獨立地選自鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  44. 如請求項37至43中任一項之環狀肽，其中每一三級氮獨立地由以下表示：
    Figure 03_image298
    或
    Figure 03_image300
    ，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-OH、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
    Figure 03_image302
    表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。
  45. 如請求項37至44中任一項之環狀肽，其中每一三級氮獨立地由以下表示：
    Figure 03_image303
    或
    Figure 03_image305
    ，其中R A係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-C 6烷基：鹵基、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，且其中
    Figure 03_image307
    表示與毗鄰胺基酸殘基之連接點。
  46. 如請求項1至45中任一項之環狀肽，其中該環狀肽具有10個胺基酸殘基。
  47. 一種由式I表示之環狀肽，
    Figure 03_image001
    式I 其中： R 1、R 3及R 8獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 2選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 2及R 12與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 4選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 4及R 14與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 5係氫或C 1-4烷基，或R 5及R 15與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 6選自氫、C 1-4烷基、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；且其中該C 1-4烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 7選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 7及R 17與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 2及R 7中之至少一者不為氫或甲基； R 9係氫或C 1-4烷基，或R 9及R 19與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 10選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 10及R 20與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 11、R 13、R 16及R 18獨立地選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 12選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 12及R 2與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 14選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 14及R 4與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 15選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 15及R 5與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 17選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 17及R 7與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 19選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 19及R 9與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 20選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 20及R 10與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 21在每次出現時獨立地選自氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
  48. 如請求項47之環狀肽，其由式II表示：
    Figure 03_image309
    式II 其中： R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 22選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 22及R 32與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 24係氫或C 1-4烷基，或R 24及R 34與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 25係氫或C 1-4烷基，或R 25及R 35與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 27選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 27及R 37與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 22及R 27中之至少一者不為氫或甲基； R 29係氫或C 1-4烷基，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 30選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 30及R 40與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 31、R 33、R 36及R 38獨立地選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 32選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 32及R 22與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 34選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 34及R 24與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 35選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 35及R 25與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 37選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 37及R 27與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 39選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 39及R 29與間插原子一起形成5至7員雜環烷基； R 40選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 40及R 30與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 41在每次出現時獨立地選自氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
  49. 如請求項48之環狀肽，其中R 31、R 33、R 36、R 37及R 38各自係氫。
  50. 如請求項48或49之環狀肽，其中R 32、R 34、R 35、R 39及R 40中之至少四者不為氫。
  51. 如請求項50之環狀肽，其中R 32、R 34、R 35、R 39及R 40中之四者不為氫。
  52. 如請求項50之環狀肽，其中R 32、R 34、R 35、R 39及R 40不為氫。
  53. 如請求項48至52中任一項之環狀肽，其中R 24及R 34、R 25及R 35及R 29及R 39中之至少一者與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。
  54. 如請求項53之環狀肽，其中R 24及R 34與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。
  55. 如請求項53之環狀肽，其中R 25及R 35與間插原子一起形成5至6員雜環烷基。
  56. 如請求項48至55中任一項之環狀肽，其中R 32、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。
  57. 如請求項48至53、55或56中任一項之環狀肽，其中R 32、R 34、R 39及R 40中之每一者選自甲基及甲氧基乙基。
  58. 如請求項48至55中任一項之環狀肽，其中R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2，或R 29及R 39與間插原子一起形成5至7員雜環烷基。
  59. 如請求項58之環狀肽，其中R 39係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2。
  60. 如請求項48至55中任一項之環狀肽，其中R 40係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  61. 如請求項48至60中任一項之環狀肽，其中R 22、R 27及R 30獨立地選自C 1-6烷基。
  62. 如請求項61之環狀肽，其中R 22、R 27及R 30選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
  63. 如請求項48至60中任一項之環狀肽，其中R 22及R 27獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41、-OC(O)N(R 41) 2、-N(R 41)C(O)OR 41、-OC(O)OR 41及-N(R 41)C(O)N(R 41) 2。
  64. 如請求項63之環狀肽，其中R 22係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 41、-C(O)OR 41、-OC(O)R 41及-OC(O)OR 41。
  65. 如請求項48至64中任一項之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。
  66. 如請求項65之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。
  67. 如請求項66之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自苯基甲基及吡啶基甲基，其中該等苯基及吡啶基視情況經取代。
  68. 如請求項67之環狀肽，其中R 21、R 23、R 26及R 28獨立地選自：
    Figure 03_image311
    及
    Figure 03_image313
    。
  69. 如請求項48至68中任一項之環狀肽，其中該化合物由式IIa表示：
    Figure 03_image315
    式IIa。
  70. 如請求項69之環狀肽，其中該化合物由式IIb表示：
    Figure 03_image317
    式IIb， 其中R 21’、R 23’、R 26’及R 28’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
  71. 如請求項47之環狀肽，其由式III表示：
    Figure 03_image319
    式III 其中： R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自氫、-(C 1-4伸烷基)-(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 42選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 42及R 52與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 45係氫或C 1-4烷基，或R 45及R 55與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 46選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 47選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 47及R 57與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；其中R 42及R 47中之至少一者不為氫或甲基； R 49係氫或C 1-4烷基，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 50選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-C(O)R 21、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)OR 21、-OC(O)OR 21、-N(R 21)C(O)N(R 21) 2、-S(O)R 21、-S(O) 2R 21、-P(O)(OR 21) 2、-OP(O)(OR 21) 2、=O、=S、=N(R 21)、C 3-10碳環及3至10員雜環；其中該等碳環及雜環獨立地視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-CH 3、-CF 3、-CHF 2、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 50及R 60與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 51、R 53、R 56及R 58獨立地選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 52選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 52及R 42與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 54獨立地選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2； R 55選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 55及R 45與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 57選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2；或R 57及R 47與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 59選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 59及R 49與間插原子一起形成4至7員雜環烷基； R 60選自氫；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 60及R 50與間插原子一起形成4至7員雜環烷基；且 R 61在每次出現時獨立地選自氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8碳環及3-10員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10鹵代烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環、-O(C 1-10烷基)、-O(C 2-10烯基)、-O(C 2-10炔基)、-O(C 3-8碳環)及-O(3-10員雜環)。
  72. 如請求項71之環狀肽，其中R 51、R 53、R 56及R 58各自係氫。
  73. 如請求項71或72之環狀肽，其中R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之至少四者不為氫。
  74. 如請求項73之環狀肽，其中R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60中之四者不為氫。
  75. 如請求項73之環狀肽，其中R 52、R 54、R 55、R 57、R 59及R 60不為氫。
  76. 如請求項71至75中任一項之環狀肽，其中R 45及R 55、及R 49及R 59中之至少一者與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。
  77. 如請求項76之環狀肽，其中R 45及R 55與間插原子一起形成4至6員雜環烷基。
  78. 如請求項71至77中任一項之環狀肽，其中R 54、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。
  79. 如請求項71至78中任一項之環狀肽，其中R 54、R 57、R 59及R 60中之每一者選自甲基、乙基及甲氧基乙基。
  80. 如請求項71至77中任一項之環狀肽，其中R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3、-SF 5及-OCHF 2，或R 49及R 59與間插原子一起形成4至7員雜環烷基。
  81. 如請求項80之環狀肽，其中R 59係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  82. 如請求項71至77中任一項之環狀肽，其中R 60係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-4烷基：鹵基、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH 3、-OCF 3及-OCHF 2。
  83. 如請求項71至82中任一項之環狀肽，其中R 42、R 47及R 50獨立地選自C 1-6烷基。
  84. 如請求項83之環狀肽，其中R 42、R 47及R 50選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
  85. 如請求項71至82中任一項之環狀肽，其中R 42及R 47獨立地選自經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61、-OC(O)N(R 61) 2、-N(R 61)C(O)OR 61、-OC(O)OR 61及-N(R 61)C(O)N(R 61) 2。
  86. 如請求項85之環狀肽，其中R 42係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基：-C(O)R 61、-C(O)OR 61、-OC(O)R 61及-OC(O)OR 61。
  87. 如請求項71至86中任一項之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-(C 1-4伸烷基) -(C 3-8碳環)及-(C 1-4伸烷基)-(3-10員雜環)，其中該等C 3-8碳環及3-10員雜環視情況經取代。
  88. 如請求項87之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自-CH 2-(C 3-8碳環)及-CH 2-(3-10員雜環)。
  89. 如請求項88之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自苯基甲基、吡啶基甲基及噻唑基甲基，其中該等苯基、吡啶基及噻唑基視情況經取代。
  90. 如請求項89之環狀肽，其中R 41、R 43、R 44及R 48獨立地選自：
    Figure 03_image321
    及
    Figure 03_image323
    。
  91. 如請求項71至90中任一項之環狀肽，其中該化合物由式IIIa表示：
    Figure 03_image325
    式IIIa。
  92. 如請求項91之環狀肽，其中該化合物由式IIIb表示：
    Figure 03_image327
    式IIIb， 其中R 41’、R 43’、R 44’及R 48’獨立地選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之5或6員雜芳基。
  93. 如請求項1之環狀肽，其中該環狀肽選自表1中之彼等、或其任一者之醫藥上可接受之鹽。
  94. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至93中任一項之環狀肽及醫藥上可接受之賦形劑。
  95. 一種抑制MDM2之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至93中任一項之環狀肽。
  96. 一種抑制MDM2及MDM4之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至93中任一項之環狀肽。
  97. 一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至93中任一項之環狀肽。
  98. 如請求項97之方法，其中該疾病或病症係癌症。
  99. 如請求項98之方法，其中該癌症係選自急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。
  100. 如請求項97之方法，其中該疾病或病症與衰老細胞之增殖相關。
  101. 如請求項100之方法，其中該與衰老細胞之增殖相關之疾病或病症係選自心血管疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝疾病、肺病、眼病、耳病、腎病及皮膚病。
  102. 一種誘導有需要之個體之衰老細胞死亡的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至93中任一項之環狀肽。
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